WO2006123726A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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Daisuke Harada
Katsuya Kobayashi
Kazuhiko Takeshige
Haruhiko Manabe
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Abstract

（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物、（ａ）ＰＤＥ－ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する乾癬の治療および／または予防剤、（ａ）ＰＤＥ－ＩＶ阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と（ｂ）ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する第２成分を有することを特徴とするキットなどを提供する。

Description

明 細 書
医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ホスホジエステラーゼ (PDE)—IV阻害剤とビタミン Dもしくはビタミン D 誘導体とを含有する医薬組成物などに関する。
背景技術
[0002] 乾癬は、皮膚のケラチノサイトの増殖を伴う、慢性の皮膚疾患である [ランセット (La ncet)、 2003年、第 361卷、 p. 1197 ;ネィチヤ一'レヴュ一'ドラッグ 'ディスカバリー (Nat. Rev. Drug Discov. )、 2004年、第 3卷、 p. 488]。乾瘦【こお ヽて ίま、ケラ チノサイトの過剰増殖と分化異常、血管の増性そして真皮、表皮への Τ細胞優位の 炎症性細胞浸潤が認められる。乾癬は、その症状により、尋常性乾癬、乾癬性紅皮 症、膿疱性乾癬、滴状乾癬、乾癬性関節炎などに細分されている。しばしば若年期 力 発症し、生涯罹患するため、良い治療薬が求められている。
[0003] 一般に、乾癬の治療には活性型ビタミン D3外用、ビタミン Α外用、ビタミン A内服、 免疫抑制剤のシクロスポリンゃメトトレキセート投与、光線療法などが行なわれて 、る [ネイチヤー 'レヴュー'ドラッグ 'ディスカバリー（Nat. Rev. Drug Discov. 200 4年、第 3卷、 p. 488]。乾癬発症原因の 1つとしてリンパ球、特に T細胞の増殖ゃ活 性ィ匕が重要と考えられており、例えば T細胞の活性ィ匕を抑制するアルファセプト (Alf acept)が乾癬の治療薬として用いられている。以上のことから、ケラチノサイトの増殖 や、 T細胞の増殖や活性化を抑制する化合物は、乾癬治療に有効であると考えられ る。
[0004] 一方、ホスホジエステラーゼ（PDE)は、アデノシン 3，，5，一サイクリックモノホスフエ ート（cAMP)またはグアノシン 3，，5，一サイクリックモノホスフェート（cGMP)を分解し 、その細胞内濃度を調節している。 PDEのァイソザィムのひとつである PDE— IVは、 単球、マクロファージ、 B細胞、 T細胞、好酸球のような炎症性細胞ゃケラチノサイトに 発現しており [ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（Br. J. Pharmacol )、 1997年、第 121卷、 p. 221 ;ジャーナル'ォブ 'インべスティゲイティブ'ダーマトロ ジー（J. Invest. Dermatol. 1985年、第 84卷、 p. 477 ;ジャーナル'ォブ 'ファ 一マコロジカル.ェクスペリメンタル.セラピー（J. Pharmacol. Exp. Ther. )、 1994 年、第 271卷、 p. 1167 ;ジャーナル'ォブ 'インべスティゲイティブ'ダーマトロジー (J . Invest. Dermatol. )、 1998年、第 110卷、 p. 287]、 cAMPまたは cGMPの濃 度を調節し、炎症性細胞の炎症部位への浸潤や活性化、ケラチノサイトの活性ィ匕の 調節など、炎症反応の制御に重要な役割を果たして 、る [モレキュラー ·ファーマコ口 ジー（Mol. Pharmacol. )、 1995年、第 47卷、 p. 1164 ;タリ-カル-ェクスペリメン タル'アレルギー（Clin. Exp. Allergy)、 1995年、第 25卷、 p. 616]。
[0005] 従来、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を P DE— IV阻害剤として用いられることが知られている（特許文献 1〜9、非特許文献 1 〜8参照)。また、 PDE— IV阻害剤が乾癬の治療に有効であることが知られており [ エタスパート'オピニオン 'インべスティゲーショナル 'ドラッグズ（Exp. Opin. Invest . Drugs)、 2002年、第 11卷、 p. 1]、例えば下記式 (I)、（IV)、（X)、 (XI), (XII)および (XIV)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩は乾癬の治療剤として 有用であることが知られている（特許文献 10〜12参照)。
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
(XIII ) (XIV)
[0007] 一方、ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体は、上述したように、乾癬の治療および Z または予防剤として使用されている。具体的には、例えば、下記式 (A)で表される化 合物などが知られている (非特許文献 9、 10参照)。
[0008] [ 2]
Figure imgf000004_0003
(A)
[0009] (式中 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[0010] [化 3]
Figure imgf000005_0001
(e) (f) (9) (h)
Figure imgf000005_0002
(q) (r) (s)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体は、表皮細胞の増殖抑制効果や分化促進作用 に加え、表皮細胞からの IL 1、 IL 6、 IL 8などのサイト力イン産生抑制作用、 IL 1刺激による T細胞の増殖抑制作用、 T細胞からの IL 2および IL 6産生抑制作 用、多核白血球の遊走抑制作用などの炎症細胞に対する効果も知られている（腎と 骨代謝、 1996年、第 9卷、 p.61)。しかしながら、ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体 は高カルシウム血症や外用時の皮膚刺激性や色素沈着などの副作用を引き起こす ことが知られている（医薬ジャーナル、 2003年、第 39卷、 p.122)。
特許文献 1：国際公開第 96Z36624号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 99Z16768号パンフレット
特許文献 3:国際公開第 95Z01338号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 00Z14085号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 94Z14742号パンフレット
特許文献 6:国際公開第 99Z55696号パンフレット 特許文献 7 :国際公開第 92Z19594号パンフレット
特許文献 8：米国特許第 3636039号明細書
特許文献 9：国際公開第 87Z06576号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2004Z082683号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2003Z099334号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 01Z68600号パンフレット
非特許文献 1 :「ョ一口ピアン'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（Eur. J. Pharmac ol. )」、 2002年、第 446卷、 p. 195
非特許文献 2：「ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジカル ·ェクスペリメンタル ·セラピー (J . Pharmacol. Exp. Ther.；)」、 1998年、第 287卷、 p. 705
非特許文献 3 :「ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. )」、 19 94年、第 37卷、 p. 1696
非特許文献 4:「ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. )」、 19 98年、第 41卷、 p. 821
非特許文献 5 :「ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. )」、 19 98年、第 41卷、 p. 2268
非特許文献 6 :「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ダーマトロジー（Br. J. Dermatol. )」、 2002年、第 147卷、 p. 299
非特許文献 7：「ジャーナル ·ォブ ·ザ ·アメリカン'アカデミー ·ォブ ·ダーマトロジー (J. Am. Acad. Dermatol.；)」、 1999年、第 41卷、 p. 72
非特許文献 8：「エタスパート'オピニオン ·インべスティゲーショナル ·ドラッグズ (Exp . Opin. Invest. Drugs)」、 1999年、第 8卷、 p. 1301〜1325
非特許文献 9 :「ジャーナル'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. )」、20 01年、第 44卷、 p. 281〜297
非特許文献 10 :「エマ一ジング 'ドラッグズ（Emerging Drugs)」、 1999年、第 4卷、 p. 309〜332
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0012] 本発明の目的は、乾癬の治療および Zまたは予防剤などとして有用な医薬組成物 などを提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明は、以下の（1)〜（73)に関する。
(1) (a)ホスホジエステラーゼ (PDE)—IV阻害剤またはその薬理学的に許容され る塩と (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含 有する医薬組成物。
(2) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ば れる化合物である（1)記載の医薬組成物。
[0014] [化 4]
Figure imgf000007_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[0015] (3) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0016] [化 5]
Figure imgf000008_0001
( I )
[0017] で表される化合物である（1)記載の医薬組成物。
(4) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（1)
〜（3)のいずれかに記載の医薬組成物。
[0018] [ 6]
Figure imgf000008_0002
[0019] (式中 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[0020] [化 7]
Figure imgf000009_0001
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000009_0002
(q) (r) (s)
[0021] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(5) (1)〜 (4)のいずれかに記載の医薬組成物を含有する乾癬の治療および Zま たは予防剤。
(6) 外用剤である（5)記載の治療および Zまたは予防剤。
(7) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（5)または（6)記載の治療および Zまたは 予防剤。
(8) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもしく はビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する 乾癬の治療および Zまたは予防剤。
(9) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ば れる化合物である（8)記載の治療および Zまたは予防剤。
[0022] [化 8]
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
(XII ) (XIII ) (XIV)
[0023] (10) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0024] [化 9]
Figure imgf000010_0003
( I)
[0025] で表される化合物である（8)記載の治療および Zまたは予防剤。
(11) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（8 )〜（10)の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。 [0026] [化 10]
Figure imgf000011_0001
(A)
[0027] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (n！)〜（s)
[0028] [化 11]
Figure imgf000011_0002
(e) (f) (9) (h)
Figure imgf000011_0003
[0029] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(12) 外用剤である（8)〜（11)のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
(13) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（9)〜（12)のいずれかに記載の治療およ び zまたは予防剤。
(14) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもし くはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする (a)と (b) を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための乾癬の治療および Zまたは予 防剤。
(15) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（14)記載の治療および Zまたは予防剤。
[0030] [化 12]
Figure imgf000012_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[0031] (16) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0032] [化 13]
Figure imgf000013_0001
( I)
[0033] で表される化合物である（14)記載の治療および Zまたは予防剤。
(17) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（1 4)〜（16)の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[0034] [化 14]
Figure imgf000013_0002
(A)
[0035] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)
[0036] [化 15]
Figure imgf000014_0001
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000014_0002
(q) (r) (s)
[0037] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(18) 外用剤である（14)〜（17)のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
(19) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（14)〜（18)のいずれかに記載の治療お よび Zまたは予防剤。
(20) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成 分と (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含 有する第 2成分を有することを特徴とするキット。
(21) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（20)記載のキット。
[0038] [化 16]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(XII ) (XIII ) (XIV)
[0039] (22) PDE— IV阻害剤が下記式 (I)
[0040] [化 17]
Figure imgf000015_0003
( I)
[0041] で表される化合物である（20)記載のキット。
(23) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（2 0)〜（22)の!、ずれかに記載のキット。 [0042] [化 18]
Figure imgf000016_0001
(A)
[0043] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (n！)〜（s)
[0044] [化 19]
Figure imgf000016_0002
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000016_0003
(q) (r) (s)
[0045] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(24) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成 分と (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含 有する第 2成分を有することを特徴とする乾癬の治療および Zまたは予防用キット。 (25) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（24)記載の治療および Zまたは予防用キット。
[0046] [ 20]
Figure imgf000017_0001
[0047] (26) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[0048] [化 21]
Figure imgf000017_0002
[0049] で表される化合物である（24)記載の治療および Zまたは予防用キット。
(27) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（2 4)〜（26)のいずれかに記載の治療および Zまたは予防用キット。
[0050] [化 22]
Figure imgf000018_0001
(A)
[0051] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[0052] [化 23]
Figure imgf000018_0002
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000018_0003
(q) (r)
[0053] で表される基からなる群から選ばれる基を表す） (28) 外用剤のキットである（24)〜（27)の 、ずれかに記載の治療および Zまたは 予防用キット。
(29) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（24)〜（28)のいずれかに記載の治療お よび Zまたは予防用キット。
(30) ビタミン Dもしくは D誘導体またはその薬理学的に許容される塩と同時 にまたは時間を置いて別々に投与するための PDE— IV阻害剤またはその薬理学的 に許容される塩。
(31) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（30)記載の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容され る塩。
[0054] [化 24]
Figure imgf000019_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[0055] (32) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I) [0056] [化 25]
Figure imgf000020_0001
[0057] で表される化合物である（30)記載の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(33) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（3 0)〜（32)のいずれかに記載の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される 塩。
[0058] [化 26]
Figure imgf000020_0002
[0059] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[0060] [化 27]
Figure imgf000021_0001
(e) (f) (9) (h)
Figure imgf000021_0002
(q) (r) (s)
[0061] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(34) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩と同時 にまたは時間を置いて別々に投与するための PDE— IV阻害剤またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(35) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（34)記載の医薬組成物。
[0062] [化 28]
Figure imgf000022_0001
H3C^^。
Figure imgf000022_0002
[0063] (36) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0064] [化 29]
Figure imgf000022_0003
( I )
[0065] で表される化合物である（34)記載の医薬組成物。
(37) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（3 4)〜（36)のいずれかに記載の医薬組成物。 [0066] [化 30]
Figure imgf000023_0001
(A)
[0067] (式中、 Rは下記式 (a)〜(k)および
Figure imgf000023_0002
[0068] [化 31]
Figure imgf000023_0003
OH
,CH 〇ACH
HSC . H-, 3 CH3 H3C". ,CF
..C
PI H3a,
CHつ CH,
(e) (f) (g) (h )
H3 ，◦、
ΓΌΗ 3
(i) (j) (k)
Figure imgf000023_0004
(m) (n) ( ) (P )
Figure imgf000023_0005
(q) (r) (s)
[0069] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(38) (1) (4)の 、ずれかに記載の医薬組成物の有効量を投与することを特徴と する乾癬の治療および Zまたは予防方法。
(39) 医薬組成物が外用剤の形態である（38)記載の方法。 (40) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（38)または（39)記載の方法。
(41) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩の有効量および (b )ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を それぞれ同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする乾癬の治療お よび Zまたは予防方法
(42) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である (41)記載の方法。
[0070] [化 32]
Figure imgf000024_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[0071] (43) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0072] [化 33]
Figure imgf000025_0001
( I )
[0073] で表される化合物である（41)記載の方法。
(44) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（4
1)〜 (43)の 、ずれかに記載の方法。
[0074] [ 34]
Figure imgf000025_0002
[0075] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[0076] [化 35]
Figure imgf000026_0001
(e) (f) (9) (h)
Figure imgf000026_0002
(q) (r) (s)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(45) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を外用剤として投与 することを特徴とする（41)〜 (44)の 、ずれかに記載の方法。
(46) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（41)〜 (45)のいずれかに記載の方法。
(47) 乾癬の治療および Zまたは予防剤の製造のための（1)〜 (4)のいずれかに 記載の医薬組成物の使用。
(48) 医薬組成物が外用剤の形態である (47)記載の使用。
(49) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（47)または (48)記載の使用。
(50) 乾癬の治療および Zまたは予防剤の製造のための（a) PDE— IV阻害剤また はその薬理学的に許容される塩および (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体または その薬理学的に許容される塩の使用。 (51) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（50)記載の使用。
Figure imgf000027_0001
[0079] (52) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[0080] [化 37]
Figure imgf000027_0002
[0081] で表される化合物である（50)記載の使用。
(53) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（5
0)〜（52)の 、ずれかに記載の使用。
[0082] [ 38]
Figure imgf000028_0001
(A)
[0083] (式中、 Rは下記式（a)〜（k)および (π！)〜（s)
[0084] [化 39]
Figure imgf000028_0002
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000028_0003
(q) (r)
[0085] で表される基からなる群から選ばれる基を表す) (54) 乾癬の治療および Zまたは予防剤が外用剤である（50)〜（53)の 、ずれか に記載の使用。
(55) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（50)〜（54)の 、ずれかに記載の使用。
(56) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもし くはビタミン D誘導体ま
時にまたは時間を置!、て別々に投与するための乾癬の治療および Zまたは予防剤 の製造のための（a)および (b)の使用。
(57) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（56)記載の使用。
[0086] [化 40]
Figure imgf000029_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[0087] (58) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0088] [化 41]
Figure imgf000030_0001
( I)
[0089] で表される化合物である（56)記載の使用。
(59) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（5 6)〜（58)の 、ずれかに記載の使用。
[0090] [化 42]
Figure imgf000030_0002
(A)
[0091] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)
[0092] [化 43]
Figure imgf000031_0001
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000031_0002
(q) (r) (s)
[0093] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(60) 乾癬の治療および Zまたは予防剤が外用剤である（56)〜（59)の 、ずれか に記載の使用。
(61) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（56)〜（60)の 、ずれかに記載の使用。
(62) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩の有効量と (b)ビタ ミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を (a)を 含有する第 1成分と (b)を含有する第 2成分を有するキットとして投与することを特徴 とする乾癬の治療および Zまたは予防方法。
(63) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（62)記載の方法。
[0094] [化 44]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
(XII ) (XIII ) (XIV)
[0095] (64) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0096] [化 45]
Figure imgf000032_0003
( I)
[0097] で表される化合物である（62)記載の方法。
(65) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（6 2)〜（64)の!、ずれかに記載の方法。 [0098] [化 46]
Figure imgf000033_0001
(A)
[0099] (式中、 Rは下記式（a)〜（k)および (n！)〜（s)
[0100] [化 47]
Figure imgf000033_0002
(e) (f) (9) (h)
Figure imgf000033_0003
(q) (r) (s)
[0101] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(66) キットが外用剤のキットである（62)〜（65)の 、ずれかに記載の方法。
(67) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（62)〜（66)の 、ずれかに記載の方法。 (68) (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成 分と (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含 有する第 2成分を有することを特徴とする乾癬の治療および Zまたは予防用キットの 製造のための（a)および (b)の使用。
(69) PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選 ばれる化合物である（68)記載の使用。
[0102] [化 48]
Figure imgf000034_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[0103] (70) PDE— IV阻害剤力 下記式 (I)
[0104] [化 49]
Figure imgf000035_0001
( I)
[0105] で表される化合物である（68)記載の使用。
(71) ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である（6 8)〜（70)の 、ずれかに記載の使用。
[0106] [化 50]
Figure imgf000035_0002
(A)
[0107] (式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)
[0108] [化 51]
Figure imgf000036_0001
( q ) ( r )
[0109] で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
(72) キットが外用剤のキットである（68)〜（71)の 、ずれかに記載の使用。
(73) 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関 節炎からなる群力 選択される乾癬である（68)〜（72)の 、ずれかに記載の使用。 発明の効果
[0110] 本発明により、（a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタ ミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する医薬組成物などを提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0111] 本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤としては、 PDE— IV阻害作 用のある化合物であれば特に限定されないが、好ましくは PDE— IVに選択的な阻 害作用を有する化合物、より好ましくは該阻害作用の IC 値が 1 μ
50 molZL以下であ る化合物があげられ、さらに好ましくは該阻害作用の IC 値が 0.： molZL以下で ある化合物があげられる。また、経口または非経口投与した場合に、嘔吐などの副作 用を有しない化合物が好ましぐさらに、外用剤の用途に適した物性を有する化合物 が好ましい。より具体的には、下記式 (I)〜(XIV)で表される 7— [2—（3, 5 ジクロ口 —4 ピリジル） 1—ォキソェチル ]—4—メトキシースピロ [1, 3 ベンゾジォキソー ルー 2, 1， 一シクロペンタン] (下記式（1) )、 4— [ (3, 5 ジクロロ一 4 ピリジル）カル バモイル] 7—メトキシ一 2— (4—メチルピペラジン一 1—ィルカルボ-ル）ベンゾフ ラン（下記式（Π) )、ピタラミラスト（piclamilast；下記式（ΠΙ) )、口フルミラスト（roflumi last;下記式 (IV))、シス一 4 シァノ 4— (8—メトキシ一 1, 4 ベンゾジォキサン一 5—ィル）シクロへキサンカルボン酸（下記式 (V))、シス— 4—シァノ—4— (3, 4—ジ ヒドロ 9ーメトキシ 2H— 1 , 5 ベンゾジォキセピン 6 ィル）シクロへキサン力 ルボン酸（下記式 (VI) )、ァリフ口（ariflo：下記式 (VII) )、 CDP840 (下記式 (VIII) ) 、 AWD12— 281 (下記式（IX) )、ロリプラム（rolipram;下記式(X))、Ro20—1724 (下記式 (XI) )、ァチゾラム（atizoram (下記式 XII) )、 CP220629 (下記式 (XIII) ) 、シパンフィリン（cipamfylline (下記式 (XIV))、 GK—07294、アトピック（atopik)、 I PL— 4088などがあげられ、中でも 7— [2— (3, 5 ジクロロ一 4 ピリジル） 1—ォ キソェチル] 4ーメトキシースピロ [1, 3 ベンゾジォキソールー 2, 1 '—シクロペン タン] (下記式 (1) )が好ましい。
[化 52]
Figure imgf000038_0001
(VI) (VII) (VIII) (IX) (X)
Figure imgf000038_0002
(XIII) (xiv)
[0113] 以下、式 (I)で表される化合物をィ匕合物 (I)という。他の式番号の化合物についても 同様である。
本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤の薬理学的に許容される塩 は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
[0114] 本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤の薬理学的に許容される酸 付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無 機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、 酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例え ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容さ れるアンモ-ゥム塩としては、例えばアンモ-ゥム塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩など の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリ ン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩として は、例えばグリシン、フエ-ルァラニン、リジン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの付 加塩があげられる。
[0115] 本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤は、それぞれ従来より既知 の方法に従って製造することができる。例えば、化合物 (I)は、 W096Z36624など に記載の方法により製造することができる。化合物（Π)は、 W096Z36624、 W099 Z16768などに記載の方法により製造することができる。化合物 (III)は、ジャーナル 'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. ) , 1994年、第 37卷、 p. 1696な どに記載の方法により製造することができる。化合物 (IV)は、 WO95Z01338などに 記載の方法により製造することができる。化合物 (V)および (VI)は、 W098Z22455 、 WO00Z14085などに記載の方法により製造することができる。化合物 (VII)は、 ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (J. Med. Chem. ) , 1998年、第 41卷、 p. 821などに記載の方法により製造することができる。化合物 (VIII)は、 W094Z1 4742、 W095Z17386などに記載の方法により製造することができる。化合物 (IX) は、 W099Z55696などに記載の方法により製造することができる。化合物 (X)は、 W092Z19594などに記載の方法により製造することができる。化合物 (XI)は、 US 3636039などに記載の方法により製造することができる。化合物 (ΧΠ)は、 W087Z 05676などに記載の方法により製造することができる。化合物 (ΧΙΠ)は、ジャーナル •ォブ 'メデイシナル'ケミストリー (J. Med. Chem. ) , 1998年、第 41卷、 p. 2268な どに記載の方法により製造することができる。化合物 (XIV)は、 EP389282などに記 載の方法により製造することができる。
[0116] 本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤には、互変異性体、光学異 性体などの立体異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の医薬組成物、乾癬 の治療および Zまたは予防剤、キット、乾癬の治療および Zまたは予防用キットなら びに乾癬の治療および Zまたは予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体 およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の PDE— IV阻害剤には、これ らを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
[0117] 本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤の塩を取得したいとき、それ ぞれの化合物が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよぐまた、遊離の形で 得られるときは、それぞれの化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩 基を加えて単離、精製すればよい。
また、本発明に使用されるおよび本発明の PDE— IV阻害剤およびその薬理学的 に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これ らの付加物も本発明の医薬組成物、乾癬の治療および Zまたは予防剤、キット、乾 癬の治療および Zまたは予防用キットならびに乾癬の治療および Zまたは予防方法 に使用することができ、本発明の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される 塩に包含される。
[0118] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体としては、例えば第 1表に示すビタミン D2 (Vita min D2；化合物（B) )、ビタミン D3 (Vitamin D3；化合物（C) )、カルシトリオール (Calcitriol；化合物（D) )、カルシポトリオール（Calcipotriol；化合物（E) )、タカル シトール (Tacalcitol;化合物（F) )、 MC01288 (化合物（G) )、 CB1093 (化合物（ H) )、ファレカルシトリオール（Falecalcitriol;化合物（1) )、レクサカルシトリオール（ Lexacalcitriol；化合物（J) )、マキサカルシトリオール（Maxacalcitriol；化合物（K) )、セォカルシトリオール（Seocalcitriol；ィ匕合物（L) )、 EB— 1213 (化合物（M) )、 EL- 715 (化合物（N) )、 GS— 1500 (化合物（O) )、 KH— 1230 (化合物（P) )、 K H— 1266 (化合物（Q) )、： LR— 103 (化合物（R) )、パリカルシトリオール（Paricalci triol;化合物（S) )などがあげられる。
[0119] [表 1]
Figure imgf000041_0001
[0120] これらのビタミン Dもしくはビタミン D誘導体は、薬理学的に許容される塩 (該薬理学 的に許容される塩としては、前記 PDE— IV阻害剤の薬理学的に許容される塩として 例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもある力 本 発明の医薬組成物、乾癬の治療および Zまたは予防剤、キット、乾癬の治療および
Zまたは予防用キットならびに乾癬の治療および Zまたは予防方法には、これらも使 用することができる。また、これらビタミン Dもしくはビタミン D誘導体には、 1つまたは それ以上の不斉炭素などが存在し、 2つ以上の立体異性体が存在するものもあるが 、本発明の医薬組成物、乾癬の治療および Zまたは予防剤、キット、乾癬の治療お よび Zまたは予防用キットならびに乾癬の治療および Zまたは予防方法には、これら を含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
[0121] また、上記で例示したビタミン Dもしくはビタミン D誘導体は、市販品として、または 従来既知の方法に従って製造して得ることができる。
本発明の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしくは ビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物、ならび に乾癬の治療および Zまたは予防剤は、例えば乾癬の治療および Zまたは予防に 使用することができ、より具体的には尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状 乾癬、乾癬性関節炎などの疾患の治療および Zまたは予防に使用することができる
[0122] 本発明の医薬組成物、または本発明の乾癬の治療および Zまたは予防剤で使用 される PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミ ン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、これらそれぞれの有効成分を含 有するように製剤化したものであれば、単剤 (合剤）としてでも複数の製剤の組み合わ せとしてでも使用または投与することができる力 中でも 2つ以上の製剤の組み合わ せが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時に または時間を置いて別々に使用または投与することができる。なお、これら製剤は、 例えば錠剤、注射剤、外用剤などの形態として用いることが好ましぐ中でも外用剤 が好ましい。
[0123] PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミン D 誘導体またはその薬理学的に許容される塩との用量比 (重量 Z重量)は、使用する P DE— IV阻害剤とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体との組み合わせ、 PDE— IV阻害 剤とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体のそれぞれの効力などに応じて適宜調整すれ ばよいが、具体的には例えば 1Z50 (PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容 される塩 Zビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩） 〜50000Zl、好まし <は 1Z30〜： LOOOOZl、より好まし <は lZ20〜5000Zl、さ らに好ましくは ΐΖΐο〜ιοοοΖΐの間の比である。
[0124] 複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば (a) PDE— IV阻害剤また はその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、（b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 2成分とを、それぞれ別 途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時に または時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与するこ とちでさる。
[0125] 該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の 変性、容器力 の化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは 特に限定されない 2つ以上の容器 (例えばバイアル、ノ ッグなど）と内容物力もなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路 (例えばチューブなど)または同 一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、 注射剤、外用剤などのキットがあげられる。
[0126] また、本発明の乾癬の治療および Zまたは予防方法は、上記の医薬組成物または 乾癬の治療および Zまたは予防剤で使用される PDE— IV阻害剤またはその薬理学 的に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩の使用または投与方法と同様にして実施できる。即ち、 PDE— IV阻害剤また はその薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単 剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは 2つ以上の製剤を組み合 わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、 これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載し たようなキットを用いて投与することもできる。 [0127] 次に、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびビタミン Dもしく はビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を同時投与することによる乾 癬の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例 1：ヒトケラチノサイト株化細胞の増殖阻害
ヒトケラチノサイト株化細胞 NCTC2544 [ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミスト リー (J. Biol. Chem. )、 276卷、 p. 31657 (2001年）]を 10容量0 /0 (vol%)ゥシ胎 仔血清添加 NCTC135培地 (培養液;大日本製薬より購入）中に懸濁し、 1, 000個 ずつ 96ゥエルの培養プレートの各ゥエルに播種する。 24時間培養後、各ゥエルの培 養液を除去し、各試験化合物 (PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される 塩およびビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩）が 添加された 10容量％ (vol%)ゥシ胎仔血清添加 RPMI— 1640培地（シグマ—アル ドリツチ社より購入)をそれぞれ 200 ;z Lずつ各ゥエルに添加する。 72時間培養後、 1 ゥエルあたり の WST— 1試薬 [Cell Proliferation Reagent WST— 1 (4 - [3- (4—ョードフエ-ル）—2— (4— -トロフエ-ル）—2H—テトラゾールー 5—ィ ル]— 1, 3—ベンゼンジスルホン酸 2ナトリウム塩）； Roche Diagnostics GmbH社 製]を添加する。さらに 2時間培養し、培養液の 450nm (リファレンス波長 620nm)に おける吸光度を測定する。細胞増殖の阻害活性は以下の計算式（1)により求める。
[0128] [数 1]
/ 薬物存在下での吸光度 ヽ
増殖阻害率 （％) = 1 1 0 0 ( 1 ) 薬物非存在下での吸光度
[0129] 本試験により、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびビタミ ン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を同時投与すること によるケラチノサイトの増殖抑制効果を確認できる。即ち、 PDE— IV阻害剤またはそ の薬理学的に許容される塩およびビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を同時投与することによる乾癬の治療および Zまたは予防効果 が確認できる。
試験例 2 ホルボールエステル誘発耳介浮腫モデルに対する効果
ホルボールエステル (TPA)誘発耳介浮腫はァラキドン酸代謝が関与すると言われ る耳介浮腫モデルである [ェイジェンッ 'アクションズ (Agents Actions)、 17卷、 p. 197 (1985年) ]。また好中球の浸潤と表皮の増殖がみられることから乾癬などの皮 膚炎病態モデルの一つとも考えられて 、る [エイジェンッ ·アクションズ (Agents Ac tions)、 25卷、 p. 344 (1988年）]。
[0130] PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびビタミン Dもしくはビタ ミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩をそれぞれ 0. OOlmgZmL含有 する溶液 (試験化合物製剤)を調製する。該試験化合物製剤 lOmgZmLを、ホルボ ールエステルを塗布する 30時間前、塗布して 24時間後および 48時間後にそれぞれ 塗布投与する (試験化合物投与群)。ホルボールエステルを塗布後、耳介の厚さを測 定し、ホルボールエステル塗布前の耳介の厚さを引いた値を耳介浮腫とする。ホル ボールエステルを塗布しな 、群、試験化合物製剤を塗布しな 、群で耳介浮腫を測 定する。各群の耳介浮腫を比較することにより、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学 的に許容される塩およびビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許 容される塩を同時投与することによる耳介浮腫抑制効果を確認できる。
[0131] 即ち本試験により、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩およびビ タミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を同時投与する ことによる乾癬の治療および Zまたは予防効果が確認できる。
試験例 3 ホルボールエステル誘発耳介浮腫モデルに対する効果 2
上記試験例 2と同様にして以下の実験を行った。
[0132] BALBZcマウス (雄性、日本チヤ一ルス'リバ一社供給)を 6週齢で購入し実験に 用いた。 1週間の検疫'馴化の後、体重増加が順調、かつ外見上に異常が認められ ない個体を用いた。動物は室温 19〜25°C、湿度 30〜70%、一日 12時間照明（午 前 7時〜午後 7時)の飼育室にて、プラスチックゲージに 6匹ずつ収容し、市販の固 形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
[0133] TPA (シグマ ·アルドリッチ社製)をアセトン (和光純薬工業社製）に溶解して調製し た 0. 001重量 Z容量 (wZv) %TPA—アセトン溶液 10 Lを耳介の内側に塗布す ることで反応を惹起した。化合物 (I)およびカルシトリオール (シグマ ·アルドリッチ社 製）をそれぞれ 30mgZmLおよび 0. OOOlmgZmLの濃度になるようアセトンに溶 解して化合物 (I)溶液およびカルシトリオール溶液を調製した。化合物 (I)溶液は反 応惹起 30分前に耳介の内側へ 10 L塗布投与した (化合物 (I)投与群)。カルシトリ オール溶液は同様に反応惹起 30分前に耳介の内側へ 10 L塗布投与した (カルシ トリオール投与群）。さらに、化合物（I)が 30mgZmLおよびカルシトリオールが 0. 0 001mg/mLの濃度になるようアセトンにそれぞれの薬物を溶解した溶液 10 Lを 同様に耳介の内側へ塗布投与した (併用投与群)。また、 0. 001wZv%TPA—ァ セトン溶液塗布により反応惹起を行い、反応惹起 30分前にアセトンを塗布投与する 群を陽性対照群、 TPAによる反応を惹起しない群を陰性対照群とした。 TPAによる 反応を惹起する直前と惹起 9時間後に、ダイアルシックネスゲージ (尾崎製作所社製 )を用いて耳介の厚さを測定し、その差を耳介浮腫とした。薬物投与による耳介浮腫 の抑制率（％)は以下の計算式（2)により求めた。
[0134] [数 2]
im+ ,+ , 、 陽性対照群の値 一 試験化合物投与群の値 ， 、 抑制率 （(½) = 1 0 0 ( 2 )
陽性対照群の値 一 陰性対照群の値
[0135] (試験化合物投与群とは、化合物 (I)投与群、カルシトリオール投与群および併用投 与群を意味する）
その結果を第 2表に示す。
[0136] [表 2]
第 2表
投与群 量 （ /* g s ;te) 抑制率
化合物 （ I ) 投与群 300 40 %"
ルシト リオ—ル投与群 0.001 28 %"
化合物 （ I ) 300
併用投与群
ルシト リオ—ル 0.001
—： P < 0.01 ( 性 群 比、 Stud ent's t検定）
##： P< 0.01 (化合物 （ I ) 投与群 比、 Student's t検定）
+++ : P < 0.001 ( ルシト リオ—ル投与群 比、 Student's t検定）
[0137] 化合物 (I)投与群およびカルシトリオール投与群では、耳介浮腫の増加に対し有意 な抑制作用が認められ、抑制率はそれぞれ 40% (Pく 0. 01)および 28% (Pく 0. 0 1)であった。また、化合物 (I)とカルシトリオールを同時に投与した群 (併用投与群） では、 72%の抑制率を示し、化合物 (I)投与群およびカルシトリオール投与群に比 ベそれぞれ有意に抑制した。
[0138] 上記の実験は、乾癬などの皮膚炎病態モデルの一つとも考えられている。上記の 実験結果により、化合物 (I)とカルシトリオールを同時に投与することにより、乾癬に 対し、それぞれを単独で投与するより優位な治療効果が確認された。すなわち、化合 物 (I)とビタミン Dまたはその誘導体、あるいは PDE— IV阻害剤とビタミン Dまたはそ の誘導体を同時に投与することにより、それぞれの薬剤を単独で投与するより優位な 乾癬に対する治療効果が得られることが示唆された。
[0139] 上述したように、本発明の乾癬の治療および/または予防剤は、 PDE— IV阻害剤 またはその薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその 薬理学的に許容される塩それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであ れば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造する ことができる。これらの医薬組成物または乾癬の治療および/または予防剤は、錠剤 などの経口的投与または注射剤、外用剤などの非経口的投与に対して適する単位 服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投 与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
[0140] これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、 崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張ィ匕 剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により調製することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリ ン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸 エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸などの防腐剤などを 常法に従って用いればよい。
[0141] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、各種の溶剤 、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなぐ基剤に有効成 分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状 などの形状になされたもの (軟膏剤、リニメント剤、ローション剤など）、基剤に有効成 分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを、例えばポリエチレン、 ポリエステル、ポリエチレンテレフタレートなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、 テープ剤など)などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであ ればいずれでもよぐ軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの基剤として従来公知の ものを用いることができ、例えばアルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラ ガントガム、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレ口 ース、キサンタンガム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコー ル、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン—無水マレイン酸共重合体、ポリビュル エーテル、ポリビュルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、ォリーブ油、カカオ油、ゴマ 油、ダイズ油、ツバキ油、ラッカセィ油、牛油、豚油、ラノリンなどの油脂類；白色ヮセリ ン、黄色ワセリンなどのワセリン類;パラフィン;ハイド口カーボンゲル軟膏（例えば、商 品名プラスチベース、大正製薬社製）；ステアリン酸などの高級脂肪酸;セチルアルコ ール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などが あげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいず れでもよく、例えばメタノール、エタノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコー ルなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド、ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿 素；ラウリル酸ェチル、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチルなどのエステル類； エイゾン;ォリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、 酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤； PH調節剤；ダリ セリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添カ卩してもよ 、。
また、上記外用剤にぉ 、ても、希釈剤、フレーバー類、および経口剤で例示した賦 形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される 1 種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
上記の目的で、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とビタミン D もしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を複数の製剤の組み合 わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞ れの有効成分の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常 一日当たり、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしく はビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を、それぞれ以下の用量で 投与するのが好ましい。
[0143] 経口的に、例えば錠剤として投与する場合、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的 に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容され る塩を、成人一人当たり、それぞれ 0. 01〜： LOOOmgと 0. 01〜： L000mg、好ましくは 0. 05〜300mgと 0. l〜300mg、さらに好ましくは 0. 5〜200mgと 0. 5〜200mg を、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する
[0144] 非経口的に、例えば注射剤などとして投与する場合、 PDE— IV阻害剤またはその 薬理学的に許容される塩とビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を、成人一人当たり、それぞれ 1 μ g〜100mgと 1 μ g〜100mg、好ま しくは 5 μ g〜30mgと 5 μ g〜30mg、さらに好ましくは 10 μ g〜20mgと 10 μ g〜20 mgを、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与 する。
[0145] また、外用剤（軟膏、クリームなど）の場合、一般に膏体 lgあたり、 l〜800mg、好ま しくは 3〜300mgの PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と 0. 1 ^ g 〜500mg、好ましくは 0. 3 μ g〜100mgのビタミン Dもしくはビタミン D誘導体または その薬理学的に許容される塩を含有させることができ、通常一日一回ないし数回、塗 布などにより投与する。
[0146] また上記の目的で、 PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩とビタミ ン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を単剤として使用ま たは投与する場合には、それぞれの用量および投与回数はそれぞれの有効成分の 効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の 組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で 1つの製剤として調 製し、使用または投与するのが好ましい。
[0147] し力しながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により 変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明する力 本発明の範囲はこれら実施例によ り限定されることはない。 実施例 1
[0148] 錠剤 (化合物 (I) )
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (I) 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆 粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵をもつ た打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり有効成分 20mgを 含有する）を得る。
[0149] [表 3]
化合物 （I ) 2 0 m g
乳糖 4 3. 4 m g
應 3〇 m g
ヒドロキシプロピルセル口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 〇. 6 m g_
2 0 0 m g 実施例 2
[0150] 錠剤 (化合物 (ΠΙ) )
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (m) 40g、乳糖 286. 8gお よび馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 1 20gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり有効成分 2 Omgを含有する）を得る。
[0151] [表 4]
化合物 （I I I ) 2 0 m g
乳糖 4 3. 4 m g
應 3〇 m g
ヒドロキシプロピルセル口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 〇. 6 m g_
2 0 0 m g 実施例 3
[0152] 錠剤 (化合物 (V))
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (V)40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆 粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵をもつ た打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり有効成分 20mgを 含有する）を得る。
[0153] [表 5]
化合物 （V) 2 0 m g
乳糖 4 3 . 4 m g
應 3〇 m g
ヒドロキシプロピルセル口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 〇. 6 m g_
2 0 0 m g 実施例 4
[0154] 淀剤 (カルシトリオール）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。カルシトリオール 40g、乳糖 286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶 液 120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打 錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの 杵をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり有効成分 20mgを含有する）を得る。
[0155] [表 6]
カルシトリ才一ル 2 0 m g
乳糖 4 3 . 4 m g
應 3〇 m g
ヒドロキシプロピルセル口 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 〇. 6 m g_
2 0 0 m g 実施例 5
[0156] 錠剤 (化合物 (I)とカルシトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (I) 40g、カルシトリオール 4 Og、乳糖 246. 8gおよび馬鈴薯澱粉 40gを混合し、これにヒドロキシプロピルセル口 ースの 10%水溶液 120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥さ せた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gを加えて混 合し、径 8mmの杵をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1 錠あたり化合物 (I) 20mgおよびカルシトリオール 20mgを含有する）を得る。
[0157] [表 7]
2 0 m g
カルシトリ才一ル 2 0 m g
乳糖 1 2 3 . 4 m g
m% 應 2 0 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0. 6 m g
2 0 0 m g 実施例 6
[0158] 錠剤 (化合物 (III)とカルシトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 (m) 40g、カルシトリオール
40g、乳糖 246. 8gおよび馬鈴薯澱粉 40gを混合し、これにヒドロキシプロピルセル口 ースの 10%水溶液 120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥さ せた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gを加えて混 合し、径 8mmの杵をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1 錠あたり化合物 (ΠΙ) 20mgおよびカルシトリオール 20mgを含有する）を得る。
[0159] [表 8] 化合物 ( I I I ) 2 0 m g
カルシトリ才一ル 2 0 m g
乳糖 1 2 3 . 4 m g
m% 應 2 0 m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g
ステアリン酸マグネシウム 0. 6 m g
Ξ 0 0 m g 実施例 7
[0160] 注射剤 (化合物 (IV))
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 (IV)lgを精製大豆油 100 gに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび注射用グリセリン 25gを加える。この混合 物を常法により注射用蒸留水で lOOOmLとして練合 *乳化する。得られた分散液を 0 . 2 /z mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイ アルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり有効成分 2mgを含有 する）を得る。
[0161] [表 9]
化合物（I V) 2
觀烦も 2 0 0 m g
レシチン 2 4 m g
寸用グリセリン 5 0 m g
寸 留水 7 2 m L
2 . 0 0 m L 実施例 8
[0162] 注射剤（タカルシトール）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。タカルシトール lgを精製大豆油 lOOgに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび注射用グリセリン 25gを加える。この 混合物を常法により注射用蒸留水で lOOOmLとして練合 '乳化する。得られた分散 液を 0. 2 mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラ スパイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり有効成分 2mgを 含有する）を得る。
[表 10]
処方 タカルシトール 2
觀烦も 2 0 0
レシチン 2 4
寸用グリセリン 5 0
寸 留水 7 2 m L
2 . 〇〇 m L 実施例 9
[0164] 注射剤 (化合物 (VI)とタカルシトールの合剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 (VI) lgおよびタカルシト ール lgを精製大豆油 lOOgに溶解させ、精製卵黄レシチン 12gおよび注射用グリセ リン 25gをカ卩える。この混合物を常法により注射用蒸留水で lOOOmLとして練合 '乳 化する。得られた分散液を 0. 2 mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用 いて無菌濾過後、ガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアル あたり化合物 (VI) 2mgおよびタカルシトール 2mgを含有する）を得る。
[0165] [表 11]
化合物 （V I ) 2
タカルシトール 2
觀烦も 2 0 0
レシチン 2 4
寸用グリセリン 5 0
寸 留水 7 2 m L
2 . 0 0 m L 実施例 10
外用剤 (化合物 (I) )
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 65gを加温、攪拌し ながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（I) 5gとオクタン酸セチル 5g を混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 2 5°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0167] [表 12]
処方 化合物 （I ) 5 g
白色ワセリン 6 5 g
プロピレングリコ一ル 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 11
[0168] 外用剤 (化合物 (Π) )
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 65gを加温、攪拌し ながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（Π) 5gとオクタン酸セチル 5 gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0169] [表 13]
処方 化合物 （I I ) 5 g
白色ワセリン 6 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 12
[0170] 外用剤 (化合物 (ΠΙ) )
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 65gを加温、攪拌し ながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（III) 5gとオクタン酸セチル 5 gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0171] [表 14] 化合物 （I I I ) 5 g
白色ワセリン 6 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 13
[0172] 外用剤 (化合物 (IV))
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 65gを加温、攪拌し ながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物 (IV)5gとオクタン酸セチル 5g を混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 2 5°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0173] [表 15]
処方 化食物 （I V) 5 g
白色ワセリン 6 5 g
プロピレングリコ一ル 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 14
[0174] 外用剤 (ィ匕合物 (VIII) )
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 65gを加温、攪拌し ながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（VIII) 5gとオクタン酸セチ ル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくり と約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0175] [表 16]
処方 化合物 （V I I I ) 5 g
白色ワセリン 6 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 15
[0176] 外用剤 (カルシトリオール）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 69. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それにカルシトリオール 0. 5gとォクタ ン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで 、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る
[0177] [表 17]
カルシトリ才一ル 0. 5 g
白色ワセリン 6 9 . 5 g
プロピレングリコ 2 5 s
オクタン酸セチル _ 5 ί
0 0 Ε 実施例 16
[0178] 外用剤（タカルシトール）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 69. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それにタカルシトール 0. 5gとオクタン 酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、 ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0179] [表 18]
タカルシトール 0. 5 g
白色ワセリン 6 9 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
オクタン酸セチル― _ 5 £
0 0 実施例 17
外用剤（マキサカルシトリオール）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 69. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それにマキサカルシトリオール 0. 5gと オクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。 次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏 剤を得る。
[0181] [表 19]
処方 マキサカルシトリオ一ル 〇. 5 s
白色ワセリン 6 9 . 5 g
プロピレングリコ一ル 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 18
[0182] 外用剤 (化合物 (I)とタカルシトールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（I) 5g、タカルシトール 0 . 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分 散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、 外用軟膏剤を得る。
[0183] [表 20]
処方 化合物 （I ) 5 g
タカルシトール 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 19
[0184] 外用剤 (化合物 (ΠΙ)とカルシポトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（III) 5g、カルシポトリオ ール 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加 温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に 入れ、外用軟膏剤を得る。
[0185] [表 21] 処方 化合物 （I I I ) 5 s
カルシポトリオール 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 20
[0186] 外用剤 (化合物 (I)とマキサカルシトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（I) 5g、マキサカルシトリ オール 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら 加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器 に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0187] [表 22]
処方 化合物 （I ) 5 g
マキサカルシトリ才―ル 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 21
[0188] 外用剤 (化合物 (ΠΙ)とタカルシトールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（III) 5g、タカルシトール 0. 5gおよびオクタン酸セシル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し 分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ 、外用軟膏剤を得る。 [0189] [表 23]
化合物 （I I I )
タカルシトール 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコ 2 5 g
オクタン酸セチル ^ 5 ^_
1 0 0 g 実施例 22
[0190] 外用剤 (化合物 (V)とタカルシトールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物 (V)5g、タカルシトール 0 . 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温し分 散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、 外用軟膏剤を得る。
[0191] [表 24]
処方 化合物 （V) 5 g
タカルシトール 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 23
[0192] 外用剤 (化合物 (VII)とカルシトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物 (VII) 5g、カルシトリオ ール 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加 温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に 入れ、外用軟膏剤を得る。
[0193] [表 25] 処方 化合物 （V I I ) 5 g
カルシトリ才一ル 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 24
[0194] 外用剤 (化合物 (I)とカルシポトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（I) 5g、カルシポトリオ一 ル 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加温 し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に入 れ、外用軟膏剤を得る。
[0195] [表 26]
処方 化合物 （I ) 5 g
カルシポトリオール 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 25
[0196] 外用剤 (化合物 (VIII)とカルシポトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（VIII) 5g、カルシポトリ オール 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら 加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器 に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0197] [表 27] 処方 化合物 （V I I I ) 5 g
カルシポトリオール 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 26
[0198] 外用剤 (化合物 (I)とセォカルシトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（I) 5g、セォカルシトリオ ール 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら加 温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器に 入れ、外用軟膏剤を得る。
[0199] [表 28]
処方 化合物 （I ) 5 g
セ才カルシトリ才一ル 0. 5 g
白色ワセリン 6 4 . 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 実施例 27
[0200] 外用剤 (化合物 (Π)とセォカルシトリオールの合剤）
常法により、次の組成からなる外用剤を調製する。白色ワセリン 64. 5gを加温、攪 拌しながらプロピレングリコール 25gを添カ卩し、それに化合物（Π) 5g、セォカルシトリ オール 0. 5gおよびオクタン酸セチル 5gを混合したものを添加し、連続攪拌しながら 加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約 25°Cの温度に冷却させたのち、適当な容器 に入れ、外用軟膏剤を得る。
[0201] [表 29] 処方 化合物 （I I ) 5 g
セ才カルシトリ才一ル 0. 5 g
白色ワセリン 6 4. 5 g
プロピレングリコール 2 5 g
才クタン酸セチル 5 s
1 0 0 g 産業上の利用可能性
本発明により、乾癬の治療および Zまたは予防剤などとして有用な (a) PDE-IV 阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物などを提 供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] (a)ホスホジエステラーゼ (PDE)— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩 と (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有 する医薬組成物。
[2] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 1記載の医薬組成物。
[化 53]
Figure imgf000064_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 54]
Figure imgf000065_0001
( I)
で表される化合物である請求項 1記載の医薬組成物。
[4] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 1 〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
[化 55]
Figure imgf000065_0002
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[化 56]
Figure imgf000066_0001
( q ) ( r )
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[5] 請求項 1〜4の 、ずれかに記載の医薬組成物を含有する乾癬の治療および Zまた は予防剤。
[6] 外用剤である請求項 5記載の治療および Zまたは予防剤。
[7] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力 なる群力 選択される乾癬である請求項 5または 6記載の治療および Zまたは予 防剤。
[8] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもしくはビ タミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する乾癬 の治療および Zまたは予防剤。
[9] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 8記載の治療および Zまたは予防剤。
[化 57]
Figure imgf000067_0001
H3C^^。
Figure imgf000067_0002
PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 58]
Figure imgf000067_0003
で表される化合物である請求項 8記載の治療および Zまたは予防剤。 ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である 〜 10のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。 [化 59]
Figure imgf000068_0001
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜(k)および
Figure imgf000068_0002
[化 60]
HaC,
Figure imgf000068_0003
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000068_0004
(q) (r) (s)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[12] 外用剤である請求項 8〜： L1のいずれかに記載の治療および または予防剤。
[13] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癣性関節炎 力 なる群力 選択される乾癬である請求項 9〜 12のいずれかに記載の治療および zまたは予防剤。
(a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもしくはビ タミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする (a)と (b)を同 時にまたは時間を置!、て別々に投与するための乾癬の治療および Zまたは予防剤
[15] PDE— IV阻害剤が、 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 14記載の治療および Zまたは予防剤。
[化 61]
Figure imgf000069_0001
[16] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 62]
Figure imgf000070_0001
( I)
で表される化合物である請求項 14記載の治療および Zまたは予防剤。
[17] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 1 4〜 16のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[化 63]
Figure imgf000070_0002
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[化 64]
Figure imgf000071_0001
( q ) ( r )
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[18] 外用剤である請求項 14〜 17のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。
[19] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力も選択される乾癬である請求項 14〜18のいずれかに記載の治療およ び Zまたは予防剤。
[20] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と (b
)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する 第 2成分を有することを特徴とするキット。
[21] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 20記載のキット。
[化 65]
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
[22] PDE— IV阻害剤が下記式 (I)
[化 66]
Figure imgf000072_0003
)
で表される化合物である請求項 20記載のキット。
[23] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (Α)で表される化合物である 0〜22の!、ずれかに記載のキット。 [化 67]
Figure imgf000073_0001
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[化 68]
Figure imgf000073_0002
(q) (r) (s)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[24] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と (b )ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する 第 2成分を有することを特徴とする乾癬の治療および Zまたは予防用キット。
[25] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 24記載の治療および Zまたは予防用キット。
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
[26] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 70]
Figure imgf000074_0003
( I )
で表される化合物である請求項 24記載の治療および Zまたは予防用キット。
[27] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 2 4〜26のいずれかに記載の治療および Zまたは予防用キット,
[化 71]
Figure imgf000075_0001
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜(k)および (m)
[化 72]
Figure imgf000075_0002
(f) (g) (h)
Figure imgf000075_0003
(m) (n) ( ) (P)
Figure imgf000075_0004
(q) (r) (s)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[28] 外用剤のキットである請求項 24〜27のいずれかに記載の治療および Zまたは予 防用キット。 [29] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力も選択される乾癬である請求項 24〜28のいずれかに記載の治療およ び Zまたは予防用キット。
[30] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩と同時にま たは時間を置いて別々に投与するための PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に 許容される塩。
[31] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 30記載の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される 塩。
[化 73]
Figure imgf000076_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[32] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 74]
Figure imgf000077_0001
で表される化合物である請求項 30記載の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に 許容される塩。
ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 3 0〜32のいずれかに記載の PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩。
[化 75]
Figure imgf000077_0002
( A )
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
Figure imgf000078_0001
(e) (f) (9) (h)
Figure imgf000078_0002
(q) (r) (s)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[34] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩と同時にま たは時間を置いて別々に投与するための PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[35] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 34記載の医薬組成物。
Figure imgf000079_0001
H3C^^。
Figure imgf000079_0002
PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 78]
Figure imgf000079_0003
で表される化合物である請求項 34記載の医薬組成物。
ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である 4〜36のいずれかに記載の医薬組成物。
Figure imgf000080_0001
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜(k)および (m)〜（s)
[化 80]
丫 c
Figure imgf000080_0002
H3C,
HCH3
(i) (j) (k)
Figure imgf000080_0003
(m) (n) ( ) (P)
Figure imgf000080_0004
(q) (r) (s) で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[38] 請求項 1〜4の!/、ずれかに記載の医薬組成物の有効量を投与することを特徴とす る乾癬の治療および Zまたは予防方法。
[39] 医薬組成物が外用剤の形態である請求項 38記載の方法。 [40] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力も選択される乾癬である請求項 38または 39記載の方法。
[41] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩の有効量および (b)ビタ ミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量をそれ ぞれ同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする乾癬の治療および Zまたは予防方法。
[42] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 41記載の方法。
[化 81]
Figure imgf000081_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[43] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 82]
Figure imgf000082_0001
( I)
で表される化合物である請求項 41記載の方法。
[44] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 4 1〜43のいずれかに記載の方法。
[化 83]
Figure imgf000082_0002
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[化 84]
Figure imgf000083_0001
( q ) ( r ) ( s )
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[45] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩および (b)ビタミン Dもし くはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を外用剤として投与するこ とを特徴とする請求項 41〜44のいずれか〖こ記載の方法。
[46] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力 選択される乾癬である請求項 41〜45のいずれかに記載の方法。
[47] 乾癬の治療および Zまたは予防剤の製造のための請求項 1〜4の 、ずれかに記載 の医薬組成物の使用。
[48] 医薬組成物が外用剤の形態である請求項 47記載の使用。
[49] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力 なる群力も選択される乾癬である請求項 47または 48記載の使用。
[50] 乾癬の治療および/または予防剤の製造のための（a) PDE— IV阻害剤またはそ の薬理学的に許容される塩および (b)ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその 薬理学的に許容される塩の使用。 [51] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 50記載の使用。
[化 85]
Figure imgf000084_0001
(XII ) (XIII ) (XIV)
[52] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 86]
Figure imgf000084_0002
で表される化合物である請求項 50記載の使用。
ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である 0〜52の!ヽずれかに記載の使用。
[ 87]
Figure imgf000085_0001
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)
[化 88]
Figure imgf000085_0002
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000085_0003
(q) (r)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す) [54] 乾癬の治療および Zまたは予防剤が外用剤である請求項 50〜53の 、ずれかに記 載の使用。
[55] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力も選択される乾癬である請求項 50〜54のいずれかに記載の使用。
[56] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩と (b)ビタミン Dもしくはビ タミン D誘導体またはそ
たは時間を置いて別々に投与するための乾癬の治療および Zまたは予防剤の製造 のための（a)および (b)の使用。
[57] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 56記載の使用。
[化 89]
Figure imgf000086_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[58] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 90]
Figure imgf000087_0001
( I)
で表される化合物である請求項 56記載の使用。
[59] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 5 6〜58の!、ずれかに記載の使用。
[化 91]
Figure imgf000087_0002
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)〜（s)
[化 92]
Figure imgf000088_0001
( q ) ( r )
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[60] 乾癬の治療および Zまたは予防剤が外用剤である請求項 56〜59の 、ずれかに記 載の使用。
[61] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力も選択される乾癬である請求項 56〜60のいずれかに記載の使用。
[62] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩の有効量と (b)ビタミン D もしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を (a)を含有 する第 1成分と (b)を含有する第 2成分を有するキットとして投与することを特徴とする 乾癬の治療および Zまたは予防方法。
[63] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 62記載の方法。
[化 93]
Figure imgf000089_0001
H3C^^。
Figure imgf000089_0002
PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 94]
Figure imgf000089_0003
で表される化合物である請求項 62記載の方法。
ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である 2〜64の!、ずれかに記載の方法。 [化 95]
Figure imgf000090_0001
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および
Figure imgf000090_0002
[化 96]
Figure imgf000090_0003
(e) (f) (g) (h)
Figure imgf000090_0004
(q) (r) (s) で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
キットが外用剤のキットである請求項 62〜65のいずれかに記載の方法。
乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 からなる群力も選択される乾癬である請求項 62〜66のいずれかに記載の方法。 [68] (a) PDE— IV阻害剤またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と (b )ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する 第 2成分を有することを特徴とする乾癬の治療および Zまたは予防用キットの製造の ための（a)および (b)の使用。
[69] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)〜(XIV)で表される化合物力もなる群力も選ばれる 化合物である請求項 68記載の使用。
[化 97]
Figure imgf000091_0001
( XII ) ( XIII ) ( XIV )
[70] PDE— IV阻害剤が、下記式 (I)
[化 98]
Figure imgf000092_0001
( I)
で表される化合物である請求項 68記載の使用。
[71] ビタミン Dもしくはビタミン D誘導体力 下記式 (A)で表される化合物である請求項 6 8〜70の!ヽずれかに記載の使用。
[化 99]
Figure imgf000092_0002
(A)
(式中、 Rは下記式 (a)〜（k)および (m)
[化 100]
CH3
H3C, OH
H3C. 丫 CH3 H3C,
丫 CH3
'CH3
PH H3
CH3 C：H.
CH3
(a) (b) (c) (d)
Figure imgf000093_0001
(q) (r)
で表される基からなる群から選ばれる基を表す）
[72] キットが外用剤のキットである請求項 68〜71のいずれかに記載の使用。
[73] 乾癬が尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、滴状乾癬および乾癬性関節炎 力もなる群力も選択される乾癬である請求項 68〜72のいずれかに記載の使用。
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