CN113840598A - 大麻素酸酯组合物及其用途 - Google Patents

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J·塔姆
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Abstract

本公开提供了包含单独的或与一种或多种另外的大麻素化合物组合的大麻素酸酯化合物的药物组合物。在某些实施方式中，所述大麻素酸酯化合物是大麻二酚酸酯。还提供了在其中可以使用所述大麻素酸酯化合物和药物组合物的各种不同治疗应用，包括使用大麻素酸酯化合物和一种或多种另外的治疗剂的联合疗法。

Description

大麻素酸酯组合物及其用途
与相关申请的交叉引用
本申请要求2019年3月12日提交的美国申请号62/816,935、2019年3月19日提交的美国申请号62/820,302、2019年4月2日提交的美国申请号62/827,873、2019年6月3日提交的美国申请号62/856,160、2019年7月2日提交的美国申请号62/869,568、2019年9月22日提交的美国申请号62/903,848、2019年9月22日提交的美国申请号62/903,849和2019年9月22日提交的美国申请号62/903,852的利益，所述申请整体通过参考并入本文。
背景技术
大麻二酚(CBD)是大麻(Cannabis sativa)植物中存在的主要非精神活性植物大麻素化合物，占大麻提取物中大麻素的40％。大麻二酚酸(CBDA)是大麻(Cannabis sativa)植物的另一种主要组分。大麻素酸例如CBDA是天然大麻素的前体。CBD可以通过CBDA的脱羧来生产。由于CBDA对脱羧的相对不稳定性，因此它的化学结构首先通过分析酯衍生物即大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)而被阐明。
基于大麻素的化合物可能具有各种不同的生物学活性和效应。大麻素酸化合物的所需非传统生物学活性的阐明和此类化合物的有用治疗应用的证实是令人感兴趣的。
发明内容
本公开提供了包含单独的或与一种或多种另外的大麻素化合物组合的大麻素酸酯化合物的药物组合物。在某些实施方式中，所述大麻素酸酯化合物是大麻二酚酸酯。还提供了可以在其中使用所述大麻素酸酯化合物和药物组合物的各种不同的治疗性应用，包括使用大麻素酸酯化合物和一种或多种另外的治疗剂的联合疗法。
因此，第一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：
式(I)的大麻二酚酸酯化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂，
Figure BDA0003346352650000021
其中R1和R2独立地选自C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基和取代的C2-C10炔基；
所述药物组合物用于：
(i)治疗关节疾病或功能障碍；
(ii)治疗皮肤疾病或障碍；
(iii)治疗胃肠道疾病或障碍：
(iv)减轻、缓解或治疗子宫相关障碍；
(v)降低或维持胆固醇水平或降低LDL/HDL比率；或
(vi)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病(CDK)、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症。
第二方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：式(I)的大麻二酚酸酯化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂：
Figure BDA0003346352650000022
其中R1和R2独立地选自C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基和取代的C2-C10炔基。
在所述药物组合物的某些实施方式中，R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。在所述药物组合物的某些实施方式中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在所述药物组合物的某些实施方式中，R1是甲基。在所述药物组合物的某些实施方式中，R2是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在所述药物组合物的某些实施方式中，R2是C2-6烷基。在所述药物组合物的某些实施方式中，R2是戊基。
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述式(I)的化合物是式(II)的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000031
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述CBDA-Me是式(IIa)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000032
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述CBDA-Me是式(IIb)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000033
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述组合物还包含一种或多种另外的大麻素化合物。
第三方面，本公开提供了一种治疗关节疾病或功能障碍的方法，所述方法包括向患有关节疾病或功能障碍的对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合物。
在所述方法的某些实施方式中，所述关节疾病或功能障碍是关节炎症或关节变性。在所述方法的某些实施方式中，所述关节疾病或功能障碍是骨关节炎。
第四方面，本公开提供了一种至少改善皮肤疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有皮肤疾病或障碍的对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合物。
在所述方法的某些实施方式中，所述皮肤疾病或障碍是炎性皮肤疾病或障碍。在另一个实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍选自银屑病、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、鱼鳞癣、鲍温病、角化棘皮瘤、硬化性苔癣、化脓性汗腺炎、脂溢性角化病、酒糟鼻、苔藓样糠疹、痤疮和皮脂溢。
在所述方法的某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍是银屑病。在所述方法的某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍是糖尿病性皮肤障碍。在所述方法的某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍是表皮过度增生或皮肤炎症。
第五方面，本公开提供了一种治疗胃肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有胃肠道疾病或障碍的对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合物。
在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病或障碍选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胃肠动力障碍、便秘、功能性胃肠道障碍、胃食管返流病(GERD)、十二指肠胃返流、功能性胃灼热、消化不良、内脏痛、胃轻瘫和慢性肠假性梗阻。在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病或障碍是IBS。在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病或障碍是IBD。
第六方面，本公开提供了一种治疗子宫相关疾病的方法，所述方法包括向患有子宫相关疾病的对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合物。
在所述方法的某些实施方式中，所述子宫相关疾病选自子宫内膜异位、痛经、不规则月经出血和性交痛。
在所述治疗子宫相关疾病的方法的某些实施方式中，所述药物组合物口服给药。在所述治疗子宫相关疾病的方法的某些实施方式中，所述药物组合物使用适合于阴道给药的涂药器阴道给药。
在所述治疗子宫相关疾病的方法的某些实施方式中，所述方法还包括共同给药一种或多种另外的活性药物成分(API)。在所述治疗子宫相关疾病的方法的某些实施方式中，所述一种或多种另外的API是非甾类消炎药(NSAID)。在所述方法的另一个实施方式中，所述NSAID选自乙酰水杨酸、吲哚美辛、舒林酸、保泰松、双氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、吡罗昔康、替诺昔康、美考昔康(mecoxicam)、美洛昔康、辛诺昔康、异丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼氟酸、尼美舒利及其可药用盐。
在所述治疗子宫相关疾病的方法的某些实施方式中，所述NSAID是Cox-2抑制剂。在另一个实施方式中，所述Cox-2抑制剂选自塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布和伐地昔布。
在所述治疗子宫相关疾病的方法的某些实施方式中，所述一种或多种另外的API是激素类药剂。在另一个实施方式中，所述激素类药剂包含达那唑、口服避孕药、GnRH激动剂和拮抗剂、孕酮、抗孕激素、醋酸甲羟孕酮和芳香化酶抑制剂。
另一方面，本公开提供了一种治疗心脏疾病或心脏相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合物。
在某些实施方式中，所述方法降低或维持胆固醇水平，降低LDL/HDL比率，治疗高胆固醇相关疾病或障碍，或治疗心血管疾病。在某些实施方式中，所述方法治疗或预防动脉粥样硬化或高胆固醇血症。
在所述治疗心脏疾病或心脏相关病症的某些实施方式中，所述药物组合物的给药引起所述对象中至少一种脂类参数的降低。在所述方法的某些实施方式中，所述对象具有高于或等于70mg/dL的LDL-C水平。
在所述治疗心脏疾病或心脏相关病症的方法的某些实施方式中，所述药物组合物与用于降低胆固醇的一种或多种另外的治疗剂联合给药。在另一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是他汀类药物。
另一方面，本公开提供了一种治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病(CKD)、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症的方法，所述方法包括向需要的对象给药治疗有效量的本文中所描述的药物组合物。在某些实施方式中，所述药物组合物是一种或多种另外的治疗剂联合共同给药。
附图说明
参考下面的说明书和附图，本发明的这些和其他特点、方面和优点将变得更好理解，在所述附图中：
图1示出了在手术诱导的骨关节炎和疼痛诱导的失能的大鼠部分半月板切除术\ACL横断模型中CBDA-Me(EPM-301)对承重百分数的影响。
图2示出了在手术诱导的骨关节炎和疼痛诱导的失能的大鼠部分半月板切除术\ACL横断模型中CBDA-Me(EPM-301)治疗与透明质酸和甾类治疗相比对承重百分数的影响。
图3示出了CBDA-Me(EPM-301)治疗的对象与透明质酸和甾类治疗组相比的骨赘评分。
图4示出了CBDA-Me(EPM-301)治疗的对象与透明质酸和甾类治疗组相比的总表面评分。
图5示出了CBDA-Me(EPM-301)治疗的对象与透明质酸和甾类治疗组相比的关节表面损伤评分。
图6示出了在人类皮肤外植体的诱导炎症的离体模型中CBDA-Me对炎症抑制的影响。所述影响在Th17(银屑病)介导的炎症的基础上检查。所述抗炎效果使用所指明的不同生物标志物来评估。两个供体，每个供体n＝4(总共n＝8个平行样)。误差条表示SEM。统计学是针对受刺激组织的单向ANOVA，*p<0.05，*p<0.01，*p<0.001，*p<0.0001。
图7示出了在人类皮肤外植体的诱导炎症的离体模型中CBDA-Me对炎症抑制的影响。所述影响在Th1(慢性和急性AD)介导的炎症的基础上检查。所述抗炎效果使用所指明的不同生物标志物来评估。两个供体，每个供体n＝4(总共n＝8个平行样)。误差条表示SEM。统计学是针对受刺激组织的单向ANOVA，*p<0.05，*p<0.01，*p<0.001，*p<0.0001。
图8示出了在急性结肠炎小鼠模型中CBDA-Me对体重减轻的影响。结肠炎使用硫酸葡聚糖钠(DSS)在10周龄雌性C57BL/6小鼠中诱导。将小鼠用DSS、DSS+CBD、DSS+CBDA-Me、无DSS(健康；阴性对照)或DSS+泼尼松(阳性对照)处理10天。在第1、3、5、8和10天测量小鼠体重。
图9示出了在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中CBD、CBDA-Me或泼尼松对结肠长度的影响。
图10示出了在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中CBD、CBDA-Me或泼尼松对结肠中TNFα表达的影响。
图11示出了在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中CBD、CBDA-Me或泼尼松对血液中IL-6水平的影响。
图12示出了对CBD、CBDA-Me或泼尼松在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中的效应进行评分的小鼠结肠炎严重程度内窥镜指标(MEICS)。
图13A-13E示出了来自于健康小鼠(图13A)和无治疗后(图13B)、CBD治疗后(图13C)、CBDA-Me治疗后(图13D)和泼尼松治疗后(图13E)的DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型的代表性结肠镜照片。
图14示出了野生型小鼠、IL-10KO小鼠和用CBD、CBDA-Me或TNFαmAb治疗的IL-10KO小鼠的结肠中的TNFα表达。
图15示出了慢性结肠炎小鼠模型的血液中的IL-1b水平。测量了作为对照的野生型小鼠以及用CBD、CBDA-Me或TNFαmAb治疗的IL-10KO小鼠中的IL-1b。
图16示出了慢性结肠炎小鼠模型中的小鼠结肠炎严重程度内窥镜指标(MERICS)评分。测量了野生型小鼠、IL-10KO小鼠和用CBD、CBDA-Me或TNFαmAb治疗的IL-10KO小鼠中的MEICS。
图17示出了CBDA-Me对结肠炎小鼠模型的体重减轻的影响。结肠炎使用硫酸葡聚糖钠(DSS)在10周龄雌性C57BL/6小鼠中诱导。将小鼠用DSS+CBDA-Me(EPM-301)、DSS+EPM-302、DSS+CBD、DSS、DSS+泼尼松或无DSS(健康；阴性对照)处理10天。在第1、3、5、8和10天测量小鼠体重。
图18示出了CBDA-Me(EPM-301)和EPM-302对DSS诱导的结肠炎小鼠模型的结肠长度的影响。
图19示出了CBDA-Me(EPM-301)和EPM-302对DSS诱导的结肠炎小鼠模型的结肠中的TNFα表达的影响。
图20示出了CBDA-Me(EPM-301)和EPM-302对DSS诱导的结肠炎小鼠模型的血液中IL-6水平的影响。
图21示出了在DSS诱导的结肠炎模型中使用EPM-301、EPM-302、泼尼松和对照进行的实验的MEICS评分。
图22A-22D示出了小鼠结肠炎模型在用CBD(图22A)、泼尼松(图22B)、CBDA-Me(图22C)或对照(图22D)治疗后的代表性结肠镜照片。
图23A-23D示出了CBDA-Me(EPM-301)对喂食高脂肪饮食(HFD)的小鼠的体重(图23A)、脂肪量(图23B)、身体瘦肉量(图23C)和瘦蛋白水平(图23D)的改善的影响。
图24A-24B示出了CBDA-Me(EPM-301)对喂食高脂肪饮食(HFD)的小鼠的脂肪氧化(图24A)和碳水化合物(CH)氧化(图24B)的影响。
图25A-25B示出了CBDA-Me(EPM-301)对喂食高脂肪饮食(HFD)的小鼠的转轮跑动活动(图25A)和行走活动(图25B)的影响。
图26A-26E示出了CBDA-Me(EPM-301)对喂食高脂肪饮食(HFD)的小鼠的甘油三酯(图26A)、胆固醇(图26B)、HDL/LDL比率(图26C)、HDL-C(图26D)和LDL-C(图26E)水平的改善的影响。
图27A-27D示出了在用CBDA-Me(EPM-301)治疗的饮食诱导的肥胖DIO小鼠中葡萄糖和胰岛素耐受性的降低。呈现了喂食高脂肪饮食(HFD)的小鼠的葡萄糖(图27A)和胰岛素(图27B)水平、葡萄糖水平随时间的变化(图27C)和葡萄糖水平的曲线下面积(AUC)(图27C)。
图28A-28C示出了在用CBDA-Me(EPM-301)治疗的饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中AST(图28A)、ALT(图28B)和ALP(图28C)的血清水平的降低。
图29A-29B示出了在用CBDA-Me(EPM-301)治疗的DIO小鼠中肝甘油三酯水平(图29A)和脂肪空泡积累(图29B)的降低。
图30A-30B示出了在DIO小鼠中CBDA-Me(EPM-301)治疗对尿排泄(图30A)和肌酐清除率(图30B)的影响。
图31示出了CBDA-Me(EPM-301)在基于细胞的测定法中在肾细胞中降低脂毒性。
图32示出了Teklad TD95217生脂饮食的数据表。
图33示出了CBDA-Me(EPM-301)对喂食TD.95217饮食的大鼠对象的体重增加的短期影响。
图34示出了CBDA-Me(EPM-301)对喂食TD.95217饮食的大鼠对象的体重增加的长期影响。
图35示出了CBDA-Me(EPM-301)治疗组与对照组相比从基线到长期研究结束时的体重增加百分率。
图36示出了各种不同浓度的CBDA-Me(EPM-301)(图36A)和EPM-302(图36B)与对照组相比对调节葡萄糖在HEK293细胞中的摄入的影响。
图37示出了各种不同浓度的CBDA-Me(EPM-301)与对照组相比对降低肝细胞中脂肪积累的量的影响。
图38示出了各种不同浓度的EPM-302与对照组相比对降低肝细胞中脂肪积累的量的影响。
具体实施方式
大麻素酸酯化合物
术语“大麻素”是指与大麻素受体化合物相互作用并结合的化合物。大麻素受体的结合性化合物(即配体)包括但不限于内源大麻素(由人类和动物在体内天然产生)、植物大麻素(存在于大麻和某些其他植物中)和合成大麻素(人工制造)。术语“大麻素酸”是指大麻素化合物的羧酸取代的形式或衍生物。术语“大麻素酸酯”是指大麻素酸化合物的酯形式，其中所述母体大麻素酸的羧酸取代基采取酯形式。
“大麻二酚”是指植物大麻素大麻二酚(CBD)。CBDA可以被称为2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚，并具有下述结构：
Figure BDA0003346352650000101
CBD可以从工业大麻提取物获得(在某些情况下含有痕量的THC)，或使用高CBD大麻栽培变种从大麻提取物获得。大麻二酚可以从植物提取物获得，或者可以合成制备(人工制造)。
大麻二酚酸(CBDA)是CBD的酸形式。CBDA可以被称为2,4-二羟基-3-[3-甲基-6-丙-1-烯-2-基环己-2-烯-1-基]-6-戊基苯甲酸，并具有下述结构：
Figure BDA0003346352650000102
术语“大麻二酚酸酯”和“大麻二酚酯”可互换使用，并且是指CBDA的酯。术语“CBDA-Me”是指大麻二酚酸甲酯，即CBDA的甲酯形式。
CBDA激活血清素5-HT1A受体，其对5-HT1A受体的亲和性显著高于CBD。5-HT1A受体介导的信号传导级联对各种不同的生物功能和活性的调控具有生理上重要的影响。
本公开提供了包含大麻素酸酯化合物的组合物，其可用于如本文中所描述的各种不同的治疗性应用。本发明人已发现并阐明了如本文中所描述的大麻素酸酯化合物的各种所需生物活性和新的治疗性应用。大麻素酸化合物的酯形式可以是在治疗性应用(例如本文中所描述)中适合于给药到对象的生物活性化合物的理想和有用形式。在某些情况下，与母体大麻素酸化合物相比，所述酯形式通常在例如体内更加稳定。在某些实施方式中，所述大麻素酸酯化合物是大麻二酚酸酯(CBDA酯)。
各种不同的大麻素酸化合物可以以酯形式适用于本文中描述的治疗方法。可以使用大麻素酸化合物的任何适合的酯形式。可以选择大麻素酸化合物的特定酯形式以提供所给药的药物及其任何活性代谢物的所需稳定性特性和体内半衰期。
感兴趣的大麻素酸化合物包括大麻二酚酸和具有相同的核心结构但包含不同取代基的CBDA类似物，例如代替CBDA的戊基。在某些实施方式中，所述大麻素酸酯化合物是式(I)的CBDA酯或其类似物，或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000111
其中R1和R2独立地选自C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基和取代的C2-C10炔基。
在式(I)的某些实施方式中，所述化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0003346352650000112
在式(I)的某些实施方式中，所述化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0003346352650000113
在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在所述式(I)-(Ib)的化合物的某些实施方式中，R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。在另一个实施方式中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在另一个实施方式中，R1是甲基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是乙基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是异丙基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是丙基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是异丁基。在式(I)的某些实施方式中，R1是丁基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是戊基。
在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是C2-C10烯基或取代的C2-C10烯基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是C2-C10炔基或取代的C2-C10炔基。
在所述式(I)-(Ib)的化合物的某些实施方式中，R2是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在另一个实施方式中，R2是C2-6烷基。在另一个实施方式中，R2是戊基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R2是乙基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R2是丙基。在式(I)的某些实施方式中，R2是丁基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R2是戊基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R2是己基。
在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1和R2独立地是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1和R2独立地是C1-C10烷基。在式(I)-(Ib)的某些实施方式中，R1是C1-C6烷基并且R2是C2-6烷基。
在式(I)的某些实施方式中，所述化合物是式(II)的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000121
应该理解，除非本文描述的化合物(例如式(I)-(Va)的化合物)的具体立体化学被明确指出，否则在本公开中意味着包含所述化合物的所有手性、立体异构、非对映异构和消旋形式。所述化合物可以是对映异构纯的、立体异构混合物或非对映异构混合物。在某些实施方式中，所述CBDA-Me化合物或其盐是对映异构纯的CBDA-Me、CBDA-Me的立体异构混合物和/或CBDA-Me的非对映异构混合物。
在式(II)的某些实施方式中，所述CBDA-Me是式(IIa)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000131
在另一个实施方式中，所述式(IIa)的化合物是EPM-301。
在式(II)的某些实施方式中，所述CBDA-Me是式(IIb)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000132
在另一个实施方式中，所述式(IIb)的化合物是HU-580。
还提供了大麻素酸酯化合物的氘代类似物。在某些情况下，所述化合物是CBDA酯化合物的氘代类似物。式(I)-(IIb)的化合物的氘代类似物是其中一个或多个氢原子被氘代替的化合物。在某些实施方式中，所述氘代类似物是包含氘代R1基团的式(I)的化合物。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，R1是包含至少一个氘原子的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，R1是包含至少一个氘原子的C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，R1是-CD3。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，R1是-CD2-CD3。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，所述大麻素酸酯化合物的氘代类似物包含被氘代的R2基团。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，R2是包含至少一个氘原子的C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在式(I)的氘代类似物的某些实施方式中，R2是包含至少一个氘原子的C2-C6烷基或取代的C2-C6烷基。
在某些实施方式中，所述化合物是式(III)的CBDA-Me酯的氘代类似物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000141
在式(III)的某些实施方式中，所述CBDA-Me酯的氘代类似物是式(IIIa)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000142
在所述式(III)的化合物的某些实施方式中，所述CBDA-Me酯的氘代类似物是所述式(IIIb)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000143
还提供了大麻素酸酯化合物的氟代类似物。在某些情况下，所述化合物是CBDA酯化合物的氟代类似物。式(I)-(Va)的化合物的氟代类似物是其中一个或多个氢原子被氟代替的化合物。在所述式(I)的化合物的某些实施方式中，所述氟代类似物包含被氟代的R1基团。在式(I)的某些实施方式中，R1是包含至少一个氟取代基的取代的C1-C10烷基。在式(I)的某些实施方式中，R1是包含至少一个氟取代基的取代的C1-C6烷基。在式(I)的某些实施方式中，R1是-CF3。在式(I)的某些实施方式中，R1是-CF2-CF3。在所述式(I)的化合物的某些实施方式中，所述大麻素酸酯化合物的氟代类似物包含被氟代的R2基团。在式(I)的某些实施方式中，R2是包含至少一个氟取代基的取代的C1-C10烷基。在式(I)的某些实施方式中，R2是包含至少一个氟取代基的取代的C2-C6烷基。
在所述式I的化合物的某些实施方式中，所述化合物是CBDA酯的氟代类似物。在另一个实施方式中，所述CBDA酯的氟代类似物是式(IV)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000151
在所述式(III)的化合物的某些实施方式中，所述CBDA酯的氟代类似物是式(IVa)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000152
在所述式(III)的化合物的某些实施方式中，所述CBDA酯的氟代类似物是式(IVb)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000161
在式(I)的某些实施方式中，所述化合物是式(V)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000162
在式(V)的某些实施方式中，所述化合物是式(Va)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000163
在另一个实施方式中，所述式(V)的化合物是EPM-302。
本公开的各个方面包括化合物(例如本文中所描述)、其盐(例如可药用盐)和/或其溶剂化物或水合物形式。应该认识到，本公开打算涵盖盐、溶剂化物和水合物的所有排列。在某些实施方式中，所述主题化合物以可药用盐的形式提供。
药物组合物
本公开提供了包含大麻素酸酯化合物(例如本文中所描述，例如式(I)-(Va)中的任一者的化合物)和可药用赋形剂的药物组合物。所述主题药物组合物可用于各种不同的治疗适应症和其他用途(例如本文中所描述)。在某些实施方式中，所述药物组合物包含式(I)的大麻素酸酯化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000171
其中R1和R2独立地选自C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基和取代的C2-C10炔基。
在所述组合物的某些实施方式中，R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。在所述组合物的某些实施方式中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。在所述组合物的某些实施方式中，R1是甲基。
在所述组合物的某些实施方式中，R2是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。在所述组合物的某些实施方式中，R2是C2-6烷基。在所述组合物的某些实施方式中，R2是戊基。
在所述组合物的某些实施方式中，所述式(I)的化合物是式(II)的CBDA-Me或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000172
在所述组合物的某些实施方式中，所述CBDA-Me是式(IIa)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000181
在所述组合物的某些实施方式中，所述CBDA-Me是式(IIb)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000182
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述CBDA-Me化合物选自对映异构纯CBDA-Me、CBDA-Me的立体异构混合物、CBDA-Me的非对映异构混合物、其盐、其氘代类似物、其氟代类似物及其组合。
在所述组合物的某些实施方式中，所述式(I)的化合物是式(V)的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0003346352650000183
在另一个实施方式中，所述式(V)的化合物是EPM-302。
根据某些实施方式，所述可药用赋形剂是水性溶液或载体。在某些实施方式中，所述水性溶液是具有生理pH或近生理pH的缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在某些实施方式中，所述可药用赋形剂选自乳化剂、缓冲剂、pH调节剂、渗涨度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂及其组合。所述主题药物组合物的示例性赋形剂、添加剂和其他组分在下文中进一步详细描述。
所述主题药物组合物还可以包含一种或多种另外的大麻素化合物。所述另外的大麻素化合物可以是分离的化合物或复杂混合物的一部分。所述另外的大麻素化合物可以是粗组分或组合物成分的一部分、或纯化的样品。
在某些实施方式中，所述包含在药物组合物中的一种或多种另外的大麻素化合物独立地包含在一种或多种大麻属植物提取物中。所述大麻属植物提取物可以从任何方便的来源获得。在某些实施方式中，所述大麻属植物提取物从选自大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabis ruderalis)、杂交株、大麻二酚(CBD)高浓度株、四氢大麻酚(THC)高浓度株及其组合的植物株生产。
在某些实施方式中，所述一种或多种大麻属植物提取物包含选自大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)的大麻素化合物、其酸、其酸的酯及其组合。
在某些实施方式中，所述一种或多种另外的大麻素化合物独立地选自大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、△8-四氢大麻酚(△8-THC)、△9-四氢大麻酚(△9-THC)、大麻酚(CBN)、△9(11)-四氢大麻酚(exo-THC)、大麻色烯(CBC)、四氢大麻酚-C3(THC-C3)、四氢大麻酚-C4(THC-C4)、四氢大麻酚-C7(THC-C7)及其酯、其立体异构体、其氘代类似物、其氟代类似物及其组合。
在某些实施方式中，所述并入到药物组合物中的一种或多种大麻属植物提取物包含约1％(w/w)或更多的CBD，例如约2％(w/w)或更多、约3％(w/w)或更多、约4％(w/w)或更多、约5％(w/w)或更多、约6％(w/w)或更多、约7％(w/w)或更多、约8％(w/w)或更多、约9％(w/w)或更多、约10％(w/w)、约15％(w/w)、约20％(w/w)或更多约25％(w/w)或更多的CBD。I在某些实施方式中，所述一种或多种大麻属植物提取物包含约30％(w/w)或更少的CBD。
在某些实施方式中，所述一种或多种大麻属植物提取物包含约1％(w/w)或更多的THC，例如约2％(w/w)或更多、约3％(w/w)或更多、约4％(w/w)或更多、约5％(w/w)或更多、约6％(w/w)或更多、约7％(w/w)或更多、约8％(w/w)或更多、约9％(w/w)或更多、约10％(w/w)、约15％(w/w)、约20％(w/w)或更多或约25％(w/w)或更多的THC。在某些实施方式中，所述一种或多种大麻属植物提取物包含约30％(w/w)或更少的THC。
在某些实施方式中，包含一种或多种另外的大麻素化合物的所述一种或多种大麻属植物提取物通过用适合的溶剂或溶剂的组合从大麻属植物提取来生产。在某些实施方式中，所述溶剂是可药用溶剂，例如但不限于适合于给药到哺乳动物且没有不可接受的副作用的无毒性溶剂。所述溶剂可以是水性或非水性溶剂。
在某些实施方式中，所述用于提取的溶剂是极性溶剂、烃类溶剂、醇溶剂、二氧化碳、油或其组合。
在某些实施方式中，所述用于提取的溶剂是极性溶剂。
在某些实施方式中，所述用于提取的溶剂是聚乙二醇或丙二醇。
在某些实施方式中，所述用于提取的极性溶剂包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或二甲亚砜(DMSO)。
在某些实施方式中，所述溶剂是醇溶剂。在某些实施方式中，所述醇溶剂是乙醇。
在某些实施方式中，所述用于提取的溶剂是烃类溶剂，其包括戊烷、己烷、正己烷、二甲苯、甲苯或苯。
在某些实施方式中，所述用于提取的溶剂是油，其包括苦配巴油、植物油、橄榄油、芝麻油、椰子油、鳄梨油、花生油、芥花油、棉籽油、大豆油、红花油、葵花籽油、蓖麻油、玉米油、棕榈油、罂粟油或核桃油。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含苦配巴油。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含1％至20％(w/w)的大麻二酚酸酯化合物和50％至90％的植物油。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含1％至10％(w/w)的所述式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含：
1％至10％的CBDA-Me；
20％至60％的醇；和
0％至35％的丙二醇。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含5％至20％的聚乙二醇。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含：
2％至10％的CBDA-Me；
30％至60％的醇；和
丙二醇与聚乙二醇的组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含大麻素组合、药物载体、共溶剂、渗透增强剂和乳化剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含约5％至80％的药物载体、约50％的共溶剂、约1％至5％的渗透增强剂、约0.1％至20％的乳化剂和约0.001％至10％的大麻素组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含约5％至60％的无水羊毛脂、约5％至80％的橄榄油、约0.2％至20％的聚山梨酸酯、约0.001％至10％的大麻素组合和霍霍巴油。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含约5％至60％的无水羊毛脂、约5％至80％的白凡士林、约5％至80％的白橄榄油、约0.2％至20％的聚山梨酸酯80和约0.001％至10％的大麻素组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含约0％至50％的乙醇、约5％至30％的甘油、约10％至90％的丙二醇和约0.2％至25％的环孢菌素A粉末。
在某些实施方式中，所述药物组合物中式(I)的大麻素酸酯化合物与另外的大麻素化合物的比例为1.05:1至1,000:1。在另一个实施方式中，所述药物组合物中式(I)的大麻素酸酯化合物与另外的大麻素化合物的比例为1.05:1至5:1。在另一个实施方式中，所述药物组合物中式(I)的大麻素酸酯化合物与另外的大麻素化合物的比例为5:1至50:1。在另一个实施方式中，所述药物组合物中式(I)的大麻素酸酯化合物与另外的大麻素化合物的比例为50:1至500:1。在另一个实施方式中，所述药物组合物中式(I)的大麻素酸酯化合物与另外的大麻素化合物的比例为500:1至1,000:1。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含脂类。所述脂类可以是甘油三酯、脂肪、油、脂肪酸或其混合物。
在另一个实施方式中，所述脂类是磷脂，优选为天然存在的磷脂或合成磷脂。在另一个实施方式中，所述脂类是选自大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂及其组合的天然存在的磷脂。在另一个实施方式中，所述磷脂是选自磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷脂酸、磷酸甘油、磷酸丝氨酸、混合链磷脂、溶血磷脂、聚乙二醇化磷脂及其组合的合成磷脂。
在某些实施方式中，所述磷脂可以形成胶束、乳液或脂质体。在某些实施方式中，本文中描述的大麻二酚酸酯化合物被提供在微包胶的粒子中。微包胶可以导致大麻素和存在于大麻素材料中的其他材料处于脂质体胶囊粒子或其他类型的粒子中。
在某些实施方式中，微包胶或纳米包胶可以提高大麻素的生物可利用性，从而在通过黏膜吸收后提高大麻素的功效。微包胶或纳米包胶可以产生尺寸为20-40nm的粒子。微包胶或纳米包胶促进大麻素粒子在水性环境中的溶解。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含至少一种形成胶束的化合物，其选自聚氧乙烯醚、酯或醇、碱金属烷基硫酸盐、胆汁酸、卵磷脂、透明质酸、透明质酸的可药用盐、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、乙醇酸、乳酸、洋甘菊提取物、黄瓜提取物、油酸、亚麻酸、琉璃苣油、月见草油、三羟基氧代胆酰基甘氨酸、甘油、聚甘油、赖氨酸、聚赖氨酸、三油精、其盐及其混合物。根据某些实施方式，所述胆汁酸或胆汁酸盐选自鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、猪脱氧胆酸(HDCA)、牛磺胆酸(TCA)、甘氨胆酸(GCA)及其组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含甘油三酯、脂肪、油、脂肪酸或其混合物。在所述药物组合物的某些实施方式中，所述组合物还包含环糊精、电解质、维生素、矿物质、调味剂或其组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含环糊精。在另一个实施方式中，所述环糊精选自羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精和甲基β-环糊精(MβCD)。
在某些实施方式中，所述可药用赋形剂是水性的。在另一个实施方式中，所述可药用赋形剂选自乳化剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、电解质、维生素、矿物质、调味剂、增溶剂、渗涨度增强剂、着色剂及其组合。
在某些实施方式中，所述抗氧化剂是甘氨酸、α-生育酚或抗坏血酸盐、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)或其混合物。
在某些实施方式中，所述维生素选自维生素A、维生素C、维生素D(例如维生素D1、D2、D3、D4和/或D5)、维生素E、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(例如核黄素)、维生素B3(例如烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素D6(吡哆辛)、维生素D7(生物素)、维生素B9(例如叶酸盐或叶酸)、维生素B12(钴胺素)、维生素K(例如K1、K2、K3、K4和K5)和胆碱。
在某些实施方式中，所述乳化剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、硬化蓖麻油、氢化蓖麻油、葡萄糖酸钠、丙烯酸酯、C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、羧甲基β葡聚糖钠、聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸、山嵛醇、丁二醇、丙二醇、黄原胶、鲸蜡醇磷酸酯钾、聚甘油-6二硬脂酸酯荷荷巴油酯、聚甘油-3-蜂蜡、PEG-800、月桂醇聚醚-7、C13-14异链烷烃、聚异丁烯、PEG-200氢化棕榈酸甘油酯、纤维素胶、PEG-7甘油椰油酸酯、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其组合。
增溶剂和乳化剂可用于提高本文所描述的大麻二酚酸酯化合物的生物可利用性。生物可利用性是指活性组成部分(药物或代谢物)进入系统循环，从而接近作用部位的程度和速率。给定制剂的生物可利用性提供了口服给药的药剂被吸收到系统循环中的相对分数的估算。低生物可利用性对于水溶性不良、吸收缓慢的药物的口服剂型来说是最常见的。在胃肠道中吸收时间不足是低生物可利用性的常见原因。如果所述药物不容易溶解或不能穿透上皮膜(例如如果它是高度电离和极性的话)，则在吸收部位处的时间可能不足。口服给药的药物必须通过肠壁，然后通过门脉循环到达肝脏，两者都是首过代谢(在药物到达系统循环之前发生的代谢)的常见部位。
在某些实施方式中，所述生物可利用性增强剂是可食用油或脂肪、保护性胶体、或保护性胶体和可食用油或脂肪两者。在另一个实施方式中，所述生物可利用性增强剂也是亲脂性活性药剂掩味剂。在另一个实施方式中，所述亲脂性活性药剂在对象中的生物可利用性比在不存在所述生物可利用性增强剂的情况下所述亲脂性活性药剂在所述对象中的生物可利用性高至少约2倍、5倍或10倍。
在某些实施方式中，所述渗涨度增强剂包含离子性和非离子性试剂，例如碱金属或碱土金属卤化物、尿素、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇和右旋糖。
在某些实施方式中，所述防腐剂包括氯化物、苯佐氯铵、硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯酚、氯己定或聚亚己基双胍。
在某些实施方式中，所述调味剂包括甜味剂例如三氯蔗糖和合成调味油和调味香料、天然油、植物、叶、花和果实的提取物及其组合。示例性调味剂包括肉桂油、冬青油、薄荷油、苜蓿油、干草油、茴香油、桉树、香草、柑橘油例如柠檬油、橙油、葡萄和葡萄柚油，以及水果香精，包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李、菠萝和杏。
在某些实施方式中，所述着色剂包括矾土(干燥氢氧化铝)、胭脂树提取物、碳酸钙、角黄素、焦糖、β-胡萝卜素、胭脂虫提取物、胭脂红、钾钠铜叶绿素(叶绿素铜络合物)、二羟基丙酮、氯氧化铋、合成氧化铁、亚铁氰化铁铵、亚铁氰化铁、氢氧化铬绿、氧化铬绿、鸟嘌呤、基于云母的珠光颜料、叶蜡石、云母、牙膏、滑石、二氧化钛、铝粉、青铜粉、铜粉和氧化锌。
在某些实施方式中，所述pH调节剂是有机或无机酸。
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述组合物被配制成用于口服、局部、系统、静脉内、皮下、鼻、直肠、肌肉内、腹膜内、透皮、动脉内、鼻内、阴道、通过汽化或通过吸入给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物采取选自液体、凝胶、霜剂、软膏、洗剂(lotion)、糊剂、片剂、丸剂、胶囊、球粒、颗粒剂、粉剂、华夫片(wafer)、包衣或未包衣珠子、含片、袋剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、酏剂、渗透泵、储库系统、离子电渗系统、贴片、悬液、分散系、乳液、溶液、糖浆、气溶胶、油和栓剂的形式。
在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于口服给药。在某些实施方式中，所述组合物被配制成片剂或胶囊。在某些实施方式中，所述口服给药的制剂任选地被包衣或划痕，并且可以被配制以便提供其中的活性成分的持续、延迟或受控释放。
在某些实施方式中，所述适合于口服给药的制剂包羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素或甲基纤维素的混合物作为成膜剂。对用于制造所述制剂的羧甲基纤维素钠与羟丙基纤维素(或甲基纤维素)的比率继续选择，以获得所述薄膜的所需溶解时间和口感，并进一步提供可接受的产品操作特性。所述制剂可以包括以所述制剂的重量计约5wt％至75wt％、特别是约15至50wt％的羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素(或甲基纤维素)。果胶也可以以约4至25wt％范围内的量与羧甲基纤维素和羟丙基纤维素或甲基纤维素组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成在4℃至37℃范围内的温度下采取液体的形式。
在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成在生理温度下采取凝胶的形式。在另一个实施方式中，所述药物组合物是凝胶，其中所述大麻素组分或其盐被包容在凝胶基质中。在另一个实施方式中，所述凝胶组合物还包含水包油(o/w)乳液。
在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于大麻素酸酯的缓慢释放。在另一个实施方式中，所述药物组合物还包含释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物至少被肠溶包衣试剂部分包衣。
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述组合物还包含润肤霜、角质层分离剂、煤焦油软膏、甾类、维生素D类似物、地蒽酚、维甲酸他扎罗汀或其组合。
在另一个实施方式中，所述角质层分离剂用尿素或水杨酸配制。
在所述药物组合物的某些实施方式中，所述组合物还包含抗组胺药、麻醉剂、萜烯或其组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含增粘剂。
在某些实施方式中，所述增粘剂是多糖、多糖盐或其组合。在另一个实施方式中，所述多糖选自透明质酸(HA)、壳聚糖、纤维素衍生物、硫酸软骨素、角质素、肝素、黄原胶、半乳甘露聚糖、藻酸盐及其组合。
在某些实施方式中，所述增粘剂以1mg/ml至100mg/ml范围内的浓度存在于所述组合物中。在另一个实施方式中，所述增粘剂以10mg/ml至25mg/ml范围内的浓度存在于所述组合物中。
在某些实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多2,000厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多2,000厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多1,800厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多1,600厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多1,500厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多2,000厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在20℃下为至多2,000厘泊。
在某些实施方式中，所述药物组合物的黏度在4℃至12℃之间低于5,000厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在4℃至12℃之间低于500厘泊。
在某些实施方式中，所述药物组合物的黏度在37℃下高于500,000厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在37℃下高于1x103厘泊。在另一个实施方式中，所述药物组合物的黏度在37℃下高于3.5x103厘泊。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含至少一种生理上可接受的成膜剂。在某些实施方式中，所述生理上可接受的成膜剂选自普鲁兰、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚环氧烷、卡拉胶、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、聚丙烯酸、乙交酯、聚丙交酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物、直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、海藻酸、豌豆淀粉、糊精、果胶、几丁质、壳聚糖、果聚糖、爱生兰(elsinan)及其混合物。二级成膜剂可以添加到所述制剂以优化华夫片特性例如拉伸强度、稳定性、柔性和脆性，包括黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、金合欢胶、阿拉伯胶、胶原蛋白、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。
在某些实施方式中，所述组合物还包含富血小板血浆(PRP)或富血小板纤维蛋白(PRF)。
在某些实施方式中，所述PRP选自富白细胞PRP(L-PRP)、少白细胞PRP及其组合。
在某些实施方式中，所述PRF选自白细胞富血小板纤维蛋白、纯富血小板纤维蛋白及其组合。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含10％(w/w)或更少的所述式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含7％(w/w)或更少的所述式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含5％(w/w)或更少的所述式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含1％(w/w)或更少的所述式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含0.5％(w/w/)或更少的所述式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含0.1％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含0.01％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。在另一个实施方式中，所述药物组合物包含0.001％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
治疗方法
本公开的各个方面包括治疗目标疾病或障碍(例如本文中所描述)的方法，所述方法包括向需要的对象给药主题大麻素酸酯化合物(例如本文中所描述)或主题药物组合物(例如本文中所描述)。
所述主题大麻素酸酯化合物(例如本文中所描述)或主题药物组合物的给药可以根据目标适应症和对象，通过任何方便的方法来进行。在某些实施方式中，所述药物组合物被口服给药。在另一个实施方式中，所述组合物被局部给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被系统性给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被静脉内给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被皮下给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被吸入给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被汽化给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被鼻给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被直肠给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被局部给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被肌肉内给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被腹膜内给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被透皮给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被动脉内给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被鼻内给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被阴道给药。在某些实施方式中，所述药物组合物被包埋在物品中。
应该理解，给药的化合物或组合物的量将由医生根据各种不同参数来确定，所述参数包括所选的给药途径、年龄、体重和对象的目标疾病的症状的严重程度。
剂量和方案将随着待治疗的目标适应症和对象而变。在某些实施方式中，所述药物组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给药。在某些实施方式中，所述药物组合物每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次给药。在某些实施方式中，所述药物组合物每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物至少在摄入食物之前30分钟给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物至少在摄入食物之前1小时、2小时或3小时给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物给药超过一周的时间段。在某些实施方式中，所述药物组合物给药超过四周的时间段。在某些实施方式中，所述药物组合物给药超过两个月的时间段。在另一个实施方式中，所述药物组合物给药超过3、4、5或6个月的时间段。
在某些实施方式中，所述大麻二酚酸酯的有效剂量在0.1至500mg/kg体重/天、1至250mg/kg体重/天、2至100mg/kg体重/天或5至50mg/kg/天的范围内，并且可以单剂服用或在一整天中分开服用。
在某些实施方式中，所述药物组合物以约0.02g/kg/天至约0.5g/kg/天的单元剂型给药。在另一个实施方式中，所述单元剂型在一天内的任何时间与食物一起给药，在一天内的任何时间不与食物一起给药，或者在禁食过夜后与食物一起(例如与早餐一起)给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物与一种或多种另外的治疗剂联合给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物可以包括除了本文中描述的赋形剂之外的成分。
在某些实施方式中，所述药物组合物在剂量单元中。在某些实施方式中，所述剂量单元包含本文中描述的活性药物成分和一种或多种另外的治疗剂。在某些实施方式中，所述剂量单元的一种或多种治疗剂任选地存在于延迟或受控释放制剂中。在某些实施方式中，本文中描述的大麻素化合物可以存在于受控释放制剂或延迟释放制剂中，与可能采取或可能不采取受控释放或延迟释放制剂的另一种药剂存在于同一剂量单元中。在某些实施方式中，所述单元剂量包含被配制成用于立即释放的本文中描述的一种或多种治疗剂和被配制成用于受控或延迟释放的本文中描述的一种或多种其他治疗剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含至少约20mg的大麻素酸酯或包含大麻素酸酯的大麻素混合物的单元剂型。在另一个实施方式中，所述单元剂型包含约20mg至约2,000mg的大麻素酸酯或包含大麻素酸酯的大麻素混合物。在某些实施方式中，所述药物组合物包含至少约20mg大麻二酚酸酯或包含大麻二酚酸酯的大麻素混合物的单元剂型。在另一个实施方式中，所述单元剂型包含约20mg至约2,000mg的大麻二酚酸酯或包含大麻二酚酸酯的大麻素混合物。在某些实施方式中，所述单元剂型包含约50mg、100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg的大麻二酚酸酯或包含大麻二酚酸酯的大麻素混合物。
使用所述主题大麻素化合物和包含它们的药物组合物的方法的其他方面在下文描述。
关节疾病或功能障碍
骨关节炎(OA)是最常见形式的关节炎。OA是一种关节疾病，由关节软骨和下方骨骼的破坏引起，并且可以在受伤或手术干预后发生。慢性炎性关节病症驱动分解代谢和引起骨关节炎的许多下游事件。相关的慢性疼痛产生异常的肌肉募集和步态模式，导致关节表面和相关组织的生物力学过载。口服非甾类消炎药(NSAID)控制关节疼痛，但长期使用会使患者面临心血管、肝脏、肾脏和胃肠道并发症的风险。与每日口服NSAID相比，药物的关节内注射与缓释载体的联合代表了一种更加实用且安全的替代方案，尤其是在实现长期药效学效果的情况下。
本公开的各个方面包括治疗关节疾病或功能障碍的方法，所述方法包括向对象给药如本文中所描述的包含大麻素酸酯化合物的药物组合物。所述对象可能患有关节疾病或功能障碍。在某些实施方式中，所述关节疾病或功能障碍是炎性疾病。
在某些实施方式中，所述关节疾病或功能障碍是关节炎症或关节变性。在所述方法的某些实施方式中，所述关节疾病是骨关节炎。
在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物以治疗有效量给药到对象。所述药物组合物可以通过任何方便的方法给药到所述对象。
在某些实施方式中，所述给药是关节内的，并且所述药物组合物被配制成用于关节内给药。在另一个实施方式中，所述关节内给药通过注射进行。术语“关节内”是指位于关节内、发生在关节内或通过进入关节中给药。
本文中首次公开了包含大麻素酸酯化合物例如CBDA-ME的药物组合物可以在治疗关节疾病或功能障碍的主题方法中实现功效。与所述大麻素酸酯化合物相伴，所述药物组合物还可以包含增粘剂以实现改进的功效。
实验部分的实施例5-6描述了CBDA-Me在骨关节炎的大鼠半月板切除术模型中的研究结果。已显示，与没有治疗相比，用EPM-301治疗所述大鼠解决了所述由手术诱导的失能。
根据特定实施方式，所述增粘剂选自透明质酸和壳聚糖，并且在主题药物组合物中与所述大麻素酸酯化合物的组合与透明质酸或壳聚糖的已知注射剂型相比，在治疗关节疼痛和/或功能方面实现了相同或甚至更高的治疗功效。在其他实施方式中，所述主题组合物还包含富血小板血浆或富血小板纤维蛋白以及任选分离的纤维蛋白(原)或可能增强所述组合物在主题方法中的治疗活性的其他血液来源的级分(自体或同种异体或异种的)。
在某些实施方式中，所述用于治疗关节疾病或功能障碍的药物组合物包含大麻素组分，其中所述大麻素组分包含：
单独的或与一种或多种另外的大麻素化合物组合的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)；其中CBDA-Me占所述组合中大麻素总重量的超过50％；
增溶剂；
增粘剂；和
可药用载体。
在某些实施方式中，所述用于治疗关节疾病或功能障碍的药物组合物包含：
大麻素组分，其中所述大麻素组分包含单独的或与一种或多种另外的大麻素化合物组合的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)；其中CBDA-Me占所述组合中大麻素总重量的超过51％；
增溶剂；和
增粘剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含富血小板血浆(PRP)或富血小板纤维蛋白(PRF)。在某些实施方式中，所述富血小板血浆(PRP)选自富白细胞PRP(L-PRP)、少白细胞PRP、白细胞富血小板纤维蛋白或纯富血小板纤维蛋白(PRF)及其组合。
在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次给药。在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物能够治疗所有关节。在优选实施方式中，所述待治疗的关节是人类对象的膝关节。在另一个优选实施方式中，所述待治疗的关节是狗的髋关节。在另一个实施方式中，所述待治疗的关节选自马的腕关节、球节和飞节。
在所述治疗关节疾病或功能障碍的方法的某些实施方式中，所述药物组合物与用于治疗关节疾病或功能障碍的一种或多种另外的治疗剂联合给药。
皮肤疾病和障碍
皮肤疾病和障碍涵盖大量皮肤病症，其严重程度从银屑病、严重皮炎、严重干燥皮肤、细菌感染、痤疮、酒糟鼻、硬皮病、特应性皮炎等，到较不严重的病症例如过敏反应或对昆虫叮咬的反应。皮肤障碍可分为炎性和非炎性病症。由伤口愈合受损而不是主要由炎性病理引起的皮肤障碍的重要类型是慢性溃疡或病变，例如糖尿病性皮肤溃疡或褥疮。炎性皮肤疾病或障碍通常导致良性过度增殖性皮肤障碍，其特征在于被称为角化细胞的表皮细胞的增殖高于正常水平以及异常的分化。
银屑病是一种以表皮异常分化和过度增生为特征的慢性炎性皮肤病。临床症状包括通常出现在肘、膝和头皮上的红斑鳞屑。银屑病的爆发可以随机发生，但已知发生在身体和情绪压力期、皮肤创伤、感染之后以及作为对某些化合物或药物包括β-肾上腺素能受体拮抗剂、锂、抗疟药和全身性甾类药物的反应。
银屑病疗法中的一个考虑因素是所涉及的体表面积百分比。体表受累小于15％的患者可用局部药剂治疗。银屑病的局部疗法包括润肤霜、用尿素或水杨酸配制的角质层分离剂、煤焦油软膏、甾类、维生素D及其类似物、地蒽酚和维甲酸他扎罗汀。疗法的不良副作用可能包括染色、刺激和过敏反应。
本公开的各个方面包括使用主题化合物和药物组合物治疗或至少改善皮肤疾病或障碍的方法。所述方法可以包括向患有皮肤疾病或障碍的对象给药治疗有效量的本文中描述的药物组合物。
在所述方法的某些实施方式中，所述皮肤疾病或障碍是炎性皮肤疾病或障碍。在某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍选自银屑病、特应性皮炎(AD)、湿疹、光化性角化病、鱼鳞癣、寻常型天疱疮、痤疮、Grover’s病(短暂性棘皮松解性皮肤病)、角化棘皮瘤、化脓性汗腺炎、脂溢性角化病、苔藓样糠疹、斑秃、基底细胞癌、鲍温氏病、先天性红细胞生成性卟啉症、接触性皮炎、毛囊角化病、营养不良性大疱性表皮松解症、单纯性大疱性表皮松解症、红细胞生成性原卟啉症、指甲真菌感染、单纯性疱疹、化脓性汗腺炎、鱼鳞癣、脓疱疮、瘢痕疙瘩、毛发角化病、扁平苔癣、硬化性苔癣、寻常型天疱疮、跖疣(疣)、苔藓样糠疹、多形性日光疹、坏疽性脓皮病、酒糟鼻、带状疱疹、鳞状细胞癌、Sweet's综合征和白癜风。在另一个实施方式中，所述炎性皮肤疾病由微生物感染性诱导的皮炎、日光性皮炎、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎引起。在所述方法的某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍是银屑病。在所述方法的某些实施方式中，所述炎性皮肤疾病或障碍是特应性皮炎(AD)。
在所述方法的某些实施方式中，所述皮肤障碍是糖尿病性皮肤障碍。在另一个实施方式中，所述糖尿病性皮肤障碍是慢性糖尿病性伤口。
在所述方法的某些实施方式中，所述皮肤疾病或障碍是表皮过度增生或皮肤炎症。
在某些实施方式中，所述方法减轻或至少缓解与皮肤疾病或障碍相关的症状。在另一个实施方式中，所述方法减轻与皮肤疾病或障碍相关的疼痛。
在某些实施方式中，所述药物组合物以治疗有效量给药到对象。
在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成用于局部给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物被配制成选自霜剂、软膏、洗剂、糊剂和凝胶的形式。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成霜剂。
在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物每周两次、每周三次、每周四次或每周五次给药。
在某些实施方式中，所述药物组合物以治疗有效量局部给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物的治疗有效量每天至多约4次给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物的治疗有效量每天两次给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物的治疗有效量以约12小时的间隔每天两次给药。在另一个实施方式中，所述药物组合物的治疗有效量每天一次给药。
在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物与适合于治疗或预防皮肤疾病或障碍的一种或多种另外的治疗剂联合给药。
实验部分的实施例8-10描述了包含CBDA-Me的示例性局部药物组合物的制备和在皮肤炎性疾病模型中的活性的评估。正如在图6和图7中所示，CBDA-Me抑制Th1(慢性和急性AD)和Th17(银屑病)介导的炎症两者，其程度至少与对照皮质类固醇制剂相当。包含大麻素酸酯化合物例如CBDA-Me的组合物的治疗潜力出人意料地在功效上与皮质类固醇相近，并且没有潜在的不良影响。
胃肠道疾病或障碍
胃肠道或胃疾病非常常见，并在人群中引起大量的发病和病痛。胃肠道障碍包含各种不同疾患，尤其是包括便秘、肠易激综合征、憩室病、结肠息肉和结肠炎。胃肠道障碍可由多种原因引起，包括手术后的功能改变、遗传性障碍、神经系统疾病、结缔组织障碍、代谢异常和感染。
本发明的各个方面包括使用主题化合物和药物组合物治疗胃肠道疾病或障碍的方法。所述方法可以包括向患有胃肠道疾病或障碍的对象给药治疗有效量的所述药物组合物。
在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病或障碍选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胃肠动力障碍、便秘、功能性胃肠道障碍、胃食管返流病(GERD)、十二指肠胃返流、功能性胃灼热、消化不良、内脏痛、胃轻瘫、乳糜泻和慢性肠假性梗阻。
在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病是IBS。IBS症状通常与一般在肚脐周围或上方的腹部中央处感觉到的疼痛或不适有关。不适的一些实例包括饱腹感、早饱感(其是在开始进食后不久的饱腹感)、腹胀和恶心。一些IBS患者在摄入食物后经历上胃部的无法放松，这种病症被称为胃调节反射异常。大约一半的具有这些症状的患者也具有胃敏感或胃易激，这即使在胃含有少量内含物时也会引起不适感。
根据某些实施方式，所述药物组合物的给药改善胃肠道功能。根据某些实施方式，所述药物组合物减少腹痛。根据另外的实施方式，所述药物组合物改善粘膜愈合，恢复小肠功能，增强体液潴留，并缓解一系列相关疾病症状包括但不限于吸收不良、腹泻、恶心、呕吐、电解质失衡和脱水。
根据某些实施方式，所述药物组合物减轻肠功能不全。“肠功能不全”是指肠、特别是小肠的一种病理状态，其中营养物质的吸收相对于正常减少，营养物质吸收的减少与能够进行这种吸收的肠道细胞的数量和/或功能的下降相关，这种肠道细胞数量和/或功能的下降本身是由这些细胞的物理消除(特别是通过手术或辐射)或这些细胞的病理功能障碍造成的。
肠功能不全也与衰老有关。蛋白质-能量营养不良在老年人中非常常见，其中大约40％的70岁以上老年人受到影响。在营养不良的情况下，衰老以小肠的形态和功能改变为特征；这些变化会导致吸收不良并加剧原有的营养不良。此外，这种营养不良加剧与年龄相关的消化系统的变化。营养状态的下降进一步提高感染的风险。
根据某些实施方式，所述药物组合物用于缓解短肠综合征。短肠综合征出现在肠切除术之后，特别是在急性肠系膜缺血、肠系膜上静脉血栓形成、小肠扭转和绞窄性疝、慢性肠假性梗阻、放射损伤小肠、克罗恩病、腹部创伤的情况下；短肠综合征尤其是由小肠切除后除了十二指肠之外最多留下1米长的小肠所致；这些切除术在紧接术后的时间段中导致肠功能不全，其特征是持续和严重的吸收不良，有时因胃液分泌过多而加重，这导致建立全肠外营养，很快与持续的肠内营养组合，然后是经口营养；在手术后2至6个月之间，剩余的肠道可能会适应，但小肠吸收能力的改善通常仍然不足。
根据某些实施方式，所述胃肠道疾病是胃肠道炎性疾病。在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病是IBD。IBD是大肠和小肠的一组炎性病症。IBD的症状是公知的，包括但不限于腹泻、发烧(例如低烧)、腹痛和痉挛、便血(便血)、出血性溃疡、腹胀、肠梗阻、意外的体重减轻和贫血。根据某些实施方式，炎性肠病的形式包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、未定型结肠炎和/或化疗引起的结肠炎。溃疡性结肠炎是大肠的一种炎性疾病。在溃疡性结肠炎中，肠道的内衬或粘膜发炎(意味着肠壁内衬变红和肿胀)并形成溃疡，意味着开放性、疼痛性伤口。克罗恩病与溃疡性结肠炎的区别在于所涉及的肠道区域，它最通常影响小肠的末端部分和大肠部分。然而，克罗恩病不限于这些区域，并且可以攻击消化道的任何部分。中度至重度IBD的治疗对治疗医师提出了重大挑战，因为使用皮质类固醇的常规疗法和免疫调节剂疗法(例如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤)伴有副作用和不耐受性，并且在维持疗法(甾类)中没有显示出被证明的益处。靶向肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体例如英夫利昔单抗(一种嵌合抗体)和阿达木单抗(一种全人抗体)目前被用于治疗克罗恩病。英夫利昔单抗也显示出功效并已被批准用于治疗溃疡性结肠炎。然而，大约10％-20％的克罗恩病患者是抗TNF疗法的主要非响应者。与抗TNF抗体相关的其他不良事件(AE)包括细菌感染率升高，包括结核病以及更罕见的淋巴瘤和髓鞘脱失。此外，大多数患者未实现持续的无甾类缓解和粘膜愈合这些与真正的疾病改善相关的临床结果。
根据某些实施方式，所述治疗降低炎性介导物例如TNF-α和IL-6。
根据某些实施方式，所述胃肠道疾病是乳糜泻。乳糜泻是一种慢性肠病，其特征是对谷蛋白，尤其是对某些谷物中所含的蛋白质例如麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白或裸麦醇溶蛋白的食物不耐受；这种疾病发生在具有遗传倾向的对象中；乳糜泻患者的肠黏膜是炎性过程的发源地，部分是免疫本质的，尤其是引起绒毛萎缩；由此产生的肠功能不全以肠道吸收不良为特征，其本身表现为腹泻伴脂肪泻、消瘦和营养不良；吸收不良的生物学后果具体来说是与铁、叶酸或维生素B12缺乏相关的贫血症、维生素K依赖性凝血因子缺乏症、低蛋白血症、低白蛋白血症、低钙血症、低镁血症和锌缺乏症。
根据某些实施方式，所述胃肠道障碍是便秘。所述便秘可以是慢性便秘、由术后肠梗阻造成或由阿片类药物使用引起的特发性便秘。定义便秘的临床上接受的标准包括排便频率、粪便稠度和排便的难易程度。便秘的一个常见定义是每周排便少于3次。其他定义包括异常坚硬的粪便或需要过度用力的排便。便秘可能是特发性的(功能性便秘或慢传输性便秘)或继发于其他原因包括神经、代谢或内分泌紊乱。便秘也可能是手术的结果(术后肠梗阻)或由药物例如镇痛药(如阿片类药物)、降压药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗痉挛药和抗精神病药的使用造成。
在所述方法的某些实施方式中，所述胃肠道疾病是急性结肠炎或慢性结肠炎。
在某些实施方式中，所述药物组合物的给药改善胃肠道功能。在另一个实施方式中，所述药物组合物的给药减少腹痛。在另一个实施方式中，所述药物组合物的给药改善粘膜愈合，恢复小肠功能，和/或增强体液潴留。在另一个实施方式中，所述药物组合物的给药缓解选自吸收不良、腹泻、恶心、呕吐、电解质失衡和脱水的一系列相关疾病症状。在某些实施方式中，所述方法是至少缓解所述胃肠道疾病或障碍的一种或多种症状的方法。
在某些实施方式中，所述药物组合物的给药减轻肠道功能不全。在某些实施方式中，所述药物组合物的给药缓解短肠综合征。
在某些实施方式中，所述药物组合物的给药减少炎性介导物例如TNF-α和IL-6。炎性介导物的水平可以使用任何方便的方法来监测(例如在给药之前、期间和/或之后)。在某些情况下，从所述对象获得样品(例如血样)并测定感兴趣的炎性介导物。
在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物以治疗有效量给药到对象。给药途径可以通过任何途径，并且将在医生和患者的基础上确定。本文中设想了用于治疗IBD患者的治疗有效量的药剂的所有其他给药途径，并且包括但不限于肠内(例如口服或直肠)或肠胃外(例如静脉内、鞘内、皮下)或其他途径(例如鼻内、真皮内、玻璃体内、皮下、透皮、局部、腹膜内、阴道内和肌肉内)。在某些情况下，给药通过口服实现。
根据某些实施方式，所述药物组合物每天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次给药。根据其他实施方式，所述组合物每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次给药。
根据某些实施方式，所述药物组合物在摄入食物之前至少30分钟给药。根据某些实施方式，所述药物组合物在摄入食物之前至少1小时或2小时给药。
实验部分的实施例11-13和图8-22描述了在急性结肠炎和慢性结肠炎小鼠模型中证实示例性大麻素酸酯化合物CBDA-Me对炎性肠病(IBD)的体内治疗效果的实验并显示了所述实验的结果。CBDA-Me在急性结肠炎和慢性结肠炎小鼠模型两者中均表现出提高的治疗效果，并且发现与CBD相比具有优越的活性。
子宫相关障碍
子宫内膜异位和痛经是影响十分之一的育龄女性的常见障碍。子宫内膜异位的特征在于通常形成子宫内衬的子宫内膜样组织存在于子宫之外。患有子宫内膜异位的女性经历的症状包括下腹部和盆腔疼痛、可能伴有严重子宫痉挛的痛经、恶心、呕吐、腹泻、子宫缺血、性交痛、排尿困难、经间痛和不孕。
子宫内膜异位的常用疗法包括给药激素例如口服避孕药和/或给药前列腺素合成酶抑制剂，特别是非甾类消炎药(NSAID)。尽管已证明有效，但激素的给药已知会伴有不同程度的副作用，包括子宫出血的变化、疲劳、虚弱、潮热、性欲减退、恶心、痤疮或皮疹、抑郁、易怒、情绪变化和体重增加。NSAID治疗子宫内膜异位，与治疗关节炎类似，也已知会导致不良反应，尤其是胃肠道紊乱。
本公开的各个方面包括使用主题化合物和药物组合物减轻、缓解或治疗子宫相关障碍的方法。在所述方法的某些实施方式中，将治疗有效量的所述药物组合物给药到女性对象。
在所述方法的某些实施方式中，所述子宫相关障碍选自子宫内膜异位、痛经、不规则月经出血和性交痛。在某些实施方式中，所述子宫相关障碍是子宫内膜异位。在某些实施方式中，所述子宫相关障碍是痛经。在某些实施方式中，所述子宫相关障碍是不规则月经出血。在某些实施方式中，所述子宫相关障碍是性交痛。
术语“治疗子宫相关障碍”打算涵盖改善或缓解与子宫内膜异位、痛经、不规则月经出血和性交痛相关的一种或多种症状。术语“治疗子宫内膜异位”还可以包括减小子宫内膜异位病变的尺寸和数目。
可以使用任何方便的给药方法。在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物被阴道给药，例如使用适合于阴道给药的涂药器。在所述方法的某些实施方式中，所述药物组合物被口服给药。
在某些实施方式中，所述方法还包括共同给药一种或多种另外的活性药剂或活性药物成分(API)。
在某些实施方式中，所述一种或多种另外的活性药剂是非甾类消炎药(NSAID)。在某些实施方式中，所述NSAID选自乙酰水杨酸、吲哚美辛、舒林酸、保泰松、双氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、吡罗昔康、替诺昔康、美考昔康、美洛昔康、辛诺昔康、异丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼氟酸、尼美舒利及其可药用盐。在某些实施方式中，所述NSAID是Cox-2抑制剂。在某些实施方式中，所述Cox-2抑制剂选自塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布和伐地昔布。在另一个实施方式中，所述Cox-2抑制剂选自4-(4-环己基-2-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺、5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3,5-二氟苯基)-3-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮、4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮)、4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺、N-[[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)-苯基]磺酰基]丙酰胺、4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、N-(2,3-二氢-1,1-二氧代-6-苯氧基-1,2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺、6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮、N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺、3-(3,4-二氟苯氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(SH)-呋喃酮、N-[6-[(2、4-二氟苯基)硫基]-2,3-二氢-1-氧络-1H-茚-5-基]甲磺酰胺、3-(4-氯苯基)-4-[-4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮、4-[3-(4-氟苯基)-2,3-二氢-2-氧络-4-噁唑基]苯磺酰胺、3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮、4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺、3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮、5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺、4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺、N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1-氧络-1H-茚-5-基]甲磺酰胺、3-(4-氯苯氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺、3-(4-氯苯氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺、3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺、5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮、N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1,3-二氢-l-氧络-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺、3-[(2,4-二氯苯基硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺、1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯、4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶、4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺、4-[5-(羟基甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺、4-[3-(4-氯苯基)-2,3-二氢-2-氧络-4-噁唑基]苯磺酰胺、4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺、[1,1':2',1"-三联苯]-4-磺酰胺、[1,1′:2′,1″-三联苯]-4-(甲基磺酰基)、4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺、N-[3-(苯基氨基)-4-氧络-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺和(5Z)-2-氨基-5-[(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)亚甲基]-1,3-噻唑-4-酮。
在所述方法的某些实施方式中，所述另外的活性药剂包括激素类药剂。所述激素类药剂可以是达那唑、口服避孕药、GnRH激动剂和拮抗剂、孕酮、抗孕酮药、醋酸甲羟孕酮或芳香化酶抑制剂。
实验部分的实施例11-12描述了实验和实验结果，其表明示例性大麻素酸酯化合物CBDA-Me在子宫内膜异位的体外和体内模型中有活性。
心血管相关疾病和障碍
胆固醇对所有动物生命来说是必不可少的，用于建造和维护细胞膜并在生理温度范围内调节膜流动性。此外，胆固醇是合成生物分子例如维生素D和甾类激素的前体。约80％的每日总胆固醇生产发生在肝脏和肠道中，它的生物合成受到存在的胆固醇水平的直接调控。
胆固醇水平过高增加患多种疾病的风险，尤其是与心脏相关的疾病。血液中胆固醇水平升高可以导致动脉粥样硬化，这可能会增加心脏病发作、中风和外周血管疾病的风险。高水平的低密度脂蛋白(LDL)据信对动脉粥样硬化水平贡献最大，而高密度脂蛋白(HDL)则将胆固醇转运回肝脏，并且可以从细胞和粥样斑块中除去胆固醇。
高脂血症涵盖以血液中脂类和/或脂蛋白水平升高为特征或与其相关的疾病和障碍。高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、联合高脂血症和脂蛋白a(Lp(a))升高。在许多人群中特别普遍的一种高脂血症形式是高胆固醇血症。
高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的提高，构成了发生动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的主要风险。低密度脂蛋白胆固醇被鉴定并公认为降胆固醇疗法的主要靶点。大量研究证实，降低LDL-C水平降低CHD的风险，并且在LDL-C水平与CHD事件之间存在强烈的直接关系。
家族性高胆固醇血症(FH)是一种遗传性脂类代谢障碍，易导致人过早发生严重心血管疾病(CVD)。FH可以是由低密度脂蛋白受体(LDLR)中的突变引起的常染色体显性或常染色体隐性疾病，或者编码参与LDL-C的肝脏清除的蛋白质的至少3个不同基因中的突变可以引起FH。此类缺陷的实例包括编码从循环中除去LDL-C的LDL受体(LDLR)的基因以及编码LDL粒子的主要蛋白载脂蛋白(Apo)B的基因中的突变。在所有情况下，FH的特征在于从出生起血浆中LDL-C的积累以及随后肌腱黄瘤、睑黄瘤、动脉粥样化和CVD的发生。取决于个体在所涉及的基因的一个(杂合)还是两个(纯合)拷贝中具有遗传缺陷，FH可以被分类为杂合FH(heFH)或纯合FH(hoFH)。各种不同的药物被用于降低血液胆固醇水平。也被称为HMG-CoA还原酶抑制剂的他汀类药物是一类降脂药物。他汀类药物有效降低LDL胆固醇，并广泛用于心血管疾病高危人群的一级预防以及已发生心血管疾病的人群的二级预防。他汀类药物的副作用包括肌肉痛、糖尿病风险增加和血液肝酶水平异常。
本公开的各个方面包括使用主题化合物和药物组合物治疗或预防心血管和/或肥胖症相关疾病和障碍的方法。在所述方法的某些实施方式中，将治疗有效量的所述药物组合物给药到需要的对象。
根据本发明的方法，所述用于降低胆固醇的药物组合物优选地在对象血液中LDL胆固醇的量提高的情况下(优选地，在所述量提高到超过正常值的情况下)或在预期血液中LDL胆固醇的量将会提高的情况下(例如在尽管LDL胆固醇的量通过服用药物暂时被抑制，但预期当所述药物的给药停止时LDL胆固醇的量将提高的情况下)使用，以便降低这些提高。
在某些实施方式中，所述方法是一种在对象中降低或维持胆固醇水平的方法。在某些实施方式中，所述方法是一种治疗高胆固醇相关疾病或障碍的方法。在某些实施方式中，治疗所述疾病包括使所述对象中的胆固醇水平从治疗前评估的高胆固醇水平降低。在根据主题方法给药主题药物组合物后，可以重新评估所述对象中的胆固醇水平。在某些情况下，所述胆固醇水平从治疗前的高水平降低到可接受的正常水平。
在某些实施方式中，所述对象以前已用另一种降胆固醇药物治疗。
在给药之前、期间和/或之后，可以通过任何方便的方法监测对象中的胆固醇水平。在某些实施方式中，所述胆固醇水平通过分析从所述对象获得的样品例如血样来确定。
在某些实施方式中，所述方法是一种降低所述对象中的LDL/HDL比率的方法。在给药之前、期间和/或之后，可以通过任何方便的方法监测对象中的LDL/HDL比率。在某些实施方式中，所述LDL/HDL比率通过分析从所述对象获得的样品例如血样来确定。
在某些实施方式中，所述方法是一种治疗心血管疾病的方法。在某些实施方式中，所述药物组合物的用途是治疗或预防动脉粥样硬化。在另一个实施方式中，所述药物组合物的用途是治疗或预防高胆固醇血症。
在所述方法的某些实施方式中，所述疾病是心血管疾病。在某些实施方式中，所述疾病是高胆固醇血症。在另一个实施方式中，所述高胆固醇血症选自杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合家族性高胆固醇血症(HoFH)。
所述主题化合物或组合物的治疗有效量是在患者中有效降低至少一种脂类参数的量。同样地，大麻二酚酸酯和第二种化合物的组合的“治疗有效量”是指组合在一起有效预防、改善或治疗指定疾病或障碍的大麻二酚酸酯的量和第二种化合物的量。在某些实施方式中，所述药物组合物的给药导致所述对象中至少一种脂类参数的降低。在另一个实施方式中，所述药物组合物的给药导致所述对象中至少一种脂类参数从基线降低至少20％。在另一个实施方式中，所述药物组合物的给药导致所述患者中至少一种脂类参数从基线降低至少25％、30％、35％、40％或50％。根据某些实施方式，所述方法提高或维持所述患者中的HDL水平。
在所述方法的某些实施方式中，所述对象具有高于或等于70mg/dL的LDL-C水平。在另一个实施方式中，所述对象具有高于或等于70、75、80、85、90、95或100mg/dL的LDL-C水平。
在某些实施方式中，所述药物组合物与用于降低胆固醇的一种或多种另外的治疗剂联合给药。在另一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是他汀类药物。在另一个实施方式中，所述他汀类药物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀或其任何组合。
在所述方法的某些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是烟酸。在另一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是PCSK9的拮抗剂。
在另一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂是依折麦布。
在所述治疗心血管疾病的方法的某些实施方式中，与给药所述药物组合物之前所述患者中的胆固醇水平相比，所述药物组合物的给药降低所述患者中的胆固醇水平。
所述药物组合物可以与其他药物组合使用，所述其他药物也可用于降低或维持胆固醇水平，降低LDL/HDL水平，和/或治疗或改善本文描述的大麻素酸酯对其有用的疾病或病症。这些组合可用于治疗一种或多种疾病，例如糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和血脂异常或与代谢综合征相关的疾病。所述组合可能在治疗这些疾病中表现出协同活性，使得给药低剂量的活性成分例如原本可能是亚治疗剂量的剂量成为可能。根据某些实施方式，所述药物组合物与用于降低胆固醇的另外的治疗剂联合使用。
根据某些实施方式，所述另外的治疗剂在本文描述的药物组合物治疗之前、期间或之后给药。
高LDL-C最通常用他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂)治疗。他汀类药物将LDL-C从基线降低多达50％，并将ASCVD风险降低15-37％。根据某些实施方式，所述另外的治疗剂是他汀类药物。根据某些实施方式，所述他汀类药物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀或其任何组合。根据某些实施方式，所述另外的治疗剂是烟酸。根据某些实施方式，与用大麻二酚酸酯治疗之前的所述患者相比，所述治疗降低所述患者中的胆固醇。
脂肪肝,慢性肾病和代谢相关疾病和障碍
在过去的十年中，美国和世界上许多其他发达国家的肥胖症患病率显著上升。肥胖症与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病(CKD)、2型糖尿病、冠心病、高血压和大量其他重大疾病的风险显著提高以及各种原因导致的总体死亡率相关。
慢性肾病也被称为慢性肾衰竭，描述了肾功能逐渐丧失。最初通常没有症状；晚些时候，症状可能包括腿肿、感觉疲倦、呕吐、食欲不振和意识模糊。并发症包括心脏疾病、高血压、骨病和贫血的风险增加。在2016年，全球有7.53亿人患有慢性肾病：女性4.17亿，男性3.36亿。在2015年，它造成120万人死亡。尽管对人类健康和社会产生了影响，但目前还没有成功的靶向疗法来减缓CKD的发展并避免CKD进展为终末期肾病(ESKD)。用于指示CKD的早期发展和进展的成功的生物标志物也很少。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种在发达国家中常见的慢性肝病。NAFLD可分为非酒精性脂肪肝(NAFL)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD疾病范围本身包括单纯的肝脂肪变性、NASH、纤维化、肝硬化以及随后的并发症如肝细胞癌(HCC)。病因是多因素的并且尚未完全了解，但涉及肝内脂质(IHL)的积累、能量代谢的改变、胰岛素抗性和炎性过程(Jasirwan等，Biosci Microbiota Food Health.2019；38(3):81-88)。
本公开的各个方面包括治疗NAFLD、CKD、糖尿病(例如2型糖尿病)、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症的方法。在某些实施方式中，所述方法包括向需要的对象给药治疗有效量的主题化合物或药物组合物。在某些实施方式中，所述对象被诊断为患有NAFLD、CKD、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症。
实验部分的实施例17和图22-30描述了实验和结果，通过下述证据表明示例性大麻素酸酯化合物CBDA-Me表现出令人印象深刻的预防或减轻各种不同代谢病症的能力：(i)改善体重增加；(ii)防止身体和肝脏脂肪储存；(iii)维护正常葡萄糖稳态；和(iv)维护肾和肝功能。
在另一个实施方式中，所使用的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂例如适合于治疗NAFLD或CKD的另外的治疗剂联合给药。
制备方法
本公开的组合物可以被配制成单相水性溶液、乳液或多重乳液。根据某些实施方式，所述组合物被配制成乳液。这些乳液可以是水包油(o/w)(包括水包硅酮)乳液、油包水(包括硅酮包水)(w/o)乳液或多重乳液例如油包水包油(o/w/o)或水包油包水(w/o/w)。应该理解，所述油相可以包含硅油、非硅酮有机油或其混合物。所述组合物可以包含两个不混溶的相，它们在使用时通过振摇混合。每种可能性代表本公开的独立实施方式。
根据某些实施方式，所述组合物通过制备每种组分在适合的溶剂(分散剂)中的分散系，如有必要的话用pH调节剂调节所述分散系的pH，并且使用剪切混合所述分散系以允许形成所需基质来制造。
医用大麻的常用给药方式是将大麻提取物或纯大麻素溶解在甘油三酯油例如植物油中，用于口服递送和给药。将所述油装入胶囊中或以各种不同的体积原样使用。与吸入给药相反，口服给药途径被认为是一种可接受的自我用药方式，例如服用丸剂、片剂或胶囊。在此类情况下，大麻素立即释放，吸收快，活性持续时间中等，但长于吸烟或汽化。
本领域普通技术人员可以在公知知识的基础上，将所使用的组成成分的性质和组合物的目标用途考虑在内，来选择适合的呈现或给药形式及其制备方法。
本公开还提供了包含上述组合物的药剂盒。可以将本文中描述的组合物包装成分开包含或在药剂盒形式的情况下与容器一起包含使用说明书或使用本文中描述的组合物的说明手册。
联合疗法
本公开的组合物可以与也可用于治疗本文中描述的疾病或障碍的其他治疗剂以药物组合的形式使用。此类治疗剂可以通过其常用的途径，以其常用的治疗有效量与本文中描述的组合物同时或顺序给药。
本公开中描述的组合物可以与一种或多种治疗剂在单元剂型中同时使用。本文中描述的联合疗法还可以包括其中本文描述的组合物与所述一种或多种其他治疗剂被同时给药的疗法，其中所述一种或多种其他治疗剂以与本文描述的组合物相同或不同的时间表给药。
当使用口服制剂时，本文描述的组合物和所述其他治疗剂可以被合并成单一组合片剂或其他口服剂型，或者所述其他治疗剂可以作为独立的片剂或其他口服剂型包装在一起。当与一种或多种其他活性成分联合使用时，所述活性成分可以以比每种活性成分单独使用时更低的剂量使用。
在某些实施方式中，本文中描述的药物组合物与用于治疗本文中所描述的各种不同疾病和障碍的一种或多种另外的治疗剂联合使用。
在某些实施方式中，本文中描述的药物组合物和所述一种或多种另外的治疗剂被同时、共同、交替、顺序或相继给药。在另一个实施方式中，本文中描述的药物组合物和所述一种或多种另外的治疗剂按照重叠的时间表给药。
在某些实施方式中，本文中描述的药物组合物可以在另一种治疗之前的任何时间点给药，其中所述在另一种治疗之前的时间是在所述另一种治疗之前150hr、145hr、140hr、135hr、130hr、125hr、120hr、115hr、110hr、105hr、100hr、95hr、90hr、85hr、80hr、75、70hr、65hr、60hr、55hr、50hr、45hr、40hr、35hr、30hr、25hr、20hr、15hr、10hr、5hr、4hr、3hr、2hr、1hr、50mins.、40mins.、30mins.、20mins.、15mins、10mins、9mins、8mins、7mins.、6mins.、5mins.、4mins.、3mins、2mins或1min。
在某些实施方式中，本文中描述的药物组合物可以在本文中描述的药物组合物的第二次治疗之前的任何时间点给药，其中所述在第二次治疗之前的时间是约150hr、145hr、140hr、135hr、130hr、125hr、120hr、115hr、110hr、105hr、100hr、95hr、90hr、85hr、80hr、75、70hr、65hr、60hr、55hr、50hr、45hr、40hr、35hr、30hr、25hr、20hr、15hr、10hr、5hr、4hr、3hr、2hr、1hr、50mins.、40mins.、30mins.、20mins.、15mins、10mins、9mins、8mins、7mins.、6mins.、5mins.、4mins.、3mins、2mins或1min。
在某些实施方式中，本文中描述的药物组合物或所述一种或多种另外的治疗剂的给药途径可以是任何途径，并由医生和对象在个体的基础上决定。本公开包括本文所述的治疗有效量的药剂或药物组合物的所有其他给药途径。
定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
应该理解，本文中提供的定义并不打算相互排斥。因此，某些化学组成部分可能落于超过一个术语的定义之内。
当在本文中使用时，符号
Figure BDA0003346352650000501
是指包含单键或双键的共价键。
术语“烷基”是指非支链或支链饱和烃链。在某些实施方式中，本文中使用的烷基具有1至50个碳原子((C1-C50)烷基)、1至20个碳原子((C1-C20)烷基)、1至10个碳原子((C1-C10)烷基)、1至8个碳原子((C1-C8)烷基)、1至6个碳原子((C1-C6)烷基)或1至4个碳原子((C1-C4)烷基)。烷基的实例可以例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当提到具有特定碳数的烷基残基时，可以涵盖具有该碳数的所有几何异构体。因此，例如“丁基”可以包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可以包括正丙基和异丙基。
术语“取代的烷基”是指本文中所定义的烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子已任选地被杂原子例如O-、N-、S-、-S(O)n-(其中n是0至2)、-NR-(其中R是氢或烷基)代替并具有1至5个取代基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰基氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧络、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、SO2-杂芳基和-NR’R”，其中R’和R”可以相同或不同，并选自氢、任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“亚烷基”是指双游离基烷基。除非另有指明，否则此类基团包括含有1至24个碳原子的饱和烃链，其可以是取代或未取代的，可能含有一个或多个脂环基，并且可能含有杂原子。“低级亚烷基”是指含有1至6个碳原子的亚烷基连接。实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)、亚己基(-(CH2)6-)等。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，包括直链、支链或环状烯基。在某些实施方式中，烯基具有2-10个碳原子(C2-10烯基)。在另一个实施方式中，烯基在链中具有2-4个碳原子(C2-4烯基)。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基-听袭击和癸烯基。烷基烯基是键合到本文中定义的烯基的本文中定义的烷基。烯基可以是未取代的，或者通过可用的碳原子被一个或多个上文为烷基所定义的基团取代。
术语“炔基”是指直链或支链单价烃基，其具有2至6个碳原子，优选地2至3个碳原子，并具有至少一个、优选地1至2个炔属(C≡C-)不饱和位点。此类炔基的实例包括但不限于乙炔基(C≡CH)和炔丙基(CH2C≡CH)。
术语“亚烯基”、“亚炔基”、“亚芳基”、“亚芳烷基”和“亚烷芳基”分别是指双游离基烯基、炔基、芳基、芳烷基和烷芳基。
术语“环烷基”和“双环烷基”是指3至10个碳原子的环状烷基，具有单个或多个环，包括稠合、桥接和螺合环系统。适合的环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。此类环烷基包括例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基等。
术语“取代的环烷基”和“取代的双环烷基”是指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自烷基、取代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、双环烷基、取代的双环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰基氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧络、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“取代的”是指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个氢之外的取代基代替，只要所述指定原子的正常键合价不被超过即可。所述一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、肼基、亚氨基、氧络、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其组合。作为举例，可能存在1、2、3、4、5或6个取代基。
短语“任选取代的”意味着在给定原子上可能存在或可能不存在非氢取代基，因此所述描述包括其中存在非氢取代基的结构和其中不存在非氢取代基的结构。
短语“式的”和“结构的”不打算是限制性的，并且以与术语“包含”所常用的相同的方式使用。术语“独立地选自”在本文中用于表明所叙述的要素即R基团等可以相同或不同。
术语“异构体”是指包含相同数目和类型的原子、基团或组分，但具有不同的结构排布和原子连接的两种或更多种化合物。
术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体之一，它们容易地从一种异构体形式转变成另一种形式并以平衡状态存在。
“立体异构体”是指由通过相同的键结合的相同的原子组成但具有不同三维结构的不可互换的化合物。本发明设想了各种不同的立体异构体及其混合物，并包括“对映异构体”，它是指其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本公开的化合物的各个对映异构体和非对映异构体可以从含有不对称或立体中心的可商购起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后使用本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。这些拆分方法的实例是：(1)将对映异构体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体混合物，并从所述助剂释放出光学纯产物，(2)使用光学活性拆分剂的盐形成，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可以通过公知的方法拆分成它们各自的对映异构体，例如手性相气相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶。立体选择性合成在本领域中是公知的，这是一种化学或酶促反应，其中单一反应物在新立体中心的产生过程中或在现有立体中心的转化过程中形成立体异构体的不等量混合物。立体选择性合成涵盖对映选择性和非对映选择性转化。参见例如Carreira和Kvaerno，《立体选择性合成中的经典案例》(Classics in Stereoselective Synthesis)，Wiley-VCH:Weinheim,2009。
由碳-碳双键周围的取代基的排列或环烷基或杂环周围的取代基的排列产生的几何异构体，也可存在于本公开的化合物中。符号＝表示可以是本文所述的单键、双键或叁键的键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描述双键的结构涵盖“E”和“Z”两种异构体。
碳-碳双键周围的取代基也可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键的同一侧上的取代基，而“反式”表示在双键的相反侧上的取代基。碳环周围的取代基的排列也可以被称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面的同一侧上的取代基，术语“反式”表示在环平面的相反侧上的取代基。其中取代基配置在环平面的相同和相反两侧上的化合物的混合物被称为“顺式/反式”。
本公开还涵盖同位素标记的化合物，它们除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子(“同位素异数体”)代替之外，与本文叙述的那些化合物相同。可以并入到本文描述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H(“D”)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本文描述的化合物可以具有被氘代替的一个或多个H原子。
某些同位素标记的化合物例如3H和14C标记的化合物可能在化合物和/或物质的组织分布测定法中有用。由于容易制备和检测，氚(3H)和碳-14(14C)同位素可能是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘取代可以获得由较高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以遵照与本文中例如在实施例部分中公开的类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
在描述要素的情形中，单数形式应该被理解为涵盖了单数和复数指称物两者，除非本文中另有指明或明显与上下文矛盾。除非在本文中另有指明，否则本文中对数值范围的叙述仅打算用作各自提及包括所述范围的上限和下限在内的落于所述范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值被并入到本说明书中，如同在本文中被各自叙述。除非在本文中另有指明或明显与上下文矛盾，否则本文中描述的所有方法都可以以任何适合的顺序进行。除非另有陈述，否则本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(即“例如”)的使用仅旨在更好地说明实施方式，并且不对权利要求书的范围构成限制。
在某些实施方式中，当在定量值之前使用术语“约”时，本公开还包括所述特定定量值本身，除非另有具体陈述。当在本文中使用时，除非另有指明或推断，否则术语“约”是指与标称值相差±10％。当对于组合物中组分或材料的量提供百分率时，所述百分率应该被理解为是基于重量的百分率，除非从上下文另有陈述或理解。
在提供例如聚合物的分子量并且它不是绝对值的情况下，所述分子量应该被理解为是平均分子量，除非从上下文另有陈述或理解。
应该理解，只要本公开仍可操作，则步骤的顺序或执行某些行动的顺序并不重要。此外，两个或更多个步骤或行动可以同时进行。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)是指取代基键合或连接的点。例如，-NH2通过氮原子附连。
术语“活性药剂”、“药物”、“药理活性剂”和“活性药物成分”可互换使用，是指在给药到对象时通过局部或系统性作用或两者引起所需药理或生理效果的化合物或组合物。
术语“个体”、“宿主”和“对象”可互换使用，并且是指动物，包括但不限于人类和非人类灵长动物包括猿猴和人、啮齿动物包括大鼠和小鼠、牛、马、绵羊、猫、狗等。“哺乳动物”意味着任何哺乳动物物种的一个或多个成员，并包括例如狗、猫、马、牛、绵羊、啮齿动物等和灵长动物即非人类灵长动物和人类。非人类动物模型即哺乳动物、非人类灵长动物、鼠类、兔类等，可用于实验研究。
“患者”是指人类对象。
术语“治疗”等是指获得所需药理和/或生理效果，例如疾病或障碍的一种或多种症状的减轻。所述效果在完全或部分预防疾病或其症状方面可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈疾病和/或可归因于所述疾病的副作用方面可以是治疗性的。当在本文中使用时，“治疗”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病的任何治疗，并包括：(a)在可能易患疾病但尚未确诊的对象中预防所述疾病或疾病症状的发生(即包括可能与原发疾病相关或由其引起的疾病)；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；(c)缓解所述疾病，即引起所述疾病消退(即减轻疼痛或其他症状)。
术语“改善”或其任何语法变化形式包括但不限于延迟疾病或病症(例如腹泻、菌血症和/或内毒素血症)的发作或减轻其严重程度。当在本文中使用时，改善不需要完全消除症状。
术语“可药用盐”是指可接受用于给药到对象的盐。应该理解，这些具有平衡离子的盐对于给定剂量方案来说具有可接受的哺乳动物安全性。这些盐也可以源自于可药用无机或有机碱和可药用无机或有机酸，并且可以包含有机和无机平衡离子。通过将化合物与碱或酸接触并分离得到的盐，可以将本文描述的化合物的中性形式转变成相应的盐形式。
盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟代庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
盐的其他实例包括本公开的化合物的阴离子与适合的阳离子例如N+、NH4 +和NW4 +(其中W可以是C1-C8烷基)等化合的产物。对于治疗用途来说，本公开的化合物的盐可以是可药用的。然而，不可药用的酸和碱的盐也可用于例如可药用化合物的制备或纯化。
本发明的组合物中包含的性质为碱性的化合物能够与各种不同的无机和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒性酸加成盐、即含有可药用阴离子的盐的酸，所述盐包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明的组合物中包含的性质为酸性的化合物能够与各种不同的可药用阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
本发明的组合物中包含的包括碱性或酸性组成部分的化合物也可以与各种不同的氨基酸形成可药用盐。本公开的化合物可以含有酸性和碱性基团两者；例如一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，所述化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
短语“治疗有效量”是指当给药到哺乳动物或其他对象用于治疗疾病、病症或障碍时，足以执行此类对所述疾病、病症或障碍的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随着所述化合物、疾病及其严重程度和待治疗的对象的年龄、体重等而变。
术语“可药用赋形剂”、“可药用稀释剂”、“可药用载体”和“可药用佐剂”可互换使用，并且是指在制备药物组合物中有用的，通常安全、无毒并且在生物学和其他方面没有不良影响的赋形剂、稀释剂、载体或佐剂，并且包括可接受用于兽医用途以及人类制药用途的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。短语“可药用赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂、稀释剂、载体和/或佐剂。
术语“药物组合物”打算涵盖适合于给药到对象例如哺乳动物、特别是人类的组合物。通常，“药物组合物”是无菌的，并且优选地不含能够在所述对象中引发不良反应的污染物(即所述药物组合物中的化合物是制药级的)。药物组合物可以被设计成用于通过包括口服、颊、直肠、肠胃外、腹膜内、真皮内、气管内、肌肉内、皮下等在内的大量不同给药途径给药到需要的对象或患者。
当在本文中使用时，术语“持续释放”、“延迟释放”和“受控释放”是指所述药物制剂的治疗剂或API的延长或长期释放。这些术语还可以是指提供延长或长期作用时间，例如本文所描述的包含治疗有效量的活性药物成分的药物组合物的药代动力学(PK)参数的组合物。
当在本文中使用时，术语“提取物”是指通过用物理手段(例如通过粉碎、压制、加热、脉冲电场辅助处理、剪切处理和压力波处理)、通过化学手段(例如通过用酸、碱、溶剂处理)和/或通过生化手段(例如通过用水解酶、微生物处理)提取而制备的产物。所述术语是指从给定物质提取而获得的液体物质，或者是指不含或基本上不含溶剂的浓缩物或精华。术语提取物可以是从特定提取步骤或一系列提取步骤获得的单一提取物。提取物也可以是从单独的提取步骤或单独的原料获得的提取物的组合。因此，此类组合的提取物也被术语“提取物”涵盖。涵盖了使用适合溶剂提取的任何方法。示例性提取方法可以在例如美国专利6,403,126中找到。提取物可以从植物的任何部分例如叶、花、茎、根、果实和种子获得。提取物可以是水性或油性的。
当在本文中使用时，术语“大麻提取物”是指来自于大麻属植物的一种或多种植物提取物。除了一种或多种大麻素之外，大麻提取物还含有与大麻素一起从植物材料共同提取的一种或多种非大麻素组分。它们相应的重量范围将随着使用的起始植物材料和提取方法而变。含有大麻素的植物提取物可以通过大麻属植物材料的各种不同提取手段获得。这些手段包括但不限于用CO2超临界或亚临界提取、用热或冷气体提取以及用溶剂提取。在某些实施方式中，所述术语是指从两种或更多种不同大麻属物种通过提取得到的液体或半固体树脂状物质的混合物。在某些实施方式中，所述术语还指从所述提取物纯化的化合物。
当在本文中使用时，术语“半固体”是指能够支撑其自身重量并保持形状或者能够顺应于其他形状的形式。
当在本文中使用时，术语“大麻属植物”是指大麻属的植物，包括但不限于大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)。根据某些实施方式，大麻属植物是大麻属植物的富含CBD的株或大麻属植物的富含THC的株。每种可能性代表独立实施方式。
当在本文中使用时，“杂交株”是指大麻属的不同株，其包含不同量和/或比率的各种不同大麻素化合物。例如，大麻(Cannabis sativa)通常具有相对高的THC/CBD比率。相反，印度大麻(Cannabis indica)与大麻(Cannabis sativa)相比通常具有相对低的THC/CBD比率，尽管在印度大麻(Cannabis indica)中THC的绝对量可能比在大麻(Cannabissativa)中更高。
当在本文中使用时，术语“高CBD株”和“富含CBD的株”是指大麻属植物的包含CBD和任选的一种或多种另外的大麻素例如但不限于THC、CBN等的株。
当在本文中使用时，术语“高THC株”和“富含THC的株”是指大麻属植物的包含THC和任选的一种或多种另外的大麻素例如但不限于CBD、CBN等的株。
在某些实施方式中，所述式(II)的化合物是EPM-301。
在某些实施方式中，所述式(IIb)的化合物是HU-580。
在某些实施方式中，所述式(V)的化合物是EPM-302。
本公开的大麻素组分组合通常通过常规方法来制备，例如本领域中已知的制造上述比例混合物的方法。此类方法通常包括将CBDA酯和一种或多种另外的大麻素化合物或一种或多种大麻属植物提取物在一个或多个步骤中混合至相对均匀的状态，同时伴有或不伴有加热、冷却、施加真空等。
上述定义不打算包括不容许的取代模式(即被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不容许的取代模式对于专业技术人员来说是公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文中定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷芳基”。除非另有说明，否则当基团被描述为任选被取代时，所述基团的任何取代基本身是未取代的。
通常，对某种元素例如氢或H的指称或描述意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它也包括氘和氚。因此，包含放射性同位素例如氚、14C、32P和35S的化合物在本发明的技术范围之内。在本文公开内容的基础上，用于将此类标记物插入到本发明技术的化合物中的程序对于本领域技术人员来说是显而易见的。
除非明确指出具体的立体化学，否则意指化合物的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，本文中描述的化合物包括在任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体，正如从描述中显而易见的。R-对映异构体和S-对映异构体的外消旋混合物和包含R-和S-对映异构体的对映体富集的立体异构混合物以及各个光学异构体可以被分离或合成，以便基本上不含它们的对映异构或非对映异构配偶体，并且这些立体异构体都在本发明技术的范围之内。
本文中描述的化合物可以作为溶剂化物、特别是水合物存在，并且除非另有规定，否则所有此类溶剂化物和水合物都在意图之内。水合物可能在化合物或包含所述化合物的组合物的制造过程中形成，或者水合物可能由于所述化合物的吸湿性随着时间推移而形成。本发明技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括DMF、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备在合成有机或药物化学领域的普通技术人员的技能范围之内。
正如本文所述，本文提及本发明的化合物、组合物和方法的各种不同实施方式。所描述的各种不同实施方式意在提供各种不同的说明性实例，并且不应被解释为对可选形式的描述。相反应该指出，本文提供的各种不同实施方式的描述可能具有重叠的范围。本文讨论的实施方式仅仅是说明性的，并不意味着限制本发明技术的范围。
实施例
提供下面的实施例是为了说明本公开，并且不应以任何方式被解释为限制本发明技术的范围。任何功能上等同的方法均在本发明技术的范围之内。对于本领域技术人员来说，从上文的描述和附图，除了本文中描述的之外对本发明技术的各种不同修改将变得显而易见。这些修改落于权利要求书的范围之内。
除非另有陈述，否则所有温度均以摄氏度为单位。已努力确保使用的数字(例如量、温度等)的准确性，但应该容许一定的实验误差和偏差。
所有实验均符合在有意识动物中进行研究的伦理准则，并完全符合以色列中央动物护理委员会的要求。
在下面的实施例中，如果缩略语未被定义，则它具有其普遍接受的含义。
通用合成方法
化合物表征
最终的化合物通过HPLC/MS(高效液相色谱/质谱术)分析来确认，并被确定为以重量计>90％纯。1H和13C NMR波谱在CDCl3(残留内标CHCl3＝δ7.26)、DMSO-d6(残留内标CD3SOCD2H＝δ2.50)、甲醇-d4(残留内标CD2HOD＝δ3.20)或丙酮-d6(残留内标CD3COCD2H＝δ2.05)中记录。报告的化学位移(δ)以百万分数(ppm)为单位给出，并且耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。自旋多重性被报告为s＝单峰，bs＝宽单峰，bm＝宽多重峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，dd＝双峰的双峰，ddd＝双峰的双峰的双峰，dt＝三重峰的双峰，td＝双峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，m＝多重峰。
生物学研究
感兴趣的大麻素酸酯化合物例如CBDA-Me的生物活性按照各种不同的方法例如在下面的实施例中描述的方法来评估。
实施例1-大麻素酸化合物的合成
按照PCT申请WO2018/235079中描述的方法来制备大麻二酚酸(CBDA)。将大麻二酚(CBD，314mg，1mmol)和甲基镁碳酸酯在二甲基甲酰胺(DMF)中的2摩尔溶液(MMC/2M，1.5ml，3mmol)的混合物在130℃加热3小时。然后将反应冷却至0℃，用10％盐酸酸化，并用乙醚提取。将有机层用盐水洗涤，在干燥剂硫酸镁(MgSO4)上干燥，然后蒸发。然后将粗品化合物通过柱层析(20％乙醚-石油醚)进行纯化。
对上述合成方法进行改编，以适应于制备各种不同的感兴趣的大麻素化合物的羧酸衍生物。
实施例2-大麻素酸酯化合物的合成
按照WO 2018/235079中描述的方法来制备大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)。向大麻二酚酸(CBDA)(175mg，0.488mmol)在2.5ml二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液添加0.02ml甲醇(CH3OH，0.488mmol)和7.2mg 4-吡咯烷并吡啶(0.048mmol)。将所述反应在室温搅拌5分钟，然后添加偶联剂N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(121mg，0.585mmol)并搅拌过夜。然后蒸发掉溶剂，并将粗品混合物用5％盐酸酸化并用二氯甲烷(CH2Cl2)提取。将有机层用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤，在干燥剂硫酸镁(MgSO4)上干燥，然后蒸发。然后将粗品化合物通过柱层析(2％乙醚-石油醚)进行纯化。
1H-NMR波谱使用Bruker AMX 300MHz装置，使用氘代DMSO来获得。薄层层析(TLC)在硅胶60F254板(Merck)上运行。柱层析在硅胶
Figure BDA0003346352650000621
(Merck)上进行。使用UV灯化合物被定位在254nm处。
1H NMR(300MHz,((CD3)2SO))δ6.18(1H,s,Ar),5.07(1H,s),4.44(1H,s),4.41(1H,s),3.82(3H,s),3.35(1H,m),2.66(1H,m),2.49(2H,t),2.09(1H,b),1.95(3H,s),1.71-1.05(12,ms),0.86(3H,t)。
对上述合成方法进行改编，以适应于制备各种不同的感兴趣的大麻素酸酯化合物。
实施例3-式(V)的化合物(EPM-302)的合成
将CBDA-Me化合物溶解在EtOH中，然后在惰性气氛下添加Pt/C催化剂和0.5％硫醚/H2溶液，并允许得到的混合物在室温下反应。然后除去溶剂以给出粗品混合物，通过标准的合成流程分离并纯化所需产物，给出式(V)的化合物(EPM-302)。
实施例4-使用HA、CBDA-Me、CBDA-Me联合壳聚糖或PRF的可注射组合物给药的比较 例和在大鼠中的疼痛评估
通过开放性半月板切除术、前交叉韧带(ACL)横断术和内侧副韧带(MCL)横断术的联合手术进行漆关节不稳定损伤。所述联合手术在36只大鼠中在全身麻醉下进行，导致膝内侧区室的进行性骨关节炎，并缓慢蔓延至外侧区室。然后按照表1对大鼠分组，并在通过失能计(incapacitance meter)(LINTON失能计)所测量的已验证的承重方法的基础上进行疼痛评估。所述技术包括测量动物置于患病关节和充当对照的对侧膝关节上的重量的量。对五个组进行测试，并用四种不同的注射制剂治疗。将CBDA-Me用磷脂酰胆碱以脂质体的形式溶解。第1组用包含10mg CBDA-Me和悬浮在水溶液中的壳聚糖的制剂治疗，并在手术后(PO)立即(第0天)给药。第2组用10mg CBDA-Me和悬浮在水溶液中的壳聚糖的相同制剂治疗，并在PO第14天给药。第3组用10mg CBDA-Me和悬浮在水溶液中的PRF的制剂治疗，并在PO第14天给药。第4组用高分子量透明质酸(HA)的制剂(1％，100μL，Arthrease,Ferring)治疗，并在PO立即PO(第0天)给药。第5组用10mg CBDA-Me和磷脂酰胆碱在水性溶液中的脂质体制剂治疗，并在PO第14天给药。所述组被跟踪直至42天，然后处死。
Figure BDA0003346352650000641
实施例5-在骨关节炎的半月板切除术动物模型中的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)
本实施例说明了EPM-301对手术诱导的骨关节炎和疼痛诱导的失能的部分半月板切除术/ACL横断术大鼠模型的影响。
研究背景
骨关节炎是最常见的关节疾病，影响大多数50岁以上的人群。所述疾病是进行性的，导致虚弱，并且通常需要昂贵的医疗和手术干预。与其他关节炎相反，目前没有可用于影响关节破坏的疾病改善药剂。
所使用的模型是沿用已久的骨关节炎诱导的手术模型。骨关节炎变化的进展是可预测和进行性的(Bendele等，J Musculoskelet Neuronal Interact.Jun 2001；1(4):363-376)。骨关节炎变化的评估与失能测试仪的发现良好地相关(Philpott等，Pain,Dec 2017；158(12):2442-2451)。关节中注射剂的评估通常使用这种动物模型来进行，并使用失能测试仪来评估。
研究设计和方法
允许大鼠适应环境1周，然后使用失能计评估它们的承重偏好性。在对象大鼠的右膝上进行单侧医学半月板切除术和前交叉韧带结扎(MMX/ACLT)手术。在手术之前和之后测试承重偏好性。2周后，在EPM-301组中开始EPM-301的关节内(1)和腹膜内(6)给药治疗。然后在治疗开始后4天和7天评估承重偏好性。
Wistar大鼠(HsdHan雌性大鼠，225-249克)从Envigo获取。使用失能测试仪对所述大鼠进行评估。它们在手术前、手术后1周、手术后2周、注射前、注射后4天和7天进行测试。
关节表面的形态评估使用关节的数字图像来进行。
将EPM-301溶解在1:1:18的EtOH：聚氧乙烯氢化蓖麻油：盐水溶液混合物中至终浓度为3.5mg/mL。
关节内(i.a.)注射使用100uL进行，腹膜内(i.p.)注射使用150uL进行。所有大鼠在第一天i.a.注射。EPM-301在第一天通过i.p.给药进行注射，并在另外5天每天通过i.p.给药注射。
所述动物在GCP批准的设施中治疗。EPM-301作为溶解在EtOH中的70mg/ml储用溶液，在监测温度的冰箱中在4℃下储存。
在最后一次跟踪时进行Student’s t-检验，以确定作为主要终点的治疗效果。显著性水平为0.05α。使用ANOVA比较所有时间点，使用Scheffe对所有比较方法进行事后分析。计算使用Analyze-it Excel附加功能来进行。
承重百分率被计算为右后肢上承受的重量(以克为单位)除以左后肢上承受的重量。所述比率被表示为承重百分率。EPM-301治疗组有6只动物，对照组有4只动物。
结果
在手术之前，两个组中的Rt/Lt承重相近，对于EPM-301测试组来说平均值为139.6％，对于对照组来说平均值为95％(t-检验，p>0.08)。
在即将注射之前(模型诱导后2周)，两个组的承重相近，平均值对于EPM-301组来说为42.25％，对于对照组来说为47.75％。
在注射后，与对照组相比，EPM-301组中右肢重量明显更好，对于EPM-301治疗组来说为106.7％，对于对照组来说为59.0％。在student t-检验的基础上发现这种差异是显著的(p>0.0151)。两个组中承重随时间的变化示出在图1中。
结论
已显示，用EPM-301治疗大鼠与无治疗相比存在优势，并且手术诱导的失能也通过EPM-301治疗得以解决。这些结果证实了在手术诱导的骨关节炎和疼痛诱导的失能的部分半月板切除术/ACL横断术大鼠模型中EPM-301治疗的优越性。
实施例6-在骨关节炎的大鼠半月板切除术模型中CBDA-Me与透明质酸(HA)和皮质 类固醇(CS)的比较研究
本实施例说明了在手术诱导的骨关节炎和疼痛诱导的失能的部分半月板切除术/ACL横断术大鼠模型中，EPM-301疗法与黄金标准关节内疗法例如透明质酸和皮质类固醇关节内注射的比较。
研究背景
骨关节炎是最常见的关节疾病，影响大多数50岁以上的人群。所述疾病是进行性的，导致虚弱，并且通常需要昂贵的医疗和手术干预。与其他关节炎相反，目前没有可用于影响关节破坏的疾病改善药剂。
所使用的模型是沿用已久的骨关节炎诱导的手术模型。骨关节炎变化的进展是可预测和进行性的(Bendele等，J Musculoskelet Neuronal Interact.Jun 2001；1(4):363-376)。骨关节炎变化的评估与失能测试仪的发现良好地相关(Philpott等，Pain,Dec 2017；158(12):2442-2451)。关节中注射剂的评估通常使用这种动物模型来进行，并使用失能测试仪来评估。
研究设计和方法
允许大鼠适应环境1周，然后使用失能计评估它们的承重偏好性。在对象大鼠的右膝上进行单侧医学半月板切除术和前交叉韧带结扎(MMX/ACLT)手术。在手术之前和之后测试承重偏好性。2周后，在EPM-301组中开始EPM-301的关节内(1)和腹膜内(6)给药治疗。在透明质酸(HA)和皮质类固醇(CS)组中，在模型诱导后2周进行单次关节内注射。然后在治疗开始后4天和7天评估承重偏好性。
Wistar大鼠(HsdHan雌性大鼠，225-249克)从Envigo获取。使用失能测试仪对所述大鼠进行评估。它们在手术前、手术后1周、手术后2周、注射前、注射后4天和7天进行测试。
关节表面的形态评估使用关节的数字图像来进行。评估的参数包括被计算为病损面积除以总髁表面积的胫骨近端关节面损伤的百分率、总表面评分和骨赘评分，如(Yanagisawa等，BMC Musculoskeletal Disorders.Apr2016；17:188)中所述。
关节软骨中的总发现评分如下分级：
(i)1级-完整的关节表面；
(ii)2级-极少骨赘；
(iii)3级-过多骨刺形成；
(iv)4级-侵蚀区宽度为0至0.5mm
(v)5级-侵蚀区宽度为0.5至1mm
(vi)6级-侵蚀区宽度为1至1.5mm
(vii)7级-侵蚀区宽度为1.5至2.0mm
(viii)8级-侵蚀区宽度>2.0mm
骨赘评分如下分级：
(i)0级-胫骨内侧周围正常；
(ii)1级-胫骨内侧周围1/3形成骨赘；
(iii)2级-胫骨内侧周围1/2形成骨赘；
(iv)3级-胫骨内侧周围2/3形成骨赘；
(v)4级-胫骨内侧周围全都形成骨赘。
将EPM-301溶解在1:1:18的EtOH：聚氧乙烯氢化蓖麻油：盐水溶液混合物中至终浓度为3.5mg/mL。获取透明质酸(Arthreas，1％透明质酸钠)和地塞米松(kern Pharma,Venus,72,Pol.Ind.Colom II,08228Terrassa,Barcelona)。
关节内(i.a.)注射使用100uL进行，腹膜内(i.p.)注射使用150uL进行。所有大鼠在第一天i.a.注射。EPM-301在第一天通过i.p.给药进行注射，并在另外5天每天通过i.p.给药注射。
在最后一次跟踪时进行Student’s t-检验，以确定作为主要终点的治疗效果。显著性水平为0.05α。使用ANOVA比较所有时间点，使用Scheffe对所有比较方法进行事后分析。计算使用Analyze-it Excel附加功能来进行。
所述动物在GCP批准的设施中治疗。EPM-301作为溶解在EtOH中的70mg/ml储用溶液，在监测温度的冰箱中在4℃下储存。
承重百分率被计算为右后肢上承受的重量(以克为单位)除以左后肢上承受的重量。所述比率被表示为承重百分率。在手术前两个组中的Rt/Lt承重相近。EPM-301治疗组有4只动物，HA和CS治疗组各自有8只动物，总共20个测试对象。
结果
在即将注射前(模型诱导后2周)，所有组的承重相近，对于EPM-301治疗组来说为56.6％，对于HA治疗组来说为57.9％，并且对于CS治疗组来说为52.5％。
注射后，在EPM-301组(99.1％)中与HA(51.1％)和CS(62.1％)治疗组相比右肢承重明显更好。使用t-检验(p>0.0035)和Scheffe检验，发现这些差异是统计显著的。两个组中承重随时间的变化(手术后1周、手术后2周、治疗后4天和治疗后7天)示出在图2中。
也在所有治疗组中测量了骨赘、总表面和关节表面损伤评分，并分别示出在图3至5中。如图3中所示，骨赘评分提供了EPM-301治疗相对于透明质酸和皮质类固醇治疗的优越性的证据。如图4中所示，总表面评分也显示出EPM-301治疗组与HA和CS治疗组相比的改善。最后，如图5中所示，在EPM-301治疗组中观察到与HA和CS治疗组相比关节面损伤百分率的降低。
结论
正如本实验的结果所证实的，使用EPM-301的治疗与使用透明质酸和皮质类固醇的治疗相比在大鼠中表现出优势。更显著地，通过手术处理在大鼠中诱导的失能也通过EMP-301治疗得以解决。
实施例7-大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)液体制剂制剂
如下所述制备了CBDA-Me的两种不同制剂制剂并进行分析：
1.)在可接受的生理缓冲液中的CBDA-Me+羟丙基β-环糊精(βCD)+PEG，调整到生理pH。将所述液体制剂灭菌并添加透明质酸钠。
2.)PBS中的CBDA-Me+磷脂酰胆碱+胆固醇。将所述混合物与1:1的透明质酸均化。
在如实施例4中所述的大鼠膝关节稳定性模型中研究了两种制剂的效果。将所述制剂的功效与CBD制剂和对照进行比较。
实施例8-大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)霜剂局部用制剂
通过将油相与水性相掺混以形成乳液来制备霜剂。所述油相通过将滑石粉或二氧化硅粉分散在矿物油或硅油中来制造。水性相通过将乳化剂例如PEG-100或失水山梨糖醇、增稠剂例如纤维素衍生物和稳定剂例如甲基苯基分散在水中来制造。然后将本发明的大麻素组合添加到所述乳液中。可以将它搅拌，同时使用或不使用加热、冷却、施加真空，以形成相对均匀的状态。
在皮肤炎性疾病的4种不同模型中检查了上述制剂的效果：(1)微生物感染诱导的皮炎；(2)日光性皮炎；(3)特应性皮炎；和(4)过敏性接触性皮炎。
然后将每种疾病模型中的制剂功效与其他CBD制剂和对照进行比较。
将不同的人类皮肤样品例如人类皮肤器官培养物(hSOC)用于确定功效和细胞毒性。
实施例9-大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)的抗银屑病活性的体内评估
通过小鼠尾测试，通过测量抗银屑病活性的定量方法评估了CBDA-Me功效(BosmanB.Skin Pharmacol.1992；5:41-48)。将雄性白化小鼠(ICR)(每种制剂6只)每天治疗共6天。治疗包括每天一次局部给药在尾基部距尾部近端约1cm至2cm长的区段上。在实验结束时将小鼠处死并取下治疗过的尾区段。从所述治疗过的尾制备纵向组织切片并评估正角化的％。将CBDA-Me的功效与其他大麻素进行比较。
实施例10-大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)在皮肤炎性介导物的抑制中的离体功效
在人类皮肤外植体的诱导炎症离体模型(参见例如WO2019/063122和WO2014/182655)中比较了CBDA-Me与皮质类固醇治疗的功效。
用植皮刀新鲜切下厚度为大约750±100μm的健康人类皮肤。将所述切下的皮肤切成1cm2的部分，并固定在给药面积约为0.6cm2的静态Franz池上。
实验如下进行：
(i)使用平均表面积约为0.6cm2并且体积约为2.0mL的静态Franz池(每个实验n＝4个)。
(ii)将皮肤固定在所述静态Franz池上，使角质层朝上并夹紧在位。
(iii)在受体区室中装入大约2mL加温的(约37℃)角质化培养基。
(iv)在刺激前40小时和16小时局部施用CBDA-Me或1％
Figure BDA0003346352650000701
氢化可的松软膏(对照)，并在37℃和5％CO2下温育。
(v)从每个格真空吸出受体区室的内含物，并用2mL预加温的(约37℃)含有Th1或Th17刺激混合物的角质化培养基代替。
(vi)在刺激后24小时收获组织外植体，并置于
Figure BDA0003346352650000702
溶液中进一步处理。通过RT-qPCR分析每种刺激的总共5种生物标志物。
Th1：IFNγ，TNFα，IL1β，IL2，IL13
Th17：IL17α，IL22，CXCL10，IL36g，SerpinB4
使用GAPDH作为内部对照。
如图6和图7中所示，显示出CBDA-Me分别引起Th1(慢性和急性特应性皮炎(AD))和Th17(银屑病)介导的炎症两者的抑制，其程度与皮质类固醇制剂相比相当/改善。CBDA-Me的治疗潜力在功效上出人意料地与皮质类固醇相近，并且没有潜在的副作用。
实施例11-CBDA-Me在急性结肠炎模型中的功效
在急性结肠炎小鼠模型中研究了CBDA-Me对炎性肠病(IBD)的治疗效果。使用硫酸葡聚糖钠(DSS)在10周龄雌性C57BL/6小鼠中诱导结肠炎。将小鼠饲养8天，在它们的饮用水中含有2％(wt/vol)DSS。通过管饲法将小鼠给药下述治疗之一(每组中3只动物)：CBD(400mg/kg)，CBDA-Me(10mg/kg或40mg/kg)，单独的DSS(未治疗对照)，泼尼松(90mg/kg，对照)，无(健康小鼠)。
在第1、3、5、8和10天测量体重减轻。如图8中所示，当用40mg/kg治疗时，CBDA-Me治疗与CBD相比引起体重减轻的减少。
接下来，将小鼠处死并测量它们的结肠长度。如图9中所示，用40mg/kg CBDA-Me治疗的小鼠的结肠长度大于用CBD治疗的小鼠和对照(未治疗的对照小鼠)，并与泼尼松治疗的小鼠相近。
使用ELISA试剂盒(R&D Systems,USA)测量IL-6和TNFα的细胞因子水平。与CBD相比，在用CBDA-Me治疗的小鼠中结肠TNFα(图10)、血液IL-6(图11)和小鼠结肠炎严重程度内窥镜指标(METICS)评分水平(图12)更低。结肠镜的代表性照片可以在图13A至13E中看到。
在急性结肠炎小鼠模型中，CBDA-Me明显表现出改进的治疗效果。CBDA-Me治疗优于CBD
实施例12-CBDA-Me在慢性结肠炎模型中的功效
在慢性结肠炎小鼠模型中研究了CBDA-Me对IBD的治疗效果。
抗TNF抗体治疗模型
使用IL-10基因被靶向破坏的小鼠(IL-10KO)和同窝仔畜野生型对照(IL-10WT)(参见例如Scheinin等，Clin.Exp.Immunol.,2003,133:38-43)。在4周龄后，将小鼠每天两次喂食下述治疗之一共13周：CBD，CBDA-Me，抗TNF抗体(对照)，无(未治疗对照小鼠)。将CBDA-Me功效与CBD和对照进行比较。
使用ELISA试剂盒(R&D Systems,USA)测量IL-1B和TNFα的细胞因子水平。与CBD相比，在用CBDA-Me治疗的小鼠中结肠TNFα(图14)、血液IL-1b(图15)和小鼠结肠炎严重程度内窥镜指标(MEICS)评分水平(图16)更低。
在慢性结肠炎小鼠模型中CBDA-Me明显表现出改进的治疗效果，并被发现优于CBD。
实施例13-CBDA-Me和CBD衍生分子在急性结肠炎模型中的功效比较
在急性结肠炎小鼠模型中研究了CBDA-Me(EPM-301)和衍生化合物(EPM-302)对IBD的治疗效果。
使用硫酸葡聚糖钠(DSS)在10周龄雌性C57BL/6小鼠中诱导结肠炎。将小鼠饲养8天，在它们的饮用水中含有2％(wt/vol)DSS。通过管饲法将小鼠给药下述治疗之一(每组中3只动物)：CBD(40mg/kg)，CBDA-Me(EPM-301，40mg/kg)，EPM-302(40mg/kg)，单独的DSS(未治疗的对照)，泼尼松(80mg/kg，对照)，无(健康小鼠)。将EPM-302用作另外的对照。
在第1、3、5、8和10天测量体重减轻。图17中所示，当用40mg/kg治疗时，与CBD和EPM-302相比CBDA-Me(EPM-301)治疗引起体重减轻的减少。10mg/kg的CBDA-Me(EPM-301)或EPM-302不足以诱导治疗效果。
接下来，将小鼠处死并测量它们的结肠的长度。如图18中所示，与用EPM-302治疗的小鼠和未治疗的小鼠相比，用40mg/kg CBDA-Me(EPM-301)治疗的小鼠的结肠长度更大/更长，并与泼尼松治疗的小鼠相近。
使用ELISA试剂盒(R&D Systems,USA)测量IL-6和TNFα的细胞因子水平。与EPM-302相比，在用CBDA-Me(EPM-301)治疗的小鼠中结肠TNFα(图19)、血液IL-6(图20)水平更低。同样地，EPM-301治疗的对象的MEICS评分也低于EPM-302治疗的对象(图21)。结肠镜的代表性照片可以在图22A至22D中看到。
在急性结肠炎的小鼠模型中，CBDA-Me明显表现出改进的治疗效果。在这种模型中，CBDA-Me(EPM-301)治疗优于EPM-302治疗。
实施例14-用于测试子宫内膜异位治疗的功效的体外模型
使用来自于人类子宫内膜基质细胞系(SHT290)的培养细胞。向培养基添加CBDA-Me并测量细胞的附着和它们的增殖率。CBDA-Me显示出以剂量依赖性方式减少细胞的附着及其增殖率。
实施例15-用于测试子宫内膜异位治疗的功效的体内模型
通过将大鼠子宫角植入到肠系膜上来诱发子宫内膜异位。允许组织在体内增殖21天。21天后，将对照组中的大鼠腹膜内注射盐水，而实验组中的大鼠用CBDA-Me注射。在第24天测量对催产素的疼痛反应。与对照组相比，CBDA-Me治疗组的疼痛反应降低50％。
实施例16-在高胆固醇血症中CBDA-Me治疗活性与CBD的比较
在人类家族性高胆固醇血症的小鼠模型中研究CBDA-Me对胆固醇水平的治疗效果。将小鼠用CBDA-Me或CBD治疗，然后测量胆固醇和甘油三酯的血浆水平。然后将小鼠麻醉并杀死，用于如本领域中所知的动脉粥样硬化病变和斑块的组织学分析。
实施例17-CBDA-Me(EPM-301)在代谢和肥胖症相关疾病中的治疗活性
本实施例说明了在饮食诱导的肥胖小鼠中CBDA-Me(EPM-301)在预防代谢综合征的发生中的治疗功效。
小鼠和实验设计
使用的实验方案得到希伯来大学机构动物护理和使用委员会批准，所述委员会是AAALAC国际认可的机构。雄性6周龄C57B1/6小鼠从Harlan Laboratories获得。将小鼠维持在12-h光/暗循环下并随意喂养。为了产生饮食诱导的肥胖症，将小鼠喂食高脂肪饮食(HFD)(60％的热量来自于脂肪、20％来自于蛋白质、20％来自于碳水化合物；ReserchDiet，D12492)或标准实验室饮食(STD，14％脂肪、24％蛋白质、62％碳水化合物；NIH-31啮齿动物饮食)14周。
喂食HFD的肥胖小鼠通过40mg/kg的腹膜内(ip)注射每日接受介质(1％Tween80，4％DMSO，95％盐水)或CBDA-ME共28天。喂食STD的年龄匹配的小鼠每日接受介质。每日监测体重和摄食量。通过EchoMRI-100HTM(Echo Medical Systems LLC,Houston,TX,USA)测定总身体脂肪和瘦肉质量。在安乐死前一周使用小鼠代谢笼(CCS2000制冷系统，HatterasInstruments,NC,USA)收集24h尿液。第20周，将小鼠在深度麻醉下颈椎脱位安乐死，取出肾脏、肝脏、脂肪垫和肌肉并称重，将样品速冻或固定在4％福尔马林缓冲液中。收集躯干血用于测定生化参数。
多参数代谢评估
小鼠的代谢特性使用Promethion高清行为表型分型系统(Sable Instruments,Inc.,Las Vegas,NV,USA)来评估。数据采集和仪器控制使用MetaScreen软件2.2.18.0版来进行，并将得到的原始数据使用ExpeData1.8.4版，使用详述数据转换的所有方面的分析脚本来处理。自由取用食物和水的小鼠经历标准的12h光/12h暗循环，其由48h的适应期和随后24h的取样期构成。呼吸气体使用GA-3气体分析仪(Sable Systems,Inc.,Las Vegas,NV,USA)，使用拉模式负压系统来测量。气流通过FR-8(Sable Systems,Inc.,Las Vegas,NV,USA)来测量和控制，设定的流速为2000mL/min。连续测量水蒸气，它对O2和CO2的稀释效应以数学方式补偿。有效质量通过[体重]0.75来计算。脂肪氧化(FO)和碳水化合物氧化(CHO)被计算为FO＝1.69x VO2-1.69x VCO2和CHO＝4.57x VCO2-3.23x VO2，并表示为g/d/kg有效质量。
自发活动活性
自发活动活性在Promethion高清行为表型分型系统(Sable Instruments,Inc.,Las Vegas,NV,USA)中，通过光束间距为0.25cm的红外XYZ光束阵列的中断次数来定量。
葡萄糖耐受(ipGTT)试验
将禁食过夜的小鼠用葡萄糖注射(1.5g/kg，ip)，然后在0、15、30、45、60、90和120分钟采集尾血。血液葡萄糖水平使用Elite葡萄糖测量仪(Bayer,Pittsburgh,PA)测定。
血液和尿液生物化学
血清和尿液肌酐水平以及血清胆固醇、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)水平，使用Cobas C-111化学分析仪(Roche,Switzerland)测定。肌酐清除率使用尿液和血清肌酐水平来计算(CCr mL/h＝尿液肌酐mg/dL×尿液体积/血清肌酐mg/dL×24hrs)。禁食血液葡萄糖使用Elite葡萄糖测量仪(Bayer,Pittsburgh,PA)测量。使用Elite g Elitegometer(Bayer,Pittsburgh,PA)测量空腹血糖。
肝甘油三酯(TG)含量
如以前所述提取肝组织(Tam,J.等，Cell Metab,2012.16(2):p.167-79)，并使用EnzyChromTM甘油三酯测定试剂盒(BioAssay Systems)测定其甘油三酯含量。
组织病理学分析
将来自于每组5只动物的5μm石蜡包埋的肝脏切片用苏木精-曙红染色。使用安装在Zeiss Axio Scope.A1光学显微镜上的Zeiss AxioCam ICc5彩色相机并从每只动物的10个随机的40x视野捕获肝脏图像。
细胞脂类积累测试
为了测试CBDA-ME是否具有在肾近端小管细胞中减少脂类积累的能力，我们利用了LLCPK1细胞中的脂肪积累体外模型。简单来说，将LLCPK1细胞在37℃和5％CO2下维持在增补有10％FCS、2mM l-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的DMEM培养基中。将游离脂肪酸(2:1摩尔比，油酸和棕榈酸)与牛血清白蛋白(BSA)混合。将细胞与脂肪酸-BSA复合物在无FCS培养基中温育，终浓度为0.3mM脂肪酸和1％BSA。将对照细胞培养物与含有介质的培养基温育。化合物在存在/不存在脂肪酸的情况下，在不同浓度(正如在结果部分中详述的)下进行测试。在与化合物温育24hr后，收获细胞，与1μg/mL尼罗红/Hoechst的混合物溶液在37℃下避光温育15mins。通过Cytation-3读板器在ex:488nm/em:550下分别测量尼罗红和Hoechst的荧光。将结果归一化到每个孔的总蛋白水平，并呈现为与介质处理组相比脂类积累的变化。
结果
在具有饮食诱导的肥胖症(DIO)的小鼠中研究了EPM-301的代谢情况。喂食高脂肪饮食(HFD)14周的雄性C57BL/6小鼠变得肥胖，然后开始在另外的28天每天ip注射介质或EPM-301(40mg/kg/d)。将喂食STD的年龄和性别匹配的小鼠用作对照。喂食HFD的小鼠的超重和体脂率的增加被EPM-301(图23A至23B)显著降低，而不影响瘦体重(图23C)。这些效果也伴有测试对象的瘦蛋白水平降低(图23D)。
使用间接热量测量法评估证实了用EPM-301治疗的DIO小鼠的代谢情况的显著变化。如图24A至24B所示，EPM-301能够下调脂肪的利用并上调碳水化合物的氧化，类似于喂食STD的瘦小鼠。
用EPM-301治疗的DIO小鼠的代谢改善伴有肥胖小鼠跑轮能力的提高，类似于喂食STD的动物(图25A，类似于喂食STD的动物)，而不改变它们的总行走活动(图25B)。
用EPM-301治疗的DIO小鼠中体重的减轻导致脂类情况的改善，其中HFD诱导的高甘油三酯血症(图26A)和高胆固醇血症(图26B)显著减少。作为LDL-胆固醇降低(图26D)而HDL-胆固醇不变(图26E)的结果，在治疗过的小鼠中也注意到HDL与LDL比率的提高(图26C)。
然而没有发现禁食葡萄糖水平的变化(图27A)，并且在用EPM-301治疗的DIO小鼠中记录到葡萄糖不耐的显著降低(图27B至27D)。
EPM-301显著减少肥胖症相关的肝细胞损伤，正如通过血清ALP(图28A)、ALT(图28B)和AST(图28C)水平的降低所记录的。同样地，EPM-301完全减弱了由甘油三酯水平升高(图29A)以及肝脏中脂肪空泡的增加(图29B)所反映的HFD诱导的肝脂肪变性。
此外，HFD诱导的肾脏低滤过性以及排尿与耗水量比率的降低被EPM-301(图30A至30B)完全正常化，表明化合物改善肥胖症诱导的肾功能障碍的能力提高。
与EPM-301改善肾功能并行地，随后在肾细胞中，在基于细胞的测定法中测试了EPM-301降低脂毒性的能力。EPM-301(3.125-25μM)能够在暴露于油酸和棕榈酸的混合物的细胞中阻止脂肪积累(图31)。
总而言之，EPM-301通过(i)改善体重增加；(ii)阻止身体和肝脏脂肪储存；(iii)维护正常葡萄糖稳态；和(iv)维护肾和肝功能，表现出令人印象深刻的预防或减轻各种不同代谢病症的能力。
实施例18-在饮食诱导的肥胖症大鼠模型中CBDA-Me(EPM-301)的腹膜内(i.p.)注 射的效果
本实施例说明了在使用生脂饮食的大鼠中CBDA-Me(EPM-301)疗法对体重增加的效果的测试和比较。
研究背景
肥胖是现代世界的流行病，主要由食物组成和营养价值以及可获得性的变化造成。对开发一种可以减少体重增加甚至导致体重减轻的药物存在着兴趣。尽管之前的研究表明大麻的使用与人类体重增加有关(Greenberg等，Psychopharmacology(Berl).Aug.1976；49(1),79-84)，但有些迹象表明内源大麻素系统的激活导致生长迟缓并减轻体重(Fujimoto等，Pharmacology 1982；24(5),303-313)。本研究试图评估EPM301对大鼠体重增加的影响。
研究设计
本研究被设计成单病例随机对照(N-of-1)研究，其中每只动物充当自身的对照。这种模型的优点是不需要对照组并减少动物内变差。所述研究分两个阶段进行：暴露于EPM-301一周的短期研究，和暴露于EPM-301(每天注射)8周的长期研究。在所述长期研究中，使用了包括喂食生脂饮食的动物的对照组。
测试和对照物品
将EPM-301溶解在1:1:18的EtOH：聚氧乙烯氢化蓖麻油：盐水溶液中至终浓度为3.5mg/ml。
测试和对照物品给药
在短期实验中，所有大鼠在第一天i.p.注射150uL，并在3天的中断后每天i.p.注射共4天。在长期实验中，每天进行150uL的i.p.注射共8周。在注射后第0、1、3和9周测量体重。
测试系统的描述
在短期研究中将大鼠每周在数字称上称重共3周。在长期研究中，在第0、1、3和9周对大鼠称重。
方法描述
允许大鼠适应环境1周，然后使用数字称重器评估它们的体重。在开始注射之前将动物喂食生脂饮食两周。所述饮食是图32中所示的Teklad TD95217。
统计方法
在每个时间点比较动物的体重并计算随时间的变化。使用ANOVA来确定是否存在显著变化。事后分析包括Scheffe全对比分析。
储存场所
动物在GCP批准的设施中治疗。EPM301作为溶解在EtOH中的70mg/ml储用溶液，在4℃下储存在监测温度的冰箱中。
结果
在短期研究中，所述测试的大鼠对象在Teklad TD95217饮食下迅速增加体重。EPM-301注射剂的给药导致体重增加停止，并且停止EPM-301注射恢复了体重增加，如图33和图34中所示。
对于从基线到长期研究结束(催肥饮食的第9周和EPM-301疗法的第8周)的体重增加百分率来说，发现对照组与EPM-301治疗组之间的差异是显著的，如图35中所示。
结论
在短期和长期研究两者中显示，EPM-301在喂食生脂饮食的大鼠中阻止体重增加。
实施例19-CBDA-Me(EPM-301)和CBDA-Me衍生物(EPM-302)在调节葡萄糖摄入中的 作用
本实施例说明了两种大麻素酸酯化合物(EPM-301和EPM-302)在调节HEK293细胞中的葡萄糖摄入中的治疗潜力。
研究设计、方案和材料
设计了用于测量葡萄糖摄入的体外测定法来评估EPM-301和EPM-302化合物能够抑制还是增加通过葡萄糖转运蛋白(GLUT)的葡萄糖摄入。
将表达葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)的转染的HEK293t细胞在96孔板中，在37℃和5％CO2下，在增补有10％FCS、2mM l-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的DMEM培养基中培养24h。然后将培养基用氯化胆碱无Na+缓冲液(CCB)清洗，在所述缓冲液中只有GLUT(而不是钠/葡萄糖转运蛋白[SGLT])有活性。然后向孔添加CCB/CCB+2-NBDG(一种葡萄糖的荧光衍生物)。以不同的浓度测试化合物抑制/提高2-NBDG在细胞中的摄入的能力。在温育1.5h后，将细胞用CCB清洗，并与1μg/μL Hoechst在37℃下避光温育15mins。通过Cytation-3读板器在ex:485nm/em:528nm和ex:350nm/em:461nm下分别测量2-NBDG和Hoechst的荧光。将2-NBDG水平的结果归一化到每个孔的Hoechst水平，并呈现为与介质处理组相比2-NBDG摄入的变化。
将介质溶液(氯化胆碱缓冲液)、EPM-301(50-0.1μM)和EPM-302(50-0.1μM)用于所述实验。
值被表示为平均值±SEM。使用未配对双尾student’s t-检验来确定组之间的差异。显著性被设置在p<0.05。*相比于介质；#相比于对照。
测试化合物储存在-20℃下，直至用于实验。
结果
实验结果显示，EPM-301和EPM-302能够显著降低葡萄糖在HEK293细胞中的摄入，正如图36A和图36B中所示。此外，尽管仅在使用高浓度(50μM)药剂时观察到EPM-301对葡萄糖转运的影响，但在所有测试的浓度下均观察到EPM-302对葡萄糖转运的影响。
结论
证实了EPM-301和EPM-302两者都能在肾细胞中降低葡萄糖转运。
实施例20-CBDA-Me(EPM-301)和CBDA-Me衍生物(EPM-302)在改善肝细胞中的脂肪 积累中的作用
本实施例说明了两种大麻素酸酯化合物(EPM-301和EPM-302)在改善肝细胞中的脂肪积累中的治疗潜力。
研究设计、方案和材料
使用肝细胞中的脂肪积累的体外模型来测试化合物EPM-301和EPM-302是否具有降低肝细胞中的脂类积累的能力。人类肝细胞瘤HepG2细胞在37℃和5％CO2下维持在增补有10％FCS、2mM l-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的DMEM培养基中。将游离脂肪酸(2:1摩尔比，油酸和棕榈酸)与牛血清白蛋白(BSA)混合。将细胞与脂肪酸-BSA复合物在无FCS培养基中温育，终浓度为0.3mM脂肪酸和1％BSA。将对照细胞培养物与含有介质的培养基温育。将化合物在脂肪酸存在下在不同浓度下进行测试。在与化合物温育24hr后，清洗细胞，与1μg/mL尼罗红/Hoechst的混合物溶液在37℃下避光温育15mins。通过Cytation-3读板器在ex:488nm/em:550和ex:350nm/em:461nm下分别测量尼罗红和Hoechst的荧光。将结果归一化到每个孔的总蛋白水平，并呈现为与介质处理组相比脂类积累的变化。
使用介质(2:1的UPDDW：11％DDW中的BSA(游离脂肪酸))、EPM-301(10-0.001μM)和EPM302(10-0.001μM)。使用50μMEPM-301作为阳性对照。
值被表示为平均值±SEM。将多个组中的结果通过ANOVA进行比较，然后进行Tukey's多重比较检验。显著性被设置在p<0.05。*在不存在O:P的情况下相比于介质；#在O:P存在下相比于介质。
测试化合物储存在-20℃下，直至用于实验。
结果
已显示，EPM-301在高(50和10μM)和低(0.025和0.001μM)浓度下能够显著减少肝细胞中脂肪积累的量。EPM-301显示出钟形效应(图37)。每个浓度重复8-32次。
已显示，EPM-302对减少肝细胞中的脂肪积累量无效，如图38所示。每个浓度重复8-16次。
结论
在本实验中证实了EPM-301有效减少肝细胞中的脂肪积累。
等同性和通过参考并入
尽管本发明已参考优选实施方式和各种不同的替选实施方式具体显示和描述，但相关领域的技术人员应该理解，可以在其中做出形式和细节上的各种改变，而不背离本发明的精神和范围。
在本说明书的正文中引用的所有参考文献、授权专利和专利申请为所有目的以其整体通过参考并入本文。

Claims (183)

1.一种药物组合物，其包含：
式(I)的大麻素酸酯化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂：
Figure FDA0003346352640000011
其中R1和R2独立地选自C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基和取代的C2-C10炔基；
所述药物组合物用于：
(i)治疗关节疾病或功能障碍；
(ii)治疗皮肤疾病或障碍；
(iii)治疗胃肠道疾病或障碍；
(iv)减轻、缓解或治疗子宫相关障碍；
(v)降低或维持胆固醇水平或降低LDL/HDL比率；或
(vi)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病(CDK)、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症。
2.根据权利要求1所述使用的药物组合物，其中R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述使用的药物组合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
4.根据权利要求3所述使用的药物组合物，其中R1是甲基。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述使用的药物组合物，其中R2是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。
6.根据权利要求5所述使用的药物组合物，其中R2是C2-6烷基。
7.根据权利要求6所述使用的药物组合物，其中R2是戊基。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述使用的药物组合物，其中式(I)的化合物是式(II)的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000021
9.根据权利要求8所述使用的药物组合物，其中所述CBDA-Me是式(IIa)的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000022
10.根据权利要求9所述使用的药物组合物，其中所述CBDA-Me是式(IIb)的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000023
11.根据权利要求1-10中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含一种或多种另外的大麻素化合物。
12.根据权利要求11所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种另外的大麻素化合物独立地包含在一种或多种大麻属植物提取物中。
13.根据权利要求12所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种大麻属植物提取物从选自大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)、莠草大麻(Cannabisruderalis)、杂交株、CBD高浓度株、THC高浓度株及其组合的植物株生产。
14.根据权利要求13所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种大麻属植物提取物包含选自大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色烯(CBC)、它们的酸、它们的酸的酯及其组合的大麻素化合物。
15.根据权利要求11-13中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种另外的大麻素化合物独立地选自大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)、大麻酚(CBN)、Δ9(11)-四氢大麻酚(exo-THC)、大麻色烯(CBC)、四氢大麻酚-C3(THC-C3)、四氢大麻酚-C4(THC-C4)、四氢大麻酚-C7(THC-C7)及其酯。
16.根据权利要求14或15所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种大麻属植物提取物包含约1％(w/w)或更多的CBD，优选地约10％(w/w)或更多的CBD，更优选地约25％(w/w)或更多的CBD。
17.根据权利要求14或15所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种大麻属植物提取物包含约1％(w/w)或更多的THC，优选地约10％(w/w)或更多的THC，更优选地约25％(w/w)或更多的THC。
18.根据权利要求12-17中的任一项所述使用的药物组合物，其中包含一种或多种另外的大麻素化合物的一种或多种大麻属植物提取物通过使用适合的溶剂或溶剂的组合从大麻属植物提取来生产。
19.根据权利要求18所述使用的药物组合物，其中所述溶剂是极性溶剂、烃类溶剂、二氧化碳、油或其组合。
20.根据权利要求19所述使用的药物组合物，其中所述溶剂是极性溶剂。
21.根据权利要求20所述使用的药物组合物，其中所述溶剂是聚乙二醇或丙二醇。
22.根据权利要求20所述使用的药物组合物，其中所述极性溶剂包含四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或二甲亚砜(DMSO)。
23.根据权利要求19所述使用的药物组合物，其中所述溶剂是包含戊烷、己烷、正己烷、二甲苯、甲苯或苯的烃类溶剂。
24.根据权利要求19所述使用的药物组合物，其中所述溶剂是包含植物油、橄榄油、芝麻油、椰子油、鳄梨油、花生油、芥花油或核桃油的油。
25.根据权利要求1-24中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含1％至10％(w/w)的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
26.根据权利要求25所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
1％至10％的CBDA-Me；
20％至60％的醇；和
0％至35％的丙二醇。
27.根据权利要求26所述使用的药物组合物，其还包含5％至20％的聚乙二醇。
28.根据权利要求27所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
2％至10％的CBDA-Me；
30％至60％的乙醇；和
丙二醇与聚乙二醇的组合。
29.根据权利要求11-28中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物中式(I)的大麻素酸酯化合物与另外的大麻素化合物的比例为1.05:1至1,000:1。
30.根据权利要求1-29中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含脂类。
31.根据权利要求30所述使用的药物组合物，其中所述脂类是磷脂，优选为天然存在的磷脂或合成磷脂。
32.根据权利要求31所述使用的药物组合物，其中所述脂类是选自大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷脂及其组合的天然存在的磷脂。
33.根据权利要求32所述使用的药物组合物，其中所述脂类是选自磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷脂酸、磷酸甘油、磷酸丝氨酸、混合链磷脂、溶血磷脂、聚乙二醇化磷脂及其组合的合成磷脂。
34.根据权利要求31-33中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述磷脂能够形成胶束、乳液或脂质体。
35.根据权利要求1-34中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含甘油三酯、脂肪、油、脂肪酸或其混合物。
36.根据权利要求35所述使用的药物组合物，其还包含环糊精。
37.根据权利要求36所述使用的药物组合物，其中所述环糊精选自羟丙基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精和甲基β-环糊精(MβCD)。
38.根据权利要求1-37中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述可药用赋形剂是水性的。
39.根据权利要求1-38中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述可药用赋形剂选自乳化剂、缓冲剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、电解质、维生素、矿物质、调味剂及其组合。
40.根据权利要求39所述使用的药物组合物，其中所述乳化剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、硬化蓖麻油、氢化蓖麻油、葡萄糖酸钠、丙烯酸酯、C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、羧甲基β葡聚糖钠、聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、硬脂酸、山嵛醇、丁二醇、丙二醇、黄原胶、鲸蜡醇磷酸酯钾、聚甘油-6二硬脂酸酯荷荷巴油酯、聚甘油-3-蜂蜡、PEG-800、月桂醇聚醚-7、C13-14异链烷烃、聚异丁烯、PEG-200氢化棕榈酸甘油酯、纤维素胶、PEG-7甘油椰油酸酯、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其组合。
41.根据权利要求39所述使用的药物组合物，其中所述pH调节剂是有机或无机酸。
42.根据权利要求1-41中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于口服给药。
43.根据权利要求1-42中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物采取选自液体、凝胶、霜剂、软膏、洗剂、糊剂、片剂、丸剂、胶囊、球粒、颗粒剂、粉剂、华夫片、包衣或非包衣珠子、含片、袋剂、扁囊剂、酏剂、渗透泵、储库系统、离子电渗系统、贴片、悬液、分散系、乳液、溶液、糖浆、气溶胶、油和栓剂的形式。
44.根据权利要求43所述使用的药物组合物，其中所述组合物被配制成在4℃至37℃范围内的温度下采取液体的形式。
45.根据权利要求43所述使用的药物组合物，其中所述组合物被配制成在生理温度下采取凝胶的形式。
46.根据权利要求1-45中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含润肤霜、角质层分离剂、煤焦油软膏、甾类、维生素D类似物、地蒽酚和维甲酸他扎罗汀。
47.根据权利要求46所述使用的药物组合物，其中所述角质层分离剂用尿素或水杨酸配制。
48.根据权利要求1-47中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含抗组胺药、麻醉剂或萜烯。
49.根据实施方式1-48中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含增粘剂。
50.根据权利要求49所述使用的药物组合物，其中所述增粘剂是多糖、多糖盐或其组合。
51.根据权利要求50所述使用的药物组合物，其中所述多糖选自透明质酸(HA)、壳聚糖、纤维素衍生物、硫酸软骨素、角质素、肝素、黄原胶、半乳甘露聚糖、藻酸盐及其组合。
52.根据权利要求51所述使用的药物组合物，其中所述增粘剂以1mg/ml至100mg/ml范围内的浓度存在于所述组合物中。
53.根据权利要求52所述使用的药物组合物，其中所述增粘剂以10mg/ml至25mg/ml范围内的浓度存在于所述组合物中。
54.根据权利要求53所述使用的药物组合物，其中所述黏度在20℃下至多为2,000厘泊。
55.根据权利要求1-54中的任一项所述使用的药物组合物，其还包含富血小板血浆(PRP)或富血小板纤维蛋白(PRF)。
56.根据权利要求55所述使用的药物组合物，其中所述PRP选自富白细胞PRP(L-PRP)、少白细胞PRP及其组合。
57.根据权利要求55所述使用的药物组合物，其中所述PRF选自白细胞富血小板纤维蛋白、纯富血小板纤维蛋白及其组合。
58.根据权利要求1-57中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物包含10％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
59.根据权利要求1-57中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物包含7％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
60.根据权利要求1-57中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物包含5％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
61.根据权利要求1-57中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物包含1％(w/w)或更少的式(I)的大麻二酚酸酯化合物。
62.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被口服给药。
63.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被局部给药。
64.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被系统性给药。
65.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被静脉内给药。
66.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被皮下给药。
67.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物通过吸入给药。
68.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物通过汽化给药。
69.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被鼻给药。
70.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被直肠给药。
71.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被肌肉内给药。
72.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被腹膜内给药。
73.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被透皮给药。
74.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被动脉内给药。
75.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被鼻内给药。
76.根据权利要求1-61中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被阴道给药。
77.根据权利要求76所述使用的药物组合物，其中所述组合物使用适合于阴道给药的涂药器给药。
78.根据权利要求1-77中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物被包埋在物品中。
79.根据权利要求1-78中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给药。
80.根据权利要求1-78中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次给药。
81.根据权利要求1-78中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物被每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次给药。
82.根据权利要求1-81中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物与一种或多种另外的治疗剂联合给药。
83.根据权利要求1-82中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗关节疾病或功能障碍。
84.根据权利要求83所述使用的药物组合物，其中所述组合物以治疗有效量给药到对象。
85.根据权利要求84所述使用的药物组合物，其中所述关节疾病或功能障碍是关节炎症或关节变性。
86.根据权利要求85所述使用的药物组合物，其中所述关节疾病是骨关节炎。
87.根据权利要求86所述使用的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于关节内给药。
88.根据权利要求87所述使用的药物组合物，其中所述关节内给药是通过注射。
89.根据权利要求1-82中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗或改善皮肤疾病或障碍。
90.根据权利要求89所述使用的药物组合物，其中所述组合物以治疗有效量给药到对象。
91.根据权利要求90所述使用的药物组合物，其中所述皮肤疾病或障碍是炎性皮肤疾病或障碍。
92.根据权利要求91所述使用的药物组合物，其中所述炎性皮肤疾病或障碍选自银屑病、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、鱼鳞癣、鲍温病、角化棘皮瘤、硬化性苔癣、化脓性汗腺炎、脂溢性角化病、酒糟鼻、苔藓样糠疹、痤疮和皮脂溢。
93.根据权利要求92所述使用的药物组合物，其中所述炎性皮肤疾病或障碍是银屑病。
94.根据权利要求90所述使用的药物组合物，其中所述皮肤障碍是糖尿病性皮肤障碍。
95.根据权利要求90所述使用的药物组合物，其中所述皮肤疾病或障碍是表皮过度增生或皮肤炎症。
96.根据权利要求1-82中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗胃肠道疾病或障碍。
97.根据权利要求96所述使用的药物组合物，其中所述组合物以治疗有效量给药到对象。
98.根据权利要求97所述使用的药物组合物，其中所述胃肠道疾病或障碍选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胃肠动力障碍、便秘、功能性胃肠道障碍、胃食管返流病(GERD)、十二指肠胃返流、功能性胃灼热、消化不良、内脏痛、胃轻瘫和慢性肠假性梗阻。
99.根据权利要求98所述使用的药物组合物，其中所述胃肠道疾病是IBS。
100.根据权利要求98所述使用的药物组合物，其中所述胃肠道疾病是IBD。
101.根据权利要求1-82中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述用途是减轻、缓解或治疗子宫相关障碍。
102.根据权利要求101所述使用的药物组合物，其中所述子宫相关障碍选自子宫内膜异位、痛经、不规则月经出血和性交痛。
103.根据权利要求102所述使用的药物组合物，其中所述组合物以治疗有效量给药到对象。
104.根据权利要求103所述使用的药物组合物，其中所述对象是女性。
105.根据权利要求104所述使用的药物组合物，其中所述组合物使用适合于阴道给药的涂药器阴道给药。
106.根据权利要求101-105中的任一项所述使用的药物组合物，其还包括给药一种或多种另外的药剂。
107.根据权利要求106所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药剂是非甾类消炎药(NSAID)。
108.根据权利要求107所述使用的药物组合物，其中所述NSAID选自乙酰水杨酸、吲哚美辛、舒林酸、保泰松、双氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、吡罗昔康、替诺昔康、美考昔康、美洛昔康、辛诺昔康、异丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼氟酸、尼美舒利及其可药用盐。
109.根据权利要求108所述使用的药物组合物，其中所述NSAID是Cox-2抑制剂。
110.根据权利要求109所述使用的药物组合物，其中所述Cox-2抑制剂选自塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布和伐地昔布。
111.根据权利要求106所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种另外的药剂是激素类药剂。
112.根据权利要求111所述使用的药物组合物，其中所述激素类药剂包含达那唑、口服避孕药、GnRH激动剂和拮抗剂、孕酮、抗孕激素、醋酸甲羟孕酮和芳香化酶抑制剂。
113.根据权利要求1-82中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述用途是：
(i)降低或维持胆固醇水平；
(ii)降低LDL/HDL比率；
(iii)治疗高胆固醇相关疾病或障碍；或
(iv)治疗心血管疾病。
114.根据权利要求113所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗或预防动脉粥样硬化。
115.根据权利要求113所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗或预防高胆固醇血症。
116.根据权利要求113-115中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物以治疗有效量给药到对象。
117.根据权利要求116所述使用的药物组合物，其中所述组合物的给药导致所述对象中至少一种脂类参数的降低。
118.根据权利要求117所述使用的药物组合物，其中所述对象具有高于或等于的70mg/dL的LDL-C水平。
119.根据权利要求113-118中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物与用于降低胆固醇的一种或多种另外的治疗剂联合给药。
120.根据权利要求119所述使用的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是他汀类药物。
121.根据权利要求1-82中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病(CKD)、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症。
122.根据权利要求121所述使用的药物组合物，其中所述组合物以治疗有效量给药到对象。
123.根据权利要求122所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗NAFLD。
124.根据权利要求122所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗CKD。
125.根据权利要求122所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗肥胖症。
126.根据权利要求122所述使用的药物组合物，其中所述用途是治疗高血糖症。
127.根据权利要求121-126中的任一项所述使用的药物组合物，其中所述组合物与一种或多种另外的治疗剂联合给药。
128.一种药物组合物，其包含：
式(I)的大麻素酸酯化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂：
Figure FDA0003346352640000151
其中R1和R2独立地选自C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、取代的C2-C10烯基、C2-C10炔基和取代的C2-C10炔基。
129.根据权利要求128所述的药物组合物，其中R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
130.根据权利要求129所述的药物组合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
131.根据权利要求130所述的药物组合物，其中R1是甲基。
132.根据权利要求128-131中的任一项所述的药物组合物，其中R2是C1-C10烷基或取代的C1-C10烷基。
133.根据权利要求132所述的药物组合物，其中R2是C2-6烷基。
134.根据权利要求133所述的药物组合物，其中R2是戊基。
135.根据权利要求128-134中的任一项所述的药物组合物，其中式(I)的化合物是式(II)的大麻二酚酸甲酯(CBDA-Me)或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000161
136.根据权利要求135所述的药物组合物，其中所述CBDA-Me是式(IIa)的化合物或其可药用盐
Figure FDA0003346352640000162
137.根据权利要求136所述的药物组合物，其中所述CBDA-Me是式(IIb)的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000163
138.根据权利要求128所述的药物组合物，其中所述化合物是式(V)的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000164
139.根据权利要求138所述的药物组合物，其中所述化合物是式(Va)的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0003346352640000171
140.根据权利要求128-139中的任一项所述的药物组合物，其还包含选自大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)、大麻酚(CBN)、Δ9(11)-四氢大麻酚(exo-THC)、大麻色烯(CBC)、四氢大麻酚-C3(THC-C3)、四氢大麻酚-C4(THC-C4)、四氢大麻酚-C7(THC-C7)、其酯、其立体异构体、其氘代类似物、其氟代类似物及其组合的一种或多种另外的大麻素化合物。
141.根据权利要求128-140中的任一项所述的药物组合物，其还包含脂类、优选为甘油三酯、脂肪、油、脂肪酸、或其混合物、环糊精、电解质、维生素、矿物质、调味剂、润肤霜、角质层分离剂、煤焦油软膏、甾类、维生素D类似物、地蒽酚、维甲酸他扎罗汀或其组合。
142.根据权利要求128-141中的任一项所述的药物组合物，其还包含抗组胺药、麻醉剂、萜烯或其组合。
143.根据权利要求128-142中的任一项所述的药物组合物，其还包含增粘剂。
144.根据权利要求128-143中的任一项所述的药物组合物，其还包含富血小板血浆(PRP)或富血小板纤维蛋白(PRF)。
145.根据权利要求128-144中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于口服、局部、系统性、静脉内、皮下、鼻、直肠、肌肉内、腹膜内、透皮、动脉内、鼻内、阴道、通过汽化或通过吸入给药。
146.根据权利要求128-145中的任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成片剂或胶囊。
147.一种治疗关节疾病或功能障碍的方法，所述方法包括：
向患有关节疾病或功能障碍的对象给药治疗有效量的权利要求128-146中的任一项所述的药物组合物。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述关节疾病或功能障碍是关节炎症或关节变性。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述关节疾病或功能障碍是骨关节炎。
150.一种至少改善皮肤疾病或障碍的方法，所述方法包括：
向患有皮肤疾病或障碍的对象给药治疗有效量的权利要求128-146中的任一项所述的药物组合物。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述皮肤疾病或障碍是炎性皮肤疾病或障碍。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病或障碍选自银屑病、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、鱼鳞癣、鲍温病、角化棘皮瘤、硬化性苔癣、化脓性汗腺炎、脂溢性角化病、酒糟鼻、苔藓样糠疹、痤疮和皮脂溢。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病或障碍是银屑病。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病或障碍是糖尿病性皮肤障碍。
155.根据权利要求154所述的方法，其中所述炎性皮肤疾病或障碍是表皮过度增生或皮肤炎症。
156.一种治疗胃肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括：
向患有胃肠道疾病或障碍的对象给药治疗有效量的权利要求128-146中的任一项所述的药物组合物。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述胃肠道疾病或障碍选自肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胃肠动力障碍、便秘、功能性胃肠道障碍、胃食管返流病(GERD)、十二指肠胃返流、功能性胃灼热、消化不良、内脏痛、胃轻瘫和慢性肠假性梗阻。
158.根据权利要求157所述的方法，其中所述胃肠道疾病或障碍是IBS。
159.根据权利要求157所述的方法，其中所述胃肠道疾病或障碍是IBD。
160.一种治疗子宫相关疾病的方法，所述方法包括：
向患有子宫相关疾病的对象给药治疗有效量的权利要求128-146中的任一项所述的药物组合物。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述子宫相关疾病选自子宫内膜异位、痛经、不规则月经出血和性交痛。
162.根据权利要求160所述的方法，其中所述药物组合物被口服给药。
163.根据权利要求160或161所述的方法，其中所述药物组合物使用适合于阴道给药的涂药器阴道给药。
164.根据权利要求160-163中的任一项所述的方法，其还包括共同给药一种或多种另外的药剂。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述一种或多种另外的药剂是非甾类消炎药(NSAID)。
166.根据权利要求165所述的方法，其中所述NSAID选自乙酰水杨酸、吲哚美辛、舒林酸、保泰松、双氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、吡罗昔康、替诺昔康、美考昔康、美洛昔康、辛诺昔康、异丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼氟酸、尼美舒利及其可药用盐。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述NSAID是Cox-2抑制剂。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述Cox-2抑制剂选自塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布和伐地昔布。
169.根据权利要求164-168中的任一项所述的方法，其中所述一种或多种另外的药剂是激素类药剂。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述激素类药剂包含达那唑、口服避孕药、GnRH激动剂和拮抗剂、孕酮、抗孕激素、醋酸甲羟孕酮和芳香化酶抑制剂。
171.一种治疗心脏疾病或心脏相关病症的方法，所述方法包括：
向需要的对象给药治疗有效量的权利要求128-146中的任一项所述的药物组合物。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述方法降低或维持胆固醇水平、降低LDL/HDL比率、治疗高胆固醇相关疾病或障碍或治疗心血管疾病。
173.根据权利要求171所述的方法，其中所述方法治疗或预防动脉粥样硬化或高胆固醇血症。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述药物组合物的给药引起所述对象中至少一种脂类参数的降低。
175.根据权利要求174所述的方法，其中所述对象具有高于或等于70mg/dL的LDL-C水平。
176.根据权利要求175所述的方法，其中所述药物组合物与用于降低胆固醇的一种或多种另外的治疗剂联合给药。
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是他汀类药物。
178.一种治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病(CKD)、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血糖症或肥胖症的方法，所述方法包括：
向需要的对象给药治疗有效量的权利要求132-150中的任一项所述的药物组合物。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法治疗NAFLD。
180.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法治疗CKD。
181.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法治疗肥胖症。
182.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法治疗高血糖症。
183.根据权利要求178-182中的任一项所述的方法，其中所述药物组合物与一种或多种另外的治疗剂联合共同给药。
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