SK287653B6 - Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie - Google Patents

Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287653B6
SK287653B6 SK1518-2001A SK15182001A SK287653B6 SK 287653 B6 SK287653 B6 SK 287653B6 SK 15182001 A SK15182001 A SK 15182001A SK 287653 B6 SK287653 B6 SK 287653B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
component
calcipotriol
vitamin
group
Prior art date
Application number
SK1518-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15182001A3 (sk
Inventor
Erik Didriksen
Gert Hoy
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8094933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287653(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik
Publication of SK15182001A3 publication Critical patent/SK15182001A3/sk
Publication of SK287653B6 publication Critical patent/SK287653B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie obsahuje: prvú farmakologicky aktívnu zložku A tvorenú aspoň jedným vitamínom D alebo analógom vitamínu D a druhú farmakologicky aktívnu zložku B tvorenú aspoň jedným kortikosteroidom; a ďalej aspoň jednu rozpúšťadlovú zložku C vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo (i) zlúčenín všeobecného vzorca R3 (OCH2C(R1)H)xOR2 (I), kde význam jednotlivých substituentov je definovaný v nárokoch. Kompozícia je vhodná na použitie na miestne liečenie psoriázy, sebopsoriázy a seborhoickej dermatitídy u človeka a iných cicavcov.

Description

Predkladaný vynález sa týka nevodnej farmaceutickej kompozície (farmaceutického prostriedku) na dermálne použitie, ktorá obsahuje aspoň jeden vitamín D alebo analóg vitamínu D a aspoň jeden kortikosteroid, teda dve alebo viaceré farmakologicky aktívne zlúčeniny, ktoré majú zlú kompatibilitu z hľadiska hodnoty pH na optimálnu stabilitu. Okrem toho sa vynález tiež týka tejto kompozície na použitie na miestne liečenie psoriázy, sebopsoriázy a seborhoickej dermatitídy u človeka a iných cicavcov.
Doterajší stav techniky
Pri liečbe mnohých ochorení využívajúcej aplikáciu na kožu, napríklad pri liečbe psoriázy, je často indikované použitie kombinovaného prostriedku obsahujúceho dve alebo i viac rôznych farmakologicky aktívnych zlúčenín. Preto je pri liečbe psoriázy bežné použitie kombinovaného prostriedku obsahujúceho steroidnú zlúčeninu, ako je korstikosteroidná zlúčenina, a analóg vitamínu D, ako je kalcipotriol, kde každá aktívna zlúčenina je formulovaná v samostatnom prostriedku.
Doposiaľ neboli opísané farmaceutické prostriedky obsahujúce kombináciu analógu vitamínu D a lokálneho steroidu. Okrem toho, tieto dva typy zlúčenín majú optimálnu stabilitu pri značne odlišných hodnotách pH, čo sťažuje prípravu lokálnych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich steroidnú zlúčeninu spoločne s analógom vitamínu D. US patent č. 5565462 opisuje lokálne farmaceutické prostriedky obsahujúce isté xantínové zlúčeniny, kde tieto prostriedky môžu ďalej obsahovať ďalšie aktívne zlúčeniny, ako sú steroidy a vitamín D a jeho deriváty. Ale nie je tu uvedený opis lokálnych prostriedkov obsahujúcich tak steroid, ako vitamín D alebo analóg, alebo derivát vitamínu D, ani tu nie je uvedený spôsob prípravy takého prostriedku.
Nasledujúce príklady opisujú ťažkosti, s ktorými sa odborníci v odbore stretávajú pri príprave kombinovaných prostriedkov na lokálnu aplikáciu obsahujúcich vitamín D alebo analóg, alebo derivát vitamínu D a lokálny steroid: analóg vitamínu D, kalcipotriol, rovnako ako iné analógy vitamínu D, vyžadujú pre maximálnu stabilitu hodnotu pH vyššiu ako 8, zatiaľ čo kortikosteroidy, ako je betametazon (9-fluór-11,17,21-trihydroxy-16-metylpregna-l,4-dién-3,20-dion) vyžadujú na maximálnu stabilitu hodnotu pH 4 - 6. Pretože pomocné materiály a prísady používané tradične pri príprave lokálnych prostriedkov, ako sú krémy a/alebo masti, majú zvyčajne zásaditý alebo kyslý charakter alebo reakčnú schopnosť, nebolo doposiaľ možné kombinovať dve aktívne zlúčeniny v jednom prostriedku pri zachovaní dobrej stability aktívnych zlúčenín.
Preto podávajú lekári pacientom tohto typu dvojzložkový liečebný režim, v ktorom sa postupne aplikujú dva krémy/masti, ktoré každý obsahuje jednu zo zlúčenín pripravenú pri pH vhodnom na dosiahnutie maximálnej stability. Toto môže viesť k inkompatibilite prostriedkov, pretože pacienti musia, napríklad, aplikovať jeden krém/masť ráno a druhý večer. Nie je nutné uvádzať, že spolupráca pacienta, rovnako ako správne dávkovanie, je za takých okolností problematické. Richards, H.L., J. Am. Acad. Dermatol. 1999, Oct. 41(4): 581-3 v štúdii vykonanej na pacientoch so psoriázou testujúcej dodržiavanie a spoluprácu s medikáciou uvádza, že zlá spolupráca pri liečbe pri chronických ochoreniach, ako je psoriáza, predstavuje hlavnú výzvu pre zdravotníkov: 39 % jedincov opisovalo, že im nevyhovuje odporúčaný terapeutický režim. Skupina nespolupracujúcich pacientov mala vyššie vlastné hodnotenie závažnosti psoriázy, boli mladší a mali nástup ochorenia v mladšom veku ako pacienti, ktorí spolupracovali. Nespolupracujúca skupina udávala, že psoriáza má väčší vplyv na ich denný život.
Predkladaný vynález rieši problém poskytnutia farmaceutickej kompozície na dermálnu aplikáciu, ktorá by odstránila nevýhody dvojzložkového alebo viaczložkového terapeutického režimu na liečbu psoriázy a iných zápalových ochorení kože, vrátane ochorenia nechtov. Uvedená kompozícia by mala viesť k dosiahnutiu zlepšenia kvality života pri veľkej populácii pacientov so psoriázou, predovšetkým pri nespolupracujúcej skupine pacientov, ktorí majú vyššie vlastné hodnotenie závažnosti psoriázy, sú mladší a majú nástup ochorenia v mladšom veku ako pacienti, ktorí spolupracujú.
Podstata vynálezu
Uvedené problémy sú vyriešené predkladaným vynálezom. Predmetom vynálezu je nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie, ktorá obsahuje: prvú farmakologicky aktívnu zložku A tvorenú aspoň jedným vitamínom D alebo analógom vitamínu D vybraným zo skupiny skladajúcej sa zo seokalcitolu; kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu; parikalcitolu; falekalcitriolu; la,24S-dihydroxy-vitamínu D2; a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metoxy)metyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10(19)-triénu, ako aj ich zmesí; druhú farmakologicky aktívnu zložku B tvorenú aspoň jedným kortikosteroidom vybraným zo skupiny skládajúcej sa z betamethasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximetasonu; diflu2 kortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumetasonu, fluocinolonu, flutikasonu, fluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, mometasonu, triamcinolonu a ich farmaceutický prijateľných esterov a acetonidov, ako aj ich zmesí; pričom kompozícia ďalej obsahuje aspoň jednu rozpúštadlovú zložku C vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo (i) zlúčenín všeobecného vzorca R3 (OCH2C(R')H) xOR2 (I), kde x je v rozmedzí od 2 do 60, R1 znamená v každej z x jednotiek CH3, R2 znamená priamy alebo rozvetvený Ci.20alkyl alebo benzoyl, a R3 znamená H alebo fenylkarbonyloxyskupinu;
(ii) priamych alebo rozvetvených C2.4alky les térov priamych alebo rozvetvených Ci0.i8alkánových alebo alkénových kyselín;
(iii) propylénglykolových diesterov C8-24alkánových kyselín a (iv) rozvetvených primárnych Ci8_24alkanolov.
Prednostné uskutočnenia kompozície podľa vynálezu zahŕňajú predovšetkým
- kompozíciu, v ktorej analóg vitamínu D je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metoxy)metyl]-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)triénu, ako aj ich zmesí;
- kompozíciu, v ktorej analógom vitamínu D je kalcipotriol alebo jeho hydrát;
- kompozíciu, v ktorej estery alebo acetonidy kortikosteroidov sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa zo 17-valerátu, 17-propionátu, 17,21-dipropionátu, acetonidu, acetonid-21-Ν- benzoyl-2-metyl-P-alanitátu, acetonid-21-(3,3-dimetyibutyrátu) a 17-butyrátu;
- kompozíciu, v ktorej kortikosteroidom je hydrokortison alebo jeho 17-butyrátový ester;
- kompozíciu, ktorá je vo forme masti;
- kompozíciu, v ktorej je zložkou C je polyoxypropylén-15-stearyléter; izopropylester priamych alebo rozvetvených Cio-i8alkánových alebo alkénových kyselín, ako je izopropylmyristát; oktyldodekanol; alebo propylénglykoldipelargonát;
- kompozíciu, ktorá obsahuje 0,0001 až 0,025 % hmotn. zložky A a 0,005 až 0,1 % hmotn. zložky B;
- kompozíciu, ktorá má nasledujúce zloženie:
betamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg, kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 pg) 50 pg, tekutý parafín 30 mg, polyoxypropylén-15-stearyl éter 50 mg, a-tokoferol 20 pg, biela vazelína v množstve postačujúcom (q.s.) do 1 g.
Predmetom vynálezu je tiež definovaná kompozícia na použitie na miestne liečenie psoriázy, sebopsoriázy a seborhoickej dermatitídy u človeka a iných cicavcov.
Farmaceutická kompozícia (prostriedok) podľa vynálezu má vyššiu účinnosť pri liečbe psoriázy alebo iných zápalových ochorení kože u človeka a iných cicavcov, ako keby bola akákoľvek farmakologicky aktívna zložka použitá samostatne. Uvedená účinnosť je výhodne meraná percentom zmeny v PAŠI skóre psoriázy a príbuzných ochorení kože, ako je sebopsoriáza alebo seborhoická dermatitída.
PAŠI (Index plochy postihnutia a závažnosti psoriázy) hodnotí rozsah a závažnosť psoriázy pacientov. Nasledujúce vzorce sa používajú na vyratúvanie PAŠI skóre.
Ruka - 0,2(R+T+S)E=X
Trup - 0,3(R+T+S)E=Y
Nohy - 0,4(R+T+S)E=Z, kde R = skóre pre očervenenie, T = skóre pre hrúbku kože, S = skóre pre šupinatosť a E = skóre pre rozsah, kde skóre je od 0 do 4 podľa nasledujúcej defmície: 0 = bez postihnutia, 1 = <10 %, 2 = 10 - 29 %, 3=30- 49 % a 4 = 50 - 69 %. Súčet X+Y+Z je celkové PAŠI skóre, ktoré môže byť v rozsahu od 0 do 64,8.
Lokálne prostriedky
Vo výhodnom rozpracovaní vynález poskytuje lokálny farmaceutický prostriedok vo forme masti, krému, pleťovej vody, výhodne vlasovej vody, tekutej masti alebo inej roztierateľnej kvapaliny alebo semi-kvapalného prostriedku, ktorý je výhodne nevodný alebo vo forme emulzie olej vo vode alebo voda v oleji.
V jednom výhodnom rozpracovaní je prostriedok podľa predkladaného vynálezu jednofázový prostriedok, t. j. prostriedok obsahujúci jeden rozpúšťači systém, ako je masť.
V ďalšom výhodnom rozpracovaní vynález poskytuje nevodný farmaceutický prostriedok na dermálne použitie, kde uvedený prostriedok obsahuje
- prvú farmakologicky aktívnu zložku A tvorenú aspoň jedným analógom vitamínu D a
- druhú farmakologicky aktívnu zložku B tvorenú aspoň jedným kortikosteroidom; pričom
- rozdiel medzi pH optimálnej stability farmakologicky aktívnej zložky A a pH optimálnej stability farmakologicky aktívnej zložky B je aspoň 1; a prostriedok ďalej obsahuje
- aspoň jednu zložka rozpúšťadla C, ktorá je definovaná.
Bolo zistené, že v takých kombinovaných prostriedkoch obsahujúcich rozpúšťadlo C môžu aktívne zložky existovať súčasne bez degradácie, i napriek rôznym profilom pH/stability. Tendencia aktívnych zlúčenín k vzájomnému ovplyvňovaniu s ohľadom na pH je minimalizovaná alebo eliminovaná.
Je výhodné, aby maximálny rozdiel v pH optimálnej stability medzi farmakologicky aktívnymi zlúčeninami bol aspoň 1,5, lepšie aspoň 2, ešte lepšie aspoň 2,5, ešte lepšie aspoň 3, ešte lepšie aspoň 4, napríklad aspoň 5.
Vo všeobecnom vzorci (I) uvedenom skôr je výhodné, aby bol faktor x (ktorý označuje počet jednotiek v zátvorke) v rozmedzí 4 - 50, lepšie 4 - 40, ešte lepšie 4 - 30, najlepšie 5 - 25, ešte lepšie 10-20, napríklad 15. Ďalej je výhodné, aby R1 znamenalo CH3.
Je výhodné, aby bola zložka C vybraná zo zlúčenín všeobecného vzorca H(OCH2C(R’)H)XOR2 (II), kde R1, x a R2 boli rovnaké, ako boli definované a ich zmesi.
Medzi príklady definovaných rozpúšťadiel C typov (i)-(vi) patria nasledujúce zlúčeniny (vrátane tradičných názvov):
Arlamol E (polyoxyetylén(15)stearyléter);
Arlamol DoA (diizooktylester kyseliny adipovej);
Arlasolve 200 (polyoxyetylén-20-izohexadecyléter);
Eutanol G (2-oktyldodekanol);
Finsolv (Izostearyl-benzoát);
Finsolv P (polyoxypropylén-15-stearyléter-benzoát);
Izopropylestery priamych alebo rozvetvených Cio-Ci8alkánových alebo alkénových kyselín, ako je izopropylmyristát, izopropylpalmitát, izopropylizostearát, izopropyllinolát a izopropylmonooleát;
Miglyol840 (propylénglykol-diester kyseliny kaprylovej a kaprínovej);
DPPG (propylénglykol-dipelagonát);
Procetyl AWS (CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)2oOH).
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené spôsobmi známymi odborníkom v oblasti farmácie. Nevodné prostriedky môžu byť pripravené zapracovaním zložiek do dobre známej bázy pre masti alebo pleťové vody, ako je biely mäkký parafín, (vazelína) alebo Plastibaze(TM) (báza pripravená z polyetylénu (priemerná molekulová hmotnosť približne 21 000) a tekutého parafínu) alebo ESMA-P(TM) (mikrokryštalický vosk). Napríklad, príprava prostriedku podľa predkladaného vynálezu je zvyčajne vykonaná pomocou roztopenia mäkkého bieleho parafínu, pridaním roztoku (zvyčajne v koncentrácii 0,0005 - 2,5 %) analógu vitamínu D v požadovanom množstve rozpúšťadla C, napríklad Arlamole E, a potom pridaním disperzie kortikosteroidovej zložky B v parafíne, zvyčajne s veľkosťou častíc od 0,1 do 20 pm, a potom ochladením zmesi. Typický obsah rôznych zložiek v prostriedku podľa predkladaného vynálezu je 0,005 - 1 % hmotn./hmotn. kortikosteroidovej zložky B, od 0,0001 do 0,025 % hmotn./hmotn. analógu vitamínu D (zložky A), a od 1 do 20 % hmotn./hmotn. rozpúšťadla C, a zvyšok prostriedku tvorí primárna báza, ako je uvedená biela vazelína a/alebo parafínový olej. Prostriedok môže tiež obsahovať bežné pomocné činidlá, ako sú antioxidačné činidlá (napríklad a-tokoferol).
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu poskytujú nasledujúce terapeutické výhody pri liečbe kožných ochorení, ako je psoriáza, sebo-psoriáza a príbuzné ochorenia, v porovnaní so skoršou terapiou jednou zlúčeninou alebo kombinovanou terapiou:
- Klinická štúdia preukázala, že liečba psoriázy pri pacientoch pomocou prostriedku podľa predkladaného vynálezu obsahujúceho kalcipotriol a betametazon
- vedie k rýchlejšiemu nástupu hojenia a účinnejšiemu hojeniu plakov, ako je to pri pacientoch liečených iba jednou aktívnou zlúčeninou;
- prostriedok kombinujúci analóg vitamínu D a lokálny steroid poskytuje synergiu vo forme ďalšieho prínosu pre pacientov mimo priame terapeutické hodnoty aktívnych substancií.
Bolo preukázané, že vedľajšie účinky analógu vitamínu D, ako je kalcipotriol, na kožu, sú zmiernené súčasnou aplikáciou steroidu na psoriatickú pokožku, čo je efekt, ktorý je možné dosiahnuť iba pri použití dvojzložkového alebo viaczložkového liečebného režimu, v ktorom nemôžu byť analóg vitamínu D a steroid aplikovaný na postihnutú kožu v dôsledku inkompatibility prostriedkov.
Keď boli analóg vitamínu D a lokálny steroid doposiaľ používané v kombinovanej liečbe psoriázy, bolo nutné použiť samostatné prostriedky, zvyčajne jeden ráno a jeden večer, čo znemožňovalo dosiahnutie synergického účinku dvoch typov aktívnych zlúčením (Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol. 1994, 13(10), str. 746 -751), alebo keď bol pre dvojzložkový režim opisovaný určitý synergický účinok, ako je menšie podráždenie kože, (napr. Kragballe, K. et al., Br. J. Dermatol. 1998, Oct., 139(4): 649 - 54; a Ružička, T., et Lorentz, Br. J. Dermatol. 1998, 138(2), 254 - 258), nemala významná časť pacientov so psoriázou prínos z liečby v dôsledku nespolupráce v liečebnom režime.
Úspešná terapia ochorení kože, ako je psoriáza, môže byť pri použití prostriedku podľa predkladaného vynálezu dosiahnutá za kratší čas, čo vedie k redukcii vedľajších účinkov steroidov, ako je atrofia kože a „rebound“ fenomén.
Ďalej je možné predpokladať, že i steroidy skupiny I so slabším účinkom, ktoré v súčasnosti nie sú používané na liečbu psoriázy, budú účinné v redukcii alebo i eliminácii podráždenia kože, ktoré je často následkom liečby kalcipotriolom.
Tolerancia liečby je teda významne zlepšená v dôsledku redukcie nežiaducich účinkov aktívnych zlúčenín.
Inštrukcie k liečbe budú oveľa jednoduchšie, keď je potrebný jediný prostriedok, čo vedie k zlepšeniu spolupráce pacienta a možnosti účinnejšej liečby oveľa väčšej populácie pacientov so psoriázou a okrem toho aj k zlepšeniu bezpečnosti pre pacienta.
Vynález sa tiež týka výhodného farmaceutického prostriedku podľa predkladaného vynálezu, ktorý je predovšetkým vhodný na liečbu psoriatických kožných ochorení, ktoré sú komplikované ďalšími mykotickými infekciami, kde uvedený prostriedok ďalej obsahuje antimykotikum vybrané zo skupiny zahŕňajúcej mikonazol, clotrimazol, terbinafin, ciklopirox, bifonazyl, nystatin, ketokonazol, ekonazol a amorolfin.
Výhodne prostriedky podľa predkladaného vynálezu neobsahujú iné terapeuticky účinné zlúčeniny vybrané zo skupiny zahŕňajúcej xantínové deriváty pentoxyfilinu, propentofylin a torbafylin, alebo akékoľvek iné xantínové deriváty alebo xantín.
Vynález je možné použiť na spôsob liečby psoriázy a podobných kožných ochorení, pri ktorom je pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu, lokálne podané účinné množstvo prostriedku podľa predkladaného vynálezu. Uvedený spôsob výhodne zahŕňa podanie terapeuticky účinnej dávky uvedeného prostriedku raz alebo dvakrát denne.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu výhodne obsahujú 0,001 - 0,5 mg/g alebo ml, alebo lepšie 0,001 - 0,25 mg/g alebo ml uvedenej zložky A a 0,05-4,1 mg/g alebo ml uvedenej zložky B.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je grafické znázornenie percentuálnej zmeny v PAŠI skóre počas 4 týždňov klinického testu, v ktorom bola účinnosť prostriedku podľa predkladaného vynálezu obsahujúceho hydrát kalcipotriolu (52,2 pg/g) a betametazon-dipropionát (0,643 mg/g) porovnávaná s prostriedkom v rovnakom vehikule obsahujúcom iba hydrát kalcipotriolu (52,2 pg/g) a prostriedkom v rovnakom vehikule obsahujúcom iba betametazon-dipropionát (0,643 mg/g). Obr. 1 ukazuje účinnosť prostriedku podľa predkladaného vynálezu, ktorá výrazne prevyšuje účinnosť získanú pri použití dvoch samostatných prostriedkov. Zmena v PAŠI skóre odráža v skupine pacientov liečených prostriedkom podľa predkladaného vynálezu úspešnosť terapie psoriázy, ktorá nebola doposiaľ dosiahnuteľná pri liečbe komerčnými prostriedkami obsahujúcimi buď kalcipotriol, alebo betametazon, alebo striedavú liečbu týmito komerčnými prípravkami, a ktorá ukazuje na výhodnosť prítomnosti dvoch aktívnych zložiek v rovnakom prípravku (EOT - koniec liečby). Percentuálne zmeny v PAŠI skóre pri každej kontrole a na konci liečby pre rovnakú klinickú štúdiu, ako je štúdia uvedená na obr. 1, sú zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Percentuálna zmena v PAŠI skóre pri každej kontrole a na konci liečby
Percentuálna zmena v PAŠI skóre Kombinácia (n = 301) Kalcipotriol (n = 308) Betamethason (n = 312) Vehikulum (n =107)
Kontrola 1-nriemer 10,9 10,9 10,7 10,6
Percent, zmena do kontroly 2 (priemer) -48,1 -28,4 -41,4 -21,5
Percent, zmena do kontroly 3 (priemer) -64,9 -40,8 -53,2 -27,4
Percent, zmena do kontroly 4 (priemer) -73,9 -51,3 -64,5 -31,3
Percent, zmena -73,2 -48,8 -63,1 -28,8
do konca liečby (priemer)_
Obr. 2 je stĺpcový graf ukazujúci percento reagujúcich jedincov, ako bolo zaznamenané výskumníkmi pri hodnotení celkovej účinnosti pri každej kontrole a na konci liečby pre rovnakú klinickú štúdiu, ako je štúdia uvedená na obr. 1. Reagujúci jedinci boli definovaní ako pacienti so zreteľným zlepšením. Percento reagujú5 cich jedincov, ako bolo zaznamenané výskumníkmi pri hodnotení celkovej účinností pri každej kontrole a na konci liečby pre rovnakú klinickú štúdiu, ako je štúdia uvedená na obr. 1, je zrejmé z nasledujúcej tabuľky:
Hodnotenie celkovej účinnosti pri každej kontrole a na konci liečby
Hodnotenie celkovej účinnosti Kombinácia (n = 301) (%) Kalcipotriol (n = 308) (%) Betamethason (n = 312) (%) Vehikulum (n= 107) (%)
Kontrola 2
Reagujúce 63,5 89,5 72,5 98,1
Nereagujúce 36,5 10,5 27,5 1,0
Celkom 100.0 100.0 100.0 100.0
Kontrola 3
Reagujúce 41,5 82,2 62,7 94,2
Nereagujúce 58,5 17,8 37,3 5,8
Celkom 100.0 100.0 100.0 100.0
Kontrola 4
Reagujúce 23,1 64,4 42,4 91,9
Nereagujúce 76,9 35,6 57,6 8,1
Celkom 100.0 100.0 100.0 100,0
Koniec liečby
Reagujúce 23,9 66,6 44,2 92,5
Nereagujúce 76,1 33,4 55,8 7,5
Celkom 100.0 100.0 100.0 100.0
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Masť obsahujúca kalcipotriol a betametazondipropionát
919,3 g bielej vazelíny sa roztopí pri teplote 80 °C a tavenina sa potom ochladí na 70 °C a táto teplota sa udržuje. Potom sa 52,2 mg hydrátu kalcipotriolu (50 mg kalcipotriolu) rozpustí v 50 g Arlamol E (polyoxypropylén-15-stearyléter) za zisku roztoku (roztok 1). Roztok 1 sa potom za miešania pomaly pridá do roztopenej vazelíny.
Betamethason (0,5 g, vo forme 0,643 g dipropionátu) vo forme častíc (99 % < 15 pm) sa disperguje v 30 g tekutého parafínu za vzniku disperzie 1. Disperzia 1, rovnako ako 20 mg α-tokoferolu, sa za miešania pridá do vazelíny obsahujúcej parafínovú zmes a potom sa zmes ochladí na teplotu nižšiu ako 30 °C za zisku prostriedku podľa predkladaného vynálezu s nasledujúcim zložením:
g masti obsahuje:
Betamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg
Kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Tekutý parafín 30 mg
Polyoxypropylén-15-stearyléter 50 mg a-tokoferol 20 pg
Biela vazelína q.s. 1 g
Príklad 2 Test stability
Chemická stabilita dvoch aktívnych zložiek sa testovala po skladovaní počas 1 mesiaca pri 40 °C a 3 mesiace pri 25 °C a 40 °C, v príslušnom poradí. Kvantitatívny obsah kalcipotriolu sa určil HPLC.
Kalcipotriol bol extrahovaný z prostriedku do zmesi metanolu a 0,01 M hydrogénfosforečnanu amónneho (70 : 30) a bol kvantifikovaný za nasledujúcich HPLC podmienok: Kolóna približne 125 mm, priemer 4 mm (i. d.) kolóna z nehrdzavejúcej ocele s LiChrospher RP-18, 5 pm; mobilná fáza - acetonitril-metanol 0,01 M vodný roztok fosforečnanu amónneho, pH 6 (20 : 50 : 30); prietok - približne 2 mVminútu; detekcia - detektor s variabilnou vlnovou dĺžkou nastavený na 265 nm. Kalcipotriol a príbuzné substancie boli separované HPLC s reverznou fázou opísaným spôsobom; kolóna - Supersher RP-18, 4 pm; prietok - 1,2 ml/min. Kvantitatívny obsah betametazon-dipropionátu bol stanovený HPLC.
Betamethason-dipropionát bol extrahovaný z prostriedku do zmesi acetonitril : voda (50 : 55) a bol kvantifikovaný za nasledujúcich HPLC podmienok: kolóna - približne 125 mm, priemer 4 mm (i. d.) kolóna z nehrdzavejúcej ocele s LiChrospher RP-18, 5 pm; mobilná fáza - acetonitril-voda (50 : 55); prietok - 2 ml/minútu; detekcia - detektor s variabilnou vlnovou dĺžkou nastavený na 240 nm. Substancie príbuzné betametazonu boli stanovené HPLC s reverznou fázou analogicky opísanému spôsobu.
Betamethason: bol stanovený opísaným spôsobom s výnimkou mobilnej fázy : acetonitril: me-tanol/0,05 tlmivý roztok (pH 7) (25 : 5 : 70).
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
kalcipotriol (pg/g) Substancie podobné kalcipotriolu (%) betametazon- -dipropionát (mg/g) Substancie podobné betametazonu (%)
začiatok 50,0 1,6 0,63 1,2
25 °C
3 mesiace 50,5 1,4 0,64 0,2
40 °C
1 mesiac 48,0 2,1 0,64 0,6
3 mesiace 49,7 1,8 0,64 0,2
Ako je vidieť z tabuľky 1, za týchto podmienok testu sú tak kalcipotriol, ako ester betametazonu veľmi stabilné.
Stabilita kalcipotriolu bola porovnávaná s podobnou masťou, v ktorej bol propylénglykol použitý ako rozpúšťadlo a lanolín ako emulgačné činidlo. Zloženie porovnávacej masti bolo rovnaké ako opísanej masti z hľadiska kalcipotriolu a betametazon-dipropionátu a ďalej táto masť obsahovala 10 % hmotn./hmotn. propylénglykolu, 10 % hmotn./hmotn. bezvodého lanolínu a 80 % hmotn./hmotn. bielej vazelíny. Porovnávacia masť bola skladovaná 2,5 mesiaca pri 5 °C a 40 °C, v príslušnom poradí. Iba obsah substancií podobných kalcipotriolu bol určený opísaným spôsobom. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Substancie podobné kalcipotriolu (%) °C 20 °C 69
Ako je vidieť z výsledkov, je kalcipotriol takmer kompletne degradovaný za týchto podmienok testu, na rozdiel od prostriedku podľa predkladaného vynálezu, v ktorom takmer nedochádza k degradácii kalcipotriolu.
Príklad 3
Medicinálna pleťová voda obsahujúca dvojfázový rozpúšťači systém g obsahuje:
Betamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Diazolidinyl-močovina 3,0 mg
Polyoxypropylén-15-stearyléter (ArlamolR E) 50 mg
Izohexadekán (ArlamolR HD) 200 mg
Polyoxyetylén-2-stearyléter (BrijR 72) 30 mg
Voda, prečistená q. s 1 g
Postup na prípravu 1 kg pleťovej vody:
2,5 g fosforečnanu sodného a 3 g diazolidinyl-močoviny sa rozpustí v približne 714 g vody. Roztok sa zahreje na 60 - 70 °C za zisku vodnej fázy. 30 g polyoxyetylén-2-stearyléteru sa roztopí spoločne s 200 g izohexadekánu pri teplote 60 - 70 °C a pridá sa roztok 52,2 mg hydrátu kalcipotriolu v 50 g polyoxypropylén-15-stearyléteru za zisku olejovej fázy. Dve fázy sa premiešajú počas homogenizácie, 643 mg betametazon-dipropionátu sa disperguje do zmesi a pletová voda sa za miešania ochladí na teplotu miestnosti. Prostriedok je stabilný pri 25 °C počas viac ako 14 dní.
Príklad 4
Pleťová voda obsahujúca dvojfázový rozpúšťači systém Prostriedok (1) g obsahuje:
Betamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 (pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Kyselina chlorovodíková q. s.
Polyoxypropylén-15-stearyléter (ArlamolR E) 50 mg
Izohexadekán (ArlamolR HD) 200 mg
Sorbitan-2-monoizostearát (ArlacelR 987) 40 mg
Voda, prečistená q.s 1 g
Prostriedok (2) g obsahuje:
Betamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg Kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Kyselina chlorovodíková q. s.
Polyoxypropylén-15-stearyléter (ArlamolR E) 50 mg
Izohexadekán (ArlamolR HD) 200 mg
PEG-30-dipolyhydroxystearát (ArlacelR P135) 30 mg
Voda, prečistená q.s 1 g
Prostriedok (3) g obsahuje:
Betamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg
Kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 pg) 50 pg
Dihydrát fosforečnanu sodného 2,5 mg
Kyselina chlorovodíková q. s.
Polyoxypropylén-15-stearyléter (ArlamolR E) 50 mg
Izohexadekán (ArlamolR HD) 150 mg
PEG-30-dipolyhydroxystearát (ArlacelR P135) 30 mg
Voda, prečistená q.s 1 g
Prostriedky boli pripravené spôsobom uvedeným v príklade 3 a boli testované na stabilitu spôsobom opísaným v príklade 2. Výsledky testov sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1-5.
Tabuľka 1 - Prostriedky (1) a (2)
Emulgačné činidlo pH začiatok 5 °C/1 mesiac 40 °C/1 mesiac 40 °C/3 mesiace
BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS
Arlacel® P135 7,5 0,27 0,51 1,56 1,02 6,19 2,13
8,0 0,35 0,50 2,57 0,82 9,13 1,57
Arlacel® 987 7,5 0,33 0,72 1,96 3,44 6,15 9,61
8,0 0,34 0,87 2,29 2,61 6,93 7,30
Tabuľka 2 - Prostriedky (1) a (2)
Emulgačné činidlo PH 5 °C/1 mesiac 5 °C/3 mesiace
BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS
Arlacel® P135 7,5 0,27 0,51 0,28 0,53
8,0 0,35 0,50 0,28 0,47
Arlacel® 987 7,5 0,33 0,72 0,36 0,66
8,0 0,34 0,87 0,35 0,66
Tabuľka 3 - Prostriedok (3)
Emulgačné činidlo PH začiatok 5 °C/1 mesiac 40 °C/1 mesiac 40 °C/3 mesiace
BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol % FOS
Arlacel® P135 7,0 0,28 1,30 1,13 2,24 1,90 3,98
7,2 0,39 1,30 1,43 1,89 2,31 3,05
7,4 0,49 1,22 1,51 1,63 2,72 2,34
7,5 0,29 0,59 2,60 1,34 4,45 2,62
8,0 0,33 0,71 4,51 1,04 5,98 1,93
Tabuľka 4 - Prostriedok (3)
Emulgačné činidlo PH začiatok 40 °C/2 mesiace 40 °C/4 mesiace
BDP %FOS Kalcipotriol % FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS
Arlacel® P135 7,5 0,29 0,59. 2,60 1,34 4,45 2,62
8,0 0,33 0,71 4,51 1,04 5,98 1,93
Tabuľka 5 - Prostriedok (3)
Emulgačné činidlo PH začiatok 40 °C/2mesiace 40 °C/4 mesiace
BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS BDP %FOS Kalcipotriol %FOS
Arlacel® 7,5 0,29 0,59 0,29 0,54 0,39 0,54
P135 8,0 0,33 0,71 0,33 0,54 nd nd
V uvedených tabuľkách %FOS znamená percento substancií príbuzných betametazonu a kalcipotriolu v príslušnom poradí.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie, vyznačujúca sa tým, že obsa20 huje:
prvú farmakologicky aktívnu zložku A tvorenú aspoň jedným vitamínom D alebo analógom vitamínu D vybraným zo skupiny skladajúcej sa zo seokalcitolu; kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu, maxakalcitolu; parikalcitolu; falekalcitriolu; la,24S-dihydroxy-vitamínu D2; a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)- [((3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metoxy)metyl]-9,10-sekopregna- 5(Z),7(E), 10(19)-triénu, ako aj ich zmesí; druhú farmakolo25 gicky aktívnu zložku B tvorenú aspoň jedným kortikosteroidom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z betamethasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximetasonu; diflukortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumetasonu, fluocinolonu, flutikasonu, fluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, mometasonu, triamcinolonu a ich farmaceutický prijateľných esterov a acetonidov, ako aj ich zmesí; a ďalej aspoň jednu rozpúštadlovú zložku C vybranú zo skupiny skladajúcej sa zo (i) zlúčenín všeobecného vzorca R3 (OCH2C (R1) H) XOR2 (I), kde x je v rozmedzí od 2 do 60, R1 znamená v každej z x jednotiek CH3, R2 znamená priamy alebo rozvetvený Ci.20alkyl alebo benzoyl, a R3 znamená H alebo fenylkarbonyloxyskupinu;
(ii) priamych alebo rozvetvených C2^alkylesterov priamych alebo rozvetvených Cio_i8alkánových alebo alkénových kyselín;
(iii) propylénglykolových diesterov C8.24alkánových kyselín; a (iv) rozvetvených primárnych C18.24alkanolov.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že analóg vitamínu D je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z kalcipotriolu; kalcitriolu; takalcitolu; maxakalcitolu a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2propyl)fenyl)metoxy)metyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)triénu, ako aj ich zmesí.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že analógom vitamínu D je kalcipotriol alebo jeho hydrát.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že estery alebo acetonidy kortikosteroidov sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa zo 17-valerátu, 17-propionátu, 17,21-dipropionátu, acetonidu, acetonid-21-N-benzoyl-2-metyl-P-alanitátu, acetonid-21-(3,3-dimetyibutyrátu) a 17-butyrátu.
5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že kortikosteroidom je hydrokortison alebo jeho 17- butyrátový ester.
6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že je vo forme masti.
7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že má nasledujúce zloženie: hetamethason (vo forme dipropionátu 0,643 mg) 0,5 mg, kalcipotriol (vo forme hydrátu 52,2 pg) 50 pg, tekutý parafín 30 mg, polyoxypropylén-15-stearyl éter 50 mg, a-tokoferol 20 pg, biela vazelína v množstve do 1 g.
8. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zložkou C je polyoxypropylén-15-stearyléter.
9. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zložka C je vybraná zizopropylesterov priamych alebo rozvetvených Cio_i8alkánových alebo alkénových kyselín.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zložkou C je izopropylmyristát.
11. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zložkou C je oktyldodekanol.
12. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zložkou C je propylénglykoldipelargonát.
13. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,0001 až 0,025 % hmotn. zložky A a 0,005 až 0,1 % hmotn. zložky B.
14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie na miestne liečenie psoriázy, sebopsoriázy a seborhoickej dermatitídy u človeka a iných cicavcov.
2 výkresy
SK1518-2001A 1999-04-23 2000-01-27 Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie SK287653B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900561 1999-04-23
PCT/DK2000/000033 WO2000064450A1 (en) 1999-04-23 2000-01-27 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15182001A3 SK15182001A3 (sk) 2002-06-04
SK287653B6 true SK287653B6 (sk) 2011-05-06

Family

ID=8094933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1518-2001A SK287653B6 (sk) 1999-04-23 2000-01-27 Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6753013B1 (sk)
EP (5) EP1178808B2 (sk)
JP (4) JP4426729B2 (sk)
KR (1) KR100694526B1 (sk)
CN (1) CN1173703C (sk)
AU (1) AU774600B2 (sk)
BG (1) BG65115B1 (sk)
BR (3) BR122012030846B8 (sk)
CA (1) CA2370565C (sk)
CY (5) CY1113967T1 (sk)
CZ (1) CZ303142B6 (sk)
DK (5) DK2915534T3 (sk)
ES (5) ES2674563T3 (sk)
HK (1) HK1045650B (sk)
HR (1) HRP20010779B1 (sk)
HU (1) HU230045B1 (sk)
IL (2) IL145983A0 (sk)
IS (1) IS6120A (sk)
LT (2) LT3146969T (sk)
ME (1) ME00298B (sk)
MX (1) MXPA01010676A (sk)
NO (1) NO329486B1 (sk)
NZ (1) NZ515142A (sk)
PL (1) PL199123B1 (sk)
PT (5) PT2915534T (sk)
RS (1) RS52182B (sk)
RU (1) RU2238734C2 (sk)
SI (3) SI1178808T1 (sk)
SK (1) SK287653B6 (sk)
WO (1) WO2000064450A1 (sk)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
HU230045B1 (hu) * 1999-04-23 2015-06-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Bőrgyógyászati alkalmazásra szolgáló nem vizes gyógyszerkészítmény
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
AU8988901A (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Applied Research Systems Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
ES2298264T3 (es) * 2000-10-27 2008-05-16 Leo Pharma A/S Composicion topica que contiene al menos una vitamina d o un analogo de vitamina d y al menos un corticoesteroide.
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
US20030175314A1 (en) * 2001-11-19 2003-09-18 Didriksen Erik Johannes Pharmaceutical composition for dermal application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
WO2004037225A2 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20080138296A1 (en) * 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US20080031907A1 (en) * 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US10117812B2 (en) * 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
EP1458678A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystallization method for purification of calcipotriene
EP1854466A1 (en) * 2002-12-17 2007-11-14 Galderma Research & Development, S.N.C. Pharmaceutical composition comprising a combination of calcitriol and clobetasol propionate
DE60316724T2 (de) * 2002-12-17 2008-07-17 Galderma S.A. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend calcitriol und clobetasolpropionat
FR2848454B1 (fr) * 2002-12-17 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant une association de calcitriol et d'un corticosteroide
JP2004359585A (ja) * 2003-06-03 2004-12-24 Medorekkusu:Kk 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤
FR2856301B1 (fr) 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
AR045241A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica que comprende terbinafina e hidrocortisona
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
US20070299041A1 (en) * 2004-05-26 2007-12-27 Cedars-Sinai Medical Center Induction of innate immunity by vitamin d3 and its analogs
BRPI0511389A (pt) * 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
FR2871696B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-10 Galderma Sa Composition topique pour le traitement du psoriasis
FR2871695B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises
FR2871693B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Galderma Sa Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du calcitriol et du propionate de clobetasol pour le traitement du psoriasis
JP2008502647A (ja) * 2004-06-17 2008-01-31 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム シリコーン剤、コルチコステロイドおよびビタミンｄまたはその誘導体を含む乾癬治療用組成物
FR2871697B1 (fr) * 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
FR2871699A1 (fr) * 2004-06-17 2005-12-23 Galderma Sa Composition de type emulsion inverse contenant du calcitrol et du 17-propionate de clobetasol, et ses utilisations en cosmetiques et en dermatologie
FR2871698B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse
FR2871700B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-17 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse
FR2871694B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises
PL1771180T5 (pl) 2004-06-17 2011-04-29 Galderma Sa Kompozycja w postaci sprayu zawierająca kombinację propionianu klobetazolu i kalcytriolu, fazę alkoholową i fazę olejową
JP2006131544A (ja) * 2004-11-05 2006-05-25 Medorekkusu:Kk 皮膚疾患治療用外用剤
ATE467614T1 (de) * 2004-11-22 2010-05-15 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-19,26,27-trinor-(20s)-1-alpha- hydroxyvitamin d3 and dessen verwendungen
FR2884419B1 (fr) * 2005-04-19 2007-06-22 Galderma Sa Composition de type solution filmogene comprenant de la vitamine d ou un de ses derives et un corticosteroide, et son utilisation en dermatologie
WO2006111426A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Galderma S.A. Composition of film-forming solution type, comprising vitamin d or a derivative thereof and a corticosteroid, and use thereof in dermatology
CN101217868A (zh) * 2005-05-10 2008-07-09 德米普瑟尔有限公司 用于皮肤护理的组合物和方法
JP2008540514A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 ダーミプソル リミテッド 過剰増殖表皮疾患の治療用組成物及び方法
NZ563560A (en) * 2005-06-01 2009-11-27 Stiefel Res Australia Pty Ltd Vitamin formulation for treating a dermatological skin disorder
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
JP5204088B2 (ja) 2006-03-17 2013-06-05 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 医薬中間体の異性化
WO2008027532A2 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions including vitamin d and corticosteroid
WO2008039751A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-(20s,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs
MX2009003241A (es) * 2006-09-28 2009-05-05 Wisconsin Alumni Res Found Analogos de 2-metilen-(20r,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamina d.
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
FR2909284B1 (fr) 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
ES2272198B1 (es) * 2006-12-28 2008-06-01 Laboratorios Viñas S.A. Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol.
EP1970049A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EP1970048A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
BRPI0920728A2 (pt) * 2008-10-03 2015-08-18 Nexmed Holdings Inc Composição estabilizada para tratamento de psoríase
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2761039A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Tolmar, Inc. Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US20110053898A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Glenmark Generics Ltd Topical composition comprising vitamin d analogue and corticosteroids
SG10201912526TA (en) 2009-10-01 2020-02-27 Adare Pharmaceuticals Inc Orally administered corticosteroid compositions
WO2011064631A1 (en) 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
RU2559084C2 (ru) * 2009-12-22 2015-08-10 Лео Фарма А/С Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d
RU2576607C2 (ru) 2010-06-11 2016-03-10 Лео Фарма А/С Композиция фармацевтического аэрозоля, включающая аналог витамина d и кортикостероид
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
US8968755B2 (en) 2010-10-23 2015-03-03 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
AU2012228273B2 (en) 2011-03-14 2015-08-20 Drug Delivery Solutions Limited An ophthalmic composition
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CN103110648A (zh) * 2013-01-25 2013-05-22 江苏圣宝罗药业有限公司 钙泊三醇倍他米松软膏及其制备方法
AU2014211489A1 (en) 2013-01-29 2015-08-13 Avexxin As Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
CN104666312B (zh) * 2015-02-12 2017-11-07 重庆华邦制药有限公司 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂
MA41818A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
TW201636025A (zh) * 2015-04-15 2016-10-16 Maruho Kk 皮膚用之醫藥組成物
KR101641372B1 (ko) * 2015-05-08 2016-07-20 (주)동구바이오제약 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물
CN107157917B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法
CN107157918B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法
CN107157919B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的半固体制剂的制备方法
CN107157920B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种包含维生素d或其衍生物的半固体制剂的制备方法
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
WO2019072353A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Elmasry Mohamed Zakria Ahmed Ali TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
FR3083701B1 (fr) 2018-07-13 2020-08-14 Gifrer Barbezat Liniment oleo-alcalin
WO2021187593A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 シオノギヘルスケア株式会社 ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物
CN115177586A (zh) * 2022-08-31 2022-10-14 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇组合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB892127A (en) * 1958-03-03 1962-03-21 Merck & Co Inc Therapeutic preparations comprising steroids and vitamin d
DK116528A (sk) * 1966-09-30
US4083974A (en) * 1977-03-07 1978-04-11 The Upjohn Company Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
US4610978A (en) * 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
JP2522962B2 (ja) * 1986-09-19 1996-08-07 中外製薬株式会社 乾癬治療剤
US4847071A (en) * 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent
GB8821129D0 (en) * 1988-09-09 1988-10-12 Unilever Plc Cosmetic composition
GB9004544D0 (en) * 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
US5087620A (en) 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
US5185150A (en) * 1990-08-24 1993-02-09 Wisconsin Alumni Research Fdn. Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds
IL99368A (en) 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
US5763426A (en) * 1993-01-15 1998-06-09 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Crystalline form of a vitamin D analogue
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
JPH07173053A (ja) * 1993-12-20 1995-07-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗微生物剤
JP3506474B2 (ja) * 1994-01-07 2004-03-15 帝人株式会社 安定性の向上した乾癬治療剤
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
US5840925A (en) * 1995-06-29 1998-11-24 Hauser, Inc. Trioxane dimer compounds having antiproliferative and antitumor activities
JPH11514999A (ja) * 1995-10-10 1999-12-21 ストルーブ，マリリン ビタミンｄおよびその誘導体による掻痒症治療
FR2740042B1 (fr) * 1995-10-23 1997-11-14 Oreal Support, et composition contenant ce support et un actif cosmetique ou dermatologique stabilise
SG70009A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Vitamin d3 analogs
JPH1067757A (ja) * 1996-06-21 1998-03-10 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
JPH10139669A (ja) * 1996-11-05 1998-05-26 Teijin Ltd 脂漏性角化症治療剤
DE69834109T2 (de) * 1997-05-16 2007-04-19 Woman & Infants Hospital 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen
DE69832699T2 (de) * 1997-05-16 2006-08-24 Woman & Infants Hospital Zyklische äther vitamin d3 verbindungen, 1alfa(oh) 3-epi-vitamin d3 verbindungen und deren verwendungen
CA2312060A1 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lotions containing vitamin d3 derivatives
JP4511639B2 (ja) * 1997-12-09 2010-07-28 中外製薬株式会社 ビタミンｄ３誘導体を含有するクリーム剤
JPH11188054A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Lion Corp 皮膚外用部材
JPH11246329A (ja) * 1998-02-27 1999-09-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
HU226610B1 (en) * 1998-03-04 2009-04-28 Teijin Ltd Activated vitamin d3 emulsion-type lotions
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
US5886038A (en) * 1998-03-24 1999-03-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
HU230045B1 (hu) 1999-04-23 2015-06-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Bőrgyógyászati alkalmazásra szolgáló nem vizes gyógyszerkészítmény

Also Published As

Publication number Publication date
EP2450043A1 (en) 2012-05-09
HUP0200879A2 (en) 2002-08-28
DK1178808T3 (da) 2012-07-30
EP1178808B2 (en) 2019-06-12
ES2432691T3 (es) 2013-12-04
DK2455083T3 (da) 2013-09-30
CY1120659T1 (el) 2019-12-11
IS6120A (is) 2001-10-22
JP2002542293A (ja) 2002-12-10
IL145983A (en) 2006-08-20
CA2370565C (en) 2008-11-25
SI1178808T1 (sl) 2012-10-30
CZ303142B6 (cs) 2012-05-02
CY1114420T1 (el) 2016-08-31
SI2915534T1 (sl) 2018-10-30
ES2674563T3 (es) 2018-07-02
JP2015155451A (ja) 2015-08-27
PT1178808E (pt) 2012-08-16
KR20010110803A (ko) 2001-12-13
RS52182B (sr) 2012-10-31
BRPI0009956A (pt) 2002-01-08
NO20015175D0 (no) 2001-10-23
CA2370565A1 (en) 2000-11-02
JP4426729B2 (ja) 2010-03-03
HK1045650A1 (en) 2002-12-06
CY1113967T1 (el) 2016-07-27
MEP39108A (en) 2011-02-10
CY1120313T1 (el) 2019-07-10
ES2388425T5 (es) 2020-02-12
BR122012030846B1 (pt) 2021-04-27
LT3146969T (lt) 2018-09-25
PL199123B1 (pl) 2008-08-29
JP2013075923A (ja) 2013-04-25
AU774600B2 (en) 2004-07-01
MXPA01010676A (es) 2003-08-20
AU2278300A (en) 2000-11-10
EP2915534B1 (en) 2018-03-14
HRP20010779B1 (en) 2011-02-28
NZ515142A (en) 2004-01-30
HK1045650B (zh) 2005-04-08
HUP0200879A3 (en) 2004-04-28
PT2915534T (pt) 2018-06-20
YU75701A (sh) 2005-07-19
EP3146969A1 (en) 2017-03-29
EP3146969B1 (en) 2018-06-20
EP1178808A1 (en) 2002-02-13
HRP20010779A2 (en) 2002-12-31
EP2450043B1 (en) 2016-08-17
CZ20013739A3 (cs) 2002-06-12
JP5886999B2 (ja) 2016-03-16
IL145983A0 (en) 2002-07-25
EP2455083B1 (en) 2013-09-18
WO2000064450A1 (en) 2000-11-02
PL351387A1 (en) 2003-04-07
DK2915534T3 (en) 2018-06-14
RU2238734C2 (ru) 2004-10-27
ME00298B (me) 2011-05-10
CN1173703C (zh) 2004-11-03
JP5721926B2 (ja) 2015-05-20
PT2450043T (pt) 2016-10-12
BR122012030846B8 (pt) 2021-05-25
US6753013B1 (en) 2004-06-22
CY1118206T1 (el) 2017-06-28
DK2450043T3 (en) 2016-09-12
BRPI0009956B8 (pt) 2021-07-06
ES2671785T3 (es) 2018-06-08
BR122012030847B1 (pt) 2021-07-06
NO20015175L (no) 2001-10-23
BG106030A (en) 2002-05-31
EP2455083A1 (en) 2012-05-23
ES2602450T3 (es) 2017-02-21
EP2915534A1 (en) 2015-09-09
ES2388425T3 (es) 2012-10-15
LT2915534T (lt) 2018-06-25
PT3146969T (pt) 2018-10-18
DK3146969T3 (en) 2018-08-27
HU230045B1 (hu) 2015-06-29
BRPI0009956B1 (pt) 2014-11-11
KR100694526B1 (ko) 2007-03-13
SK15182001A3 (sk) 2002-06-04
JP2008297309A (ja) 2008-12-11
SI3146969T1 (en) 2018-08-31
PT2455083E (pt) 2013-10-09
CN1351499A (zh) 2002-05-29
NO329486B1 (no) 2010-10-25
EP1178808B1 (en) 2012-05-30
BG65115B1 (bg) 2007-03-30
DK1178808T4 (da) 2019-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287653B6 (sk) Nevodná farmaceutická kompozícia na dermálne použitie
US6787529B2 (en) Topical composition
AU2001291637A1 (en) Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20200127