JP2022524780A - カンナビノイド酸エステル組成物およびその使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、カンナビノイド酸エステル化合物を単独で、または１つ以上の追加のカンナビノイド化合物と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、カンナビノイド酸エステル化合物は、カンナビジオール酸エステルである。また、カンナビノイド酸エステル化合物および１つ以上の追加の治療薬を使用する併用療法を含む、カンナビノイド酸エステル化合物および医薬組成物が使用される様々な治療用途も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月１２日に出願された米国出願第６２／８１６，９３５号、２０１９年３月１９日に出願された国出願第６２／８２０，３０２号、２０１９年４月２日に出願された米国出願第６２／８２７，８７３号、２０１９年６月３日に出願された米国出願第６２／８５６，１６０号、２０１９年７月２日に出願された米国出願第６２／８６９，５６８号、２０１９年９月２２日に出願された米国出願第６２／９０３，８４８号、２０１９年９月２２日に出願された米国出願第６２／９０３，８４９号、および２０１９年９月２２日に出願された米国出願第６２／９０３，８５２号の利益を主張し、これらの出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

カンナビジオール（ＣＢＤ）は、植物Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａに存在する主要な非向精神性フィトカンナビノイド化合物であり、大麻抽出物のカンナビノイドの最大４０％を占めている。カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）は、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ植物の別の主成分である。ＣＢＤＡなどのカンナビノイド酸は、天然のカンナビノイドの前駆体である。ＣＢＤは、ＣＢＤＡの脱炭酸により生成することができる。ＣＢＤＡの脱炭酸に対する相対的な不安定性により、その化学構造が、エステル誘導体、すなわちカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）の分析によって最初に解明された。

カンナビノイドベースの化合物は、様々な生物学的活性および効果を有する可能性がある。カンナビノイド酸化合物の望ましい非伝統的な生物学的活性の解明、およびそのような化合物の有用な治療用途の実証は、興味深いものである。

本開示は、カンナビノイド酸エステル化合物を単独で、または１つ以上の追加のカンナビノイド化合物と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、カンナビノイド酸エステル化合物は、カンナビジオール酸エステルである。カンナビノイド酸エステル化合物および１つ以上の追加の治療薬を使用する併用療法を含む、カンナビノイド酸エステル化合物および医薬組成物が使用される様々な治療用途も提供される。

したがって、第１の態様では、本開示は、
式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物、

（式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、および置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルから選択される）、またはその薬学的に許容される塩、および
薬学的に許容される賦形剤、を含み、
（ｉ）関節疾患もしくは機能障害を治療する、
（ｉｉ）皮膚疾患もしくは障害を治療する、
（ｉｉｉ）胃腸疾患もしくは障害を治療する、
（ｉｖ）子宮関連障害を軽減、緩和、もしくは治療する、
（ｖ）コレステロールレベルを減少もしくは維持するか、またはＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させる、あるいは
（ｖｉ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎臓病（ＣＤＫ）、糖尿病性脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、もしくは肥満を治療するのに使用するための、医薬組成物を提供する。

第２の態様では、本開示は、式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物、

（式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、および置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルから選択される）、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物を提供する。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルから選択される。医薬組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、メチルである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、または置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_２－_６アルキルである。医薬組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ペンチルである。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）、

またはその薬学的に許容される塩である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、式（ＩＩａ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、式（ＩＩｂ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の追加のカンナビノイド化合物をさらに含む。

第３の態様では、本開示は、関節疾患または機能障害を治療する方法を提供し、この方法は、関節疾患または機能障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

この方法のいくつかの実施形態では、関節疾患または機能障害は、関節炎または関節の変性である。この方法のいくつかの実施形態では、関節疾患または機能障害は、変形性関節症である。

第４の態様では、本開示は、皮膚疾患または障害を少なくとも緩和する方法を提供し、この方法は、皮膚疾患または障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

この方法のいくつかの実施形態では、皮膚の疾患または障害は、炎症性皮膚疾患または障害である。別の実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、魚鱗癬、ボーエン病、ケラトアカントーマ、硬化性苔癬、化膿性汗腺炎、脂漏性角化症、酒さ、苔癬状粃糠疹、にきび、および脂漏から選択される。

この方法のいくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、乾癬である。この方法のいくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、糖尿病性皮膚障害である。この方法のいくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、表皮の過剰増殖または皮膚炎症である。

第５の態様では、本開示は、胃腸疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、胃腸疾患または障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患または障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸運動障害、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃流入、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、胃麻痺、および慢性腸偽閉塞から選択される。この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患または障害は、ＩＢＳである。この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患または障害は、ＩＢＤである。

第６の態様では、本開示は、子宮関連疾患を治療する方法を提供し、この方法は、子宮関連疾患を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

この方法のいくつかの実施形態では、子宮関連疾患は、子宮内膜症、月経困難症、不規則な月経出血、および性交疼痛症から選択される。

子宮関連疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。子宮関連疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、膣内投与に適したアプリケーターを使用して膣内投与される。

子宮関連疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、この方法は、１つ以上の追加の活性医薬成分（ＡＰＩ）を同時投与することをさらに含む。子宮関連疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の追加のＡＰＩは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。この方法の別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、フェンチアザク、ケトロラク、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、シンノキシカム、イブフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルミン酸、ニメスリド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

子宮関連疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、Ｃｏｘ－２阻害剤である。別の実施形態では、Ｃｏｘ－２阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびバルデコキシブから選択される。

子宮関連疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の追加のＡＰＩは、ホルモン剤である。別の実施形態では、ホルモン剤は、ダナゾール、経口避妊薬、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、プロゲスチン、抗プロゲスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、およびアロマターゼ阻害剤を含む。

別の態様では、本開示は、心臓疾患または心臓関連状態を治療する方法を提供し、この方法は、その治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、この方法は、コレステロールレベルを減少もしくは維持し、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させ、高コレステロール関連疾患もしくは障害を治療するか、または心血管疾患を治療する。いくつかの実施形態では、この方法は、アテローム硬化症または高コレステロール血症を治療または予防する。

心臓疾患または心臓関連状態を治療する方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、対象における少なくとも１つの脂質パラメータの減少をもたらす。この方法のいくつかの実施形態では、対象は、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。

心臓疾患または心臓関連状態を治療する方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、コレステロールを減少させるための１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。別の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、スタチンである。

さらに別の態様では、本開示は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、または肥満を治療する方法を提供し、この方法は、その治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて同時投与される。

本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明および添付図面に関してよりよく理解されるようになるであろう。

外科的誘発性変形性関節症および疼痛誘発性無能力のラット部分的半月板切除術＼ＡＣＬ切断モデルにおける体重負荷パーセントに対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の効果を示す。 ヒアルロン酸およびステロイド処理と比較した、外科的誘発性変形性関節症および疼痛誘発性無能力のラット部分的半月板切除術＼ＡＣＬ切断モデルにおける体重負荷パーセントに対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理の効果を示す。 ヒアルロン酸およびステロイド処理群と比較した、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理対象の骨棘スコアを示す。 ヒアルロン酸およびステロイド処理群と比較した、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理対象の総表面スコアを示す。 ヒアルロン酸およびステロイド処理群と比較した、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理対象の関節面損傷スコアを示す。 ヒト皮膚外植片の炎症誘発のエクスビボモデルにおける炎症抑制に対するＣＢＤＡ－Ｍｅの効果を示す。Ｔｈ１（慢性および急性ＡＤ）を介した炎症に対する効果を調べた。示されているように異なるバイオマーカーを用いて、抗炎症効果を評価した。２人のドナー、ドナー当たりｎ＝４（ｎ＝合計８回の複製）。エラーバーは、ＳＥＭを表す。統計は、刺激された組織に対する一元配置分散分析^＊ｐ＜０．０５、^＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．００１、^＊ｐ＜０．０００１である。 ヒト皮膚外植片の炎症誘発のエクスビボモデルにおける炎症抑制に対するＣＢＤＡ－Ｍｅの効果を示す。Ｔｈ１７（乾癬）を介した炎症に対する効果を調べた。示されているように異なるバイオマーカーを用いて、抗炎症効果を評価した。２人のドナー、ドナー当たりｎ＝４（ｎ＝合計８回の複製）。エラーバーは、ＳＥＭを表す。統計は、刺激された組織に対する一元配置分散分析^＊ｐ＜０．０５、^＊ｐ＜０．０１、^＊ｐ＜０．００１、^＊ｐ＜０．０００１である。 急性大腸炎のマウスモデルにおける体重減少に対するＣＢＤＡ－Ｍｅの効果を示す。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて、１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに大腸炎を誘発した。マウスをＤＳＳ、ＤＳＳ＋ＣＢＤ、ＤＳＳ＋ＣＢＤＡ－Ｍｅ、ＤＳＳなし（健常、陰性対照）、またはＤＳＳ＋プレドニゾン（陽性対照）で１０日間処理した。マウスの体重を、１、３、５、８、および１０日目に測定した。 ＤＳＳ誘発急性大腸炎のマウスモデルにおける結腸長に対するＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはプレドニゾンの効果を示す。 ＤＳＳ誘発急性大腸炎のマウスモデルにおける結腸のＴＮＦα発現に対するＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはプレドニゾンの効果を示す。 ＤＳＳ誘発急性大腸炎のマウスモデルにおける血中のＩＬ－６レベルに対するＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはプレドニゾンの効果を示す。 ＤＳＳ誘発急性大腸炎のマウスモデルにおけるＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはプレドニゾンの大腸炎重症度のマウス内視鏡指数（ＭＥＩＣＳ）スコアリング効果を示す。 健常マウス（図１３Ａ）からの、ならびに未処理後（図１３Ｂ）、ＣＢＤによる処理後（図１３Ｃ）、ＣＢＤＡ－Ｍｅによる処理後（図１３Ｄ）、およびプレドニゾンによる処理後（図１３Ｅ）のＤＳＳ誘発急性大腸炎のマウスモデルからの代表的な結腸内視鏡検査写真を示す。 野生型マウス、ＩＬ－１０ＫＯマウス、およびＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはＴＮＦα ｍＡｂで処理されたＩＬ－１０ＫＯマウスの結腸におけるＴＮＦα発現を示す。 慢性大腸炎マウスのマウスモデルの血中のＩＬ－１ｂレベルを示す。対照として野生型マウス、およびＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはＴＮＦα ｍＡｂで処理されたＩＬ－１０ＫＯマウスにおいて、ＩＬ－１ｂを測定した。 慢性大腸炎のマウスモデルにおける大腸炎重症度のマウス内視鏡指標（ＭＥＲＩＣＳ）スコアリングを示す。野生型マウス、ＩＬ－１０ＫＯマウス、およびＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、またはＴＮＦα ｍＡｂで処理されたＩＬ－１０ＫＯマウスにおいて、ＭＥＩＣＳを測定した。 大腸炎のマウスモデルの体重減少に対するＣＢＤＡ－Ｍｅの効果を示す。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて、１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに大腸炎を誘発した。マウスを、ＤＳＳ＋ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）、ＤＳＳ＋ＥＰＭ－３０２、ＤＳＳ＋ＣＢＤ、ＤＳＳ、ＤＳＳ＋プレドニゾン、またはＤＳＳなし（健常、陰性対照）で１０日間処理した。マウスの体重を、１、３、５、８、および１０日目に測定した。 ＤＳＳ誘発性大腸炎のマウスモデルの結腸長に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）およびＥＰＭ－３０２の効果を示す。 ＤＳＳ誘発性大腸炎のマウスモデルの結腸のＴＮＦα発現に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）およびＥＰＭ－３０２の効果を示す。 ＤＳＳ誘発性大腸炎のマウスモデルの血中のＩＬ－６レベルに対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）およびＥＰＭ－３０２の効果を示す。 ＤＳＳ誘発大腸炎モデルにおいてＥＰＭ－３０１、ＥＰＭ－３０２、プレドニゾン、および対照を用いて実施された実験のＭＥＩＣＳスコアを示す。 ＣＢＤ（図２２Ａ）、プレドニゾン（図２２Ｂ）、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（図２２Ｃ）、または対照（図２２Ｄ）による処理後の大腸炎のマウスモデルの代表的な結腸内視鏡検査写真を示す。 （ＥＰＭ－３０１）高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたマウスの体重（図２３Ａ）、体脂肪量（図２３Ｂ）、除脂肪量（図２３Ｃ）、およびレプチンレベル（図２３Ｄ）についてＣＢＤＡ－Ｍｅの改善効果を示す。 高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたマウスの脂肪酸化（図２４Ａ）および炭水化物（ＣＨ）酸化（図２４Ｂ）に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の効果を示す。 高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたマウスの車輪走行活動（図２５Ａ）および歩行活動（図２５Ｂ）に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の効果を示す。 高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたマウスのトリグリセリド（図２６Ａ）、コレステロール（図２６Ｂ）、ＨＤＬ／ＬＤＬ比（図２６Ｃ）、ＨＤＬ－Ｃ（図２６Ｄ）、およびＬＤＬ－Ｃ（図２６Ｅ）レベルに対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の改善効果を示す。 ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）で処理された食餌誘発性肥満ＤＩＯマウスにおけるグルコースおよびインスリン耐性の減少を示す。高脂肪食（ＨＦＤ）を与えたマウスのグルコース（図２７Ａ）およびインスリン（図２７Ｂ）レベル、経時的なグルコースレベル（図２７Ｃ）、およびグルコースレベルの曲線下面積（ＡＵＣ）（図２７Ｃ）が提示される。 ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）で処理された食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるＡＳＴ（図２８Ａ）、ＡＬＴ（図２８Ｂ）、およびＡＬＰ（図２８Ｃ）の血清レベルの減少を示す。 ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）で処理されたＤＩＯマウスにおける肝臓トリグリセリドレベル（図２９Ａ）および脂肪液胞蓄積（図２９Ｂ）の減少を示す。 ＤＩＯマウスの尿中排泄（図３０Ａ）およびクレアチニンクリアランス（図３０Ｂ）に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理の効果を示す。 ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）が腎臓細胞の細胞ベースのアッセイで脂肪毒性を減少することを示す。 Ｔｅｋｌａｄ ＴＤ９５２１７脂肪生成食のデータシートを示す。 ＴＤ．９５２１７食餌を与えられたラット対象の体重増加に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の短期的効果を示す。 ＴＤ．９５２１７食餌を与えられたラット対象の体重増加に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の長期的効果を示す。 ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理群対対照群の長期試験のベースラインから終了までの体重増加率を示す。 対照群と比較して、様々な濃度でのＨＥＫ２９３細胞へのグルコース取り込みの調節に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）（図３６Ａ）およびＥＰＭ－３０２（図３６Ｂ）の効果を示す。 対照群と比較して、様々な濃度で肝細胞の脂肪蓄積量を減少させるＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の効果を示す。 対照群と比較して、様々な濃度で肝細胞の脂肪蓄積量を減少させるＥＰＭ－３０２の効果を示す。

カンナビノイド酸エステル化合物
「カンナビノイド」という用語は、カンナビノイド受容体化合物と相互作用し、かつ結合する化合物を指す。カンナビノイド受容体の結合化合物（すなわち、リガンド）には、エンドカンナビノイド（ヒトおよび動物によって体内で自然に産生される）、フィトカンナビノイド（大麻および他のいくつかの植物に見られる）、および合成カンナビノイド（人工的に製造される）が含まれるが、これらに限定されない。「カンナビノイド酸」という用語は、カンナビノイド化合物のカルボン酸置換形態または誘導体を指す。「カンナビノイド酸エステル」という用語は、カンナビノイド酸化合物のエステル形態を指し、親カンナビノイド酸のカルボン酸置換基はエステル形態である。

「カンナビジオール」という用語は、フィトカンナビノイドカンナビジオール（ＣＢＤ）を指す。ＣＢＤＡは、２－［３－メチル－６－（１－メチルエテニル）－２－シクロヘキセン－１－イル］－５－ペンチル－１，３－ベンゼンジオールと呼ばれることがあり、以下の構造を有する。

ＣＢＤは、場合によっては、微量のＴＨＣを含む産業用大麻抽出物から、または高ＣＢＤ大麻栽培品種を使用して大麻抽出物から得ることができる。カンナビジオールは、植物抽出物から得られ得るか、または合成的に調製され得る（人工的に製造され得る）。

カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）は、ＣＢＤの酸性形態である。ＣＢＤＡは、２，４－ジヒドロキシ－３－［３－メチル－６－プロプ－１－エン－２－イルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－６－ペンチル安息香酸と呼ばれることがあり、以下の構造を有する。

「カンナビジオール酸エステル」および「カンナビジオールエステル」という用語は、交換可能に使用され、ＣＢＤＡのエステルを指す。「ＣＢＤＡ－Ｍｅ」という用語は、ＣＢＤＡのメチルエステル形態であるカンナビジオール酸メチルエステルを指す。

ＣＢＤＡは、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体を活性化し、ＣＢＤよりも５－ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性が有意に高い。５－ＨＴ１Ａ受容体を介したシグナル伝達カスケードは、様々な生物学的機能および活動の調節に生理学的に重要な効果を有することがある。

本開示は、例えば、本明細書に記載されるように、様々な治療用途での使用を見出すカンナビノイド酸エステル化合物を含む組成物を提供する。本発明者らは、例えば本明細書に記載されるように、カンナビノイド酸エステル化合物の様々な望ましい生物学的活性および新しい治療用途を発見し、かつ解明した。カンナビノイド酸化合物のエステル形態は、（例えば、本明細書に記載されるように）治療用途における対象への投与に適した生物活性化合物の望ましくかつ有用な形態であり得る。場合によっては、エステル形態は、一般に、親カンナビノイド酸化合物よりも、例えば、インビボでより安定である。いくつかの実施形態では、カンナビノイド酸エステル化合物は、カンナビジオール酸エステル（ＣＢＤＡエステル）である。

様々なカンナビノイド酸化合物を、エステル形態で本明細書に記載の治療方法で使用するために適応させることができる。カンナビノイド酸化合物の任意の便利なエステル形態を利用することができる。カンナビノイド酸化合物の特定のエステル形態は、投与された薬物およびその任意の活性代謝物の所望の安定性プロファイルおよびインビボでの半減期を提供するように選択することができる。

対象となるカンナビノイド酸化合物には、カンナビジオール酸、および同じコア構造を有するが、例えばＣＢＤＡのペンチル基の置換のように異なる置換基を含むＣＢＤＡの類似体が含まれる。いくつかの実施形態では、カンナビノイド酸エステル化合物は、式（Ｉ）のＣＢＤＡエステルもしくはその類似体、

（式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、および置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルから選択される）、またはその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉａ）のものである、

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）のものである、

式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルから選択される。別の実施形態では、Ｒ_１は、メチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、エチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、イソプロピルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、プロピルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、イソブチルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ブチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ペンチルである。

式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、または置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、または置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルである。

式（Ｉ）～（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_２－_６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ_２は、ペンチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、エチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、プロピルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ブチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ペンチルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ヘキシルである。

式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_２は、Ｃ_２－_６アルキルである。

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）のカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）、

またはその薬学的に許容される塩である。

本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）～（Ｖａ）の化合物）の特定の立体化学が明示的に示されない限り、化合物のすべてのキラル、立体異性ジアステレオマー、およびラセミ形態が、本開示に含まれることを意味することを理解されたい。化合物は、鏡像異性的に純粋な、立体異性混合物、またはジアステレオマー混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅ化合物またはその塩は、鏡像異性的に純粋なＣＢＤＡ－Ｍｅ、ＣＢＤＡ－Ｍｅの立体異性混合物、および／またはＣＢＤＡ－Ｍｅのジアステレオマー混合物である。

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、式（ＩＩａ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物は、ＥＰＭ－３０１である。

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、式（ＩＩｂ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、ＨＵ－５８０である。

カンナビノイド酸エステル化合物の重水素化類似体もまた提供される。場合によっては、化合物は、ＣＢＤＡエステル化合物の重水素化類似体である。式（Ｉ）～（ＩＩｂ）の化合物の重水素化類似体は、１つ以上の水素原子が重水素で置換されている化合物である。いくつかの実施形態では、重水素化類似体は、重水素化Ｒ_１基を含む式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、少なくとも１つの重水素原子を含むＣ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、少なくとも１つの重水素原子を含むＣ_１－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＣＤ_３である。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＣＤ_２－ＣＤ_３である。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、カンナビノイド酸エステル化合物の重水素化類似体は、重水素化されるＲ_２基を含む。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、少なくとも１つの重水素原子を含むＣ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）の重水素化類似体のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、少なくとも１つの重水素原子を含むＣ_２－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_２－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）のＣＢＤＡ－Ｍｅエステルの重水素化類似体、

またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅエステルの重水素化類似体は、式（ＩＩＩａ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅエステルの重水素化類似体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。

カンナビノイド酸エステル化合物のフッ素化類似体もまた提供される。場合によっては、化合物は、ＣＢＤＡエステル化合物のフッ素化類似体である。式（Ｉ）～（Ｖａ）の化合物のフッ素化類似体は、１つ以上の水素原子がフッ素で置換されている化合物である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、フッ素化類似体は、フッ素化されるＲ_１基を含む。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、少なくとも１つのフルオロ置換基を含む置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、少なくとも１つのフルオロ置換基を含む置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、－ＣＦ_３である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では_、Ｒ_１は、－ＣＦ_２－ＣＦ_３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、カンナビノイド酸エステル化合物のフッ素化類似体は、フッ素化されるＲ_２基を含む。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、少なくとも１つのフルオロ置換基を含む置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、少なくとも１つのフルオロ置換基を含む置換Ｃ_２－Ｃ_６アルキルである。

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、ＣＢＤＡエステルのフッ素化類似体である。別の実施形態では、ＣＢＤＡエステルのフッ素化類似体は、式（ＩＶ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡエステルのフッ素化類似体は、式（ＩＶａ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡエステルのフッ素化類似体は、式（ＩＶｂ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。

式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、ＥＰＭ－３０２である。

本開示の態様は、化合物（例えば、本明細書に記載される）、その塩（例えば、薬学的に許容される塩）、および／またはその溶媒和物もしくは水和物の形態を含む。塩、溶媒和物および水和物のすべての順列は、本開示に包含されることを意味することが理解されよう。いくつかの実施形態では、主題の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で提供される。

医薬組成物
本開示は、カンナビノイド酸エステル化合物（例えば、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）～（Ｖａ）のいずれか１つの化合物など）、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。主題の医薬組成物は、様々な治療適応症および他の使用（例えば、本明細書に記載される）での用途を見出す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物、

（式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、および置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルから選択される）、またはその薬学的に許容される塩を含む。

組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルから選択される。組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、メチルである。

組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、または置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_２－_６アルキルである。組成物のいくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ペンチルである。

組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のＣＢＤＡ－Ｍｅ、

またはその薬学的塩である。

組成物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、式（ＩＩａ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。

組成物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、式（ＩＩａ）のもの、

またはその薬学的に許容される塩である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、ＣＢＤＡ－Ｍｅ化合物は、鏡像異性的に純粋なＣＢＤＡ－Ｍｅ、ＣＢＤＡ－Ｍｅの立体異性混合物、ＣＢＤＡ－Ｍｅのジアステレオマー混合物、その塩、その重水素化類似体、そのフッ素化類似体、およびそれらの組み合わせから選択される。

組成物のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、ＥＰＭ－３０２である。

いくつかの実施形態によれば、薬学的に許容される賦形剤は、水溶液または担体である。いくつかの実施形態では、水溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの生理学的またはほぼ生理学的ｐＨを有する緩衝液である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、張性調節剤、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、およびそれらの組み合わせから選択される。主題の医薬組成物の例示的な賦形剤、添加剤、および追加の成分は、以下でさらに詳細に説明される。

主題の医薬組成物は、１つ以上の追加のカンナビノイド化合物をさらに含むことができる。追加のカンナビノイド化合物は、単離された化合物、または複合混合物の一部であり得る。追加のカンナビノイド化合物は、粗成分または組成成分、あるいは精製サンプルの一部であり得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物に含まれる１つ以上の追加のカンナビノイド化合物は、独立して、１つ以上の大麻植物抽出物に含まれる。大麻植物抽出物は、任意の便利な供給元から得ることができる。いくつかの実施形態では、大麻植物抽出物は、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ、ハイブリッド株、高濃度のカンナビジオール（ＣＢＤ）を有する株、高濃度のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を有する株、およびそれらの組み合わせから選択される植物株から生成される。

いくつかの実施形態では、１つ以上の大麻植物抽出物は、カンナビジオール（ＣＢＤ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、それらの酸、それらの酸のエステル、およびそれらの組み合わせから選択されるカンナビノイド化合物を含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のカンナビノイド化合物は、独立して、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンビゲロール（ＣＢＧ）、Δ８－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣ）、Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、Δ９（１１）－テトラヒドロカンナビノール（エキソ－ＴＨＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ３（ＴＨＣ－Ｃ３）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ７（ＴＨＣ－Ｃ７）、およびそれらのエステル、それらの立体異性体、それらの重水素化類似体、それらのフッ素化類似体、およびそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物に組み込まれる１つ以上の大麻植物抽出物は、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）以上、約４％（ｗ／ｗ）以上、約５％（ｗ／ｗ）以上、約６％（ｗ／ｗ）以上、約７％（ｗ／ｗ）以上、約８％（ｗ／ｗ）以上、約９％（ｗ／ｗ）以上、約１０％（ｗ／ｗ）以上、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）以上、または約２５％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤなどの、約１％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の大麻植物抽出物は、約３０％（ｗ／ｗ）以下のＣＢＤを含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の大麻植物抽出物は、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）以上、約４％（ｗ／ｗ）以上、約５％（ｗ／ｗ）以上、約６％（ｗ／ｗ）以上、約７％（ｗ／ｗ）以上、約８％（ｗ／ｗ）以上、約９％（ｗ／ｗ）以上、約１０％（ｗ／ｗ）以上、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）以上、または約２５％（ｗ／ｗ）以上のＴＨＣなどの、約１％（ｗ／ｗ）以上のＴＨＣを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の大麻植物抽出物は、約３０％（ｗ／ｗ）以下のＴＨＣを含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加のカンナビノイド化合物を含む１つ以上の大麻植物抽出物は、好適な溶媒または溶媒の組み合わせによる大麻植物からの抽出によって生成される。いくつかの実施形態では、溶媒は、薬学的に許容される溶媒であり、例えば、許容されない副作用なしに哺乳動物への投与に適した無毒性溶媒であるが、これに限定されない。溶媒は、水性または非水性溶媒であり得る。

いくつかの実施形態では、抽出のための溶媒は、極性溶媒、炭化水素溶媒、アルコール溶媒、二酸化炭素、油、またはそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、抽出のための溶媒は、極性溶媒である。

いくつかの実施形態では、抽出のための溶媒は、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールである。

いくつかの実施形態では、抽出のための極性溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。

いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、エタノールである。

いくつかの実施形態では、抽出のための溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘキサン、キシレン、トルエン、またはベンゼンを含む炭化水素溶媒である。

いくつかの実施形態では、抽出のための溶媒は、コパイバ油、植物油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、アボカド油、ピーナッツ油、カノーラ油、綿実油、大豆油、サフラワー油、サンフラワー油、ヒマシ油、コーン油、パーム油、けし油、またはクルミ油を含む油である。別の実施形態では、医薬組成物は、コパイバ油を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１％～２０％（ｗ／ｗ）のカンナビジオール酸エステル化合物および５０％～９０％の植物油を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１％～１０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
１％～１０％のＣＢＤＡ－Ｍｅ、
２０％～６０％のアルコール、および
０％～３５％のプロピレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、５％～２０％のポリエチレングリコールをさらに含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
２％～１０％のＣＢＤＡ－Ｍｅ、
３０％～６０％のアルコール、および
プロピレングリコールとポリエチレングリコールとの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド、医薬担体、共溶媒、浸透促進剤、および乳化剤の組み合わせを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約５％～８０％の医薬担体、約５０％の共溶媒、約１％～５％の浸透促進剤、約０．１％～２０％の乳化剤、および０．００１％～１０％カンナビノイドの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％～６０％の無水ラノリン、約５％～８０％のオリーブ油、約０．２％～２０％のポリソルベート、約０．００１％～１０％のカンナビノイドの組み合わせ、およびホホバ油を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％～６０％の無水ラノリン、約５％～８０％の白色ワセリン、約５％～８０％のホワイトオリーブ油、約０．２％～２０％のポリソルベート８０、および約０．００１％～１０％のカンナビノイドの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０％～５０％のエタノール、約５％～３０％のグリセロール、約１０％～９０％のプロピレングリコール、および約０．２％～２５％のシクロスポリンＡ粉末を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物と追加のカンナビノイド化合物との比は、１．０５：１～１，０００：１である。別の実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物と追加のカンナビノイド化合物との比は、１．０５：１～５：１である。別の実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物と追加のカンナビノイド化合物との比は、５：１～５０：１である。別の実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物と追加のカンナビノイド化合物との比は、５０：１～５００：１である。別の実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物と追加のカンナビノイド化合物との比は、５００：１～１，０００：１である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂質をさらに含む。脂質は、トリグリセリド、脂肪、油、脂肪酸、またはそれらの混合物であり得る。

別の実施形態では、脂質は、リン脂質、好ましくは天然に存在するリン脂質または合成リン脂質である。別の実施形態では、脂質は、大豆レシチン、卵レシチン、水素化大豆レシチン、水素化卵レシチン、およびそれらの組み合わせから選択される天然に存在するリン脂質である。別の実施形態では、脂質は、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホグリセロール、ホスホセリン、混合鎖リン脂質、リゾリン脂質、ペグ化リン脂質、およびそれらの組み合わせから選択される合成リン脂質である。

いくつかの実施形態では、リン脂質は、ミセル、エマルション、またはリポソームを形成し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のカンナビジオール酸エステル化合物は、マイクロカプセル化粒子で提供される。カプセル化は、リポソームカプセル粒子または他のタイプの粒子中のカンナビノイド材料に存在するカンナビノイドおよび他の材料をもたらす可能性がある。

いくつかの実施形態では、マイクロカプセル化またはナノカプセル化は、カンナビノイドの生物学的利用能を増加させ、それによって、粘膜を介した吸収後のカンナビノイドの効力を増加させ得る。マイクロカプセル化またはナノカプセル化は、２０～４０ｎｍのサイズの粒子がもたらされる可能性がある。マイクロカプセル化またはナノカプセル化は、水性環境でのカンナビノイド粒子の溶解を促進する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリオキシエチレンエーテル、エステル、またはアルコールから選択される少なくとも１つのミセル形成化合物、アルカリ金属アルキルサルフェート、胆汁酸、レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、グリコール酸、乳酸、カモミール抽出物、キュウリ抽出物、オレイン酸、リノレン酸、ボラージ油、月見草油、トリヒドロキシオキソコラニルグリシン、グリセリン、ポリグリセリン、リジン、ポリリジン、トリオレイン、それらの塩、およびそれらの混合物を含む。ある特定の実施形態によれば、胆汁酸または胆汁酸塩は、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）、タウロデオキシコール酸（ＴＤＣＡ）、ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）、タウロコール酸（ＴＣＡ）、グリココール酸（ＧＣＡ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、トリグリセリド、脂肪、油、脂肪酸、またはそれらの混合物をさらに含む。医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、シクロデキストリン、電解質、ビタミン、ミネラル、香味剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シクロデキストリンをさらに含む。別の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、およびメチルβ－シクロデキストリン（ＭβＣＤ）から選択される。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、水性である。別の実施形態では、薬学の許容される賦形剤は、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、電解質、ビタミン、ミネラル、香味剤、可溶化剤、張性増強剤、着色剤、およびそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、グリシン、α－トコフェロールもしくはアスコルビン酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、またはそれらの混合物である。

いくつかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、および／またはＤ５）、ビタミンＥ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（例えば、リボフラビン）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンまたはナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＤ６（ピリドキシン）、ビタミンＤ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（例えば、葉酸塩または葉酸）、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビタミンＫ（例えば、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、およびＫ５）、およびコリンから選択される。

いくつかの実施形態では、乳化剤は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油、水素化ヒマシ油、グルコン酸ナトリウム、アクリレート、Ｃ_１０－_３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ナトリウムカルボキシメチルベータグルカン、ポリグリセリル－３メチルグルコースジステアレート、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ベヘニルアルコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、キサンタンガム、カリウムセチルホスフェート、ポリグリセリル－６－ジステアレートホホバエステル、ポリグリセリル－３－蜜ろう、ＰＥＧ－８００、ラウレス－７、Ｃ_１３－_１４イソパラフィン、ポリイソブテン、ＰＥＧ－２００水素化グリセリルパルメート、セルロースガム、ＰＥＧ－７グリセリルココエート、アルミニウムデンプンオクテニルスクシナート、およびそれらの組み合わせから選択される。

本明細書に記載されるように、可溶化剤および乳化剤を使用して、カンナビジオール酸エステル化合物の生物学的利用能を改善することができる。生物学的利用能とは、活性部分（薬物または代謝物）が体循環に入り、それによって作用部位にアクセスする程度および速度を指す。所与の製剤の生物学的利用能は、体循環に吸収される経口投与された用量の相対的割合の推定値を提供する。生物学的利用能の低さは、水溶性が低く、吸収が遅い薬物の経口投薬形態で最も一般的である。胃腸管での吸収時間が不十分であることが、生物学的利用能の低さの一般的な原因である。薬物が容易に溶解しないか、上皮膜に浸透できない場合（例えば、高度にイオン化され、かつ極性がある場合）、吸収部位での時間が不十分である可能性がある。経口投与された薬物は、腸壁の後、肝臓への門脈循環を通過しなければならず、これらは両方とも初回通過代謝（薬物が体循環に到達する前に生じる代謝）の一般的な部位である。

いくつかの実施形態では、生物学的利用能増強剤は、食用油もしくは脂肪、保護コロイド、または保護コロイドおよび食用油の両方もしくは脂肪である。別の実施形態では、生物学的利用能増強剤はまた、親油性活性剤矯味剤である。別の実施形態では、対象における親油性活性剤の生物学的利用能は、生物学的利用能増強剤の非存在下での対象における親油性活性剤の親油性活性剤の生物学的利用能より最後には約２倍、５倍、または１０倍大きい。

いくつかの実施形態では、張性増強剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、およびデキストロースなどのイオン性および非イオン性薬剤を含む。

いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化物、塩化ベンゾキソニウム、チオメルサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルアルコール、クロロヘキシジン、またはポリヘキサメチレンビグアニドを含む。

いくつかの実施形態では、香味剤は、スクラロースなどの甘味剤、ならびに合成香味油および香味芳香族化合物、天然油、植物、葉、花、および果実からの抽出物、ならびにそれらの組み合わせを含む。例示的な香味剤には、シナモン油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローバー油、干し草油、アニス油、ユーカリ、バニラ、レモン油などの柑橘油、オレンジ油、グレープおよびグレープフルーツ油、ならびにリンゴ、桃、梨、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、およびアプリコットを含む果実エッセンスが含まれる。

いくつかの実施形態では、着色剤は、アルミナ（乾燥水酸化アルミニウム）、アンナット抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、キャラメル、β－カロテン、コチニール抽出物、カーマイン、カリウムナトリウム銅クロロフィリン（クロロフィリン銅錯体）、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成鉄酸化物、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、フェロシアン化第二鉄、水酸化クロムグリーン、酸化クロムグリーン、グアニン、雲母ベース真珠光沢顔料、パイロフィライト、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム粉末、ブロンズ粉末、銅粉末、および酸化亜鉛を含む。

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、有機酸または鉱酸である。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、経口、局所、全身、静脈内、皮下、経鼻、直腸、筋肉内、腹腔内、経皮、動脈内、鼻腔内、膣内、気化による、または吸入による投与のために処方される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、錠剤、ピル、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、ウエハ、コーティングされたかまたはコーティングされていないビーズ、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、浸透圧ポンプ、デポシステム、イオン泳動システム、パッチ、懸濁液、分散液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、油、および坐剤から選択される形態である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして処方される。いくつかの実施形態では、経口投与された製剤は、任意にコーティングまたはスコアリングされ、そこに含まれる活性成分の持続放出、遅延放出、または制御放出を提供するように処方され得る。

いくつかの実施形態では、経口投与に適した製剤は、フィルム形成剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースとの混合物を含む。製剤を製造するために使用されるカルボキシメチルセルロースナトリウムとヒドロキシプロピルセルロース（またはメチルセルロース）の比率は、フィルムに所望の溶解時間および口あたりをもたらし、さらに許容される生成物取り扱い特性を与えるように選択される。製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース（またはメチルセルロース）の製剤の重量に基づいて、約５重量％～７５重量％、特に約１５～５０重量％を含み得る。ペクチンはまた、約４～２５重量％の範囲の量で、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロースと組み合わせることができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４℃～３７℃の範囲の温度で液体の形態で処方される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、生理学的温度でゲルの形態で処方される。別の実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド成分またはその塩がゲルマトリックスに封入されているゲルである。別の実施形態では、ゲル組成物は、水中油型（ｏ／ｗ）エマルションを含み得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カンナビノイド酸エステルの徐放のために処方される。別の実施形態では、医薬組成物は、放出遅延剤または放出遅延剤の混合物をさらに含む。別の実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティング剤によって少なくとも部分的にコーティングされている。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、皮膚軟化剤ベースのクリーム、角質溶解剤、コールタール軟膏、ステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイドタザロテン、またはそれらの組み合わせをさらに含む。

別の実施形態では、角質溶解剤は、尿素またはサリチル酸で処方される。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、組成物は、抗ヒスタミン薬、麻酔薬、テルペン、またはそれらの組み合わせをさらに含む

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、さらに増粘剤である。

いくつかの実施形態では、増粘剤は、多糖類、多糖類塩、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態では、多糖は、ヒアルロン酸（ＨＡ）、キトサン、セルロース誘導体、コンドロイチン硫酸、ケラタン、ヘパリン、キサンタン、ガラクトマン、アルギネート、およびそれらの組み合わせから選択される

いくつかの実施形態では、増粘剤は、１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で組成物中に存在する別の実施形態では、増粘剤は、１０ｍｇ／ｍｌ～２５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で組成物中に存在する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大２，０００センチポアズである。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大２，０００センチポアズである。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大１，８００センチポアズである。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大１，６００センチポアズである。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大１，５００センチポアズである。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大２，０００センチポアズである。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、２０℃で最大２，０００センチポアズである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、４℃～１２℃で５，０００センチポアズ未満である。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、４℃～１２℃で５００センチポアズ未満である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、３７℃で５００，０００センチポアズ超である。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、３７℃で１ｘ１０^３センチポアズ超である。別の実施形態では、医薬組成物の粘度は、３７℃で３．５ｘ１０^３センチポアズ超である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの生理学的に許容されるフィルム形成剤を含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容されるフィルム形成剤は、プルラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、カラギーナン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、グリコリド、ポリラクチド、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、アルギン酸、エンドウ豆デンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、およびそれらの混合物から選択される。製剤に、キサンタンガム、トラガカンスガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、アラビアガム、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質分離物、ホエイタンパク質分離物、カゼイン、およびそれらの混合物のような薬剤を含む二次的なフィルム形成剤を加えて、引張強度、安定性、柔軟性、および脆性などのウエハ特性を最適化することができる。

いくつかの実施形態では、組成物は、多血小板血漿（ＰＲＰ）または多血小板フィブリン（ＰＲＦ）をさらに含む。

いくつかの実施形態では、ＰＲＰは、白血球に富むＰＲＰ（Ｌ－ＰＲＰ）、白血球が減少したＰＲＰ、およびそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、ＰＲＦは、白血球多血小板フィブリン、純粋な多血小板フィブリン、およびそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、７％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、５％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、１％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．５％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．１％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．０１％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、０．００１％（ｗ／ｗ）以下の式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む。

治療方法
本開示の態様は、標的疾患または障害（例えば、本明細書に記載されるもの）を治療する方法を含み、この方法は、その治療を必要とする対象に、主題のカンナビノイド酸エステル化合物（例えば、本明細書に記載されるもの）または主題の医薬組成物（例えば、本明細書に記載されるもの）を投与することを含む。

主題のカンナビノイド酸エステル化合物（例えば、本明細書に記載されるもの）または主題の医薬組成物の投与は、標的の適応症および対象に応じて、任意の便利な方法を介して実施することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。別の実施形態では、組成物は、局所投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、全身投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、皮下投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、吸入投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、気化投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、経鼻投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、直腸投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、局所投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、腹腔内投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、経皮投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、動脈内投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、膣内投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、物品に埋め込まれている。

投与される化合物または組成物の量は、選択された投与経路、年齢、体重、および標的疾患に対する対象の症状の重症度を含む様々なパラメータに従って、医師によって決定されることを理解されたい。

投与量とレジメンは、標的の適応症および治療される対象に応じて異なるであろう。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物の摂取の少なくとも３０分前に投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、食物の摂取の少なくとも１時間、２時間、または３時間前に投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１週間を超える期間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４週間を超える期間投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ヶ月を超える期間投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、３、４、５、または６ヶ月を超える期間投与される。

いくつかの実施形態では、カンナビジオール酸エステルの有効用量は、体重の０．１～５００ｍｇ／ｋｇ／日、体重の１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、体重の２～１００ｍｇ／ｋｇ／日、または５～５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、単回投与または１日を通して分割投与してもよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０２ｇ／ｋｇ／日～約０．５ｇ／ｋｇ／日の単位剤形で投与される。別の実施形態では、単位剤形は、１日の任意の時間に食物と一緒に、１日の任意の時間に食物なしで、または一晩の断食後に食物一緒に（例えば、朝食一緒に）投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の賦形剤に加えて成分を含み得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、投与単位である。いくつかの実施形態では、投与単位は、本明細書に記載されるような活性医薬成分および１つ以上の追加の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、投与単位の１つ以上の治療薬は、任意に、徐放性製剤または制御放出製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のカンナビノイド化合物は、制御放出製剤または徐放性製剤のいずれかに含まれる場合も含まれない場合もある別の薬剤と同じ投与単位で徐放性製剤または徐放性製剤に存在し得る。いくつかの実施形態では、単位剤形は、即時放出のために処方された本明細書に記載の１つ以上の治療薬、および制御放出または徐放性のために処方された本明細書に記載の１つ以上の他の治療薬を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇのカンナビノイド酸エステルまたはカンナビノイド酸エステルを含むカンナビノイドの混合物の単位剤形を含む。別の実施形態では、単位剤形は、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇのカンナビノイド酸エステルまたはカンナビノイド酸エステルを含むカンナビノイドの混合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約２０ｍｇのカンナビジオール酸エステルまたはカンナビジオール酸エステルを含むカンナビノイドの混合物の単位剤形を含む。別の実施形態では、単位剤形は、約２０ｍｇ～約２，０００ｍｇのカンナビジオール酸エステルまたはカンナビジオール酸エステルを含むカンナビノイドの混合物を含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇのカンナビジオール酸エステルまたはカンナビジオール酸エステルを含むカンナビノイドの混合物を含む。

主題のカンナビノイド化合物およびそれを含む医薬組成物を使用する方法のさらなる態様を以下で論じる。

関節疾患または機能障害
変形性関節症（ＯＡ）は、関節炎の最も一般的な形態である。ＯＡは、関節軟骨とその下にある骨の破壊に起因する関節疾患の一種であり、怪我または外科的処置の後に生じる可能性がある。慢性炎症性関節状態は、異化代謝および変形性関節症につながる多くの下流現象を引き起こす。関連する慢性的な痛みは、異常な筋肉の動員および歩行パターンを引き起こし、関節表面および関連する組織の生体力学的過負荷につながる。経口非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は関節痛を抑制するが、長期使用により、患者は心血管、肝臓、腎臓、胃腸の合併症のリスクに晒される。持続放出担体と組み合わせた薬物の関節内注射は、特に長い薬力学的効果が達成される場合、毎日の経口ＮＳＡＩＤよりも実用的かつ安全な選択肢を表す。

本開示の態様は、例えば、本明細書に記載されるように、カンナビノイド酸エステル化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、関節疾患または機能障害を治療する方法を含む。対象は、関節疾患または機能障害を有し得る。いくつかの実施形態では、関節疾患または機能障害は、炎症性疾患である。

いくつかの実施形態では、関節疾患または機能障害は、関節炎または関節の変性である。この方法のいくつかの実施形態では、関節疾患は、変形性関節症である。

この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量で対象に投与される。医薬組成物は、任意の便利な方法を介して対象に投与することができる。

いくつかの実施形態では、投与は、関節内であり、医薬組成物は、関節内投与用に処方される。別の実施形態では、関節内投与は注射によるものである。「関節内」という用語は、関節内に位置する、関節内で発生する、または関節への流入によって投与されることを指す。

ＣＢＤＡ－ＭＥなどのカンナビノイド酸エステル化合物を含む医薬組成物が、関節疾患または機能障害を治療する主題の方法において有効性を達成することができることが、本明細書に初めて開示される。医薬組成物は、改善された有効性を達成するために、カンナビノイド酸エステル化合物と一緒に増粘剤を含むことができる。

実験の項の実施例５～６は、変形性関節症のラット半月板切除モデルにおけるＣＢＤＡ－Ｍｅの研究の結果を記載した。療法なしと比較してＥＰＭ－３０１でラットを治療すると、手術によって誘発された無能力が解決されることが示された。

特定の実施形態によれば、増粘剤は、ヒアルロン酸、およびキトサンから選択され、主題の医薬組成物中のカンナビノイド酸エステル化合物との組み合わせは、ヒアルロン酸またはキトサンの既知の注射可能剤形と比較して、関節痛および／または機能の治療において同等またはさらに高い治療効果を達成する。追加の実施形態では、主題の組成物は、多血小板血漿または多血小板フィブリン、および任意に単離されたフィブリン（オジェン）または主題の方法における組成物の治療活性を増強し得る他の血液由来画分（自己または同種または異種のいずれか）をさらに含む。

いくつかの実施形態では、関節疾患または機能障害の治療に使用するための医薬組成物は、カンナビノイド成分を含み、カンナビノイド成分は、
カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）を単独で、または１つ以上の追加のカンナビノイド化合物と組み合わせであって、ＣＢＤＡ－Ｍｅが、組み合わせたカンナビノイドの総重量の５０％以上を占める、カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）、
可溶化剤、
増粘剤、および
薬学的に許容される担体、を含む。

いくつかの実施形態では、関節疾患または機能障害の治療に使用するための医薬組成物は、
カンナビノイド成分であって、カンナビノイド成分が、カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）を単独で、または１つ以上の追加のカンナビノイド化合物との組み合わせを含み、ＣＢＤＡ－Ｍｅが、組み合わせたカンナビノイドの総重量の５１％以上を占める、カンナビノイド成分、
可溶化剤、および
増粘剤、を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、多血小板血漿（ＰＲＰ）または多血小板フィブリン（ＰＲＦ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、多血小板血漿（ＰＲＰ）は、白血球に富むＰＲＰ（Ｌ－ＰＲＰ）、白血球が減少したＰＲＰ、白血球の多血小板フィブリンまたは純粋な多血小板フィブリン（ＰＲＦ）、およびそれらの組み合わせから選択される。

この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される。この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、すべての関節を治療することができる。好ましい実施形態では、治療される関節は、ヒト対象の膝である。別の好ましい実施形態では、治療される関節は、イヌの股関節である。別の実施形態では、治療される関節は、ウマの手根骨、球節、および飛節から選択される。

関節疾患または機能障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、関節疾患または機能障害を治療するための１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。

皮膚疾患および障害
皮膚疾患および障害は、乾癬、重度の皮膚炎、重度の乾燥肌、細菌感染症、にきび、酒さ、強皮症、アトピー性皮膚炎などから、アレルギー反応または虫刺されに対する反応などのそれほど重篤でない状態まで、重症度に及ぶ多数の皮膚状態を包含する。皮膚障害は、炎症状態と非炎症状態に分けることができる。主に炎症性の病状ではなく、創傷治癒の障害に起因する重要なタイプの皮膚障害は、慢性の痛み、または糖尿病性皮膚潰瘍または褥瘡などの病変である。炎症性皮膚疾患または障害は、ケラチノサイトとして知られる表皮細胞の通常よりも高いレベルの増殖、および異常な分化を特徴とする良性の過剰増殖性皮膚障害をもたらすことが多い。

乾癬は、表皮の異常な分化および過剰増殖を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患である。臨床症状としては、肘、膝、頭皮に一般的に存在する紅斑落屑性局面が挙げられる。乾癬の再発は、ランダムに発生することもあるが、身体的および感情的なストレス、皮膚の外傷、感染の期間に続き、β－アドレナリン受容体アンタゴニスト、リチウム、抗マラリア薬、および全身ステロイドなどのある特定の化合物または薬剤に対する反応として続くことが知られている。

乾癬療法における１つの考慮事項は、関与する体表面積の割合である。体表面の病変が１５％未満の患者は、外用剤で治療できる。乾癬の局所療法としては、皮膚軟化剤ベースのクリーム、尿素またはサリチル酸で処方された角質溶解剤、コールタール軟膏、ステロイド、ビタミンＤおよびその類似体、アントラリン、ならびにレチノイドタザロテンが挙げられる。療法の望ましくない副作用には、染色、刺激、およびアレルギー反応が含まれる。

本開示の態様は、主題の化合物および医薬組成物を使用して、皮膚疾患または障害を治療または少なくとも改善する方法を含む。この方法は、皮膚疾患または障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含むことができる。

この方法のいくつかの実施形態では、皮膚の疾患または障害は、炎症性皮膚疾患または障害である。いくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、湿疹、光線性角化症、魚鱗癬、尋常性天疱瘡、にきび、グローバー病（一過性棘融解性皮膚症）、ケラトアカントーマ、化膿性汗腺炎、脂漏性角化症、苔癬状粃糠疹、円形脱毛症、基底細胞がん、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、栄養障害型表皮水疱症、単純性膿疱性水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性苔癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、尋常性天疱瘡、足底疣贅（疣贅）、苔癬状粃糠疹、多形日光疹、壊疽性膿皮症、酒さ、帯状疱疹、扁平上皮細胞がん、スイート症候群、および白斑から選択される。別の実施形態では、炎症性皮膚疾患は、微生物感染によって誘発される皮膚炎、日光性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性接触皮膚炎によって引き起こされる。この方法のいくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、乾癬である。この方法のいくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）である。

この方法のいくつかの実施形態では、皮膚障害は、糖尿病性皮膚障害である。別の実施形態では、糖尿病性皮膚障害は、慢性糖尿病性創傷である。

この方法のいくつかの実施形態では、皮膚疾患または障害は、表皮の過剰増殖または皮膚炎症である。

いくつかの実施形態では、この方法は、皮膚疾患または障害に関連する症状を減少させるか、または少なくとも軽減する。別の実施形態では、この方法は、皮膚疾患または障害に関連する疼痛を減少させる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量で対象に投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所投与のために処方される。別の実施形態では、医薬組成物は、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、およびゲルから選択される形態で処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、クリームとして処方される。

この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、週に２日に１回、週に３日に１回、週に４日に１回、または週に５日に１回投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療上有効な量で局所投与される。別の実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、最大１日約４回投与される。別の実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、１日２回投与される。別の実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、約１２時間の間隔で１日２回投与される。別の実施形態では、治療有効量の医薬組成物は、１日１回投与される。

この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮膚疾患または障害を治療または予防するのに適した１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。

実験の項の実施例８～１０は、ＣＢＤＡ－Ｍｅを含む例示的な局所医薬組成物の調製、および皮膚炎症性疾患のモデルにおける活性の評価を記載している。図６および図７に示されるように、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、Ｔｈ１（慢性および急性ＡＤ）およびＴｈ１７（乾癬）媒介性炎症の両方を、少なくとも対照コルチコステロイド製剤と同等の程度で阻害する。ＣＢＤＡ－Ｍｅなどのカンナビノイド酸エステル化合物を含む組成物の治療の可能性は、副作用の可能性なしに、コルチコステロイドと有効性が予想外に類似している。

胃腸疾患または障害
胃腸または胃の障害は非常に一般的であり、集団において相当量の罹患率および苦痛を引き起こす。胃腸障害は、とりわけ、便秘、過敏性腸症候群、憩室性疾患、結腸ポリープ、および大腸炎を含む様々な病気で構成されている。胃腸障害は、手術後の機能変化、遺伝性障害、神経系疾患、結合組織障害、代謝異常、感染症を含む、様々な原因で発生する可能性がある。

本開示の態様は、主題の化合物および医薬組成物を使用して、胃腸疾患または障害を治療する方法を含む。この方法は、胃腸疾患または障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含むことができる。

この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患または障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸運動障害、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃流入、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、胃麻痺、セリアック病、および慢性腸偽閉塞から選択される。

この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患は、ＩＢＳである。ＩＢＳの症状は通常、臍の周りまたは上の腹部の中心に一般的に感じられる疼痛または不快感に関連している。不快感のいくつかの例としては、満腹感、早期満腹感が挙げられ、これは、食べ始めた直後の満腹感、腹部膨満感、および吐き気である。一部のＩＢＳ患者は、食物摂取後の上部胃の弛緩の不全、異常な胃調節反射として知られる状態を経験する。これらの症状を有する患者の約半数は、敏感または刺激性の胃を有しており、胃に少量含む場合でも不快感を引き起こす。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物の投与は、胃腸機能を改善する。ある特定の実施形態によれば、医薬組成物は、腹痛を減少させる。追加の実施形態によれば、医薬組成物は、粘膜治癒を改善し、小腸機能を回復し、体液貯留を増強し、吸収不良、下痢、悪心、嘔吐、電解質異常、および脱水を含むがこれらに限定されない一連の関連する疾患症状を軽減する。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は腸の機能不全を減少させる。「腸の機能不全」とは、腸、特に小腸の病理学的状態を意味し、栄養素の吸収が正常に比べて減少し、栄養素の吸収の減少は、この吸収を実行することができる腸細胞の数および／または機能性の減少に関連しており、腸細胞の数および／または機能性のこの減少は、これらの細胞の物理的除去（特に手術または放射線による）、またはこれらの細胞の病理学的機能障害のいずれかによるものである。

腸の機能不全もまた、老化に関連している。タンパク質－エネルギー栄養障害は、７０歳以上の約４０％が罹患している高齢者に非常に頻繁に見られる。栄養失調の状況では、老化は、小腸の形態学的および機能的変化を特徴とし、これらの変化は吸収不良を引き起こし、既存の栄養障害を悪化させる可能性がある。そのうえ、この栄養障害は、年齢に関連する消化器系の変化を悪化させる。栄養状態の悪化は、感染症のリスクを助長する。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、短腸症候群の緩和のために使用される。腸切除後の短腸症候群、特に、急性腸間膜虚血、上腸間膜静脈の血栓症、小腸の軸捻転および絞扼性ヘルニア、慢性腸偽閉塞、放射線損傷小腸、クローン病、腹部外傷の場合、短腸症候群は、特に、十二指腸以外に最大１メートルの小腸を残す小腸の切除に起因し、これらの切除は、手術直後の期間に、一定かつ重度の吸収不良を特徴とする腸の機能不全を引き起こし、胃液分泌過多によって悪化することがあり、これは、継続的な経腸栄養と急速に組み合わされた完全非経口栄養の導入につながり、その後、経口栄養につながり、残存する腸の適応は、処置後２～６ヶ月で可能になるが、小腸の吸収能力の改善はほとんどの場合、不十分なままである。

いくつかの実施形態によれば、胃腸疾患は、胃腸炎症性疾患である。この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患は、ＩＢＤである。ＩＢＤは、大腸および小腸の炎症状態のグループである。ＩＢＤの症状はよく知られており、下痢、発熱（例えば、微熱）、腹痛およびけいれん、便中の血（血便）、出血性潰瘍、腹部膨満感、腸閉塞、意図しない体重減少、ならびに貧血が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態によれば、炎症性腸疾患の形態としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎、および／または化学療法誘発性大腸炎が挙げられる。潰瘍性大腸炎は、大腸の炎症性疾患である。潰瘍性大腸炎では、腸の内層または粘膜が炎症を起こし（腸壁の内層が赤くなり、かつ膨らむことを意味する）、潰瘍を発症し、開放性、有痛性の傷を意味する。クローン病は、それが関与する腸の領域で潰瘍性大腸炎とは異なり、最も一般的には小腸の最後の部分および大腸の部分を侵される。しかしながら、クローン病は、これらの領域に限定されず、消化管の任意の部分を攻撃する可能性がある。中等度から重度のＩＢＤの治療は、コルチコステロイドおよび免疫調節療法（例えば、アザチオプリンおよびメトトレキサート）による従来の治療が、副作用および不耐性に関連しており、維持療法（ステロイド）での効果が証明されていないため、治療を行う医師に重大な課題を提起する。インフリキシマブ（キメラ抗体）およびアダリムマブ（完全ヒト抗体）などの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を標的とするモノクローナル抗体は、現在クローン病の管理に使用されている。インフリキシマブはまた、有効性を示しており、潰瘍性大腸炎の治療での使用が承認されている。しかしながら、クローン病を有する患者の約１０％～２０％は、抗ＴＮＦ療法に対する主要な非応答者である。抗ＴＮＦに関連する他の有害事象（ＡＥ）としては、結核を含む細菌感染率の上昇、ならびにまれにリンパ腫および脱髄が挙げられる。さらに、ほとんどの患者は、ステロイドを含まない持続的な寛解および粘膜治癒、真の疾患改善と相関する臨床成績を達成しない。

いくつかの実施形態によれば、治療は、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６などの炎症性メディエーターを減少させる。

いくつかの実施形態によれば、胃腸疾患は、セリアック病である。セリアック病は、グルテン、特にグリアジン、ホルデイン、セカリンなどのある特定の穀物に含まれるタンパク質に対する食物不耐性を特徴とする慢性腸疾患であり、この疾患は、遺伝的素因のある対象に発生し、セリアック病に罹患している患者の腸粘膜は、特に絨毛の萎縮を引き起こす免疫性の一部である炎症プロセスが存在し、結果として生じる腸の機能不全は、脂肪便、痩衰、および栄養障害を伴う下痢で現れる腸管吸収不良を特徴とし、吸収不良の生物学的結果は、特に、鉄、葉酸、またはビタミンＢ１２欠乏に関連する貧血、ビタミンＫ依存性凝固因子の欠乏症、低タンパク血症、低アルブミン血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、および亜鉛欠乏症である。

いくつかの実施形態によれば、胃腸障害は、便秘である。便秘は、手術後のイレウスによる慢性便秘、特発性便秘であるか、またはアヘン剤の使用によって引き起こされる可能性がある。便秘を定義する臨床的に認められた基準としては、排便の頻度、糞便の硬さ、および排便のしやすさが挙げられる。便秘の一般的な定義の１つは、１週間に３回未満の排便である。他の定義としては、過度のいきみを必要とする異常に硬い便または排便が挙げられる。便秘は、特発性（機能性便秘または遅い通過便秘）、または神経系、代謝的、もしくは内分泌障害を含む他の原因による二次性のものがあり得る。便秘はまた、手術の結果（手術後イレウス）であるか、または鎮痛薬（オピオイドなど）、降圧薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、鎮痙薬、および抗精神病薬などの薬物の使用が原因である可能性がある。

この方法のいくつかの実施形態では、胃腸疾患は、急性大腸炎または慢性大腸炎である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、胃腸機能を改善する。別の実施形態では、医薬組成物の投与は、腹痛を減少させる。別の実施形態では、医薬組成物の投与は、粘膜治癒を改善し、小腸機能を回復し、かつ／または体液貯留を増強する。別の実施形態では、医薬組成物の投与は、吸収不良、下痢、悪心、嘔吐、電解質異常、および脱水から選択される一連の関連する疾患症状を軽減する。いくつかの実施形態では、この方法は、胃腸疾患または障害の１つ以上の症状を少なくとも緩和する方法である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、腸の機能不全を減少させる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、短腸症候群を軽減する。

いくつかの実施形態において、医薬組成物の投与は、ＴＮＦ－アルファおよびＩＬ－６などの炎症性メディエーターを減少させる。炎症性メディエーターのレベルは、任意の便利な方法を使用して（例えば、投与前、投与中、および／または投与後に）モニターすることができる。場合によっては、サンプルが対象から得られ（例えば、血液サンプル）、目的の炎症性メディエーターについてアッセイされる。

この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量で対象に投与される。投与経路は、任意の経路であり得、医師および患者に基づいて決定される。ＩＢＤ患者を治療するための治療有効量の薬剤の他のすべての投与経路は、本明細書で企図され、経腸（例えば、経口または直腸）、または非経口（例えば、静脈内、髄腔内、皮下）、または他の経路（例えば、鼻腔内、皮内、硝子体内、皮下、経皮、局所、腹腔内、膣内、および筋肉内）が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、経口投与が達成される。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、１日に１回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される。さらなる実施形態によれば、組成物は、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される。

いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、食物の摂取の少なくとも３０分前に投与される。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、食物の摂取の少なくとも１時間、または２時間前に投与される。

実験の項の実施例１１～１３、および図８～２２は、実験を説明し、急性大腸炎および慢性大腸炎マウスモデルにおける炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する例示的なカンナビノイド酸エステル化合物ＣＢＤＡ－Ｍｅのインビボで実証された治療効果の結果を示す。ＣＢＤＡ－Ｍｅは、急性大腸炎と慢性大腸炎の両方のマウスモデルで改善された治療効果を示し、ＣＢＤと比較して優れた活性を有することを見出した。

子宮関連障害
子宮内膜症および月経痛は、生殖年齢の女性の１０人に１人が発症する一般的な障害である。子宮内膜症は、子宮内膜様組織の存在を特徴とし、これは通常、子宮の外側に子宮の内膜を形成する。子宮内膜症に罹患している女性が経験する症状としては、下腹部および骨盤痛、重度の子宮けいれん、悪心、嘔吐、下痢、および子宮虚血に関連する可能性のある月経困難症、性交疼痛症、排尿障害、排卵痛、ならびに不妊症が挙げられる。

子宮内膜症の一般的な療法としては、経口避妊薬などのホルモンの投与および／またはプロスタグランジンシンテターゼ阻害剤、特に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与が挙げられるホルモンの投与は、効果的であることが証明されているが、子宮出血の変化、倦怠感、脱力感、ほてり、性欲減退、悪心、にきびまたは皮膚の発疹、うつ病、過敏症、気分の変化、および体重の増加を含む様々な程度の副作用を伴うことが知られている。関節炎の治療と同様に、子宮内膜症のＮＳＡＩＤ治療も、特に胃腸障害を含む副作用を引き起こすことが知られている。

本開示の態様は、主題の化合物および医薬組成物を使用して、子宮関連障害を軽減、緩和、または治療する方法を含む。この方法のいくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物が、女性である対象に投与される。

この方法のいくつかの実施形態では、子宮関連障害は、子宮内膜症、月経困難症、不規則な月経出血、および性交疼痛症から選択される。いくつかの実施形態では、子宮関連障害は、子宮内膜症である。いくつかの実施形態では、子宮関連障害は、月経困難症である。いくつかの実施形態では、子宮関連障害は、不規則な月経出血である。いくつかの実施形態では、子宮関連障害は、性交疼痛症である。

「子宮関連障害の治療」という用語は、子宮内膜症、月経困難症、不規則な月経出血、および性交疼痛症に関連する１つ以上の症状を改善または和らげることを包含することを意図している。「子宮内膜症の治療」という用語は、子宮内膜症病変のサイズおよび数の減少をさらに含むことができる。

任意の便利な投与方法を利用することができる。この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、膣内投与に適したアプリケーターを使用して、膣内投与される。この方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。

いくつかの実施形態では、この方法は、１つ以上の追加の活性剤、または活性医薬成分（ＡＰＩ）の同時投与をさらに含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の活性剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、フェンチアザク、ケトロラク、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、シンノキシカム、イブフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルミン酸、ニメスリド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、Ｃｏｘ－２阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｃｏｘ－２阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびバルデコキシブから選択される。別の実施形態では、Ｃｏｘ－２阻害剤は、４－（４－シクロヘキシル－２－メチル－１，３－オキサゾール－５－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド、５－クロロ－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（メチル－５－ピリジニル）ピリジン、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－４－（メチルスルホニル）フェニル）－２－シクロペンテン－１－オン、４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－（４－メチルスルホニル）フェニル－３－フェニル－２（５Ｈ）－フラノン）、４－［５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［［（５－メチル－３－フェニルイソオキサゾール－４－イル）－フェニル］スルホニル］プロパンアミド、４－［５－（４－クロロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－（２、３－ジヒドロ－１、１－ジオキシド－６－フェノキシ－１、２－ベンズイソチアゾール－５－イル）メタンスルホンアミド、６－［［５－（４－クロロベンゾイル）－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチル］－３（２Ｈ）－ピリダジノン、Ｎ－（４－ニトロ－２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド、３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５，５－ジメチル－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２（ＳＨ）－フラノン、Ｎ－［６－［（２、４－ジフルオロフェニル）チオ］－２、３－ジヒドロ－１－オキソ－１Ｈ－インデン－５－イル］メタンスルホンアミド、３－（４－クロロフェニル）－４－［－４－（メチルスルホニル）フェニル］－２（３Ｈ）－オキサゾロン、４－［３－（４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－４－オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド、３－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－フェニル－２－シクロペンテン－１－オン、４－（２－メチル－４－フェニル－５－オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド、３－（４－フルオロフェニル）－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２（３Ｈ）－オキサゾロン、５－（４－フルオロフェニル）－１－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール、４－［５－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－［１－フェニル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－［５－（４－フルオロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［２－（シクロヘキシルオキシ）－４－ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ－［６－（２、４－ジフルオロフェノキシ）－２、３－ジヒドロ－１－オキソ－１Ｈ－インデン－５－イル］メタンスルホンアミド、３－（４－クロロフェノキシ－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、３－（４－クロロフェノキシ－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、３－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）チオ］－４［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、５，５－ジメチル－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３－フェノキシ－２（５Ｈ）－フラノン、Ｎ－［６－［（４－エチル－２－チアゾリル）チオ］－１，３－ジヒドロ－ｌ－オキソ－５－イソベンゾフラニル］メタンスルホンアミド、３－［（２，４－ジクロロフェニル）チオ］－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、１－フルオロ－４－［２－［４－（メチルスルホニル）フェニル］シクロペンテン－１－イル］ベンゼン、４－［５－（４－クロロフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、３－［１－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン、４－［２－（３－ピリジニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－［５－（ヒドロキシメチル）－３－フェニルイソオキサゾール－４－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－［３－（４－クロロフェニル）－２，３－ジヒドロ－２－オキソ－４－オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド、４－［５－（ジフルオロメチル）－３－フェニルイソオキサゾール－４－イル］ベンゼンスルホンアミド、［１、１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－スルホンアミド、［１，１’：２’，１’’－テルフェニル］－４－（メチルスルホニル）、４－（２－フェニル－３－ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ－［３－（フェニルアミノ）－４－オキソ－６－フェノキシ－４Ｈ－１－ベンゾピラン－７－イル］メタンスルホンアミド、および（５Ｚ）－２－アミノ－５－［（３，５－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－１，３－チアゾール－４－オンから選択される。

この方法のいくつかの実施形態では、追加の活性剤は、ホルモン剤を含む。ホルモン剤は、ダナゾール、経口避妊薬、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、プロゲスチン、抗プロゲスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、またはアロマターゼ阻害剤であり得る。

実験の項の実施例１１～１２は、例示的なカンナビノイド酸エステル化合物ＣＢＤＡ－Ｍｅが子宮内膜症のインビトロおよびインビボモデルにおいて活性であることを示す実験および実験の結果を記載している。

心血管関連の疾患および障害
コレステロールは、細胞膜を構築および維持し、生理学的温度の範囲にわたって膜流動性を調節するために、すべての動物の生命に不可欠である。また、コレステロールは、ビタミンＤおよびステロイドホルモンなどの生体分子の合成の前駆体である。１日の総コレステロール産生の約８０％は、肝臓および腸で生じ、その生合成は存在するコレステロールレベルによって直接調節される。

コレステロール値が過剰に高いレベルを有すると、多種多様の疾患、特に心臓関連疾患のリスクが高まる。血中のコレステロールレベルの上昇は、心臓発作、脳卒中、および末梢血管疾患のリスクを高め得るアテローム性動脈硬化症につながる場合がある。高レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、アテローム性動脈硬化症に最も寄与すると考えられているが、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は、コレステロールを肝臓に戻し、細胞およびアテロームからコレステロールを除去することができる。

高脂血症は、血中の脂質および／もしくはリポタンパク質のレベルの上昇を特徴とするか、またはそれに関連する疾患および障害を包含する。高脂血症としては、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症、およびリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の上昇が挙げられる。多くの集団で特に蔓延している高脂血症は、高コレステロール血症である。

高コレステロール血症、特に低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルの上昇は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）の発症の主要なリスクを構成する。低密度リポタンパク質コレステロールは、コレステロール低下療法の主要な標的として特定され、かつ受け入れられている。多数の研究は、ＬＤＬ－Ｃレベルを減少させるとＣＨＤのリスクが減少し、ＬＤＬ－ＣレベルとＣＨＤ事象との間に強い直接的な関係があることを示す。

家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、ヒトを早期の重度の心血管疾患（ＣＶＤ）にさせる脂質代謝の遺伝性障害である。ＦＨは、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）の変異に起因する常染色体優性疾患もしくは常染色体劣性疾患のいずれかであり得るか、またはＬＤＬ－Ｃの肝クリアランスに関与するタンパク質をコードする少なくとも３つの異なる遺伝子が、ＦＨを引き起こし得る。そのような欠陥の例としては、循環からＬＤＬ－Ｃを除去するＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）をコードする遺伝子、およびＬＤＬ粒子の主要タンパク質であるアポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｂの遺伝子の変異が挙げられる。すべての場合において、ＦＨは、生まれたときから血漿中にＬＤＬ－Ｃを蓄積し、その後、腱黄色腫、黄色腫、アテローム、およびＣＶＤの発症することを特徴とする。ＦＨは、個人が関連する遺伝子の一方（ヘテロ接合）または両方（ホモ接合）のコピーに遺伝的欠陥を有するかどうかに応じて、ヘテロ接合ＦＨ（ｈｅＦＨ）またはホモ接合ＦＨ（ｈｏＦＨ）のいずれかに分類できる。血中コレステロール値を低下させるために、様々な薬剤を使用する。ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤としても知られるスタチンは、脂質低下薬の一種である。スタチンは、ＬＤＬコレステロールの低下に効果的であり、心血管疾患のリスクが高い人々の一次予防、および心血管疾患を発症した人々の二次予防に広く使用される。スタチンの副作用としては、筋肉痛、真性糖尿病のリスクの増加、および肝酵素の異常な血中濃度が挙げられる。

本開示の態様は、主題の化合物および医薬組成物を使用して、心血管および／または肥満に関連する疾患および障害を治療または予防する方法を含む。この方法のいくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物が、それを必要とする対象に投与される。

本発明の方法によるコレステロール低下用の医薬組成物は、対象の血中のＬＤＬコレステロールの量が増加している場合（好ましくは、量が正常値を超えて増加している場合）、または血中のＬＤＬコレステロール量の増加が見込まれる場合（例えば、薬の服用によって一時的にＬＤＬコレステロール量が抑制されているが、薬剤の投薬をやめると、ＬＤＬコレステロール量の増加が増加することが予想される場合）に、これらの増加を低下させるために使用することが好ましい。

いくつかの実施形態では、この方法は、対象のコレステロールレベルを減少または維持する方法である。いくつかの実施形態では、この方法は、高コレステロール関連疾患または障害を治療する方法である。いくつかの実施形態では、疾患を治療することは、治療前に評価される高コレステロールレベルから対象のコレステロールレベルを減少させることを含む。主題の方法に従って主題の医薬組成物を投与した後、対象のコレステロールレベルを再評価することができる。場合によっては、コレステロールレベルは、治療前の上昇したレベルから許容される正常なレベルに減少させる。

いくつかの実施形態では、対象は、以前に別のコレステロール低下薬で治療されてきた。

対象のコレステロールレベルは、任意の便利な方法を介して、投与前、投与中、および／または投与後にモニターすることができる。いくつかの実施形態では、コレステロールレベルは、対象から得られたサンプル、例えば、血液サンプルをアッセイすることによって決定される。

いくつかの実施形態では、この方法は、対象のＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させる方法である。対象のＬＤＬ／ＨＤＬ比は、任意の便利な方法を介して、投与前、投与中、および／または投与後にモニターすることができる。いくつかの実施形態では、ＬＤＬ／ＨＤＬ比は、対象から得られたサンプル、例えば、血液サンプルをアッセイすることによって決定される。

いくつかの実施形態では、この方法は、心血管疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の使用は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するためのものである。別の実施形態では、医薬組成物の使用は、高コレステロール血症を治療または予防するためのものである。

この方法のいくつかの実施形態では、疾患は、心血管疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、高コレステロール血症である。別の実施形態では、高コレステロール血症は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）およびホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）から選択される。

主題の化合物または組成物の治療有効量は、患者の少なくとも１つの脂質パラメータを減少させるのに有効な量を指す。同様に、カンナビジオール酸エステルと第２の化合物との組み合わせの「治療有効量」とは、特定の疾患または障害を予防、改善、または治療するのに有効である、組み合わされたカンナビジオール酸エステルと第２の化合物の量を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、対象における少なくとも１つの脂質パラメータの減少をもたらす。別の実施形態では、医薬組成物の投与は、対象における少なくとも１つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも２０％の減少をもたらす。別の実施形態では、医薬組成物の投与は、患者における少なくとも１つの脂質パラメータのベースラインからの少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、または５０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態によれば、この方法は、患者のＨＤＬレベルを増加または維持する。

この方法のいくつかの実施形態では、対象は、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。別の実施形態では、対象は、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、コレステロールを減少させるための１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。別の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、スタチンである。別の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。

この方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、ナイアシンである。別の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、ＰＣＳＫ９のアンタゴニストである。別の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、エゼチミブである。

心血管疾患を治療する方法のいくつかの実施形態では、医薬組成物の投与は、医薬組成物の投与前の該患者のコレステロールレベルと比較して、該患者のコレステロールレベルを減少させる。

医薬組成物は、コレステロールレベルの減少もしくは維持、ＬＤＬ／ＨＤＬレベルの減少、および／または本明細書に記載のカンナビノイド酸エステルが有効である疾患もしくは状態の治療もしくは緩和に有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような組み合わせは、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症、および脂質異常症などの疾患のうちの１つ以上、またはメタボリックシンドロームに関連する疾患を治療するために使用され得る。組み合わせは、これらの疾患の治療において相乗的活性を示す可能性があり、そうでなければ治療量以下である可能性がある用量など、活性成分の用量を減少させて投与する可能性を可能にする。いくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、コレステロールを減少させるための追加の治療薬と組み合わせて使用される。

いくつかの実施形態によれば、追加の治療薬は、本明細書に記載の医薬組成物による治療の前、治療中、または治療後に投与される。

上昇したＬＤＬ－Ｃは、スタチン（３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－コ－エンザイム－Ａ還元酵素阻害剤）で最も頻繁に治療される。スタチンは、ＬＤＬ－Ｃをベースラインから最大５０％低下させ、ＡＳＣＶＤリスクを１５～３７％減少させる。いくつかの実施形態によれば、追加の治療薬は、スタチンである。ある特定の実施形態によれば、スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンもしくはシンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態によれば、他の治療薬は、ナイアシンである。いくつかの実施形態によれば、治療は、カンナビジオール酸エステルによる治療前の該患者と比較して、該患者のコレステロールを減少させる。

脂肪肝、慢性腎臓、ならびに代謝関連の疾患および障害
肥満の有病率は、米国および世界中の他の多くの先進国で過去１０年間で著しく上昇している。肥満は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、２型糖尿病、冠動脈性心疾患、高血圧、および多数のその他の主要な疾患のリスクの著しい上昇、ならびにすべての原因による全体的な死亡率と関連する。

慢性腎不全とも呼ばれる慢性腎不全は、腎機能が徐々に失われることを表す。最初は一般的に症状はないが、その後、症状としては、脚の腫れ、疲労感、嘔吐、食欲不振、および錯乱が挙げられる。合併症としては、心臓疾患、高血圧、骨疾患、および貧血のリスクの増加が挙げられる。２０１６年に、世界で７億５３００万人（４億１７００万人の女性および３億３６００万人の男性）が慢性腎臓病に罹患した。２０１５年には、１２０万人が死亡した。ヒトの健康状態および社会に対する影響にもかかわらず、ＣＫＤの発症を遅らせ、ＣＫＤの末期腎疾患（ＥＳＫＤ）への進行を回避するための成功した標的治療は存在しない。ＣＫＤの初期の発症および進行を示すための成功したバイオマーカーもほとんど存在しない。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、先進国で一般的な慢性肝疾患である。ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝（ＮＡＦＬ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に分類できる。ＮＡＦＬＤ疾患自体の範囲には、単純な脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、および肝細胞がん（ＨＣＣ）などのその後の合併症が含まれる。病因は多因子性で、まだ十分に理解されていないが、肝内脂質（ＩＨＬ）の蓄積、エネルギー代謝の変化、インスリン抵抗性、および炎症プロセスを伴う（Ｊａｓｉｒｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ Ｆｏｏｄ Ｈｅａｌｔｈ．２０１９；３８（３）：８１－８８）。

本開示の態様は、ＮＡＦＬＤ、ＣＫＤ、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、または肥満を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、治療有効量の主題の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＮＡＦＬＤ、ＣＫＤ、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、または肥満を有すると診断される。

実験の項の実施例１７、および図２２～３０は、例示的なカンナビノイド酸エステル化合物ＣＢＤＡ－Ｍｅが、（ｉ）体重増加を緩和すること、（ｉｉ）体脂肪および肝臓脂肪の蓄積を予防すること、（ｉｉｉ）正常なグルコース恒常性を保つこと、ならびに（ｉｖ）腎臓および肝臓の機能を保つことによって、様々な代謝状態を予防または軽減する印象的な能力を示すことを示す実験および結果を記載している。

別の実施形態では、使用するための医薬組成物は、ＮＡＦＬＤまたはＣＫＤを治療するのに適した追加の治療薬などの１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される。

調製の方法
本開示の組成物は、単相水性、エマルションまたは複数のエマルションとして処方することができる。いくつかの実施形態によれば、組成物は、エマルションとして処方される。これらのエマルションは、水中油型（ｏ／ｗ）（水中シリコーン型を含む）エマルション、油中水型（シリコーン中水型を含む）（ｗ／ｏ）エマルション、または油中水中油（ｏ／ｗ／ｏ）型もしくは水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）型などの多重エマルションであり得る。油相は、シリコーン油、非シリコーン有機油、またはそれらの混合物を含み得ることを理解されたい。組成物は、使用時に振盪することによって混合される２つの非混和性相を含むことができる。各可能性は、本開示の別個の実施形態を表す。

いくつかの実施形態によれば、組成物は、好適な溶媒（分散剤）中で各成分の分散液を調製し、ｐＨ調整剤で分散液のｐＨを調整し、必要に応じて、分散液を剪断により混合して所望のマトリックスの形成を可能にすることによって作製される。

医療大麻の一般的な投与方法は、大麻抽出物または純粋なカンナビノイドを植物油などのトリグリセリド油に溶解して経口送達および投与することである。油は、カプセルに充填されるか、様々な量でそのまま使用される。吸入による投与とは対照的に、経口投与経路は、ピル、錠剤、またはカプセルの摂取などの許容されるセルフメディケーションの方法として認識される。そのような場合、カンナビノイドの即時放出が得られ、吸収が速く、活性の持続時間は中間的であるが、喫煙または気化よりも長い。

当業者は、使用される成分の性質および組成物の使用目的を考慮して、一般的な知識に基づいて、適切な提示または投与形態、およびそれを調製する方法を選択することができる。

本開示はまた、上記の組成物を含むキットを提供する。本明細書に記載の組成物は、別個に、または容器と一緒にキットの形態のいずれかで、本明細書に記載の組成物を使用するための説明書または指示パンフレットを含むように包装することができる。

併用療法
本開示の組成物は、本明細書に記載されるような疾患または障害を治療するためにも有用であり得る他の治療薬との医薬の組み合わせで使用され得る。そのような治療薬は、本明細書に記載の組成物と同時にまたは連続して、その一般的に使用される治療有効量の経路によって投与することができる。

本開示に記載される組成物は、単位剤形中の１つ以上の他の治療薬と同時に使用され得る。本明細書に記載の併用療法はまた、本明細書に記載の組成物および１つ以上の他の治療薬が同時に投与される療法を含み得、１つ以上の他の治療薬は、本明細書に記載の組成物と同じまたは異なるスケジュールで投与される。

経口製剤が使用される場合、本明細書に記載の組成物および他の治療薬は、単一の組み合わせ錠剤もしくは他の経口剤形に組み合わされ得るか、または他の治療薬は、別個の錠剤もしくは他の経口剤形として一緒に包装され得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低用量で使用され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の様々な疾患および障害を治療するための１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物および１つ以上の追加の治療薬は、同時に、並行して、交互に、連続して、または次々に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物および１つ以上の追加の治療薬は、重複するスケジュールに従って投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、別の治療の前の任意の時点で投与することができ、別の治療前の時間は、他の治療の１５０時間、１４５時間、１４０時間、１３５時間、１３０時間、１２５時間、１２０時間、１１５時間、１１０時間、１０５時間、１００時間、９５時間、９０時間、８５時間、８０時間、７５、７０時間、６５時間、６０時間、５５時間、５０時間、４５時間、４０時間、３５時間、３０時間、２５時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、１５分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、または１分前である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の医薬組成物の第２の治療の前の任意の時点で投与することができ、第２の治療の前の時間は、約１５０時間、１４５時間、１４０時間、１３５時間、１３０時間、１２５時間、１２０時間、１１５時間、１１０時間、１０５時間、１００時間、９５時間、９０時間、８５時間、８０時間、７５、７０時間、６５時間、６０時間、５５時間、５０時間、４５時間、４０時間、３５時間、３０時間、２５時間、２０時間、１５時間、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、１５分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分、３分、２分、または１分である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物または１つ以上の追加の治療薬の投与経路は、任意の経路によることができ、医師および対象に基づいて個別に決定される。本明細書に記載の治療有効量の薬剤または医薬組成物の他のすべての投与経路は、本開示に含まれる。

定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

本明細書で提供される定義は、相互に排他的であることを意図するものではないことが理解される。したがって、いくつかの化学部分は、２つ以上の用語の定義に含まれる場合がある。

本明細書で使用される場合、記号「

」は、単結合または二重結合を含む共有結合を指す。

「アルキル」という用語は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるアルキルは、１～５０個の炭素原子（（Ｃ_１－Ｃ_５０）アルキル）、１～２０個の炭素原子（（Ｃ_１－Ｃ_２０）アルキル）、１～１０個の炭素原子（（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキル）、１～８個の炭素原子（（Ｃ_１－Ｃ_８）アルキル）、１～６個の炭素原子（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、または１～４個の炭素原子（（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル）を有する。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、および３－メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、およびｔ－ブチルを含み得、「プロピル」は、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含み得る。

「置換アルキル」という用語は、本明細書に記載のアルキル鎖を指し、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子は、任意に、Ｏ－、Ｎ－、Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ｎが、０～２である）、－ＮＲ－（Ｒが、水素またはアルキルである）などのヘテロ原子で置換され、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－アリール、ＳＯ_２－ヘテロアリール、および－ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択される１～５個の置換基を有し、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なっていてもよく、水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式から選択される。

「アルキレン」という用語は、ジラジカルアルキル基を指す。特に明記しない限り、そのような基は、１～２４個の炭素原子を含む飽和炭化水素鎖を含み、これらは、置換または非置換であってもよく、１つ以上の脂環式基を含んでいてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよい。「低級アルキレン」は、１～６個の炭素原子を含むアルキレン結合を指す。例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、２－メチルプロピレン（－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－）、ヘキシレン（－（ＣＨ_２）_６－）などが挙げられる。

「アルケニル」という用語は、直鎖、分岐鎖および環状アルケニル基を含む少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（Ｃ_２－_１０アルケニル）。別の実施形態では、アルケニル基は、鎖中に２～４個の炭素原子を有する（Ｃ_２－_４アルケニル）。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブタ－２－エニル、ｎ－ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシル－ブテニルおよびデセニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアルケニルは、本明細書で定義されるようなアルケニル基に結合した、本明細書で定義されるようなアルキル基である。アルケニル基は、非置換であり得るか、またはアルキルについて上で定義した１つ以上の基で、利用可能な炭素原子を介して置換され得る。

「アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１～２個のアセチレン（Ｃ≡Ｃ－）不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖の一価ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例は、アセチレニル（Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。

「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「アリールアルキレン」、および「アルキルアリーレン」という用語は、それぞれ、ジラジカルアルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、およびアルキルアリール基を指す。

「シクロアルキル」および「ビシクロアルキル」という用語は、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一または多環状環を有する３～１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単一環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が含まれる。

「置換シクロアルキル」および「置換ビシクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビシクロアルキル、置換ビシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アリール、および－ＳＯ_２－ヘテロアリールから選択される１～５個の置換基または１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。

「置換された」という用語は、指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素原子が、水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを指す。１つ以上の置換基には、アルキルアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、へテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例として、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の置換基があり得る。

「任意に置換された」という句は、非水素置換基が所与の原子上に存在し得るか、または存在し得ないことを意味し、したがって、説明は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。

「式の」および「構造の」という句は、限定することを意図するものではなく、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じ方法で使用される。「独立して、から選択される」という用語は、本明細書では、列挙された要素、すなわち、Ｒ基などが同一または異なることができることを示すために使用される。

「異性体」という用語は、同じ数およびタイプの原子、基または成分を含むが、原子の構造的配置および結合性が異なる２つ以上の化合物を指す。

「互変異性体」という用語は、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換され、平衡状態で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。

「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を想定し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。

本開示の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、非対称または不斉中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）キラル補助剤への鏡像異性体の混合物の付着、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分割、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的に活性な分離剤を利用する塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学鏡像異性体の混合物の直接分割、または（４）立体選択的化学もしくは酵素試薬を使用した速度論的光学分割によって例証される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それぞれの鏡像異性体に分解することもできる。新しい立体中心の作成中または既存の立体中心の変換中に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学的または酵素的反応である、立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換とジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。

炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体もまた、本開示の化合物に存在することができる。記号＝は、本明細書に記載の単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を意味する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」構成にあるものとして指定され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ規格に従って使用される。特に明記しない限り、二重結合を表す構造には、「Ｅ」異性体および「Ｚ」異性体の両方を包含する。

あるいは、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と呼ばれることがあり、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」として指定することもできる。「シス」という用語は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／指定されたトランス」と呼ばれる。

本開示はまた、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子量または質量数（「アイソトポログ」）とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に列挙されるそれらの化合物と同一の同位体標識化合物を包含する。本明細書に記載の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、および塩素の同位体が挙げられる。例えば、本明細書に記載の化合物は、重水素で置き換えられた１つ以上のＨ原子を有することができる。

例えば^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたものなどの、ある特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム化（^３Ｈ）および炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、調製しやすくかつ検出しやすいため、特に好ましい場合がある。さらに、重水素などのより重い同位体での置換は、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少など、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況で好ましい場合がある。同位体標識化合物は、一般に、本明細書に開示される手順と類似の手順、例えば、実施例の項に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。

要素を説明する文脈における「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞、および同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別段の指示がない限り、範囲の上限および下限を含む、範囲内にある各別個の値を個別に参照する簡略化された方法として役立つことを単に意図し、各別個の値は、本明細書に個別に記載されているかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的な言語（すなわち、「など」）の使用は、単に実施形態をよりよく明らかにすることを意図しており、特に明記しない限り、特許請求の範囲に制限を課さない。

いくつかの実施形態では、「約」という用語の使用が定量値の前にある場合、本開示は、特に明記しない限り、特定の定量値自体も含む。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、他に示されないかまたは推論されない限り、公称値からの±１０％の変動を指す。組成物中の成分または材料の量に関してパーセンテージが提供される場合、そのパーセンテージは、文脈から特に明記または理解されない限り、重量に基づくパーセンテージであると理解されるべきである。

例えばポリマーの絶対値ではなく分子量が提供される場合、文脈から特に明記または理解されない限り、分子量は平均分子量であると理解されるべきである。

本開示が機能し続ける限り、ステップの順序またはある特定のアクションを実行するための順序は、重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つ以上のステップまたはアクションを同時に実行できる。

２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）記号は、置換基の結合点または付着点を指す。例えば、－ＮＨ_２は、窒素原子を介して結合されている。

「活性剤」、「薬物」、「薬理学的活性剤」、および「活性医薬成分」という用語は、対象に投与されたときに、局所もしくは全身作用またはその両方によって、所望の薬理学的または生理学的効果を誘導する化合物または組成物を指すために交換可能に使用される。

「個体」、「宿主」、および「対象」という用語は、交換可能に使用され、サルおよびヒトを含むヒトおよび非ヒト霊長類、ラットおよびマウスを含むげっ歯類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、などを含むがこれらに限定されない、動物を指す。「哺乳動物」は、任意の哺乳動物種の１つ以上のメンバーを意味し、例として、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、げっ歯類などおよび霊長類、すなわち非ヒト霊長類、ならびにヒトを含む。非ヒト動物モデル、すなわち、哺乳動物、非ヒト霊長類、マウス、ウサギなどを、実験的調査に使用することができる。

「患者」とは、ヒト対象を指す。

「治療する」、「治療」などの用語は、疾患または障害の１つ以上の症状の減少など、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点で予防的であり得、かつ／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害効果の部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を網羅し、（ａ）疾患の素因となる可能性があるが、まだ疾患を有するとは診断されていない対象において、疾患または疾患の症状が発生するのを予防すること（すなわち、原発性疾患に関連するか、またはそれによって引き起こされる可能性のある疾患を含む）、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、および（ｃ）疾患を和らげること、すなわち、疾患の退行を引き起こすこと（すなわち、疼痛または他の症状の減少）を含む。

「緩和」という用語またはその文法的変形（例えば、緩和する、緩和すること、および緩和など）には、疾患または状態（例えば、下痢、細菌血症、および／または内毒素血症）の発症を遅らせるか、または重症度を減少することが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される緩和は、症状が完全にないことを必要としない。

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への投与に許容される塩を指す。対イオンを含むそのような塩は、所与の投与レジメンに対して許容される哺乳動物の安全性を有すると理解されている。そのような塩はまた、薬学的に許容される無機または有機塩基、および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導することができ、有機および無機の対イオンを含み得る。本明細書に記載の化合物の中性形態は、化合物を塩基または酸と接触させ、得られた塩を単離することにより、対応する塩形態に変換することができる。

塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノ酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩ト、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。

塩の他の例としては、Ｎ^＋、ＮＨ_４ ^＋、およびＮＷ_４ ^＋（Ｗが、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基であり得る）などの好適なカチオンと配合された本開示の化合物のアニオンが挙げられる。治療的使用のために、本開示の化合物の塩は、薬学的に許容され得る。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用を見出すことができる。

本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用できる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ３－ナフトエート））塩を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩である。

本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。

塩基性または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含むことができる。そのような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在することができる。

「治療有効量」という句は、疾患、状態、または障害を治療するために哺乳動物または他の対象に投与されたときに、疾患、状態、または障害のそのような治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療対象の年齢、体重などに応じて異なるであろう。

「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、および「薬学的に許容されるアジュバント」という用語は交換可能に使用され、一般に安全で無毒性であり、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを指し、獣医学使用およびヒト薬学的使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含む。「薬学的に許容される賦形剤」という句は、そのような賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントの１つおよび２つ以上の両方を含む。

「医薬組成物」という用語は、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」は無菌であり、好ましくは、対象内で望ましくない応答を誘発する可能性のある汚染物質を含まない（すなわち、医薬組成物中の化合物（複数可）は、医薬品グレードである）。医薬組成物は、それを必要とする対象または患者に、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下などを含む多数の異なる投与経路を介して投与するために設計することができる。

本明細書で使用される場合、「持続放出」、「遅延放出」、および「制御放出」という用語は、治療薬または製剤のＡＰＩの持続放出性または徐放性を指す。これらの用語は、治療有効量の本明細書に記載の活性医薬成分を含む医薬組成物の薬物動態（ＰＫ）パラメータなど、持続性または徐放性作用持続時間を提供する組成物をさらに指す場合がある。

本明細書で使用される場合、「抽出物」という用語は、物理的手段による（例えば、粉砕、プレス、加熱、パルス電界支援処理、剪断処理および圧力波処理による）、化学的手段による（例えば、酸、塩基、溶媒による処理による）および／または生化学的手段による（例えば、加水分解酵素、微生物を用いた処理による）抽出によって調製される生成物を指す。この用語は、所与の物質からの抽出によって得られる液体物質、または溶媒を含まない、もしくは実質的に含まない濃縮物もしくはエッセンスを指す。抽出物という用語は、特定の抽出ステップまたは一連の抽出ステップから得られる単一の抽出物であり得る。抽出物はまた、別々の抽出ステップまたは別々の原料から得られる抽出物の組み合わせであり得る。したがって、そのような組み合わされた抽出物もまた、「抽出物」という用語に包含される。好適な溶媒を用いた任意の抽出の方法が包含される。例示的な抽出方法は、例えば、米国特許第６，４０３，１２６号に見出すことができる。抽出物は、植物の任意の部分から、例えば、葉、花、茎、根、果実および種子から得ることができる。抽出物は水性または油性であり得る。

本明細書で使用される場合、「大麻抽出物」という用語は、大麻植物からの１つ以上の植物抽出物を指す。大麻抽出物は、１つ以上のカンナビノイドに加えて、植物材料からカンナビノイドと共抽出される１つ以上の非カンナビノイド成分を含む。それらのそれぞれの重量範囲は、出発植物材料と使用する抽出方法とによって異なるであろう。カンナビノイド含有植物抽出物は、大麻植物材料の様々な抽出手段によって得ることができる。そのような手段には、ＣＯ_２による超臨界または亜臨界抽出、高温または低温ガスによる抽出、および溶媒による抽出が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、この用語は、２つ以上の異なる大麻種からの抽出によって得られる液体または半固体の樹脂性物質の混合物を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、抽出物から精製された化合物も指す。

本明細書で使用される場合、「半固体」という用語は、それ自体の重量を支え、その形状を保持することができるか、または他の形状に適合することができる形態を指す。

本明細書で使用される場合、「大麻植物」という用語は、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ、およびＣａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓを含むがこれらに限定されない、大麻属の植物を指す。いくつかの実施形態によれば、大麻植物は、大麻植物のＣＢＤリッチ株または大麻植物のＴＨＣリッチ株である。各可能性は、別個の実施形態を表す。

本明細書で使用される場合、「ハイブリッド株」は、異なる量および／または比率の様々なカンナビノイド化合物を含む大麻の異なる株を指す。例えば、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａは、通常、比較的高いＴＨＣ／ＣＢＤ比を有する。逆に、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａは、一般に、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａと比べると比較的低いＴＨＣ／ＣＢＤ比を有する（ただし、ＴＨＣの絶対量はＣａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａよりもＣａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａの方が高い可能性がある）。

本明細書で使用される場合、「高ＣＢＤ株」および「ＣＢＤリッチ株」という用語は、ＣＢＤと、任意選択的に１つ以上の追加のカンナビノイド、例えば、限定されないが、ＴＨＣ、ＣＢＮ等を含む大麻植物の株を指す。

本明細書で使用される場合、「高ＴＨＣ株」および「ＴＨＣリッチ株」という用語は、ＴＨＣと、任意に１つ以上の追加のカンナビノイド、例えば、限定されないが、ＣＢＤ、ＣＢＮ等を含む大麻植物の株を指す。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＥＰＭ－３０１である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物は、ＨＵ－５８０である。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、ＥＰＭ－３０２である。

本開示のカンナビノイド成分の組み合わせは、上記の比率で混合物を作製する当該技術分野で既知であるような従来の方法によって一般的に調製される。そのような方法は、典型的には、加熱、冷却、真空の適用等を用いてまたは用いずに、ＣＢＤＡエステルと、１つ以上の追加のカンナビノイド化合物、または１つ以上の大麻植物の抽出物とを、１つ以上のステップで混合して比較的均一な状態にすることを含む。

上記の定義は、許容されない置換パターン（すなわち、５個のフッ素または２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基で置換されたメチル）を含むことを意図するものではない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明し得る。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これに限定されない。特に明記しない限り、基が任意に置換されていると記載されている場合、その基の任意の置換基はそれ自体が非置換である。

一般に、水素またはＨなどのある特定の元素への言及または描写は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義されている場合、重水素およびトリチウムも含まれる。したがって、トリチウム、^１４Ｃ、^３２Ｐ、および^３５Ｓなどの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。本技術の化合物にそのような標識を挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。

特定の立体化学が明示的に示されていない限り、化合物のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ形態を意図している。したがって、本明細書に記載の化合物は、描写から明らかなように、任意のまたはすべての非対称原子に濃縮または分解された光学異性体を含む。Ｒ－鏡像異性体およびＳ－鏡像異性体のラセミ混合物、およびＳ－およびＲ－鏡像異性体からなるエナンチオ濃縮立体異性体混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離されるか、または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内にある。

本明細書に記載の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在する可能性があり、特に明記しない限り、そのようなすべての溶媒和物および水和物が意図している。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成され得るか、または水和物は、化合物の吸湿性のために経時的に形成され得る。本技術の化合物は、とりわけ、ＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在し得る。特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機または医薬品化学の当業者の技能の範囲内である。

本明細書に記載されるように、本文は、本発明の化合物、組成物、および方法の様々な実施形態を指す。記載されている様々な実施形態は、様々な例示的な例を提供することを意図しており、代替種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、重複する範囲のものであり得ることを留意すべきである。本明細書で論じられる実施形態は、単に例示的なものであり、本技術の範囲を限定するものではない。

以下の実施例は、本開示を説明するために提供されており、本技術の範囲を制限するものとして決して解釈されるべきではない。機能的に同等である任意の方法は、本技術の範囲内にある。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本技術の様々な修正が、前述の説明および添付の図面から当業者には明らかである。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれる。

特に明記されない限り、すべての温度は、摂氏である。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力がされてきたが、若干の実験誤差および偏差は許容されるべきである。

すべての実験は、意識のある動物の調査に関する倫理的ガイドラインに準拠し、ｃｅｎｔｒａｌ Ｉｓｒａｅｌｉ ａｎｉｍａｌ ｃａｒｅ ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎに完全に準拠した。

以下の実施例では、略語が定義されていない場合、一般的に受け入れられている意味を有する。

一般的な合成方法
化合物の特性決定
最終化合物は、ＨＰＬＣ／ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー／質量分析）分析によって確認され、≧９０重量％純度であることが決定された。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ_３（残留内部標準ＣＨＣｌ_３＝δ７．２６）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（残留内部標準ＣＤ_３ＳＯＣＤ_２Ｈ＝δ２．５０）、メタノール－ｄ_４（残留内部標準ＣＤ_２ＨＯＤ＝δ３．２０）、またはアセトン－ｄ_６（残留内部標準ＣＤ_３ＣＯＣＤ_２Ｈ＝δ２．０５）に記録した。報告されている化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で示され、結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。スピン多重度は、ｓ＝一重項、ｂｓ＝幅広い一重項、ｂｍ＝幅広い多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｔｔ＝三重項の三重項、およびｍ＝多重項として報告される。

生物学的研究
ＣＢＤＡ－Ｍｅなどの目的のカンナビノイド酸エステル化合物の生物学的活性は、例えば、以下の実施例に記載されるように、様々な方法に従って評価される。

実施例１－カンナビノイド酸化合物の合成
ＰＣＴ出願ＷＯ２０１８／２３５０７９に記載されている方法に従って、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）を調製した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のカンナビジオール（ＣＢＤ、３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と炭酸マグネシウムメチルの２モル溶液（ＭＭＣ／２Ｍ、１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃で３時間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、１０％塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥剤である硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させた後、蒸発させた。次いで、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（２０％エーテル－石油エーテル）により洗浄した。

上記の合成方法は、目的の様々なカンナビノイド化合物のカルボン酸誘導体を調製するように適合されている。

実施例２－カンナビノイド酸エステル化合物の合成
ＷＯ２０１８／２３５０７９に記載されている方法に従って、カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）を調製した。２．５ｍｌのジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）の溶液（１７５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）に、０．０２ｍｌのメタノール（ＣＨ_３ＯＨ、０．４８８ｍｍｏｌ）および７．２ｍｇの４－ピロリジノピリジン（０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、続いてカップリング剤、Ｎ、Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１２１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗混合物を５％塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ_３）で洗浄し、乾燥剤である硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させた後、蒸発させた。次いで、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（２％エーテル－石油エーテル）により洗浄する。

^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＤＭＳＯを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ３００ＭＨｚ装置を使用して得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実行した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０Å（Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。化合物は、２５４ｎｍのＵＶランプを使用して特定した。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）） δ ６．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ）、５．０７（１Ｈ、ｓ）、４．４４（１Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｔ）、２．０９（１Ｈ、ｂ）、１．９５（３Ｈ、ｓ）、１．７１－１．０５（１２、ｍｓ）、０．８６（３Ｈ、ｔ）。

上記の合成方法は、目的の様々なカンナビノイド酸エステル化合物を調製するために適合されている。

実施例３－式（Ｖ）の化合物（ＥＰＭ－３０２）の合成
ＣＢＤＡ－Ｍｅ化合物をＥｔＯＨに溶解した後、不活性雰囲気下でＰｔ／Ｃ触媒および０．５％硫化物／Ｈ_２溶液を加え、得られた混合物を室温で反応させた。次いで、溶媒を除去して粗混合物を得て、所望の生成物を標準的な合成プロトコルによって単離および精製して、式（Ｖ）の化合物（ＥＰＭ－３０２）を得た。

実施例４－ＨＡ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、ＣＢＤＡ－Ｍｅの注射可能な組成物をキトサンまたはＰＲＦ投与と組み合わせて使用した比較例およびラットにおける疼痛評価
膝の不安定性損傷は、開腹半月板切除術、前十字靭帯（ＡＣＬ）切断、および内側側副靭帯（ＭＣＬ）の併用手術によって行われる。併用手術は３６匹のラットで全身麻酔下で行われ、膝内側コンパートメントの進行性変形性関節症がゆっくりと外側コンパートメントに広がる。次いで、ラットの群を表１に従って分離し、インキャパシタンスメータ（ＬＩＮＴＯＮインキャパシタンスメータ）によって測定された検証済みの体重負荷法に基づいて疼痛評価を行う。この技術は、動物が苦しんでいる関節にかける体重の量を測定することを含み、反対側の膝は対照としての役割を果たした。５つの群が試験され、４つの異なる注射可能な製剤で処理される。ＣＢＤＡ－Ｍｅは、ホスファチジルコリンを含むリポソームの形態で可溶化される。群１は、１０ｍｇのＣＢＤＡ－Ｍｅ、および水溶液に懸濁したキトサンを含む製剤で処理され、手術後すぐに（ＰＯ）（０日目）投与される。群２は、１０ｍｇのＣＢＤＡ－Ｍｅ、および水溶液に懸濁したキトサンの同一製剤で処理され、手術後１４日目に投与される。群３は、１０ｍｇのＣＢＤＡ－Ｍｅ、および水溶液に懸濁したＰＲＦの製剤で処理され、手術後１４日目に投与される。群４は、ヒアルロン酸（ＨＡ）高分子量（１％、１００μＬ、Ａｒｔｈｒｅａｓｅ、Ｆｅｒｒｉｎｇ）の製剤で処理され、手術後すぐに（０日目）投与される。群５は、１０ｍｇのＣＢＤＡ－Ｍｅ、および水溶液中のホスファチジルコリンのリポソーム製剤で処理され、手術後１４日目に投与される。群は、最大４２日間追跡され、その後犠牲にされる。

実施例５－変形性関節症の動物半月板切除モデルにおけるカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）
本実施例は、外科的に誘発された変形性関節症および疼痛によって誘発された無能力の部分的半月板切除術／ＡＣＬ切断ラットモデルに対するＥＰＭ－３０１の効果を示す。

研究の背景
変形性関節症は、最も一般的な関節疾患であり、５０歳以上のほとんどの人々に発症する。この疾患は進行性であり、衰弱を引き起こし、多くの場合、高価な医学的および外科的処置を必要とする。他の関節炎と対照的に、関節破壊に影響を与えるために今日利用できる疾患改質剤は存在しない。

使用されるモデルは、変形性関節症誘発の確立した外科モデルである。変形性関節症の変化の進行は予測可能でかつ進行性である（Ｂｅｎｄｅｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ．Ｊｕｎ ２００１；１（４）：３６３－３７６）。変形性関節症の変化の評価は、インキャパシタンステスターの所見とよく相関している（Ｐｈｉｌｐｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，Ｄｅｃ ２０１７；１５８（１２）：２４４２－２４５１）。関節への注射剤の評価は、多くの場合、この動物モデルを使用して行われ、インキャパシタンステスターを使用して評価される。

研究設計および方法
ラットを１週間順応させた後、インキャパシタンスメータを使用して体重負荷の選好性を評価した。片側の医学的半月板切除術および前十字靭帯結紮（ＭＭＸ／ＡＣＬＴ）手術を、対象ラットの右膝に行った。体重負荷の選好性は、手術の前後に試験された。２週間後、ＥＰＭ－３０１の関節内（１）および腹腔内（６）投与の両方による処理を、ＥＰＭ－３０１群で開始した。次いで、療法開始の４日後および７日後に体重負荷の選好性を評価した。

Ｗｉｓｔａｒラット（ＨｓｄＨａｎ雌ラット２２５～２４９グラム）をＥｎｖｉｇｏから獲得した。ラットを、インキャパシタンステスターを使用して評価した。ラットを、手術前、手術後１週間目、手術後２週間目、注射前、注射後４日および７日目に試験した。

関節表面の形態学的評価は、関節のデジタル画像を使用して行われた。

ＥＰＭ－３０１を、１：１：１８のＥｔＯＨ：クレモホール：セリンの混合溶液に溶解し、最終濃度を３．５ｍｇ／ｍＬにした。

関節内（ｉ．ａ．）注射は１００ｕＬで実施され、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は１５０ｕＬで実施された。１日目に、すべては関節内注射された。ＥＰＭ－３０１は、１日目に腹腔内投与で注射され、さらに５日間毎日腹腔内投与された。

動物はＧＣＰ承認施設で処理された。ＥＰＭ－３０１は、摂氏４度の温度監視冷蔵庫で、ＥｔＯＨに溶解した７０ｍｇ／ｍｌストック溶液として保存された。

スチューデントのｔ検定は、主要評価項目としての療法の効果を決定するために、最後のフォローアップ時に行われた。有意水準は、０．０５αであった。ＡＮＯＶＡを使用してすべての時点を比較し、シェッフェのすべての比較方法を使用した事後分析を行った。計算を、Ａｎａｌｙｚｅ－ｉｔ Ｅｘｃｅｌアドオン機能を使用して行った。

体重負荷率を、右後肢で生まれた体重（グラム単位）を左後肢で生まれた体重で割ったものとして計算した。この比率は、体重負荷率として表される。ＥＰＭ－３０１処理群には６匹、対照群には４匹の動物がいた。

結果
手術前、両群のＲｔ／Ｌｔ体重負荷は、ＥＰＭ－３０１処理群では１３９．６％の平均値、および対照群では９５％の平均値で、類似していた（ｔ検定 ｐ＞０．０８）。

注射直前（モデル誘発の２週間後）、体重負荷は、ＥＰＭ－３０１群では４２．２５％の平均値、対照群では４７．７５％の平均値で、両方の群で類似していた。

注射後、Ｒｔ肢重量は、ＥＰＭ－３０１処理群では１０６．７％、対照群では５９．０％で、対照群と比較してＥＰＭ－３０１群では有意に良好であった。そのような差は、スチューデントのｔ検定に基づいて有意であることが判明した（ｐ＞０．０１５１）。両方の群における経時的な体重負荷の変化を図１に示す。

結論
療法なしと比較してＥＰＭ－３０１でラットを処理することの利点があり、手術によって誘発された無能力もＥＰＭ－３０１処理によって解決されたことが示された。そのような結果は、外科的に誘発された変形性関節症および疼痛によって誘発された無能力の部分的半月板切除術／ＡＣＬ切除ラットモデルにおけるＥＰＭ－３０１処理の優位性を示す。

実施例６－変形性関節症のラット半月板切除モデルにおけるヒアルロン酸（ＨＡ）およびコルチコステロイド（ＣＳ）とのＣＢＤＡ－Ｍｅの比較研究
本実施例は、外科的に誘発された変形性関節症および疼痛によって誘発された無能力の部分的半月板切除術／ＡＣＬ切断ラットモデルにおける、ＥＰＭ－３０１療法とヒアルロン酸およびコルチコステロイド関節内注射などのゴールドスタンダード関節内療法との比較を示す。

研究の背景
変形性関節症は、最も一般的な関節疾患であり、５０歳以上のほとんどの人々に発症する。この疾患は進行性であり、衰弱を引き起こし、多くの場合、高価な医学的および外科的処置を必要とする。他の関節炎と対照的に、関節破壊に影響を与えるために今日利用できる疾患改質剤は存在しない。

使用されるモデルは、変形性関節症誘発の確立した外科モデルである。変形性関節症の変化の進行は予測可能でかつ進行性である（Ｂｅｎｄｅｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ．Ｊｕｎ ２００１；１（４）：３６３－３７６）。変形性関節症の変化の評価は、インキャパシタンステスターの所見とよく相関している（Ｐｈｉｌｐｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，Ｄｅｃ ２０１７；１５８（１２）：２４４２－２４５１）。関節への注射剤の評価は、多くの場合、この動物モデルを使用して行われ、インキャパシタンステスターを使用して評価される。

研究設計および方法
ラットを１週間順応させた後、インキャパシタンスメータを使用して体重負荷の選好性を評価した。片側の医学的半月板切除術および前十字靭帯結紮（ＭＭＸ／ＡＣＬＴ）手術を、対象ラットの右膝に行った。体重負荷の選好性は、手術の前後に試験された。２週間後、ＥＰＭ３０１の関節内（１）および腹腔内（６）投与の両方による処理を、ＥＰＭ３０１群で開始した。ヒアルロン酸（ＨＡ）およびコルチコステロイド（ＣＳ）の群では、モデル誘発の２週間後に、単回関節内注射を行った。次いで、療法開始の４日後および７日後に体重負荷の選好性を評価した。

Ｗｉｓｔａｒラット（ＨｓｄＨａｎ雌ラット２２５～２４９グラム）をＥｎｖｉｇｏから獲得した。ラットを、インキャパシタンステスターを使用して評価した。ラットを、手術前、手術後１週間目、手術後２週間目、注射前、注射後４日および７日目に試験した。

関節表面の形態学的評価は、関節のデジタル画像を使用して行われた。評価されたパラメータとしては、病変の面積を総顆頭表面積で割ったものとして計算された近位脛骨の関節表面損傷の百分率、総表面スコア、および記載されている骨棘スコアが挙げられる（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｐｒ ２０１６；１７：１８８）。

関節軟骨の総所見スコアを以下のように等級分けした。
（ｉ）グレード１－無傷の関節面、
（ｉｉ）グレード２－最小限の骨棘、
（ｉｉｉ）グレード３－過剰な骨棘形成、
（ｉｖ）グレード４－侵食領域０～０．５ｍｍの幅
（ｖ）グレード５－侵食領域０．５～１ｍｍの幅
（ｖｉ）グレード６－侵食領域１～１．５ｍｍの幅
（ｖｉｉ）グレード７－侵食領域１．５～２．０ｍｍの幅
（ｖｉｉｉ）グレード８－侵食領域＞２．０ｍｍの幅

骨棘スコアを以下のように等級分けした。
（ｉ）グレード０－内側脛骨周辺は正常、
（ｉｉ）グレード１－内側脛骨周囲１／３に骨棘形成
（ｉｉｉ）グレード２－内側脛骨周囲１／２に骨棘形成
（ｉｖ）グレード３－内側脛骨周囲２／３に骨棘形成
（ｖ）グレード４－内側脛骨周囲すべてに骨棘形成

ＥＰＭ－３０１を、１：１：１８のＥｔＯＨ：クレモホール：セリンの混合溶液に溶解し、最終濃度を３．５ｍｇ／ｍＬにした。ヒアルロン酸（Ａｒｔｈｒｅａｓｅ、１％ヒアルロン酸ナトリウム）およびデキサメタゾン（ｋｅｒｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｖｅｎｕｓ，７２，Ｐｏｌ．Ｉｎｄ．Ｃｏｌｏｍ ＩＩ，０８２２８ Ｔｅｒｒａｓｓａ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）を獲得した。

関節内（ｉ．ａ．）注射は１００ｕＬで実施され、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は１５０ｕＬで実施された。１日目に、すべては関節内注射された。ＥＰＭ－３０１は、１日目に腹腔内投与で注射され、さらに５日間毎日腹腔内投与された。

スチューデントのｔ検定は、主要評価項目としての療法の効果を決定するために、最後のフォローアップ時に行われた。有意水準は、０．０５αであった。ＡＮＯＶＡを使用してすべての時点を比較し、シェッフェのすべての比較方法を使用した事後分析を行った。計算を、Ａｎａｌｙｚｅ－ｉｔ Ｅｘｃｅｌアドオン機能を使用して行った。

動物はＧＣＰ承認施設で処理された。ＥＰＭ－３０１は、摂氏４度の温度監視冷蔵庫で、ＥｔＯＨに溶解した７０ｍｇ／ｍｌストック溶液として保存された。

体重負荷の百分率を、右後肢で生まれた体重（グラム単位）を左後肢で生まれた体重で割ったものとして計算した。この比率は、体重負荷率として表される。手術前、両群のＲｔ／Ｌｔ体重負荷は、類似していた。ＥＰＭ－３０１処理群には４匹、ＨＡおよびＣＳ処理群の各々に８匹の動物、合計２０匹の試験対象がいた。

結果
注射直前（モデル誘発の２週間後）、体重負荷は、ＥＰＭ－３０１処理群では５６．６％、ＨＡ処理群では５７．９％、ＣＳ処理群では５２．５％で、すべての群で類似していた。

注射後、Ｒｔ肢体重負荷は、ＨＡ（５１．１％）およびＣＳ（６２．１％）処理群と比較してＥＰＭ－３０１群（９９．１％）では有意に良好であった。そのような差は、ｔ検定（ｐ＞０．００３５）とシェッフェ検定で統計的に有意であることが判明した。両方の群における経時的な体重負荷の変化（手術後１週間目、手術後２週間目、療法後４日目、および療法後７日目）を図２に示す。

骨棘、総表面、および関節表面の損傷スコアもまた、すべての処理群で測定され、それぞれ図３～５に示す。骨棘スコアは、図３に示すように、ヒアルロン酸およびコルチコステロイド処理剤と比較して、ＥＰＭ－３０１処理の優位性の証拠を提供した。総表面スコアはまた、図４に示すように、ＨＡおよびＣＳ処置群と比較して、ＥＰＭ－３０１処置群の改善を示した。最後に、図５に示すように、ＨＡおよびＣＳ処置群と比較して、ＥＰＭ－３０１処置群において観察された関節表面損傷の百分率はより少なかった。

結論
この実験の結果によって示されるように、ＥＰＭ－３０１による処理は、ヒアルロン酸およびコルチコステロイド処理剤による処理と比較して、ラットにおいて利点を示すことが示された。さらに重要なことに、ラットの外科的治療によって誘発された無能力は、ＥＭＰ－３０１処理によっても解決された。

実施例７－カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）液体製剤
ＣＢＤＡ－Ｍｅの２つの異なる製剤が、以下に従って調製および分析される。
１．）生理学的ｐＨに調整された、許容される生理学的緩衝液中のＣＢＤＡ－Ｍｅ＋ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン（βＣＤ）＋ＰＥＧ。液体製剤を滅菌し、ヒアルロン酸ナトリウムを加える。
２．）ＰＢＳ中のＣＢＤＡ－Ｍｅ＋ホスファチジルコリン＋コレステロール。混合物を１：１ヒアルロン酸でホモジナイズする。

２つの製剤の効果は、実施例４に記載されているように、ラットの膝の安定性モデルで調べられる。製剤の有効性は、ＣＢＤ製剤および対照と比較される。

実施例８－カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）クリーム局所用製剤
クリームは、油相と水相をブレンドしてエマルションを形成することによって処方される。油相は、タルク粉末またはシリカ粉末を鉱油またはシリコーン油に分散させることによって作製される。水相は、ＰＥＧ－１００などの乳化剤またはセルロース誘導体などのソルビタン増粘剤と、メチルフェニルなどの安定剤を水に分散させることによって作製される。次いで、本発明のカンナビノイドの組み合わせがエマルションに加えられる。それは、加熱、冷却、真空の適用の有無にかかわらず撹拌されて、比較的均一な状態を形成し得る。

上記の製剤の効果は、４つの異なる皮膚炎症性疾患モデル、（１）微生物感染誘発性皮膚炎、（２）日光性皮膚炎、（３）アトピー性皮膚炎、（４）アレルギー性接触皮膚炎において、インビトロで調べられる。

次いで、各疾患モデルにおける製剤の有効性を、他のＣＢＤ製剤および対照と比較する。

ヒト皮膚器官培養（ｈＳＯＣ）などの異なるヒト皮膚サンプルを使用して、有効性および細胞毒性を決定する。

実施例９－カンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）の抗乾癬活性のインビボ評価
ＣＢＤＡ－Ｍｅの有効性は、マウステール試験によって抗乾癬活性を測定するための定量的方法によって評価される（Ｂｏｓｍａｎ Ｂ．Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；５：４１－４８）。雄アルビノマウス（ＩＣＲ）（各製剤に６匹）を６日間毎日処理する。処理には、尾の近位端から約１ｃｍから長さ約２ｃｍ部分の尾の付け根への１日１回の局所投与が含まれる。実験の終わりに、マウスを犠牲にし、尾の処理された部分を除去する。処理された尾からの縦方向の組織学的切片を作製し、正角化の％が評価される。ＣＢＤＡ－Ｍｅの有効性は、他のカンナビノイドと比較される。

実施例１０－皮膚炎症性メディエーターの抑制におけるカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）のエクスビボでの有効性
ＣＢＤＡ－Ｍｅの有効性を、ヒト皮膚外植片の誘発された炎症のエクスビボモデルにおけるコルチコステロイド処理の有効性と比較した（例えば、ＷＯ２０１９／０６３１２２およびＷＯ２０１４／１８２６５５を参照のこと）。

新たに切除された健康なヒトの皮膚は、約７５０±１００μｍの厚さにデルマトームで採皮された。デルマトームで採皮された皮膚を、１ｃｍ^２切片に切断し、約０．６ｃｍ^２の計量面積を有する静置型フランツセルに取り付けた。

実験を以下のように行った。
（ｉ）約０．６ｃｍ^２の平均表面積および約２．０ｍＬの容量を有する静置型フランツセル（処理当たりｎ＝４）を使用した。
（ｉｉ）皮膚を静置型フランツセルに、角質層側を上にして取り付け、クランプ固定した。
（ｉｉｉ）受容体コンパートメントに約２ｍＬの温かい（約３７℃）角質化培地を充填した。
（ｉｖ）ＣＢＤＡ－Ｍｅまたは１％Ｐｅｒｒｉｇｏ（登録商標）ヒドロコルチゾン軟膏剤（対照）を、刺激前に４０時間および１６時間の時点で局所的に適用し、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。
（ｖ）各細胞の受容体コンパートメントの内容物を真空吸引し、Ｔｈ１またはＴｈ１７刺激カクテルのいずれかを含む、２ｍＬの予熱（約３７℃）角質化培地と交換した。
（ｖｉ）刺激後２４時間で組織外植片を採取し、さらに処理するためにＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）溶液に入れた。刺激ごとに合計５つのバイオマーカーが、ＲＴ－ｑＰＣＲを介して分析された。
Ｔｈ１：ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＩＬ１β、ＩＬ２、ＩＬ１３
Ｔｈ１７：ＩＬ１７α、ＩＬ２２、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ３６ｇ、セルピンＢ４
ＧＡＰＤＨを内部対照として使用した。

図６および図７に示されるように、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、Ｔｈ１（慢性および急性アトピー性皮膚炎（ＡＤ））およびＴｈ１７（乾癬）媒介性炎症の両方の阻害を、それぞれ、コルチコステロイド製剤のものに匹敵する／改善される程度で引き起こすことが示された。ＣＢＤＡ－Ｍｅの治療の可能性は、副作用の可能性なしに、コルチコステロイドと有効性が予想外に類似している。

実施例１１－急性大腸炎モデルにおけるＣＢＤＡ－Ｍｅの有効性
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対するＣＢＤＡ－Ｍｅの治療効果を、急性大腸炎マウスモデルで調べた。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて、１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに大腸炎を誘発した。マウスには、飲料水中の２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＤＳＳを８日間与えた。マウスに強制経口投与による以下の処理剤（ＣＢＤ（４００ｍｇ／ｋｇ）、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（１０ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＳＳのみ（未処理対照）、プレドニゾン（９０ｍｇ／ｋｇ、対照）、なし（健常マウス））のうちの１つを投与した（各群に３匹）。

体重損失を、１、３、５、８、および１０日目に測定した。図８に示すように、ＣＢＤＡ－Ｍｅ処理は、４０ｍｇ／ｋｇで処理した場合、ＣＢＤと比較して体重損失の減少をもたらした。

次いで、マウスを犠牲にし、それらの結腸の長さを測定した。図９に示すように、４０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＡ－Ｍｅで処理したマウスの結腸の長さは、ＣＢＤおよび対照で処理したマウス（未処理対照マウス）よりも長く、プレドニゾン処理マウスと同様であった。

ＩＬ－６およびＴＮＦαのサイトカインレベルを、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）を使用して測定した。結腸ＴＮＦα（図１０）、血中ＩＬ－６（図１１）、および大腸炎重症度のマウス内視鏡指標（ＭＥＴＩＣＳ）スコアリングレベル（図１２）は、ＣＢＤと比較してＣＢＤＡ－Ｍｅで処理されたマウスで低かった。結腸内視鏡検査の代表的な写真を図１３Ａ～１３Ｅに見ることができる。

重要なことに、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、急性大腸炎マウスモデルで治療効果を示し、改善された。ＣＢＤＡ－Ｍｅ処理は、ＣＢＤよりも優れていた。

実施例１２－慢性大腸炎モデルにおけるＣＢＤＡ－Ｍｅの有効性
ＩＢＤに対するＣＢＤＡ－Ｍｅの治療効果を、慢性大腸炎マウスモデルで調べた。

抗ＴＮＦ処理モデル
ＩＬ－１０遺伝子の標的破壊（ＩＬ－１０ ＫＯ）を有するマウスおよび同腹仔野生型対照（ＩＬ－１０ ＷＴ）を使用した（例えば、Ｓｃｈｅｉｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，１３３：３８－４３を参照のこと）。４週齢後、マウスに以下の処理剤（ＣＢＤ、ＣＢＤＡ－Ｍｅ、抗ＴＮＦ抗体（対照）、なし（未処理の対照マウス））のうちの１つを、１日２回１３週間与えた。ＣＢＤＡ－Ｍｅの有効性は、ＣＢＤおよび対照と比較される。

ＩＬ－１ＢおよびＴＮＦαのサイトカインレベルを、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）を使用して測定した。結腸ＴＮＦα（図１４）、血中ＩＬ－１ｂ（図１５）、および大腸炎重症度のマウス内視鏡指標（ＭＥＩＣＳ）スコアリングレベル（図１６）は、ＣＢＤと比較してＣＢＤＡ－Ｍｅで処理されたマウスで低かった。

重要なことに、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、慢性大腸炎マウスモデルで改善された治療効果を示し、ＣＢＤよりも優れていることを見出した。

実施例１３－急性大腸炎モデルにおけるＣＢＤＡ－ＭｅとＣＢＤ誘導体分子の有効性の比較
ＩＢＤに対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）および誘導体化合物（ＥＰＭ－３０２）の治療効果を、急性大腸炎マウスモデルで調べた。

デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて、１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに大腸炎を誘発した。マウスには、飲料水中の２％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＤＳＳを８日間与えた。マウスに強制経口投与による以下の処理剤（ＣＢＤ（４０ｍｇ／ｋｇ）、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１、４０ｍｇ／ｋｇ）、ＥＰＭ－３０２（４０ｍｇ／ｋｇ）、ＤＳＳのみ（未処理対照）、プレドニゾン（８０ｍｇ／ｋｇ、対照）、なし（健常マウス））のうちの１つを強制経口投与により投与した（各群に３匹）。ＥＰＭ－３０２は、追加の対照としての役割を果たした。

体重損失を、１、３、５、８、および１０日目に測定した。図１７に示すように、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理は、４０ｍｇ／ｋｇで処理した場合、ＣＢＤおよびＥＰＭ－３０２と比較して体重損失の減少をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）またはＥＰＭ－３０２のいずれかは、治療効果を誘発するのに十分でなかった。

次いで、マウスを犠牲にし、それらの結腸の長さを測定した。図１８に示すように、４０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）で処理したマウスの結腸の長さは、ＥＰＭ－３０２で処理したマウスおよび未処理マウスよりも大きく／長く、プレドニゾン処理マウスと同様であった。

ＩＬ－６およびＴＮＦαのサイトカインレベルを、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）を使用して測定した。結腸ＴＮＦα（図１９）、血中ＩＬ－６（図２０）、レベルは、ＥＰＭ－３０２と比較してＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）で処理されたマウスで低かった。同様に、ＥＰＭ－３０１で処理された対象のＭＥＩＣＳスコアも、ＥＰＭ－３０２で処理された対象よりも低かった（図２１）。結腸内視鏡検査の代表的な写真を図２２Ａ～２２Ｄに見ることができる。

重要なことに、ＣＢＤＡ－Ｍｅは、急性大腸炎マウスモデルにおいて改善された治療効果を示した。このモデルでは、ＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）処理は、ＥＰＭ－３０２処理よりも優れていた。

実施例１４－子宮内膜症の処理の有効性を試験するためのインビトロモデル
ヒト子宮内膜間質細胞株（ＳＨＴ２９０）からの培養細胞を使用した。培地にＣＢＤＡ－Ｍｅを加え、細胞の付着および増殖速度を測定した。ＣＢＤＡ－Ｍｅは、細胞の付着およびその増殖速度を用量依存的方法で減少させることが示された。

実施例１５－子宮内膜症の処理の有効性を試験するためのインビボモデル
子宮内膜症は、腸間膜へのラット子宮角膜の着床によって誘発された。組織をインビボで２１日間増殖させた。２１日後、対照群のラットに生理食塩水を腹腔内注射し、実験群のラットにＣＢＤＡ－Ｍｅを注射した。オキシトシンに対する疼痛反応を２４日目に測定した。疼痛反応は、対照と比較して、ＣＢＤＡ－Ｍｅで処理された群で５０％減少した。

実施例１６－高コレステロール血症においてＣＢＤと比較したＣＢＤＡ－Ｍｅ治療活性
コレステロール値に対するＣＢＤＡ－Ｍｅの治療効果を、ヒト家族性高コレステロール血症のマウスモデルで調べる。マウスをＣＢＤＡ－ＭｅまたはＣＢＤで処理した後、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルを測定する。次いで、当技術分野で知られているように、アテローム性動脈硬化症の病変およびプラークの組織学的分析のために、マウスを麻酔して殺す。

実施例１７－代謝性および肥満関連疾患におけるＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）治療活性
本実施例は、食餌誘発性肥満マウスのメタボリックシンドロームの発症を予防する上でのＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の治療効果を示す。

マウスおよび実験計画
使用された実験プロトコルは、ＡＡＡＬＡＣ国際認定機関であるヘブライ大学の動物実験委員会によって承認された。雄の６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスは１２時間の明／暗サイクル下で維持され、自由に餌を与えられた。食餌誘発性肥満を発生させるために、マウスに高脂肪食（ＨＦＤ）（脂肪からのカロリーの６０％、タンパク質からの２０％および炭水化物からの２０％、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ、Ｄ１２４９２）または標準実験食餌（ＳＴＤ、１４％脂肪、２４％タンパク質、６２％炭水化物、ＮＩＨ－３１げっ歯類食餌）のいずれかを１４週間与えた。

ＨＦＤを与えられた肥満マウスは、４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉｐ）注射により、ビヒクル（１％Ｔｗｅｅｎ８０、４％ＤＭＳＯ、９５％生理食塩水）またはＣＢＤＡ－Ｍｅを２８日間毎日投与された。ＳＴＤの同年齢の対照マウスは、毎日ビヒクルを投与された。体重と摂餌量を毎日モニターした。総体脂肪および除脂肪量は、Ｅｃｈｏ ＭＲＩ－１００Ｈ（商標）（Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＬＬＣ、ＴＸ，ＵＳＡ）によって決定された。安楽死の１週間前に、マウス代謝ケージ（ＣＣＳ２０００ Ｃｈｉｌｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｈａｔｔｅｒａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＮＣ，ＵＳＡ）を使用して２４時間尿を採取した。２０週目に、深麻酔下で頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、腎臓、肝臓、脂肪パッド、および筋肉を取り出して体重を測定し、サンプルを急速凍結するか、緩衝４％ホルマリンで固定した。生化学的パラメータを決定するために幹血液を採取した。

マルチパラメータ代謝評価
マウスの代謝プロファイルを使用した実験プロトコルを、Ｐｒｏｍｅｔｈｉｏｎ Ｈｉｇｈ－Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｂｌｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＮＶ，ＵＳＡ）を使用して評価した。データ取得および機器制御は、ＭｅｔａＳｃｒｅｅｎソフトウェアバージョン２．２．１８．０を使用して行われ、取得された生データはデータ変換のすべての側面を詳述する分析スクリプトを使用してＥｘｐｅＤａｔａバージョン１．８．４を使用して処理された。食物および水を自由に摂取できるマウスは、標準的な１２時間の明期／１２時間の暗期のサイクルに晒され、そのサイクルは、４８時間の順応期間とそれに続く２４時間のサンプリングで構成された。呼吸ガスを、プルモードの負圧システムを使用するＧＡ－３ガスアナライザー（Ｓａｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＮＶ，ＵＳＡ）を使用して測定した。空気流を、ＦＲ－８（Ｓａｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＮＶ，ＵＳＡ）によって、２０００ｍＬ／分の設定流量で測定および制御した。水蒸気を連続的に測定し、Ｏ_２およびＣＯ_２の希釈効果を数学的に補正した。有効質量を、［体重］^０．７５で計算した。脂肪酸化（ＦＯ）および炭水化物酸化（ＣＨＯ）を、ＦＯ＝１．６９ｘＶＯ_２－１．６９ｘＶＣＯ_２およびＣＨＯ＝４．５７×ＶＣＯ_２－３．２３ｘＶＯ_２として計算し、ｇ／ｄ／ｋｇ^{ｅｆｆ．Ｍａｓｓ}で表した。

自発運動活性
自発運動活性は、Ｐｒｏｍｅｔｈｉｏｎ Ｈｉｇｈ－Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｂｌｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｌａｓ Ｖｅｇａｓ，ＮＶ，ＵＳＡ）で、ビーム間隔が０．２５ｃｍの赤外線ＸＹＺビームアレイの破壊数によって定量化された。

グルコース負荷（ｉｐＧＴＴ）試験
一晩断食したマウスに、グルコース（１．５ｇ／ｋｇ、腹腔内）を注射した後、０、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０分に尾の採血を行った。血中グルコースレベルを、Ｅｌｉｔｅ ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｂａｙｅｒ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を使用して決定した。

血液および尿の生化学
クレアチニンの血清および尿レベル、ならびにコレステロール、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、アラニンノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の血清レベルを、Ｃｏｂａｓ Ｃ－１１１化学分析装置（Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して決定し、Ｃｏｂａｓ Ｃ－１１１化学分析装置（Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して決定した。クレアチニンクリアランスを、尿および血清クレアチニンレベルを使用して計算した（ＣＣｒ ｍＬ／時間＝尿クレアチニンｍｇ／ｄＬ×尿量／血清クレアチニンｍｇ／ｄＬ×２４時間）。空腹時血糖を、Ｅｌｉｔｅ ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｂａｙｅｒ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を使用して測定した。

肝臓トリグリセリド（ＴＧ）含有量
前述に記載されているように肝臓組織を抽出し（Ｔａｍ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ，２０１２．１６（２）：ｐ．１６７－７９）、そのトリグリセリド含有量を、ＥｎｚｙＣｈｒｏｍ（商標）トリグリセリドアッセイキット（ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して決定した。

組織病理学的分析
群当たり５匹の動物からの５μｍパラフィン包埋肝臓切片を、ヘマトキシリン－エオシン染色で染色した。肝臓の画像は、Ｚｅｉｓｓ ＡｘｉｏＳｃｏｐｅ．Ａ１光学顕微鏡に取り付けられたＺｅｉｓｓ ＡｘｉｏＣａｍ ＩＣｃ５カラーカメラでキャプチャされ、各動物の１０個のランダムな４０×フィールドから撮影された。

細胞脂質蓄積試験
ＣＢＤＡ－Ｍｅが腎近位尿細管細胞の脂質蓄積を減少させる能力を有するどうかを試験するために、ＬＬＣＰＫ１細胞の脂肪蓄積のインビトロモデルを利用した。簡単に説明すると、ＬＬＣＰＫ１細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で維持した。遊離脂肪酸（２：１、モル比、オレイン酸およびパルミチン酸）をウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と混合した。細胞を、脂肪酸の最終濃度０．３ｍＭおよびＢＳＡの１％で、ＦＣＳを含まない培地で、脂肪酸－ＢＳＡ複合体とともにインキュベートした。対照細胞培養物を、ビヒクルを含む培地とともにインキュベートした。化合物を、脂肪酸の存在下／非存在下で、様々な濃度（結果の項で詳しく説明）で試験した。化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、ナイル－レッド／ヘキスト溶液の１μｇ／ｍＬ混合物とともに３７℃で１５分間、光から保護してインキュベートした。蛍光を、Ｃｙｔａｔｉｏｎ－３プレートリーダーによって、ナイル－レッドおよびヘキストでそれぞれ励起：４８８ｎｍ／吸収：５５０で測定した。結果は、各ウェルの総タンパク質レベルに対して正規化され、ビヒクル処置群と比較した脂質の蓄積の変化として提示された。

結果
ＥＰＭ－３０１の代謝プロファイルを、食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）のマウスで調べた。高脂肪食（ＨＦＤ）を１４週間与えられた雄のＣ５７ＢＬ／６マウスは肥満になり、その後、ビヒクルまたはＥＰＭ－３０１（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の毎日の腹腔内注射をさらに２８日間開始した。ＳＴＤの同年齢および同性別マウスは、対照としての役割を果たした。ＨＦＤでのマウスの過体重および肥満の増加は、除脂肪体重に影響を与えることなく（図２３Ｃ）、ＥＰＭ－３０１（図２３Ａ～２３Ｂ）によって有意に減少した。これらの効果はまた、試験対象のレプチンレベルの減少と関連していた（図２３Ｄ）。

ＥＰＭ－３０１で処理されたＤＩＯマウスの代謝プロファイルの有意な変化は、間接熱量測定評価を使用して示した。図２４Ａ～２４Ｂに示すように、ＥＰＭ－３０１は、ＳＴＤの痩せたマウスと同様に、脂肪の利用をダウンレギュレーションし、炭水化物の酸化をアップレギュレーションすることができた。

ＥＰＭ－３０１で処理されたＤＩＯマウスの代謝の改善は、総歩行活動を変えることなく（図２５Ｂ）、肥満マウスがＳＴＤを与えられた動物と同様に（図２５Ａ、ＳＴＤを与えられた動物と同様に）車輪で走る能力の増加と関連していた。

ＥＰＭ－３０１で処理されたＤＩＯマウスの体重の減少は、脂質プロファイルの改善をもたらし、ＨＦＤ誘発性高トリグリセリド血症（図２６Ａ）および高コレステロール血症（図２６Ｂ）が有意に減少した。ＨＤＬコレステロールを変化させずに（図２６Ｅ）、ＬＤＬコレステロールを減少させた（図２６Ｄ）結果として、処理されたマウス（図２６Ｃ）において、ＨＤＬとＬＤＬとの間の比率の増加も認められた。

空腹時グルコースレベルの変化は見られなかったが（図２７Ａ）、ＥＰＭ－３０１で処理されたＤＩＯマウスにおけるグルコース不耐性の有意な減少が判明した（図２７Ｂ～２７Ｄ）。

ＥＰＭ－３０１は、ＡＬＰ（図２８Ａ）、ＡＬＴ（図２８Ｂ）、およびＡＳＴ（図２８Ｃ）の血清レベルの減少によって示されるように、肥満に関連する肝細胞傷害を有意に減少させた。同様に、トリグリセリドレベルの上昇（図２９Ａ）および肝臓の脂肪液胞の増加に反映されるように、ＨＦＤ誘発性脂肪肝を、ＥＰＭ－３０１（図２９Ｂ）によって完全に減弱した。

さらに、ＨＦＤ誘発性腎低濾過および尿中排泄対水消費比の減少は、ＥＰＭ－３０１によって完全に正常化され（図３０Ａ～３０Ｂ）、肥満誘発性腎機能障害を緩和する化合物の能力の増加を示唆している。

ＥＰＭ－３０１による腎機能の改善と並行して、次いで、ＥＰＭ－３０１が脂肪毒性を減少させる能力を、腎細胞での細胞ベースのアッセイで試験した。ＥＰＭ－３０１（３．１２５～２５μＭ）は、オレイン酸およびパルミチン酸の混合物に曝露された細胞における脂肪蓄積を予防することができた（図３１）。

結論として、ＥＰＭ－３０１が、（ｉ）体重増加を緩和すること、（ｉｉ）体脂肪および肝臓脂肪の蓄積を予防すること、（ｉｉｉ）正常なグルコース恒常性を保つこと、ならびに（ｉｖ）腎臓および肝臓の機能を保つことによって、様々な代謝状態を予防または軽減する印象的な能力を示す。

実施例１８－食餌誘発性肥満のラットモデルにおけるＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射の効果
本実施例は、脂肪生成食餌を与えたラットの体重増加に対するＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）療法の試験および比較を示す。

研究の背景
肥満は、主に食品の組成および栄養価、ならびに入手可能性の変化による、現代の世界的な大流行である。体重増加を減少させるか、または体重減少を引き起こす可能性のある薬剤を開発することに関心が寄せられている。以前の研究では、マリファナの使用がヒトの体重増加に関連することが示唆されているが（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．Ａｕｇ．１９７６；４９（１），７９－８４）、内在性カンナビノイドシステムの活性化が成長遅延を引き起こし、体重を減少させるといういくつかの兆候がある（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８２；２４（５），３０３－３１３）。現在の研究では、ラットの体重増加に対するＥＰＭ３０１の効果を評価することを試みた。

研究設計
この研究は、各動物が独自の対照として機能するＮ－ｏｆ－１研究として設計された。このモデルの利点は、対照群の必要性がなくなり、動物内のばらつきが減少することである。この研究は、ＥＰＭ－３０１への１週間の曝露による短期研究およびＥＰＭ－３０１への８週間の曝露による長期研究（毎日注射）の２つのフェーズで行われた。長期研究では、脂肪生成食を与えられた動物を含む対照群を使用した。

試験および対照物品
ＥＰＭ－３０１を、１：１：１８のＥｔＯＨ：クレモホール：セリン溶液に溶解し、最終濃度を３．５ｍｇ／ｍＬにした。

試験および対照物品投与
短期間の実験では、すべてのラットに、１日目に腹腔内１５０ｕＬを注射し、３日間の中断後、４日間毎日腹腔内注射した。長期実験では、１５０ｕＬの腹腔内注射を８週間毎日実施した。体重を、注射後０、１、３、および９週目に測定した。

試験システムの説明
３週間の短期研究において、毎週デジタル体重でラットの体重を測定した。長期試験では、０、１、３、および９週目に、ラットの体重を測定した。

方法の説明
ラットを１週間順応させた後、デジタル体重機器を使用して体重を評価した。動物は、注射を開始する前に２週間脂肪生成食を与えられる。食餌は、図３２に示すように、Ｔｅｋｌａｄ ＴＤ９５２１７であった。

統計的手法
動物の体重を各時点で比較し、経時変化を計算した。ＡＮＯＶＡを使用して、有意な変化があったかどうかを決定した。事後分析には、シェッフェの全対比分析が含まれていた。

保存場所
動物は、ＧＣＰ承認の施設で処理された。ＥＰＭ－３０１は、摂氏４度の温度監視冷蔵庫で、ＥｔＯＨに溶解した７０ｍｇ／ｍｌストックとして保存された。

結果
短期研究では、試験されたラットの対象は、Ｔｅｋｌａｄ ＴＤ９５２１７食餌の下で急速に体重が増加した。図３３および図３４に示すように、ＥＰＭ－３０１注射の投与は体重増加の停止をもたらし、ＥＰＭ－３０１注射の停止は体重増加を回復させた。

ベースラインから長期研究の終了までの体重増加率（肥育食餌の９週目とＥＰＭ－３０１療法の８週目）の場合、対照群およびＥＰＭ－３０１処理群の違いは、図３５に示すように有意であることが判明した。

結論
ＥＰＭ－３０１は、短期および長期の研究の両方で、脂肪生成食を与えられたラットの体重増加を予防することが示された。

実施例１９－グルコース取り込みの調節におけるＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）およびＣＢＤＡ－Ｍｅ誘導体（ＥＰＭ－３０２）の効果
本実施例は、ＨＥＫ２９３細胞でのグルコース取り込みの調節における２つのカンナビノイド酸エステル化合物（ＥＰＭ－３０１およびＥＰＭ－３０２）の治療の可能性を示す。

研究設計、プロトコル、および材料
グルコース取り込みを測定するためのインビトロアッセイは、ＥＰＭ－３０１およびＥＰＭ－３０２化合物が、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ）を介してグルコース取り込みを阻害または増加させることができるかどうかを評価するために設計された。

グルコーストランスポーター２（ＧＬＵＴ２）を発現するトランスフェクトされたＨＥＫ２９３ｔ細胞を、９６ウェルプレートで培養し、３７℃、５％ＣＯ_２で、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で２４時間維持した。次いで、培地を塩化コリンＮａ^＋フリーの緩衝液（ＣＣＢ）で洗浄し、この緩衝液では、ＧＬＵＴのみ（ナトリウム／グルコーストランスポーター［ＳＧＬＴ］は活性ではない）が、活性であった。次いで、ウェルに、ＣＣＢ／ＣＣＢ＋２－ＮＢＤＧ（グルコースの蛍光誘導体）を加えた。化合物を、細胞への２－ＮＢＤＧの取り込みを阻害／増加させる能力について、様々な濃度で試験した。１．５時間のインキュベーション後、細胞をＣＣＢで洗浄し、１μｇ／μＬのヘキストとともに３７℃で１５分間インキュベートし、光から保護した。蛍光を、Ｃｙｔａｔｉｏｎ－３プレートリーダーによって、２－ＮＢＤＧヘキストについてそれぞれ励起：４８５ｎｍ／吸収：５２８ｎｍおよび励起：３５０ｎｍ／吸収：４６１ｎｍで測定した。２－ＮＢＤＧレベルの結果は、各ウェルのヘキストレベルに対して正規化され、ビヒクル処置群と比較した２－ＮＢＤＧの取り込みの変化として提示された。

ビヒクル溶液（塩化コリン緩衝液）、ＥＰＭ－３０１（５０～０．１μＭ）、およびＥＰＭ－３０２（５０～０．１μＭ）を実験に使用した。

値は平均±ＳＥＭとして表される。対応のない両側スチューデントのｔ検定を使用して、群間の差異を決定した。有意性をｐ＜０．０５に設定した。＊対ビヒクル；＃対対照。

試験化合物は、実験に使用するまで－２０℃で保存した。

結果
実験結果は、図３６Ａおよび図３６Ｂに示すように、ＥＰＭ－３０１およびＥＰＭ－３０２が、ＨＥＫ２９３細胞におけるグルコース取り込みを有意に減少させることができることを示した。さらに、グルコース輸送に対するＥＰＭ－３０１の効果は、高濃度（５０μＭ）の用量でのみ観察されたが、グルコース輸送に対するＥＰＭ－３０２の効果は、試験したすべての濃度で観察された。

結論
ＥＰＭ－３０１とＥＰＭ－３０２の両方が、腎臓細胞のグルコース輸送を減少させることができることが実証された。

実施例２０－肝細胞の脂肪蓄積の緩和におけるＣＢＤＡ－Ｍｅ（ＥＰＭ－３０１）およびＣＢＤＡ－Ｍｅ誘導体（ＥＰＭ－３０２）の効果
本実施例は、肝細胞の脂肪蓄積の緩和における２つのカンナビノイド酸エステル化合物（ＥＰＭ－３０１およびＥＰＭ－３０２）の治療の可能性を示す。

研究設計、プロトコル、および材料
肝細胞の脂肪蓄積のインビトロモデルを使用して、化合物ＥＰＭ－３０１およびＥＰＭ－３０２が、肝細胞の脂質蓄積を減少させる能力を有するかどうか試験し、ヒト肝がんＨｅｐＧ２細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で、１０％ＦＣＳ、２ｍＭ ｌ－グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で維持した。遊離脂肪酸（２：１、モル比、オレイン酸およびパルミチン酸）をウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と混合した。細胞を、脂肪酸の最終濃度０．３ｍＭおよびＢＳＡの１％で、ＦＣＳを含まない培地で、脂肪酸－ＢＳＡ複合体とともにインキュベートした。対照細胞培養物を、ビヒクルを含む培地とともにインキュベートした。化合物を、脂肪酸の存在下で様々な濃度で試験した。化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、ナイル－レッド／ヘキスト溶液の１μｇ／ｍＬ混合物とともに３７℃で１５分間、光から保護してインキュベートした。蛍光を、Ｃｙｔａｔｉｏｎ－３プレートリーダーによって、ナイル－レッドおよびヘキストでそれぞれ励起：４８８ｎｍ／吸収：５５０ｎｍおよび励起：３５０ｎｍ／吸収：４６１ｎｍで測定した。結果は、各ウェルの総タンパク質レベルに対して正規化され、ビヒクル処置群と比較した脂質の蓄積の変化として提示された。

ビヒクル（ＤＤＷ中の２：１ＵＰＤＤＷ：１１％ＢＳＡ（遊離脂肪酸））、ＥＰＭ－３０１（１０～０．００１μＭ）、およびＥＰＭ３０２（１０～０．００１μＭ）を使用した。５０μＭのＥＰＭ－３０１を、陽性対照として使用した。

値は平均±ＳＥＭとして表される。複数の群の結果を、ＡＮＯＶＡとそれに続くテューキーの多重比較検定によって比較した。有意性をｐ＜０．０５に設定した。＊対Ｏ：Ｐの不存在下でのビヒクル、＃対Ｏ：Ｐの存在下でのビヒクル。

試験化合物は、実験に使用するまで－２０℃で保存した。

結果
ＥＰＭ－３０１は、高濃度（５０および１０μＭ）および低濃度（０．０２５および０．００１μＭ）で肝細胞の脂肪蓄積量を大幅に減少させることができることが示された。逆Ｕ字型の効果は、ＥＰＭ－３０１で示された（図３７）。各濃度を８～３２回繰り返した。

図３８に示すように、ＥＰＭ－３０１は、肝細胞における脂肪蓄積量を減少させるのに効果がないことが示された。各濃度を８～１６回繰り返した。

結論
この実験では、ＥＰＭ－３０１が肝細胞の脂肪蓄積を減少させるのに効果的であることが示された。

同等物および参考文献による組み込み
本発明は、好ましい実施形態および様々な代替の実施形態を参照して特に示され、説明されてきたが、関連技術の当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることを理解する。

本明細書の本文内に引用されているすべての参考文献、発行された特許、および特許出願は、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (183)

1. 式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物、
   

   

   （式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、および置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルから選択される）、またはその薬学的に許容される塩、および
   薬学的に許容される賦形剤、を含み、
   （ｉ）関節疾患もしくは機能障害を治療する、
   （ｉｉ）皮膚疾患もしくは障害を治療する、
   （ｉｉｉ）胃腸疾患もしくは障害を治療する、
   （ｉｖ）子宮関連障害を軽減、緩和、もしくは治療する、
   （ｖ）コレステロールレベルを減少もしくは維持するか、またはＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させる、あるいは
   （ｖｉ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎臓病（ＣＤＫ）、糖尿病性脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、もしくは肥満を治療するのに使用するための、医薬組成物。
2. Ｒ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
3. Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
4. Ｒ_１が、メチルである、請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
5. Ｒ_２が、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
6. Ｒ_２が、Ｃ_２－_６アルキルである、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
7. Ｒ_２が、ペンチルである、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
8. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）のカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
9. 前記ＣＢＤＡ－Ｍｅが、式（ＩＩａ）のもの、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
10. 前記ＣＢＤＡ－Ｍｅが、式（ＩＩｂ）のもの、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
11. １つ以上の追加のカンナビノイド化合物をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
12. 前記１つ以上の追加のカンナビノイド化合物が、独立して、１つ以上の大麻植物抽出物に含まれる、請求項１１に記載の使用のための医薬組成物。
13. 前記１つ以上の大麻植物抽出物が、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｒｕｄｅｒａｌｉｓ、ハイブリッド株、高濃度のＣＢＤを有する株、高濃度のＴＨＣを有する株、およびそれらの組み合わせから選択される植物株から生成される、請求項１２に記載の使用のための医薬組成物。
14. 前記１つ以上の大麻植物抽出物が、カンナビジオール（ＣＢＤ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、それらの酸、それらの前記酸のエステル、およびそれらの組み合わせから選択されるカンナビノイド化合物を含む、請求項１３に記載の使用のための医薬組成物。
15. 前記１つ以上の追加のカンナビノイド化合物が、独立して、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンビゲロール（ＣＢＧ）、Δ８－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣ）、Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、Δ９（１１）－テトラヒドロカンナビノール（エキソ－ＴＨＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ３（ＴＨＣ－Ｃ３）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ７（ＴＨＣ－Ｃ７）、およびそれらのエステルから選択される、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
16. 前記１つ以上の大麻植物抽出物が、約１％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤ、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤ、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）以上のＣＢＤを含む、請求項１４または１５に記載の使用のための医薬組成物。
17. 前記１つ以上の大麻植物抽出物が、約１％（ｗ／ｗ）以上のＴＨＣ、好ましくは約１０％（ｗ／ｗ）以上のＴＨＣ、より好ましくは約２５％（ｗ／ｗ）以上のＴＨＣを含む、請求項１４または１５に記載の使用のための医薬組成物。
18. 前記１つ以上の追加のカンナビノイド化合物を含む前記１つ以上の大麻植物抽出物が、好適な溶媒または溶媒の組み合わせによる大麻植物からの抽出によって生成される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
19. 前記溶媒が、極性溶媒、炭化水素溶媒、二酸化炭素、油、またはそれらの組み合わせである、請求項１８に記載の使用のための医薬組成物。
20. 前記溶媒が、極性溶媒である、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
21. 前記溶媒が、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールである、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。
22. 前記極性溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、請求項２０に記載の使用のための医薬組成物。
23. 前記溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ｎ－ヘキサン、キシレン、トルエン、またはベンゼンを含む炭化水素溶媒である、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
24. 前記溶媒が、植物油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、アボカド油、ピーナッツ油、カノーラ油、またはクルミ油を含む油である、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
25. 前記医薬組成物が、１％～１０％（ｗ／ｗ）の前記式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
26. 前記医薬組成物が、
    １％～１０％のＣＢＤＡ－Ｍｅ、
    ２０％～６０％のアルコール、および
    ０％～３５％のプロピレングリコールを含む、請求項２５に記載の使用のための医薬組成物。
27. ５％～２０％のポリエチレングリコールをさらに含む、請求項２６に記載の使用のための医薬組成物。
28. 前記医薬組成物が、
    ２％～１０％のＣＢＤＡ－Ｍｅ、
    ３０％～６０％のエタノール、および
    プロピレングリコールとポリエチレングリコールとの組み合わせを含む、請求項２７に記載の使用のための医薬組成物。
29. 前記組成物中の前記式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物と追加のカンナビノイド化合物との比が、１．０５：１～１，０００：１である、請求項１１～２８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
30. 脂質をさらに含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
31. 前記脂質が、リン脂質、好ましくは天然に存在するリン脂質または合成リン脂質である、請求項３０に記載の使用のための医薬組成物。
32. 前記脂質が、大豆レシチン、卵レシチン、水素化大豆レシチン、水素化卵レシチン、およびそれらの組み合わせから選択される天然に存在するリン脂質である、請求項３１に記載の使用のための医薬組成物。
33. 前記脂質が、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホグリセロール、ホスホセリン、混合鎖リン脂質、リゾリン脂質、ペグ化リン脂質、およびそれらの組み合わせから選択される合成リン脂質である、請求項３２に記載の使用のための医薬組成物。
34. 前記リン脂質が、ミセル、エマルションまたはリポソームを形成し得る、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
35. トリグリセリド、脂肪、油、脂肪酸、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
36. シクロデキストリンをさらに含む、請求項３５に記載の使用のための医薬組成物。
37. 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、およびメチルβ－シクロデキストリン（ＭβＣＤ）から選択される、請求項３６に記載の使用のための医薬組成物。
38. 前記薬学的に許容される賦形剤が、水性である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
39. 前記薬学的に許容される賦形剤が、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、電解質、ビタミン、ミネラル、香味剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
40. 前記乳化剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油、水素化ヒマシ油、グルコン酸ナトリウム、アクリレート、Ｃ_１０－_３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ナトリウムカルボキシメチルベータグルカン、ポリグリセリル－３メチルグルコースジステアレート、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、ベヘニルアルコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、キサンタンガム、カリウムセチルホスフェート、ポリグリセリル－６－ジステアレートホホバエステル、ポリグリセリル－３－蜜ろう、ＰＥＧ－８００、ラウレス－７、Ｃ_１３－_１４イソパラフィン、ポリイソブテン、ＰＥＧ－２００水素化グリセリルパルメート、セルロースガム、ＰＥＧ－７グリセリルココエート、アルミニウムデンプンオクテニルスクシナート、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項３９に記載の使用のための医薬組成物。
41. 前記ｐＨ調整剤が、有機酸または鉱酸である、請求項３９に記載の使用のための医薬組成物。
42. 前記医薬組成物が、経口投与用に処方される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
43. 前記組成物が、液体、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、錠剤、ピル、カプセル、ペレット、顆粒、粉末、ウエハ、コーティングされたかまたはコーティングされていないビーズ、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、浸透圧ポンプ、デポシステム、イオン泳動システム、パッチ、懸濁液、分散液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、油、および坐剤から選択される形態である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
44. 前記組成物が、４℃～３７℃の範囲の温度で液体の形態で処方される、請求項４３に記載の使用のための医薬組成物。
45. 前記組成物が、生理学的温度でゲルの形態で処方される、請求項４３に記載の使用のための医薬組成物。
46. 皮膚軟化剤ベースのクリーム、角質溶解剤、コールタール軟膏、ステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、およびレチノイドタザロテンをさらに含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
47. 前記角質溶解剤が、尿素またはサリチル酸で処方される、請求項４６に記載の使用のための医薬組成物。
48. 抗ヒスタミン薬、麻酔薬、またはテルペンをさらに含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
49. 増粘剤をさらに含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
50. 前記増粘剤が、多糖類、多糖類塩、またはそれらの組み合わせである、請求項４９に記載の使用のための医薬組成物。
51. 前記多糖類が、ヒアルロン酸（ＨＡ）、キトサン、セルロース誘導体、コンドロイチン硫酸、ケラタン、ヘパリン、キサンタン、ガラクトマン、アルギネート、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項５０に記載の使用のための医薬組成物。
52. 前記増粘剤が、１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で前記組成物中に存在する、請求項５１に記載の使用のための医薬組成物。
53. 前記増粘剤が、１０ｍｇ／ｍｌ～２５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で前記組成物中に存在する、請求項５２に記載の使用のための医薬組成物。
54. 前記粘度が、２０℃で最大２，０００センチポアズである、請求項５３に記載の使用のための医薬組成物。
55. 多血小板血漿（ＰＲＰ）または多血小板フィブリン（ＰＲＦ）をさらに含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
56. 前記ＰＲＰが、白血球に富むＰＲＰ（Ｌ－ＰＲＰ）、白血球が減少したＰＲＰ、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項５５に記載の使用のための医薬組成物。
57. 前記ＰＲＦが、白血球多血小板フィブリン、純粋な多血小板フィブリン、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項５５に記載の使用のための医薬組成物。
58. 前記組成物が、１０％（ｗ／ｗ）以下の前記式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
59. 前記組成物が、７％（ｗ／ｗ）以下の前記式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
60. 前記組成物が、５％（ｗ／ｗ）以下の前記式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
61. 前記組成物が、１％（ｗ／ｗ）以下の前記式（Ｉ）のカンナビジオール酸エステル化合物を含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
62. 前記組成物が、経口投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
63. 前記組成物が、局所投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
64. 前記組成物が、全身投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
65. 前記組成物が、静脈内投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
66. 前記組成物が、皮下投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
67. 前記組成物が、吸入によって投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
68. 前記組成物が、気化によって投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
69. 前記組成物が、経鼻投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
70. 前記組成物が、直腸投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
71. 前記組成物が、筋肉内投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
72. 前記組成物が、腹腔内投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
73. 前記組成物が、経皮投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
74. 前記組成物が、動脈内投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
75. 前記組成物が、鼻腔内投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
76. 前記組成物が、膣内投与される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
77. 前記組成物が、膣内投与に適したアプリケーターを使用して投与される、請求項７６に記載の使用のための医薬組成物。
78. 前記医薬組成物が、物品に埋め込まれている、請求項１～７７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
79. 前記組成物が、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される、請求項１～７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
80. 前記組成物が、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回投与される、請求項１～７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
81. 前記組成物が、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される、請求項１～７８いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
82. 前記組成物が、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
83. 前記使用が、関節疾患または機能障害を治療するためのものである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
84. 前記組成物が、治療有効量で対象に投与される、請求項８３に記載の使用のための医薬組成物。
85. 前記関節疾患または機能障害が、関節炎または関節の変性である、請求項８４に記載の使用のための医薬組成物。
86. 前記関節疾患が、変形性関節症である、請求項８５に記載の使用のための医薬組成物。
87. 前記組成物が、関節内投与用に処方される、請求項８６に記載の使用のための医薬組成物。
88. 前記関節内投与が、注射によるものである、請求項８７に記載の使用のための医薬組成物。
89. 前記使用が、皮膚疾患または障害を治療または緩和するためのものである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
90. 前記組成物が、治療有効量で対象に投与される、請求項８９に記載の使用のための医薬組成物。
91. 前記皮膚疾患または障害が、炎症性皮膚疾患または障害である、請求項９０に記載の使用のための医薬組成物。
92. 前記炎症性皮膚疾患または障害が、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、魚鱗癬、ボーエン病、ケラトアカントーマ、硬化性苔癬、化膿性汗腺炎、脂漏性角化症、酒さ、苔癬状粃糠疹、にきび、および脂漏から選択される、請求項９１に記載の使用のための医薬組成物。
93. 前記炎症性皮膚疾患または障害が、乾癬である、請求項９２に記載の使用のための医薬組成物。
94. 前記皮膚障害が、糖尿病性皮膚障害である、請求項９０に記載の使用のための医薬組成物。
95. 前記皮膚疾患または障害が、表皮の過剰増殖または皮膚炎症である、請求項９０に記載の使用のための医薬組成物。
96. 前記使用が、胃腸疾患または障害を治療するためのものである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
97. 前記組成物が、治療有効量で対象に投与される、請求項９６に記載の使用のための医薬組成物。
98. 前記胃腸疾患または障害が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸運動障害、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃流入、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、胃麻痺、および慢性腸偽閉塞から選択される、請求項９７に記載の使用のための医薬組成物。
99. 前記胃腸疾患が、ＩＢＳである、請求項９８に記載の使用のための医薬組成物。
100. 前記胃腸疾患が、ＩＢＤである、請求項９８に記載の使用のための医薬組成物。
101. 前記使用が、子宮関連障害を軽減、緩和、または治療するためのものである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
102. 前記子宮関連障害が、子宮内膜症、月経困難症、不規則な月経出血、および性交疼痛症から選択される、請求項１０１に記載の使用のための医薬組成物。
103. 前記組成物が、治療有効量で対象に投与される、請求項１０２に記載の使用のための医薬組成物。
104. 前記対象が、女性である、請求項１０３に記載の使用のための医薬組成物。
105. 前記組成物が、膣内投与に適したアプリケーターを使用して膣内投与される、請求項１０４に記載の使用のための医薬組成物。
106. １つ以上の追加の薬剤の投与をさらに含む、請求項１０１～１０５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
107. 前記１つ以上の追加の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１０６に記載の使用のための医薬組成物。
108. 前記ＮＳＡＩＤが、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、フェンチアザク、ケトロラク、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、シンノキシカム、イブフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルミン酸、ニメスリド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０７に記載の使用のための医薬組成物。
109. 前記ＮＳＡＩＤが、Ｃｏｘ－２阻害剤である、請求項１０８に記載の使用のための医薬組成物。
110. 前記Ｃｏｘ－２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびバルデコキシブから選択される、請求項１０９に記載の使用のための医薬組成物。
111. 前記１つ以上の追加の薬剤が、ホルモン剤である、請求項１０６に記載の使用のための医薬組成物。
112. 前記ホルモン剤が、ダナゾール、経口避妊薬、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、プロゲスチン、抗プロゲスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ならびにアロマターゼ阻害剤を含む、請求項１１１に記載の使用のための医薬組成物。
113. 前記使用が、
     （ｉ）コレステロールレベルを減少もしくは維持する、
     （ｉｉ）ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させる、
     （ｉｉｉ）高コレステロール関連疾患もしくは障害を治療する、または
     （ｉｖ）心血管疾患を治療するためのものである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
114. 前記使用が、アテローム硬化症を治療または予防するためのものである、請求項１１３に記載の使用のための医薬組成物。
115. 前記使用が、高コレステロール血症を治療または予防するためのものである、請求項１１３に記載の使用のための医薬組成物。
116. 前記組成物が、治療有効量で対象に投与される、請求項１１３～１１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
117. 前記組成物の前記投与が、前記対象における少なくとも１つの脂質パラメータの減少をもたらす、請求項１１６に記載の使用のための医薬組成物。
118. 前記対象が、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する、請求項１１７に記載の使用のための医薬組成物。
119. 前記組成物が、コレステロールを減少させるための１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１１３～１１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
120. 前記１つ以上の追加の治療薬が、スタチンである、請求項１１９に記載の使用のための医薬組成物。
121. 前記使用が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、または肥満を治療するためである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
122. 前記組成物が、治療有効量で対象に投与される、請求項１２１に記載の使用のための医薬組成物。
123. 前記使用が、ＮＡＦＬＤを治療するためのものである、請求項１２２に記載の使用のための医薬組成物。
124. 前記使用が、ＣＫＤを治療するためのものである、請求項１２２に記載の使用のための医薬組成物。
125. 前記使用が、肥満を治療するためのものである、請求項１２２に記載の使用のための医薬組成物。
126. 前記使用が、高血糖症を治療するためのものである、請求項１２２に記載の使用のための医薬組成物。
127. 前記組成物が、１つ以上の追加の治療薬１と組み合わせて投与される、請求項１２１～１２６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
128. 式（Ｉ）のカンナビノイド酸エステル化合物、
     

     

     （式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、および置換Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニルから選択される）、またはその薬学的に許容される塩、および
     薬学的に許容される賦形剤、を含む、医薬組成物。
129. Ｒ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１２８に記載の医薬組成物。
130. Ｒ_１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項１２９に記載の医薬組成物。
131. Ｒ_１が、メチルである、請求項１３０に記載の医薬組成物。
132. Ｒ_２が、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルまたは置換Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである、請求項１２８～１３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
133. Ｒ_２が、Ｃ_２－_６アルキルである、請求項１３２に記載の医薬組成物。
134. Ｒ_２が、ペンチルである、請求項１３３に記載の医薬組成物。
135. 前記式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）のカンナビジオール酸メチルエステル（ＣＢＤＡ－Ｍｅ）、
     

     

     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２８～１３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
136. 前記ＣＢＤＡ－Ｍｅが、式（ＩＩａ）のもの、
     

     

     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３５に記載の医薬組成物。
137. 前記ＣＢＤＡ－Ｍｅが、式（ＩＩｂ）のもの、
     

     

     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３６に記載の医薬組成物。
138. 前記化合物が、式（Ｖ）のもの、
     

     

     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２８に記載の医薬組成物。
139. 前記化合物が、式（Ｖａ）のもの、
     

     

     またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３８に記載の医薬組成物。
140. カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンビゲロール（ＣＢＧ）、Δ８－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣ）、Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、Δ９（１１）－テトラヒドロカンナビノール（エキソ－ＴＨＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ３（ＴＨＣ－Ｃ３）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、テトラヒドロカンナビノール－Ｃ７（ＴＨＣ－Ｃ７）、それらのエステル、それらの立体異性体、それらの重水素化類似体、それらのフッ素化類似体、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加のカンナビノイド化合物をさらに含む、請求項１２８～１３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
141. 脂質、好ましくはトリグリセリド、脂肪、油、脂肪酸、またはそれらの混合物、シクロデキストリン、電解質、ビタミン、ミネラル、香味剤、皮膚軟化剤ベースのクリーム、角質溶解剤、コールタール軟膏、ステロイド、ビタミンＤ類似体、アントラリン、レチノイドタザロテン、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１２８～１４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
142. 抗ヒスタミン薬、麻酔薬、テルペン、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１２８～１４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
143. 増粘剤をさらに含む、請求項１２８～１４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
144. 多血小板血漿（ＰＲＰ）または多血小板フィブリン（ＰＲＦ）をさらに含む、請求項１２８～１４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
145. 前記組成物が、経口、局所、全身、静脈内、皮下、経鼻、直腸、筋肉内、腹腔内、経皮、動脈内、鼻腔内、膣内、気化による、または吸入による投与のために処方される、請求項１２８～１４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
146. 前記組成物が、錠剤またはカプセルとして処方される、請求項１２８～１４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
147. 関節疾患または機能障害を治療する方法であって、
     関節疾患または機能障害を有する対象に、治療有効量の請求項１２８～１４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
148. 前記関節疾患または機能障害が、関節炎症または関節の変性である、請求項１４７に記載の方法。
149. 前記関節疾患または機能障害が、変形性関節症である、請求項１４８に記載の方法。
150. 皮膚疾患または障害を少なくとも緩和する方法であって、
     皮膚疾患または障害を有する対象に、治療有効量の請求項１２８～１４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
151. 前記皮膚疾患または障害が、炎症性皮膚疾患または障害である、請求項１５０に記載の方法。
152. 前記炎症性皮膚疾患または障害が、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、魚鱗癬、ボーエン病、ケラトアカントーマ、硬化性苔癬、化膿性汗腺炎、脂漏性角化症、酒さ、苔癬状粃糠疹、にきび、および脂漏から選択される、請求項１５１に記載の方法。
153. 前記炎症性皮膚疾患または障害が、乾癬である、請求項１５２に記載の方法。
154. 前記炎症性皮膚疾患または障害が、糖尿病性皮膚障害である、請求項１５３に記載の方法。
155. 前記炎症性皮膚疾患または障害が、表皮の過剰増殖または皮膚炎症である、請求項１５４に記載の方法。
156. 胃腸疾患または障害を治療する方法であって、
     胃腸疾患または障害を有する対象に、治療有効量の請求項１２８～１４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
157. 前記胃腸疾患または障害が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸運動障害、便秘、機能性胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、十二指腸胃流入、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、胃麻痺、および慢性腸偽閉塞から選択される、請求項１５６に記載の使用の方法。
158. 前記胃腸疾患または障害が、ＩＢＳである、請求項１５７に記載の方法。
159. 前記胃腸疾患または障害が、ＩＢＤである、請求項１５７に記載の方法。
160. 子宮関連疾患を治療する方法であって、
     子宮関連疾患を有する対象に、治療有効量の請求項１２８～１４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
161. 前記子宮関連疾患が、子宮内膜症、月経困難症、不規則な月経出血、および性交疼痛症から選択される、請求項１６０に記載の方法。
162. 前記医薬組成物が、経口投与される、請求項１６０に記載の方法。
163. 前記医薬組成物が、膣内投与に適したアプリケーターを使用して膣内投与される、請求項１６０または１６１に記載の方法。
164. １つ以上の追加の薬剤を同時投与することをさらに含む、請求項１６０～１６３のいずれか一項に記載の方法。
165. 前記１つ以上の追加の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１６４に記載の方法。
166. 前記ＮＳＡＩＤが、アセチルサリチル酸、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾン、ジクロフェナク、フェンチアザク、ケトロラク、ピロキシカム、テノキシカム、メコキシカム、メロキシカム、シンノキシカム、イブフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ニフルミン酸、ニメスリド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１６５に記載の方法。
167. 前記ＮＳＡＩＤが、Ｃｏｘ－２阻害剤である、請求項１６６に記載の方法。
168. 前記Ｃｏｘ－２阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびバルデコキシブから選択される、請求項１６７に記載の方法。
169. 前記１つ以上の追加の薬剤が、ホルモン剤である、請求項１６４～１６８のいずれか一項に記載の方法。
170. 前記ホルモン剤が、ダナゾール、経口避妊薬、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、プロゲスチン、抗プロゲスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ならびにアロマターゼ阻害剤を含む、請求項１６９に記載の方法。
171. 心臓疾患または心臓関連状態を治療する方法であって、
     その治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１２８～１４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
172. 前記方法が、コレステロールレベルを減少もしくは維持し、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させ、高コレステロール関連疾患もしくは障害を治療するか、または心血管疾患を治療する、請求項１７１に記載の方法。
173. 前記方法が、アテローム硬化症または高コレステロール血症を治療または予防する、請求項１７１に記載の方法。
174. 前記医薬組成物の投与が、前記対象における少なくとも１つの脂質パラメータの減少をもたらす、請求項１７３に記載の方法。
175. 前記対象が、７０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ－Ｃレベルを有する、請求項１７４に記載の方法。
176. 前記医薬組成物が、コレステロールを減少させるための１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１７５に記載の方法。
177. 前記１つ以上の追加の治療薬が、スタチンである、請求項１７６に記載の方法。
178. 非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、高血糖症、または肥満を治療する方法であって、前記方法が、
     その治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１３２～１５０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
179. 前記方法が、ＮＡＦＬＤを治療する、請求項１７８に記載の方法。
180. 前記方法が、ＣＫＤを治療する、請求項１７８に記載の方法。
181. 前記方法が、肥満を治療する、請求項１７８に記載の方法。
182. 前記方法が、高血糖症を治療する、請求項１７８に記載の方法。
183. 前記医薬組成物が、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて同時投与される、請求項１７８～１８２のいずれか一項に記載の方法。

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