JP2522962B2 - 乾癬治療剤 - Google Patents
乾癬治療剤Info
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- JP2522962B2 JP2522962B2 JP62233948A JP23394887A JP2522962B2 JP 2522962 B2 JP2522962 B2 JP 2522962B2 JP 62233948 A JP62233948 A JP 62233948A JP 23394887 A JP23394887 A JP 23394887A JP 2522962 B2 JP2522962 B2 JP 2522962B2
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- compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は20−オキサビタミンD3誘導体または22−オキ
サビタミンD3誘導体を有効成分として含有する乾癬の治
療剤に関する。
サビタミンD3誘導体を有効成分として含有する乾癬の治
療剤に関する。
従来の技術・発明が解決しようとする問題点 乾癬は日常比較的よく経験される慢性難治性の皮膚疾
患で、皮膚の異常増殖を特徴とする。その病因は未だ充
分明らかでないが、皮膚細胞の正常な増殖機構および分
化機構からの逸脱が考えられている。本症の治療法とし
て、コールタール軟膏塗布の後に紫外線照射を行うGoec
kerman療法、Psoralen投薬の後長波長紫外線照射を行う
PUVA療法、コルチコステロイドの外用、メトトレキセー
トの投薬、アンスラリン軟膏塗布とコールタール浴と紫
外線照射を組合せたIngram療法、ビタミンＡ誘導体の内
服および外用さらには透析療法などが行われている。し
かし乾癬はこれらの治療法に対して難治性であることが
多く必ずしも満足し得る治療効果が得られない。
患で、皮膚の異常増殖を特徴とする。その病因は未だ充
分明らかでないが、皮膚細胞の正常な増殖機構および分
化機構からの逸脱が考えられている。本症の治療法とし
て、コールタール軟膏塗布の後に紫外線照射を行うGoec
kerman療法、Psoralen投薬の後長波長紫外線照射を行う
PUVA療法、コルチコステロイドの外用、メトトレキセー
トの投薬、アンスラリン軟膏塗布とコールタール浴と紫
外線照射を組合せたIngram療法、ビタミンＡ誘導体の内
服および外用さらには透析療法などが行われている。し
かし乾癬はこれらの治療法に対して難治性であることが
多く必ずしも満足し得る治療効果が得られない。
一方、活性型ビタミンD3として知られる１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンD3およびその合成アナローグである
１α−ヒドロキシビタミンD3等が、小腸における強いカ
ルシウム吸収促進作用および骨における強い骨塩動員作
用を有することはよく知られている。また近年にこれら
のビタミンD3がヒトまたはマウス骨髄性白血病細胞の増
殖を抑制し分化を誘導する働きのあること［Proc.Natl.
Acad.Sci.USA.,78,4990〜4994（1980）］および乾癬の
治療薬として有用であることが明らかにされた［Med.J.
Osaka Univ.35 51〜54（1985），ヨーロッパ特許公開
第129003号］。しかしながら従来公知のこれらビタミン
D3誘導体は生体に投与されると強いカルシウム上昇作用
を示すところから、その臨床応用には制限があることが
考えられる。
ヒドロキシビタミンD3およびその合成アナローグである
１α−ヒドロキシビタミンD3等が、小腸における強いカ
ルシウム吸収促進作用および骨における強い骨塩動員作
用を有することはよく知られている。また近年にこれら
のビタミンD3がヒトまたはマウス骨髄性白血病細胞の増
殖を抑制し分化を誘導する働きのあること［Proc.Natl.
Acad.Sci.USA.,78,4990〜4994（1980）］および乾癬の
治療薬として有用であることが明らかにされた［Med.J.
Osaka Univ.35 51〜54（1985），ヨーロッパ特許公開
第129003号］。しかしながら従来公知のこれらビタミン
D3誘導体は生体に投与されると強いカルシウム上昇作用
を示すところから、その臨床応用には制限があることが
考えられる。
本発明で用いられるビタミンD3誘導体である21−ノル
−20オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3,22−オ
キサ−１α−ヒドロキシビタミンD3および22−オキサ−
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3はヒト前骨髄性白血
病細胞であるHL−60細胞の分化を誘導する作用を有する
化合物として知られている［ヨーロッパ特許公開第1841
12号、特開昭61−140560号］がその乾癬治療剤としての
用途については全く知られていない。しかも本発明で用
いられるこれらビタミンD3誘導体は骨塩動員作用を殆ど
有せず、前述した１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の
ようにカルシウム上昇作用を示す恐れのない化合物であ
る。
−20オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3,22−オ
キサ−１α−ヒドロキシビタミンD3および22−オキサ−
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3はヒト前骨髄性白血
病細胞であるHL−60細胞の分化を誘導する作用を有する
化合物として知られている［ヨーロッパ特許公開第1841
12号、特開昭61−140560号］がその乾癬治療剤としての
用途については全く知られていない。しかも本発明で用
いられるこれらビタミンD3誘導体は骨塩動員作用を殆ど
有せず、前述した１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の
ようにカルシウム上昇作用を示す恐れのない化合物であ
る。
本発明者は、本発明で用いる化合物の正常真皮線維芽
細胞および乾癬例真皮線維芽細胞に対する細胞増殖抑制
作用を比較検討した結果、これらの化合物が乾癬の治療
に有効であるとの知見を得た。本発明はこの知見に基づ
いて更に検討を加えて完成したもので、21−ノル−20−
オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3,22−オキサ
−１α−ヒドロキシビタミンD3および22−オキサ−１
α,25−ジヒドロキシビタミンD3より選ばれる１種また
は２種以上のビタミンD3誘導体を有効成分として含有す
る乾癬治療剤の発明に関する。
細胞および乾癬例真皮線維芽細胞に対する細胞増殖抑制
作用を比較検討した結果、これらの化合物が乾癬の治療
に有効であるとの知見を得た。本発明はこの知見に基づ
いて更に検討を加えて完成したもので、21−ノル−20−
オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3,22−オキサ
−１α−ヒドロキシビタミンD3および22−オキサ−１
α,25−ジヒドロキシビタミンD3より選ばれる１種また
は２種以上のビタミンD3誘導体を有効成分として含有す
る乾癬治療剤の発明に関する。
問題点を解決するための手段 本発明で用いられる21−ノル−20−オキサ−１α,25
−ジヒドロキシビタミンD3（化合物１）,22−オキサ−
１α−ヒドロキシビタミンD3（化合物２）および22−オ
キサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3（化合物３）
は特開昭61−140560号公報またはヨーロッパ特許公開第
184112号公報の記載に従って合成される化合物であり、
下記の化学構造を有する。
−ジヒドロキシビタミンD3（化合物１）,22−オキサ−
１α−ヒドロキシビタミンD3（化合物２）および22−オ
キサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3（化合物３）
は特開昭61−140560号公報またはヨーロッパ特許公開第
184112号公報の記載に従って合成される化合物であり、
下記の化学構造を有する。
これら本発明のビタミンD3誘導体は常法により所望の
形態に製剤化され、内服、注射あるいは外用剤の形で用
いられる。なおこれらの投与法を適宜組合せて用いるこ
とも可能である。本発明で用いるビタミンD3誘導体の投
与量は、使用するビタミンD3類、症状の進行度、投与方
法および製剤形態により若干異なるが、通常ヒト成人
で、内服あるいは注射剤として用いる場合は0.5μｇ〜
3.0μg/日、軟膏剤等の外用塗布の形で用いる場合は0.1
μｇ〜20μg/日の範囲が好ましい。なお本発明で用いる
ビタミンD3誘導体は血中カルシウム上昇作用が弱いため
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3および１α−ヒドロ
キシビタミンD3等より高い投与量が可能であり症状に合
せて投与量を適宜増加させることもできる。
形態に製剤化され、内服、注射あるいは外用剤の形で用
いられる。なおこれらの投与法を適宜組合せて用いるこ
とも可能である。本発明で用いるビタミンD3誘導体の投
与量は、使用するビタミンD3類、症状の進行度、投与方
法および製剤形態により若干異なるが、通常ヒト成人
で、内服あるいは注射剤として用いる場合は0.5μｇ〜
3.0μg/日、軟膏剤等の外用塗布の形で用いる場合は0.1
μｇ〜20μg/日の範囲が好ましい。なお本発明で用いる
ビタミンD3誘導体は血中カルシウム上昇作用が弱いため
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3および１α−ヒドロ
キシビタミンD3等より高い投与量が可能であり症状に合
せて投与量を適宜増加させることもできる。
実験例 （１） 材料および方法 真皮線維芽細胞は皮膚の生検により、正常者１例（23
才、女性）および尋常性乾癬例１例（28才、男性）より
得た。真皮線維芽細胞の培養は直径35mmのポリスチレン
ディシュにより行い、培養液にはウシ胎児血清を10％
の濃度に含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle's M
edium）を用いた。培養した正常者真皮線維芽細胞およ
び乾癬例真皮線維芽細胞の各々4.5×104個に対して、本
発明の化合物１〜３を10-10M,10-8M,10-7Mおよび10-6M
のいずれかの濃度になるように培養液中に添加し、これ
らの細胞の増殖に及ぼす作用を比較検討した。また上記
の化合物はエタノールに溶解し、培養液中の添加後のエ
タノール濃度が0.01％となるようし、コントロールの増
殖にはエタノールを0.01％濃度に添加した培養液中の細
胞を用いて検討した。培養は５％CO2,95％空気中にて37
℃で行った。各ディシュ中の細胞数の測定は、0.02％ED
TAを含む0.06％のトリプシン溶液を用いて細胞をディシ
ュより剥離し光学顕微鏡下で、培養開始１日後、３日
後、５日後、７日後のいずれかに行った。
才、女性）および尋常性乾癬例１例（28才、男性）より
得た。真皮線維芽細胞の培養は直径35mmのポリスチレン
ディシュにより行い、培養液にはウシ胎児血清を10％
の濃度に含むDMEM（Dulbecco's Modified Eagle's M
edium）を用いた。培養した正常者真皮線維芽細胞およ
び乾癬例真皮線維芽細胞の各々4.5×104個に対して、本
発明の化合物１〜３を10-10M,10-8M,10-7Mおよび10-6M
のいずれかの濃度になるように培養液中に添加し、これ
らの細胞の増殖に及ぼす作用を比較検討した。また上記
の化合物はエタノールに溶解し、培養液中の添加後のエ
タノール濃度が0.01％となるようし、コントロールの増
殖にはエタノールを0.01％濃度に添加した培養液中の細
胞を用いて検討した。培養は５％CO2,95％空気中にて37
℃で行った。各ディシュ中の細胞数の測定は、0.02％ED
TAを含む0.06％のトリプシン溶液を用いて細胞をディシ
ュより剥離し光学顕微鏡下で、培養開始１日後、３日
後、５日後、７日後のいずれかに行った。
（２） 結果 乾癬例真皮線維芽細胞の増殖におよぼす本発明の化合
物１〜３の効果を第１図〜３図に示す。第１図より明ら
かなように、本発明の化合物１は10-6M濃度で軽度の増
殖抑制作用を示した。また化合物２は10-10M,10-8M,10
-6Mの各濃度において培養開始１日後において有意の増
殖抑制作用を示し、10-6M濃度ではこの抑制作用は培養
開始７日目迄持続した（第２図）。化合物３は最も増殖
抑制作用が強く10-7M濃度においてその増殖抑制作用は
培養開始５日目迄持続し、10-6M濃度では培養開始７日
目においても有意に増殖抑制作用を示した。同様の方法
で行なわれた本発明の化合物１〜３の正常者の真皮線維
芽細胞の増殖に及ぼす作用を調べた実験では、本発明の
化合物１〜３はいずれも有意にその増殖を抑制した。具
体的には、化合物１は10-8M濃度で有意に増殖を抑制
し、化合物２および３は10-10M濃度においても増殖を抑
制し、しかもその強さは用量依存的であった。
物１〜３の効果を第１図〜３図に示す。第１図より明ら
かなように、本発明の化合物１は10-6M濃度で軽度の増
殖抑制作用を示した。また化合物２は10-10M,10-8M,10
-6Mの各濃度において培養開始１日後において有意の増
殖抑制作用を示し、10-6M濃度ではこの抑制作用は培養
開始７日目迄持続した（第２図）。化合物３は最も増殖
抑制作用が強く10-7M濃度においてその増殖抑制作用は
培養開始５日目迄持続し、10-6M濃度では培養開始７日
目においても有意に増殖抑制作用を示した。同様の方法
で行なわれた本発明の化合物１〜３の正常者の真皮線維
芽細胞の増殖に及ぼす作用を調べた実験では、本発明の
化合物１〜３はいずれも有意にその増殖を抑制した。具
体的には、化合物１は10-8M濃度で有意に増殖を抑制
し、化合物２および３は10-10M濃度においても増殖を抑
制し、しかもその強さは用量依存的であった。
一方既に乾癬への治療効果が確認されている１α,25
−ジヒドロキシビタミンD3［Med.J.Osaka Univ.35,51
〜54（1985）］に関するMaclaughlin等［Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA382,5409〜5412（1985）］により乾癬例真皮
線維芽細胞は、正常者真皮線維芽細胞と比較して１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD3の細胞増殖抑制作用に対し
て不応性を有することが確認されている。前述した実験
からも明らかなように本発明の化合物１〜３は乾癬例真
皮線維芽細胞の増殖は抑制するものの、正常者真皮線維
芽細胞の増殖抑制に対する効果と比較すると、乾癬例真
皮線維芽細胞に対する効果は弱いものであった。つまり
本発明の化合物１〜３も乾癬真皮線維芽細胞に対しては
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3と同様に不応性を有
していると言える。しかしながら、本発明の化合物１〜
３は乾癬例真皮線維芽細胞の増殖抑制作用は１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3よりも強い。これらの事実およ
び前述した報告から、本発明の化合物１〜３の乾癬への
治療効果は、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3と同じ
作用に基づくものであること、およびその作用は１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD3よりも優れていると言え
る。
−ジヒドロキシビタミンD3［Med.J.Osaka Univ.35,51
〜54（1985）］に関するMaclaughlin等［Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA382,5409〜5412（1985）］により乾癬例真皮
線維芽細胞は、正常者真皮線維芽細胞と比較して１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD3の細胞増殖抑制作用に対し
て不応性を有することが確認されている。前述した実験
からも明らかなように本発明の化合物１〜３は乾癬例真
皮線維芽細胞の増殖は抑制するものの、正常者真皮線維
芽細胞の増殖抑制に対する効果と比較すると、乾癬例真
皮線維芽細胞に対する効果は弱いものであった。つまり
本発明の化合物１〜３も乾癬真皮線維芽細胞に対しては
１α,25−ジヒドロキシビタミンD3と同様に不応性を有
していると言える。しかしながら、本発明の化合物１〜
３は乾癬例真皮線維芽細胞の増殖抑制作用は１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3よりも強い。これらの事実およ
び前述した報告から、本発明の化合物１〜３の乾癬への
治療効果は、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3と同じ
作用に基づくものであること、およびその作用は１α,2
5−ジヒドロキシビタミンD3よりも優れていると言え
る。
製剤例 （１） 下記処方の親水軟膏に本発明の化合物0.5mgを
混和し、1g当り本発明の化合物を0.5μｇ含有する親水
軟膏を得た。
混和し、1g当り本発明の化合物を0.5μｇ含有する親水
軟膏を得た。
白色ワセリン 250g ステアリルアルコール 220g プロピレングリコール 120g ラウリル硫酸ナトリウム 15g パラオキシ安息香酸エチル 0.25g パラオキシ安息香酸プロピル 0.15g精製水 適量 全量 1000g （２） 中鎖脂肪酸のトリグリセライド60gに本発明の
化合物を1.0mg溶解し、安定化剤としてソルビン酸を30m
g加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機に
より１カプセル当り本発明の化合物を1.0μｇ含有する
軟カプセル剤を得た。
化合物を1.0mg溶解し、安定化剤としてソルビン酸を30m
g加えて常法に従ってゼラチン皮膜軟カプセル製造機に
より１カプセル当り本発明の化合物を1.0μｇ含有する
軟カプセル剤を得た。
第１図〜３図は本発明の化合物１〜３の乾癬例真皮線維
芽細胞の増殖におよぼす効果を示したものである。
芽細胞の増殖におよぼす効果を示したものである。
Claims (2)
- 【請求項１】22−オキサ−１α−ヒドロキシビタミンD3
および22−オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3
より選ばれるビタミンD3誘導体の１種又は２種以上を有
効成分として含有する乾癬治療剤。 - 【請求項２】外用塗布の形で用いられる特許請求の範囲
第１項記載の乾癬治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-221644 | 1986-09-19 | ||
| JP22164486 | 1986-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63183534A JPS63183534A (ja) | 1988-07-28 |
| JP2522962B2 true JP2522962B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=16770010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62233948A Expired - Lifetime JP2522962B2 (ja) | 1986-09-19 | 1987-09-18 | 乾癬治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2522962B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE222108T1 (de) * | 1994-04-19 | 2002-08-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Mittel zur behandlung von kachexie die im zusammenhang mit tumoren steht |
| PE28297A1 (es) * | 1995-01-26 | 1997-08-20 | Hoffmann La Roche | Empleo dermatologico de derivados de vitamina d |
| AU710931B2 (en) * | 1996-02-28 | 1999-09-30 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Crystalline vitamin D derivative |
| RS52182B (sr) * | 1999-04-23 | 2012-10-31 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Farmaceutski preparat |
| WO2006123726A1 (ja) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61140560A (ja) * | 1984-12-12 | 1986-06-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ２０−オキサ−２１−ノルビタミンｄ３誘導体 |
-
1987
- 1987-09-18 JP JP62233948A patent/JP2522962B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63183534A (ja) | 1988-07-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
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