CN108366962A - 治疗物质的组合物、其方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于口服施用的组合物，所述组合物包含亲脂性活性物质和磷脂，所述组合物提供延长的治疗效果。

Description

治疗物质的组合物、其方法和用途

技术领域

本发明涉及亲脂性材料的组合物，特别是适于口服施用的那些组合物

发明背景

存在用于特定的临床指征的许多通过处方可商购的大麻素(cannabinoid)的口服制剂。例如，具有即时效果的包含溶解在芝麻油中的合成Δ⁹-THC作为活性成分的屈大麻酚油(Marinol oil)胶囊被批准用于与化疗相关的恶心和呕吐的控制并且用于罹患消耗综合征(wasting syndrome)的AIDS患者中的食欲刺激。屈大麻酚的制造工艺是复杂的和昂贵的，并且更重要的是对于Δ⁹-THC的稳定性是不利的，因为该制造工艺包括应用热和/或凝胶化。Δ⁹-THC易于氧化，并且在与空气接触之后经历逐渐氧化成CBN。此外，Δ⁹-THC的油制剂呈现在施用之后多达4小时的完全治疗效力(full therapeutic potency)，其中中值T_最大多达2.5小时。

作为包含纯天然Δ⁹-THC的舌下片剂的不同的制剂Namisol已经被批准用于阿尔兹海默病和慢性神经疼痛。Namisol片剂通过舌下粘膜具有相对有效的吸收，然而必须被保持在舌下持续它溶解所需要的时间，这使得对于患者而言，当产生大量唾液时难以避免吞咽片剂。

Nabilone(作为Cesamet市售的)是适合于口服施用的被配制在胶囊中的THC模拟物(mimetic)，被批准用作用于神经性疼痛的止吐剂和镇痛剂。

Sativex是包含THC和CBD的口腔喷雾剂(mouth spray)，被批准用于治疗归因于多发性硬化症的痉挛状态(spasticity)。

已经进行一些尝试以设计持续释放剂型(sustained release dosage form)，大部分使用油作为主要赋形剂。

国际申请公布第WO 97/36577号描述了使具有差的口服生物利用度的亲脂性物质与至少一种固体脂肪和磷脂混合，以获得适合作为口服剂型的干燥的固体组合物。

具有公布号2012/231083的美国专利申请公开了基本上包含在亲脂性介质例如油或基于油的载体中的大麻素的药物。

国际申请公布第WO 04/069180号描述了水微溶性化合物在特定的脂类载体中的水可分散的固体组合物，所述水可分散的固体组合物在暴露于胃液和肠液之后形成水微溶性化合物的胶束分散体。

国际申请公布第WO 02/080883号描述了用于与亲脂性化合物形成分子缔合物的组合物以及将亲脂性生物活性化合物加载到先前形成的脂类颗粒的含水悬浮液中的方法。

背景技术

[1]WO 97/36577

[2]US2012231083

[3]WO04069180

[4]WO02080883

发明概述

本公开内容涉及具有有效的即时和延长的治疗效果而不引起GI刺激的亲脂性活性物质例如大麻素的口服制剂。

根据方面，本发明提供用于口服施用的组合物，该组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，并且基本上无脂肪甘油酯(fat glyceride)，该组合物提供延长的治疗效果。在某些实施方案中，组合物基本上无溶剂。在某些其他实施方案中，组合物包含多达15％的溶剂。

根据另外的方面，本发明提供固体或半固体口服制剂，所述固体或半固体口服制剂由至少一种大麻素和至少一种载体组成，其中至少一种大麻素被溶解在固体载体中，载体包含至少约60％的至少一种磷脂。

根据另外的方面，本公开内容提供用于口服施用的半固体、固体和/或无溶剂的组合物，该组合物包含至少一种大麻素和至少一种磷脂，并且无脂肪甘油酯，该组合物提供即时和/或延长的治疗效果。

根据其他方面，本发明提供用于在哺乳动物中产生与至少一种亲脂性活性物质相关的即时和/或延长的效果的方法，该方法包括向哺乳动物口服施用固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包含至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂，该组合物无脂肪甘油酯。在某些实施方案中，组合物基本上无溶剂。在某些其他实施方案中，组合物包含多达15％的溶剂。

根据另外的方面，本发明提供用于制备组合物的方法，该组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，该组合物适于口服施用，该方法包括：

(a)将至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂以被选择为产生固体或半固体和/或无溶剂的团块(mass)的w/w比混合，团块无脂肪甘油酯，以及

(b)将步骤(a)中获得的团块切割、成形、挤出或包封在硬或软明胶胶囊中，或模制步骤(a)的团块以产生用于口服施用的多个剂型，所述剂型中的每个包含有效量的至少一种亲脂性活性物质。

本发明的胶囊或根据本发明形成的那些胶囊可以用功能膜或非功能膜包衣来形成。膜可以具有或包含糖、釉料(glazer)、聚合物例如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、Eudragit(丙烯酸树脂类)、纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖、明胶、蜡或适用于口服施用的任何其他包衣。

本发明的组合物或制剂可以被挤出并包封在硬明胶胶囊或聚合物胶囊中。在某些实施方案中，胶囊任选地用膜包衣，用于实现特定的pH崩解。

根据另外的方面，本发明提供剂型单位或包含多个所述单位的组合物，该剂型单位包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂并且无脂肪甘油酯，所述组合物通过包括以下的方法获得：

(a)将至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂以被选择为产生固体或半固体和/或无溶剂的团块的w/w比混合，团块无脂肪甘油酯，以及

(b)将步骤(a)中获得的团块切割、成形、挤出或包封在硬或软明胶胶囊中，或模制步骤(a)的团块以产生用于口服施用的多个剂型单位，所述剂型单位中的每个包含有效量的至少一种亲脂性活性物质。

根据另外的方面，本发明提供用于制备口服组合物的试剂盒，所述口服组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，该试剂盒包含(a)在第一单位剂型中的至少一种亲脂性活性物质；(b)在第二单位剂型中的至少一种磷脂；以及任选地(c)用于混合(a)和(b)的容器，该试剂盒无脂肪甘油酯并包括使用说明书。

根据另外的方面，本发明提供用于治疗或减轻哺乳动物中的与至少一种疾病或紊乱相关的至少一种症状的方法，该方法包括向哺乳动物口服施用有效量的固体口服制剂或半固体口服制剂，该制剂包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，该制剂无脂肪甘油酯。在某些实施方案中，固体口服制剂或半固体口服制剂基本上无溶剂。在某些其他实施方案中，固体口服制剂或半固体口服制剂包含多达15％的溶剂。

如理解的，本文描述的大麻素组合物提供实现许多临床相关应用的手段，这些手段是独特的，例如用于口服药物递送的新剂型以及用于产生药物的即时和/或延长释放的方法。此外，本公开内容可以被外推至其他亲脂性治疗活性物质的口服组合物，以避免降低的溶解、生物利用度、吸收和短期治疗效果的问题。新颖的组合物还易于制造、在制造工艺方面是生态友好的且负担得起的。

附图简述

图1是示出用在根据本公开内容的制剂中的50mg/kg CBD口服治疗的小鼠中的％MPE值的图。

图2A-图2L提供实施例7的结果的图像，示出根据本发明的某些实施方案的剂型的行为，所述剂型包含以6:4的比的Phospholipon(PL)载体和大麻二酚(CBD)，在模拟的胃液中在37℃温育持续2h，随后在肠液中在37℃温育持续另外的24h：图2A-温育前，图2B-在模拟的胃液中温育后0.5h，图2C-在模拟的胃液中温育后1h，图2D-在模拟的胃液中温育后2h，图2E-在肠液中温育后2h，图2F-在肠液中温育后3h，图2G-在肠液中温育后4h，图2H-在肠液中温育后5h，图2I-在肠液中温育后6h，图2J-在肠液中温育后8h，图2K-在肠液中温育后10h，以及图2L-在肠液中温育后24h。

图3A-图3L提供实施例7的结果的图像，它们示出根据某些实施方案的剂型的行为，所述剂型包含以7:3的比的PL载体和CBD，在模拟的胃液中在37℃温育持续2h，随后在肠液中在37℃温育持续另外的24h：图3A-温育前，图3B-在模拟的胃液中温育后0.5h，图3C-在模拟的胃液中温育后1h，图3D-在模拟的胃液中温育后2h，图3E-在肠液中温育后2h，图2F-在肠液中温育后3h，图3G-在肠液中温育后4h，图3H-在肠液中温育后5h，图3I-在肠液中温育后6h，图3J-在肠液中温育后8h，图3K-在肠液中温育后10h，以及图3L-在肠液中温育后24h。

图4A-图4L提供示出根据某些实施方案的剂型的行为的图像，所述剂型包含以9:1的比的PL载体和四氢大麻酚(THC)，在模拟的胃液中在37℃温育持续2h，随后在肠液中在37℃温育持续另外的24h：图4A-温育前，图4B-在模拟的胃液中温育后0.5h，图4C-在模拟的胃液中温育后1h，图4D-在模拟的胃液中温育后2h，图4E-在肠液中温育后2h，图4F-在肠液中温育后3h，图4G-在肠液中温育后4h，图4H-在肠液中温育后5h，图4I-在肠液中温育后6h，图4J-在肠液中温育后8h，图4K-在肠液中温育后10h，以及图4L-在肠液中温育后24h。

图5A-图5F提供示出在模拟的胃液中在37℃温育持续48h的剂型的行为的图像，所述剂型包含以0.1:9.9(图5A至图5C)或1:9(图5D至图5F)的比的苏丹III和PL载体，图5A和图5D-在温育前(对照)，图5B和图5E-在模拟的胃液中温育后4h，以及图5C和图5F-在模拟的胃液中温育后48h。图6A-6B提供示出根据本公开内容的制剂(图6A)和对照(图6B)的初始外观的图像。

图7A-7D提供示出在温育后在不同时间点的包含根据本公开内容的制剂的胶囊的行为的图像：图7A-在温育前，图7B-在模拟的胃液中温育后1h，图7C-在模拟的胃液中温育后2h，图7D-在模拟的肠液中在37℃温育后10h。

图8A-图8D提供示出在温育后在不同时间点的包含对照制剂的胶囊的行为的图像：图8A-在温育前，图8B-在模拟的胃液中温育后0.5h，图8C-在模拟的胃液中温育后1h，以及图8D-在模拟的胃液中在37℃温育后2h。

图9提供在IP注射乙酸之前1小时、6小时、8小时、10小时和12小时，用来自根据本公开内容的某些实施方案的口服制剂的10mg/kg THC口服治疗的小鼠相对于未治疗的小鼠的平均蠕动计数的柱状图表示，(平均值±SD)p<0.05。

具体实施方式

经由口服施用使用具有延长/延迟效果的亲脂性物质常常是有挑战性的，这是由于具有延长/延迟效果的亲脂性物质的低的水溶性，这可以导致差的生物利用度和短时间效果。本发明人已经发现，包含亲脂性活性物质例如大麻素和作为主要赋形剂的磷脂的组合物适合于口服施用，具有可以是即时且延长的令人惊讶的治疗效果，而不需要使用脂肪、油或化学溶剂。

本发明提供用于口服施用的组合物，该组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，该组合物基本上无脂肪甘油酯。

根据本公开内容的组合物可以是无溶剂的，即不包含溶剂，或其可以包含多达15％的溶剂。在某些其他实施方案中，组合物无任何溶剂。

根据本发明的组合物和制剂通常通过将至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂以适合于产生无脂肪甘油酯的固体、半固体团块的w/w比混合来制备。在已经形成团块后，其可以被切割、成形、包封在明胶胶囊中或以其他方式操纵以产生适合于口服施用的多个剂型单位。单位中的每个包含有效量的至少一种亲脂性活性物质。在某些实施方案中，固体、半固体和/或团块基本上无溶剂。在某些其他实施方案中，固体、半固体和/或团块包含多达15％的溶剂。

因此，术语“无溶剂的”表示无任何一种或更多种极性的或非极性的基于水的溶剂或有机溶剂的本发明的组合物。

在某些实施方案中，组合物包含多达15％的溶剂。有时，组合物包含在0％(无溶剂)至约15％之间的溶剂，有时在0％溶剂至约10％溶剂之间，有时甚至在0％至约5％之间的溶剂。应当注意，包含0％溶剂的组合物被认为是无溶剂的组合物。

溶剂可以是以下中的任何一种或更多种：戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、氯仿、乙醚、正丙醇、异丙醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甲醇、DMSO、THF、DMF、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氯乙烯以及水。

在某些实施方案中，可以是以下中的任何一种或更多种：正丙醇、异丙醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、DMSO以及水。

在某些另外的实施方案中，溶剂是亲水性溶剂。亲水性溶剂可以是以下中的任何一种：水、乙二醇、醇或其任何组合。

本发明的组合物的另外的独特特征是无脂肪的，该脂肪例如固体脂肪例如天然的或合成的甘油酯。植物油和动物脂肪主要包含甘油三酯。中链甘油三酯(MCT)，即其脂肪酸具有6个-12个碳原子的脂肪族尾部，通常被用于有助于亲脂性药物的溶解度。因此，本文描述的组合物基本上无甘油三酯。

本发明还提供用于口服施用的组合物，该组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，该组合物无脂肪甘油酯，具有延长的效果。如本文在下文实施例中示出的，发现本公开内容的组合物呈现延长的治疗效果。因此，根据本发明的组合物借助于其成分和制备方法以适于口服施用的形式被配制。

在某些实施方案中，本发明的组合物是固体或半固体组合物。术语“半固体”指的是一方面支撑其自身重量并保持其形状并且另一方面能够在形状上顺应的形式。

至少一种‘亲脂性活性物质’是一种或更多种治疗活性物质、药物、添加剂、食品添加剂、维生素、补充剂、以及在水中呈现差或低的溶解度的其他物质，并且其在脂肪、油、脂类和非极性溶剂中是优先可溶的。在某些实施方案中，至少一种亲脂性活性物质具有在20℃在水中按重量计小于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％的溶解度。

在某些实施方案中，亲脂性活性物质是药物。在某些其他实施方案中，亲脂性活性物质是亲脂性药物。

在某些另外的实施方案中，亲脂性活性物质是属于由FDA根据它们的对大多数常见人类紊乱的临床效果和适用性分类的一般药物分类(General Drug Categories)的亲脂性口服药物。

亲脂性活性物质可以是生物药物分类系统(Biopharmaceutics ClassificationSystem)(BCS)的第II类或第IV类的活性成分。此类亲脂性活性物质的非限制性实例包括大麻素、抗癫痫药、用于治疗阿尔茨海默病的药物、用于治疗多发性硬化症的药物、用于治疗LS的药物、抗痉挛药、用于治疗孤独症的药物、用于治疗癫痫的药物、用于治疗IBD的药物、用于治疗克罗恩病的药物、镇痛剂、抗酸药、抗焦虑药、抗心律不齐药、抗细菌药、抗生素、抗真菌剂(antimicotics)、抗凝血药和溶血栓药、抗惊厥药、抗抑郁药、止泻药、止吐药、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗精神病药、解热药、抗病毒药、巴比妥类、β-阻断剂、支气管扩张剂、感冒药(cold cure)、胆固醇降低药物、皮质类固醇、止咳药、细胞毒剂(cytotoxics)、减充血剂(decongestant)、利尿药、祛痰药、激素、降血糖药、免疫抑制药、泻药、肌肉松弛剂、镇静剂、性激素、安眠药(sleeping drug)、镇定药以及维生素补充剂例如ω-脂肪酸、ω-3-脂肪酸、EPA、DHA或ALA。

在某些实施方案中，亲脂性活性物质选自硝苯地平(高血压)、阿米替林(抗抑郁药)、罗替戈汀(rotigotine)(帕金森病)、芬太尼(麻醉剂)、硝酸甘油(冠状动脉疾病)、薄荷醇(疼痛缓解(pain relief))、布洛芬(解热药、抗炎药、疼痛缓解)、辛伐他汀(胆固醇降低药物)、萜类化合物(terpinoid)或萜(terpen)(癌症、真菌感染和微生物感染)、番茄红素和亲脂性维生素例如维生素A、维生素D、维生素E以及维生素K。

在某些实施方案中，亲脂性活性物质是大麻籽油或大麻油(hash oil)。

在某些实施方案中，亲脂性活性物质包括或由以下组成：至少一种大麻素。如本领域已知的，‘大麻素’是作用于大麻素(CB)受体的一类化学化合物。在某些实施方案中，亲脂性活性物质基于其结合至细胞中的大麻素受体例如大麻素受体1型或大麻素受体2型来选择。

在某些实施方案中，至少一种大麻素选自天然大麻素和合成大麻素。在某些实施方案中，大麻素选自内源性大麻素(endocannabinoid)(天然地由人类和动物产生)、植物大麻素(phytocannabinoid)(在大麻和某些其他植物中发现的)和合成大麻素(人工制造的)。在某些实施方案中，至少一种大麻素是包含大麻素的干燥的全部提取物、大麻籽油或大麻油。这样的提取物可以通过本领域任何已知的方法来获得。

在某些实施方案中，至少一种大麻素是来自种子、花和/或大麻植物物种(Sativa、Indica)的任何部分的提取物，无论是否是天然存在的。在某些实施方案中，大麻植物在美国植物专利申请第2016/0073566号中公开，还被称为Avidekel。美国植物专利申请第2016/0073566号通过引用并入本文。

在某些实施方案中，至少一种大麻素选自四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(cannabichromene)(CBC)、次大麻酚(cannabivarin)(CBV)、大麻艾尔松(cannabielsoin)(CBE)、大麻环酚(CBL)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV)、次大麻二酚(cannabichromevarin)(CBDV)、大麻环萜酚丙基同系物(cannabichromevarin)(CBCV)、大麻环萜酚丙基同系物(cannabigerovarin)(CBGV)、大麻萜酚一甲基醚(CBGM)、异四氢大麻酚(异-THC)及其各自的2-羧酸(2-COOH)或其任何组合。

“THC”和“CBD”可以如本领域已知的来使用，并且因此还可以涵盖其任何一种或更多种异构体、衍生物或前体；这些包括例如(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)、Δ8-THC和Δ9-CBD，并且进一步地，衍生自它们各自的2-羧酸(2-COOH)的THC和CBD，THC-A和CBD-A。

在某些实施方案中，至少一种大麻素是CBD或其任何一种或更多种异构体、衍生物或前体。

在某些另外的实施方案中，至少一种大麻素是THC或其任何一种或更多种异构体、衍生物或前体。

在某些另外的实施方案中，亲脂性活性物质包括两种或更多种大麻素的组合。在某些实施方案中，组合具有THC和一种或更多种大麻素。在某些实施方案中，组合具有CBD和一种或更多种大麻素。在某些实施方案中，组合具有THC和CBD。

在某些实施方案中，亲脂性活性物质包括大麻油(hemp oil)(还被表示为大麻籽油)或大麻油(hash oil)。

如理解的，在组合物中存在两种或更多种亲脂性活性物质的组合的情况下，可以使用不同量的不同物质。例如，在CBD和THC的组合的情况下，两者之间的w/w比可以是至少1:1、5:1、至少10:1、至少30:1、至少50:1、至少100:1、或至少200:1。这些比类似地与其他组合相关，例如CBD与至少一种亲脂性活性物质的组合。

如本文描述的，本公开内容提供包含大麻素例如CBD、THC或其组合与至少一种磷脂的组合物。本发明的组合物中使用的至少一种‘磷脂’是如本领域已知的包含亲水性头部和疏水性尾部的具有两亲性特性的材料，其中亲水性部分包含磷酸盐基团，并且疏水性部分包含两种脂肪酸，所述两种脂肪酸可以相同或可以不同。磷酸盐基团可以用有机分子例如胆碱、乙醇胺、丝氨酸或肌醇来改性。

磷脂可以选自天然来源例如植物来源(大豆磷脂、油菜籽(卡诺拉(canola))或向日葵)、或动物来源(卵磷脂)，或可以是合成的或半合成的(基于天然的，另外化学改性的)。此外，磷脂可以选自氢化的磷脂和非氢化的磷脂。在某些实施方案中，至少一种磷脂是非氢化的磷脂或包含至少一种非氢化的磷脂的磷脂组合。

磷脂的非限制性实例包括甘油磷脂、磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、心磷脂(CL)、鞘磷脂、磷酸肌醇、phospholipon、类脂、卵磷脂和神经酰胺。

在某些其他实施方案中，磷脂是鞘磷脂。在某些实施方案中，鞘磷脂是神经鞘磷脂。

在某些实施方案中，磷脂选自氢化的磷脂，例如磷脂酰胆碱(在“90H”或“80H”下可商购的)。在某些实施方案中，磷脂是或包括纯的磷脂酰胆碱(在“90G”或“80G”下可商购的)、Lipoid S100、Lipoid S PC、Lipoid S75、Lipoids E 80、Lipoids PC、Lipoids E。在某些另外的实施方案中，磷脂是或包括来自大豆的磷脂酰胆碱(在“Lipoid S”下可商购的)。

在某些实施方案中，组合物包含至少一种大麻素和氢化的磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，组合物包含至少一种大麻素和磷脂酰胆碱(纯的、非氢化的)。在某些其他实施方案中，组合物包含至少一种大麻素、氢化的磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱(纯的、非氢化的)。

在某些实施方案中，组合物包含CBD和氢化的磷脂酰胆碱。在某些其他实施方案中，组合物包含CBD和磷脂酰胆碱(纯的、非氢化的)。在某些另外的实施方案中，组合物包含至少CBD、氢化的磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱(纯的、非氢化的)。

在某些实施方案中，组合物包含THC和氢化的磷脂酰胆碱。在某些其他实施方案中，组合物包含THC和磷脂酰胆碱(例如纯的、非氢化的)。在某些另外的实施方案中，组合物包含THC、氢化的磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱(例如，纯的、非氢化的)。

在某些实施方案中，组合物包含大麻素和氢化的磷脂酰胆碱的混合物。在某些其他实施方案中，组合物包含大麻素和磷脂酰胆碱(例如纯的、非氢化的)的混合物。

在某些实施方案中，组合物包含CBD和90H。在某些实施方案中，组合物包含CBD和90G。在某些另外的实施方案中，组合物包含CBD、90H和90G。在某些实施方案中，组合物包含Lipoid S100和大麻素。在某些实施方案中，组合物包含Lipoid S和大麻素。在某些另外的实施方案中，磷脂是或包括来自大豆的磷脂酰胆碱(在“Lipoid S”下可商购的)。

在某些实施方案中，组合物包含CBD、THC和氢化的磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，组合物包含CBD、THC和磷脂酰胆碱(纯的、非氢化的)。在某些另外的实施方案中，组合物包含CBD、THC、氢化的磷脂酰胆碱和磷脂酰胆碱(纯的、非氢化的)。

在某些实施方案中，组合物包含CBD、THC和90H。在某些其他实施方案中，组合物包含CBD、THC和90G。在某些另外的实施方案，组合物包含CBD、THC、90H和90G。在某些实施方案中，组合物包含CBD、THC和Lipoid S或Lipoid或其混合物。

本文描述的新颖的组合物包含以变化的重量/重量(w/w)比的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂。这传达出，当与磷脂相比时，本发明的组合物可以包含不同量的亲脂性药物，所述量以w/w百分比表示为至少约0.0001％、0.001％、0.01％、0.1％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％，并且另外多达15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％和并且多达200％的亲脂性药物相对于磷脂。

此特定的特征还可以被明确地表达为，本发明的组合物可以包含分别以至少约0.0001、0.001、0.01、0.1、1和2的w/w比(包括所有中间比例)的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂。

在某些实施方案中，组合物包含分别以在约0.01:99.99至2:1的范围内的重量/重量(w/w)比的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂。在某些实施方案中，比是1:1。

还进一步地，它还可以被明确地表达为，本发明的组合物可以包含以相应于磷脂的量的至少约0.0001或更大的最小w/w比或至少约2或更小的最大w/w比的至少一种亲脂性活性物质。在某些实施方案中，大麻素组合物可以包含分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比或至少约2或更小的最大w/w比的至少一种大麻素和至少一种磷脂。

在成分之间的比例方面，大麻素组合物可以包含分别以至少约0.0001、0.001、0.01、0.1、1和2的w/w比(包括所有中间比例)的至少一种大麻素和至少一种磷脂。

在某些实施方案中，至少一种亲脂性物质与至少一种磷脂的比是1:9或2:8。在某些实施方案中，至少一种亲脂性物质是THC、CBD或其组合。

在其他实施方案中，大麻素组合物可以包含以在至少约0.01至1的范围内的w/w比的至少一种大麻素和至少一种磷脂。

根源于团块的特定品质的本发明的重要方面可以被明确表达为在不存在脂肪甘油酯下，固体或半固体治疗剂型包含一定量的至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂。治疗剂型可以适于形成用于口服施用的单独剂量，每个剂量包含有效量的至少一种亲脂性治疗活性物质。

换句话说，本发明提供了整个(en masse)产生的新颖的制剂，所述制剂包含一种或更多种药物组分，所述制剂可以被细分并成形为适于口服施用和/或单独的给药方案的单独的治疗剂型。药物和磷脂的混合物(后者是组合物中的主要和重要的赋形剂)，形成可以成形为适于吞咽的不同大小和几何形状的紧实的团块。

在某些实施方案中，本发明提供用于口服施用的固体和/或半固体组合物，所述固体和/或半固体组合物由至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂组成。在某些实施方案中，本发明的组合物构成固体和/或半固体制剂，所述固体和/或半固体制剂由至少一种大麻素和至少一种非液体载体组成，其中至少一种大麻素被溶解在非液体载体中，载体包含至少约60％、有时至少70％的至少一种磷脂。在某些实施方案中，载体包含至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的至少一种磷脂。

因此，预期本发明提供用于口服递送亲脂性药物的新颖的剂型。此新的剂型的具体特征在本文下文药物递送系统的上下文中讨论。应当注意，此新颖的剂型特别适于治疗药物给药的个体偏好和个体优化。如下文实例中示出的，根据本公开内容配制和构建的剂型在胃液介质和肠液介质两者中温育之后不崩解。另外并且如下文示出的，与包含对照组合物和橄榄油的胶囊相比，本发明的组合物当包装在硬明胶胶囊中时不崩解。

如本文描述的，本公开内容的组合物通过将至少一种亲脂性活性物质与至少一种磷脂混合来制备，而不需要添加任何脂肪或溶剂以便溶解该至少一种亲脂性活性物质。这相对于本领域描述的方法是高度有利的，因为在制备中不需要将溶剂蒸发至干燥。在某些实施方案中，本文描述的方法可以包括用通过混合至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂产生的团块来填充胶囊或固体载体的步骤。填充可以通过本领域可用的任何手段。

在某些实施方案中，团块的成形可以是通过挤出可实现的。在某些实施方案中，团块在特定形式的模具中被模制。在某些实施方案中，模制是在低于100℃的温度可实现的。在某些实施方案中，模制在室温(在25℃和30℃之间)进行。在某些实施方案中，使用用于糖果制造、巧克力制造、软凝胶包封、胶囊填充、软胶囊填充、壳明胶(shell gelatin)、淀粉模具(starch mold)、糖包衣和/或蜡包衣的机器和技术产生团块。在某些实施方案中，使用用于凝胶和单位剂量凝胶制造的机器和技术处理团块，以获得最终剂型。上文方法的优点在简单、直接且便宜方面是明显的，并且在生态友好方面是明显的，并且最重要的是在提供优越的产品方面是明显的。

在团块形成后，将其切割、成形、模制，或任选地用辊辊轧、切割和成形。形状可以是用于口服施用的任何合适的形式，例如具有从几mg至数百mg的重量的豆状物(bean)、豆形胶质软糖(jellybean)、球、球体、小块(knob)、小球(pellet)。

在某些实施方案中，该方法可以包括另外的步骤，所述另外的步骤包括将以下混合到团块中：至少一种抗氧化剂、硬化剂、增加粘度剂、降低粘度剂、表面活性剂、自由流动性赋予剂、颜色和味道掩蔽剂、风味赋予剂、或盐、或其任何组合。

可选择地，形式可以任选地用以下来包衣：糖、植物蜡(vegetal wax)、蜂蜡、合成蜡、巧克力包衣、釉料、膜、聚合物、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、Eudragit、纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖、明胶、用于口服施用的任何包衣。

在某些实施方案中，制备方法可以包括在步骤(a)中分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比混合至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂。

不受理论所束缚，本发明人表明，根据本发明的亲脂性药物的组合物表现为紧实的‘罐(tanker)’或药物储器(drug reservoir)，其中药物溶解在制剂中，而不需要含水溶剂或有机溶剂。在口服施用并暴露于含水环境例如GI后，药物‘罐’保持完整或缓慢地崩解/侵蚀。值得注意的是，掺入‘罐’中的药物当口服施用时，在施用后很快呈现效果，该效果保持持续延长的时间段。

不受理论所束缚，提出的是，可能的释放机制中的一种是紧实的‘罐’仅缓慢地在表面上水合，从而产生掺入药物的磷脂胶体状实体的层。磷脂-药物实体从‘罐’的表面扩散到GI汁液的主体(bulk)中，并然后被吸收在GI腔中。换句话说，由于此药物储器的特别独特的物理和化学性质，药物变成立即可用的且持续延长的时间段，从而产生延长作用动力学。

根据本发明的组合物借助于除了磷脂以外，并且特别地无脂肪甘油酯，并且另外，由于所述组合物的直接的制备方法，具有构成组合物的观察到的体内短期和长期的药效学效果的基础的独特的物理和化学性质。

这些特别的物理和化学特征赋予本发明的组合物令人惊讶的治疗品质，其中最显著的是亲脂性药物的即时和延长的治疗效果。因此，本发明提供用于在哺乳动物中产生至少一种亲脂性治疗活性物质的即时和延长的效果或延长的效果的方法，该方法包括在不存在脂肪甘油酯下，向哺乳动物口服施用包含至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂的组合物。因此，本发明提供了方法来修改在亲脂性药物的口服剂量制剂中的时间依赖性释放，并且特别提供了方法以延长作用和/或保持有效药物水平。

大部分常规的(即时释放)口服药物产品，例如片剂和胶囊，被配制成在口服施用后立即释放活性药物。在配制常规的药物产品中，对修改药物释放速率没有有意的努力。即时释放产品通常导致相对迅速的药物吸收和伴随的药效学效果的开始。在某些实施方案中，根据本发明的任何方面或实施方案的方法可以使用口服施用组合物，所述组合物包含分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比的至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂。在某些实施方案中，该方法可以使用口服施用本发明的特定的组合物，所述特定的组合物包含至少一种大麻素作为治疗活性物质。用于有效管理疼痛的这样的方法的适用性当前在动物模型中的疼痛的范例中被例示。

在本公开内容的另一个方面中，提供了用于治疗或减轻哺乳动物中的至少一种紊乱或疾病的至少一种症状的方法，该方法包括向哺乳动物口服施用有效量的固体或半固体和/或组合物，所述固体或半固体和/或组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，该组合物无脂肪甘油酯。

本公开内容还提供包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂的半固体和/或组合物，该组合物无脂肪甘油酯，用于治疗或减轻哺乳动物中的至少一种紊乱或疾病的至少一种症状，如本文公开的。在某些实施方案中，组合物或剂型用于口服施用。

本发明的另一个方面是提供有效量的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂在不存在脂肪甘油酯下在制造/制备用于治疗或减轻哺乳动物中的至少一种紊乱或疾病的症状的固体或半固体和/或口服组合物中的用途。

如本文使用的，术语‘紊乱’或‘疾病’涵盖通过当前和/或国际接受的诊断标准在哺乳动物受试者(包括人类)中诊断的临床状况，该标准例如关于人类紊乱的疾病和有关健康问题的国际统计分类第10次修订版(International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems 10th Revision(ICD10))或关于人类精神状况和精神病学状况的精神紊乱的诊断和统计手册第4版(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders,4th Edition(DSM-IV))或DSM-IV文本修订版。

在某些实施方案中，预期的是，根据本发明的治疗方法适用于许多临床和亚临床状况，例如示出以下中的至少一种症状的那些状况：至少一种炎性紊乱、神经紊乱、精神病学紊乱、恶性肿瘤、免疫紊乱、代谢紊乱、感染性疾病、疼痛、胃肠道紊乱、心血管紊乱、营养缺乏症。

在某些实施方案中，至少一种紊乱或疾病选自通过大麻素/大麻素激动剂/大麻素有关化合物可治疗的临床状况。在某些实施方案中，至少一种紊乱或疾病选自厌食、呕吐(emesis)、疼痛、炎症、多发性硬化症、神经退行性紊乱(例如帕金森氏病、亨廷顿病、图雷特综合征、阿尔茨海默病)、自闭症、癫痫、青光眼、骨质疏松症、精神分裂症、心血管紊乱、癌症、肥胖症和代谢综合征有关的紊乱、IBD、克罗恩病以及痉挛性紊乱(spastic disorder)。

在某些实施方案中，根据本发明的治疗方法用于治疗疼痛。

根据本发明使用的术语‘治疗(treating)’、‘治疗(treatment)’或‘疗法’同样指的是治愈性疗法、预防性(prophylactic)或预防性(preventative)疗法以及减轻疗法。这些术语指的是用于获得有益的或期望的治疗效果的方法，这些效果可以借助于生理学参数、代谢参数或生物化学参数在临床上确定。在本发明的此应用中，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓和、疾病程度的减小、稳定化的(即不恶化的)状况、状况/症状的延迟或减慢的进展或恶化、减轻或缓解(palliation)状况或症状、抑制、减少、减弱和减退(remission)(无论是部分的或全部的)，无论是可检测的或不可检测的。如本文使用的术语缓解及其变型意指与没有施用本发明的组合物相比，生理状况或症状的程度和/或不合意的表现被减轻和/或进展的时间过程被减慢或延长。

应当理解，如本文使用的术语“抑制”、“减少”或“减弱”涉及将过程或与过程相关的效果例如症状迟滞、限制或减少了原始效果或症状的约1％和99.9％之间的任何。在某些实施方案中，迟滞、限制或减少是在约1％和约5％之间、在约5％和10％之间、在约10％和15％之间、在约15％和20％之间、在约20％和25％之间、在约25％和30％之间、在约30％和35％之间、在约35％和40％之间、在约40％和45％之间、在约45％和50％之间、在约50％和55％之间、在约55％和60％之间、在约60％和65％之间、在约65％和70％之间、在约75％和80％之间、在约80％和85％之间、在约85％和90％之间、在约90％和95％之间、在约95％和99％之间、或在约99％和99.9％之间。

通常，术语‘治疗效果’意指通过本发明的组合物治疗的状况的任何变化，如通过有关的定义标准测量的，其是在动物模型或在临床环境中监测的状况的变化。在此意义上，治疗效果还是在实验或临床环境中测量的体内药效学效果。在某些实施方案中，如果存在至少5％改善、有时至少10％改善、有时至少25％、或有时至少50％、或有时至少有75％、或有时至少有100％改善，那么确定被治疗的状况的变化。变化可以基于个体中被治疗的状况的严重程度的改进，或基于用和不用本发明的组合物治疗的或用与其他药物组合的本发明的组合物治疗的受试者的群体中的改进的状况的出现率(frequency)的差异。

在本发明的情况下，延长的治疗效果是坚持持续较长时间段的效果，例如在坚持持续10小时、事实上直到实验终止的乙酸蠕动测试中测试的大麻素例如CBD、THC或其任何组合的镇痛效果。因此，可想象的是，本发明的组合物的延长治疗效果可以坚持持续至少约多达3小时、6小时、12小时、18小时、24小时，并且另外大于1天，并且2天、3天、5天、6天、7天、8天、9天、10天并且更长。如下文实施例中示出的，口服施用包含CBD和磷脂(例如Phospholipon)的组合物导致保持为稳定水平(plateau)持续至少10小时的显著的即时镇痛效果。另外，如示出的，使得CBD与THC相比以高浓度(甚至100倍)存在的THC和CBD的组合，产生即时和延长的效果。

应当注意，延长的治疗效果可以被称为保持持续比用常规的治疗产生的效果或与通过大麻素治疗相比更长的时间段的特定的治疗效果(例如镇痛效果)。

如本文使用的，术语‘治疗药物剂量’、‘治疗有效药物剂量’、‘有效药物剂量’和‘治疗有效量’是可互换的(药理学或药学或生理学有效量也是这样)，并且涉及在药物组合物中存在的药物的量，所述量被需要以在待治疗的生物体的血流中或靶器官处提供期望水平的活性剂，以便当施用时产生或赋予预期的生理响应。精确的量将取决于许多因素，例如活性剂、组合物的活性、使用的递送装置、组合物的物理特性、意图的患者用法(即，每天施用的剂量的数目)、患者考虑及类似因素，并且可以基于本文提供的信息，由本领域技术人员容易地确定。术语‘治疗有效量’指的是从约10mcg至约1000mg组合物/kg通过此方法治疗的受试者的体重/天。另外，此范围可以从几微克(mcg)/天，例如从10mcg/天、25mcg/天、50mcg/天、75mcg/天、100mcg/天、150mcg/天、200mcg/天、300mcg/天至多达400mg/kg/天、450mg/kg/天、500mg/kg/天、550mg/kg/天、60mg/kg/天、650mg/kg/天、700mg/kg/天、750mg/kg/天、800mg/kg/天、850mg/kg/天、900mg/kg/天、950mg/kg/天和100mg/kg/天。

有效量的药物可以在一次施用中施用，或通过例如在24小时时间段内多次施用总计有效量的量来施用。可以使用用于确定合适量和施用时机的标准临床程序来确定有效量。应理解，有效量可以是由治疗健康护理专业人员和/或个体所作出的经验和/或个体化(具体问题具体分析(case-by-case))的确定的结果。已经开发了若干给药方法，包括使用‘标准’剂量、基于群体的预测算法和诺模图、药代动力学等式以及贝叶斯反馈(Bayesianfeedback)。

还应当理解，为了本发明的目的，此术语还指的是个体化的治疗有效量。上文已经提到用于确定个体化的治疗有效量的方法。一种常见的方法是在治疗医师的监督下，从最小剂量或标准剂量开始的‘反复试验(trial and error)’。

另外，设想在某些实施方案中，根据本发明的治疗方法可以包括组合疗法。换句话说，本发明的口服组合物可以与一种或更多种另外的化合物或疗法组合地施用，后者使用肠内或肠胃外施用途径，并且包括但不限于皮内施用途径、肌肉内施用途径、腹膜内施用途径、静脉内施用途径、皮下施用途径、鼻内施用途径、硬膜外施用途径、阴道施用途径、直肠施用途径、透皮施用途径和口服施用途径。

在某些实施方案中，根据上文的治疗方法可以使用口服组合物，所述口服组合物包含分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比的至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂。

在另外的实施方案中，根据本发明的治疗方法可以使用本发明的口服组合物，所述口服组合物包含至少一种亲脂性活性物质、至少一种大麻素。

考虑到关于年轻患者和老年患者中的大麻素的临床应用的目前知识水平，设想根据本发明的大麻素组合物可以适用于以下(然而不仅是以下)中的至少一种：抑郁症、睡眠紊乱(sleeping disorder)、进食紊乱(eating disorder)、多发性硬化症、帕金森病、癫痫症、自闭症、癌症、食欲兴奋剂、食欲抑制剂、肥胖症、恶心、疼痛、神经性疼痛、焦虑症、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、胃肠道病痛、高血压、失禁(incontinence)、瘙痒症(pruritus)、关节炎、关节病、类风湿性炎症、失眠(Insomnia)、真菌病、局部或慢性疼痛、炎症、注意力缺陷(attention deficit)和多动症(hyperactivity disorder)(ADDH)、呕吐、特应性皮炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、AIDS患者、情绪障碍(mood disorder)、勃起功能障碍(erectile dysfunction)、早泄(Premature ejaculation)、营养缺乏症、自闭症、痉挛、IBD、克罗恩病、糖尿病和骨生长刺激、自闭症、痉挛、痉挛性神经患者。

在某些特定的实施方案中，本文描述的组合物用于治疗疼痛。

另外设想，使用本发明的大麻素的治疗方法可以是组合疗法的一部分，所述组合疗法包括向哺乳动物施用至少一种另外的治疗剂。

本发明的另一个方面提供用于口服施用的组合物，所述组合物用于治疗或减轻哺乳动物中的至少一种紊乱或疾病的症状，该组合物包含有效量的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，而不存在脂肪甘油酯。

另外，预期为了实施方案中的某些的目的，本发明的组合物还可以包含选自以下的组的至少一种另外的治疗剂：抗生素、抗炎药、镇痛剂、抗精神病剂和维生素、抗糖尿病药、降血糖剂、甲福明、ω补充剂或矿物质营养素。

因此，还预期，为了某些实施方案的目的，上文方法还可以包括向哺乳动物口服施用至少一种另外的治疗剂。施用可以是‘伴随施用’或‘共施用(co-administering)’，意指在一定时间段内施用任何类型的治疗剂、生物活性剂和现有技术药物，连同本发明的组合物。时间段优选地小于72小时，例如48小时、例如小于24小时、例如小于12小时、例如小于6小时、例如小于3小时。这些术语还可以意指本发明的组合物和另外的治疗剂一起施用。虽然本发明的组合物被口服施用，然而当与另外的治疗剂组合施用时，该剂可以被口服施用或通过本领域已知的任何其他施用途径来施用。

另外，在这一点上，以本发明的组合物的形式的治疗药物剂量还可以适于个体偏好和给药方案。例如，根据个体偏好和需要，本发明的药物/磷脂组合物可以被成形并包衣为小球、滴剂、糖果剂(candies)、糖包衣、膜包衣、明胶包衣、Eudragit包衣或被产生为模制的压缩的基质、溶胀基质、基于多糖的软凝胶壳，或被包封在不同类型的胶囊中、在硬明胶或软凝胶胶囊、纤维素胶囊中等。另外，可以容易地调整、增加或减少治疗有效量以使治疗效力的可能性最大化并使药物毒性的风险最小化，这本质上是个性化药物。常见方法中的一种是通过从最小或标准剂量开始的‘反复试验’。

在另外的实施方案中，本发明的组合物构成用于口服施用的半固体组合物，该组合物包含至少一种大麻素和至少一种磷脂，而不存在脂肪甘油酯，该组合物提供即时和延长的治疗效果。

还设想，为了活性组分的稳定性的目的以及味道、气味，根据本发明的组合物还可以包含一定量和比例的选自以下的至少一种添加剂：抗氧化剂、表面活性剂、粘度增加剂、硬化剂、粘度降低剂、颜色和风味赋予剂、或盐、或其任何组合。

本领域熟知的多种增甜剂、味道改性剂、抗氧化剂、防腐剂可以用于这些目的。例如，味道改性剂例如薄荷醇、人工增甜剂、植物增甜剂、植物提取物、植物汁、橙汁、百香果汁、柠檬汁、糖、蜂蜜、柠檬酸盐、酸、薄荷醇；抗氧化剂例如维生素E(生育酚、生育酚衍生物(tocopheryl derivative))、维生素C及衍生物、丁基化羟基茴香醚(BHA)、被识别为GRAS的丁基化羟基甲苯(BHT)、和硫化物和二硫化物、5SA、允许口服施用的任何增甜剂例如糖、葡萄糖、环己基氨基磺酸盐、蔗糖、糖精、果糖、麦芽糖、甜叶菊提取物、糖精钠；盐例如NaCl、NaHCO₃、Na₂CO₃、柠檬酸盐及其他。

还预期，本发明的组合物可以包含其他添加剂，例如：抗氧化剂；淀粉、面粉、玉米面粉、多糖、木薯和类似物；批准用于口服使用的表面活性剂，例如氢化蓖麻油类(cremophors)和另外的多种乳化剂；蜡例如蜂蜡、石蜡、植物蜡；以及多种固化剂和粘度改性剂例如硬脂酸、鲸蜡酸、聚合物、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、硬脂醇；和特定的粘度增强剂例如海藻酸盐、PG海藻酸盐、卡波普、粘膜粘着剂聚合物(mucoadhesivepolymer)、Carbophil、纤维素、Pluronic和Pluronic F127。

在某些实施方案中，可以选择根据本发明的组合物以包括根据本发明的以下组合中的任何：

大麻二酚(CBD)+Phospholipon 90H、

大麻二酚(CBD)+Phospholipon 90G、

CBD+THC+磷脂、

CBD+THC+Phospholipon 90G、

CBD+THC+Phospholipon 90G+萜、

大麻素+磷脂、

大麻素+大豆磷脂、

大麻素+卵磷脂、

CBD+Phospholipon 90G、

大麻素+Phospholipon 80H+维生素E、

大麻素+Phospholipon 80H+维生素E+薄荷醇、

大麻素+Phospholipon 90H+薄荷醇、

CBD+Phospholipon 80H+维生素E+薄荷醇、

THC+CBD+Phospholipon 90H+维生素E+薄荷醇、

THC+磷脂、

THC+Phospholipon 90G、

大麻素+磷脂+萜、

大麻二酚+磷脂、

大麻二酚+磷脂、

THC+磷脂、

大麻二酚+THC+卵磷脂、

大麻二酚+磷脂+薄荷醇、

大麻二酚+THC+薄荷醇、

大麻二酚+THC+磷脂+薄荷醇、

大麻提取物+磷脂、

CBD+Lipoid S100、

CBN+THC+Lipoid SPC、

Phospholipon 90G+Phospholipon 90H+大麻素、

CBN+卵磷脂、

CBN+包含>60％磷脂酰胆碱的磷脂、

CBN+褪黑激素+Phospholipon

CBN+褪黑激素+类脂

磷脂+维生素。

本发明的又一方面是提供用于制备用于口服施用的至少一种亲脂性活性物质并提供延长的治疗效果的试剂盒，该试剂盒包括(a)在第一单位剂型中的至少一种亲脂性活性物质，(b)在第二单位剂型中的至少一种磷脂；以及任选地(c)用于混合(a)和(b)的容器，该试剂盒无脂肪甘油酯。

在某些实施方案中，试剂盒还可以包含对临床疾病或紊乱特定的另外的治疗剂。在这样的情况下，试剂盒可以适用于特定的临床状况。

应当理解，在其他实施方案中，治疗剂可以是适合于减轻治疗的疾病的任何剂。

更具体地，试剂盒可以包括用于包含单独的成分(a)和(b)的装置；例如分开的瓶或分开的箔袋(foil packet)，单独的组合物还可以被包含在单个未分开的容器中。通常，试剂盒包括用于制备根据先前描述的比例的成分(a)和(b)的特定的混合物的说明书。试剂盒形式是特别有利的，因为根据本发明的特定制剂可以临时(ad hoc)在室温制备。应当理解，本发明的试剂盒意图用于实现受控的和个体化的治疗效果。另外，这样的试剂盒的最终产品可以根据个人偏好和需求来模制和形成。还另外，试剂盒可以根据个人用途包含有利的剂和其他添加剂。

在某些实施方案中，试剂盒可以包含作为成分(a)的至少一种大麻素。

还提供了用于提供用于口服施用的至少一种亲脂性活性物质的即时和延长的效果或延长的效果的药物递送系统，该药物递送系统包含至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂，而无脂肪甘油酯，并且任选地还包含至少一种添加剂。

本发明的具体实施方案

以下实施例代表由本发明人在实施本发明的方面中采用的新的技艺和技术。应当理解，虽然这些技术是用于实践本发明的优选实施方案的示例，但鉴于本公开内容，本领域技术人员将认识到可以进行许多修改，而不偏离本发明的精神和意图的范围。

以下缩写在下文实施例中使用：

化学品	缩写
		四氢大麻二酚	THC
大麻二酚	CBD
		Phospholipon 90 G	PL 90G
Phospholipon 90H	PL 90H

实施例1：新颖的大麻素制剂在小鼠疼痛模型中的效果

配制和制备

Rx：将10 mg大麻二酚(购自STI Pharmaceuticals，UK的CBD)和90 mgPhospholipon 90G (购自Lipoid GmbH, Germany的PL 90G)在具有研杵的研钵中充分混合持续5分钟，以获得紧实的粘稠团块。将团块放置过夜。将半透明的团块分开并以适合于口服施用至小鼠的小剂型成形。将该剂型以对应于10 mg团块中1 mg CBD/只动物的50 mg/kg的药物剂量口服施用至乙酸蠕动测试中测试的模型小鼠。

动物研究

此实验在24只雌性C57B1/6J小鼠(8-9周)上进行。将动物安置在塑料笼中的光和温度的标准条件下。动物提供有无限制进水和食物，所述水和食物被单独地插入在具有光滑平坦地板的分开的笼中。

在口服施用CBD-磷脂制剂后的第1小时、第3小时、第6小时、第8小时和第10小时的五个时间点测试CBD-磷脂制剂的镇痛效果。在指示的时间点，将小鼠通过异氟烷麻醉多达一分钟，并然后立即用(10ml/kg)的0.6％v/v乙酸溶液腹膜内(IP)注射。

通过计数乙酸施用后5分钟的蠕动次数持续10分钟的时间段来记录蠕动发作的次数。蠕动通过腹部收缩和至少一个后肢的伸展来指示。根据平均蠕动发作次数来评估CBD磷脂制剂的镇痛效果(表1)，并且还根据MPE(最大可能效果(Maximum Possible Effect))值来评估(表2)。使用以下等式来计算MPE％：[对照组中的蠕动平均值-治疗组中的每只小鼠的蠕动次数]/[对照组中的蠕动平均值]×100。

治疗和蠕动测试

将24只小鼠分成四只动物的六个组，用于多个时间治疗。组1至组5用以50mg/kg的药物剂量的CBD口服治疗，所述药物剂量是10mg剂量中的1mg CBD/只动物。

在组1中，在用包含本发明的制剂的小球口服治疗后1小时，用乙酸注射小鼠；组2-在用包含本发明的制剂的小球口服治疗后3小时；组3-在用包含本发明的制剂的小球口服治疗后6小时；组4-在用包含本发明的制剂的PL小球口服治疗后8小时；以及组5-在用包含本发明的制剂的小球口服治疗后10小时。组6包括用作未治疗的对照的通过异氟烷麻醉而不治疗的小鼠。

结果和结论

上文实验的结果在表1和表2以及图1中呈现，图1是表1中提供的结果的图示。

表1.治疗组相对于未治疗的对照组在第1小时、第3小时、第6小时、第8小时和第10小时的平均蠕动发作次数(平均值±SD)。对于所有治疗时间相对于未治疗的对照，p<0.05。

表2.在第1小时、第3小时、第6小时、第8小时和第10小时的MPE％值。

表1和表2以及图1的结果示出，施用如本文描述的CBD剂量的口服组合物产生快速显著的镇痛效果，作为稳定水平维持持续至少10小时(测量的最后点)。更具体地，药物活性示出从第一小时开始直到测量的最后时间点的平台效应(plateau effect)。因此，口服施用至疼痛动物模型的制剂允许药物的有效即时且非常延长的作用。

实施例2：根据本发明的示例性制剂

本发明的理念提供了用于多种亲脂性药物的平台配方(platform formulation)。以下是根据本发明的某些实施方案的新颖的组合物的示例性清单：

大麻素组合物，所述大麻素组合物包含磷脂、氢化的磷脂、神经酰胺和/或磷脂混合物；

大麻素组合物，所述大麻素组合物包含来自大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)及其多种物种的CBD提取物和/或以多种w/w比例的天然的或合成的大麻素的混合物：

THC 10mcg+CBD 50mg+卵磷脂90mg、

THC 50mcg+磷脂90mg、

THC 250mcg+CBD 50mcg+卵磷脂150mg、

CBD 100mcg+大豆磷脂酰胆碱50mg、

THC 10mcg+CBD 50mcg+Phospholipon 90G 100mg、

THC 50mcg+CBD 50mcg+Phospholipon 90G 100mg、

大麻素200mcg+维生素E 5mg+磷脂100mg、

大麻素200mcg+α生育酚5mg+磷脂100mg、

大麻素50mcg+磷脂100mg、

CBD 200mg+Phospholipon 150mg+50mg薄荷醇、

CBD 100mg+Phospholipon 90H 150mg+50mg薄荷醇+5mgα生育酚、

CBD 0.01-1:Phospholipon 90G 99.99-0.5、

THC 0.01-1:Phospholipon 90G 99.99-0.5、

CBD 0.01-1:Phospholipon 90H(氢化的)99.99-0.5、

CBD 0.01-1:卵磷脂99.99-0.5、

CBD 0.01-1:大豆卵磷脂90G 99.99-0.5、

CBD 0.01-1:氢化的大豆卵磷脂99.99-0.5、

CBD 0.01-1:蛋卵磷脂99.99-0.5、

THC 0.01-1:Phospholipon/氢化的Phospholipon 9 99.99-0.5、

THC 0.01-1:卵磷脂/氢化的卵磷脂99.99-0.5、

CBD+THC 0.01-1:卵磷脂/氢化的卵磷脂99.99-0.5、

CBD+THC 0.01-1:磷脂99.99-0.5、

CBD+THC 0.01-1:Phospholipon/氢化的Phospholipon 99.99-0.5、

CBD+THC 0.01-1:卵磷脂/氢化的卵磷脂99.99-0.5+抗氧化剂、

CBD+THC 0.01-1:磷脂99.99-0.5+抗氧化剂、

CBD+THC 0.01-1:Phospholipon/氢化的Phospholipon 99.99-0.5+抗氧化剂、

CBD+0.01-1:Lipoid S100 99-0.5+抗氧化剂、

CBD+Lipoid S 0.01-1:Lipoid S100 99-0.5+抗氧化剂、

大麻素0.01-1:Lipoid S100 99-0.5+抗氧化剂、

大麻素0.01-1:Lipoid S 99-0.5+抗氧化剂。

实施例3：根据本发明的示例性制剂

本发明的理念还提供用于包含多种大麻素量和磷脂量的多种大麻素组合物的平台制剂，如下文指示的：

大麻素1mg、5mg、10mg、20mg、50mg-磷脂10mg-300mg、

大麻素1mg、5mg、10mg、20mg、50mg,100mg-磷脂10mg-700mg、

大麻素1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg-Phospholipon 10mg-700mg、

大麻素1mg、5mg、10mg、20mg、50mg-卵磷脂10mg-700mg、

大麻素1mg、5mg、10mg、20mg、50mg-大豆卵磷脂10mg-700mg、

大麻素50mcg、100mcg、200mcg、500mcg、1000mcg-磷脂10mg-500mg、

大麻素50mcg、100mcg、200mcg、500mcg、1000mcg-卵磷脂10mg-500mg、

大麻素50mcg、100mcg、200mcg、500mcg、1000mcg-大豆卵磷脂10mg-500mg、

大麻素50mcg、100mcg、200mcg、500mcg、1000mcg-Phospholipon90 10mg-500mg、

大麻素50mg-卵磷脂50mg、

大麻素100mg-Phospholipon 50mg、

THC 10mg+磷脂200mg、

THC 9mg+CBD 1mg+磷脂250mg、

THC 9mg+CBD 1mg+卵磷脂250mg、

THC 9mg+CBD 1mg+Phospholipon 90 250mg、

THC 9.5mg+CBD 500mcg+磷脂250mg、

THC 20mcg+磷脂250mg、

THC 50mg+磷脂350mg、

CBD 20mg+THC 20mg+磷脂400mg、

CBD 300mg+Lipoid S100 700mg、

CBD 100mg+Lipoid S 850mg+Vit E 50mg、

CBD 90mg+Lipoid S 850mg+Vit E 50mg+BHT 10mg、

CBD 200mg+Phospholipon G+Phospholipon H+Vit E。

本文描述的制剂中的任何一种可以包含至少一种另外的剂，例如镇痛剂、抗酸药、抗焦虑药、抗心律不齐药，抗细菌药、抗生素、抗真菌剂、抗凝血药和溶血栓药、抗惊厥药、抗抑郁药、止泻药、止吐药、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗肿瘤药、抗精神病药、解热药、抗病毒药、巴比妥类、β-阻断剂、支气管扩张剂、感冒药、胆固醇降低药物、皮质类固醇、止咳药、细胞毒剂、减充血剂、利尿药、祛痰药、激素、降血糖药、免疫抑制药、泻药、肌肉松弛剂、镇静剂、性激素、安眠药、镇定药以及维生素补充剂例如ω-脂肪酸、ω-3-脂肪酸、EPA、DHA、ALA。

实施例4：根据本发明的示例性制剂。

本发明的理念还提供用于包含大麻素和/或其他亲脂性药物或治疗活性物质的多种组合物的平台配方，如以下列出的：

罗替戈汀25mg+卵磷脂225mg、

维生素D 10mg+Phospholipon 90G 90mg、

CBD 50mg+Lipoid S 100 700mg、

CBD 50mg+Lipoid S 100 500mg+Phospolipon 90H 30mg、

CBN 2.5mg+褪黑激素5mg+Phospholipon 90G：Phospholipon 90H(3+1)100mg、

CBN 5mg+CBD 2mg+Phospholipon 90G 100mg、

THC 1mg+CBD 300mg+Lipoid S100 700mg、

5SA 250mg+大豆卵磷脂600mg、

植物提取物+Phospholipon 90G 1:9、

水果提取汁+磷脂1:9、

柑橘汁50mg+Phospholipon 80G 450mg、

橙汁70mg+Lipoid S 100 630mg、

姜提取物+Phospholipon 90G、

CBD 20mg+植物提取物30mg+Phospholipon 90G 250mg。

实施例5：大麻素剂型制备方法

将大麻素和磷脂的混合物在混合器、研钵、研钵型混合器、揉捏混合器(malaxation mixer)或能够充分混合组分的任何设备中充分混合持续10分钟-30分钟。形成团块。将团块静置持续1小时-24小时，此时通常团块变得更半透明。然后，将团块切割、成形、模制，或任选地用辊辊轧、切割和成形。形状具有用于口服施用的任何合适的形式，例如具有从几mg至数百mg的重量的豆状物、豆形胶质软糖、球、球体、小块、小球。形式任选地用糖、釉料、膜、聚合物、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、Eudragit、纤维素、纤维素衍生物、壳聚糖、明胶、蜡、用于口服施用的任何包衣来包衣，挤出并包封在硬明胶胶囊或聚合物胶囊中。应当认识到，混合时间取决于量和组分。

胶囊任选地用功能性膜或惰性膜来包衣。在某些情况下，可以使用功能膜，例如用于实现特定的pH崩解。膜可以包含聚合物例如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、Eudragit、纤维素、纤维素衍生物和壳聚糖。

实施例6：大麻素剂型

制备包含：亲脂性药物0.01-10:磷脂70-90:维生素E 0.5-2的组合物并包装在硬明胶胶囊中。

实施例7：用于包含大麻素的剂型的崩解测试

为了测试用于口服递送大麻素的创新性剂型的崩解行为，制备以下组合物：

以6:4的PL载体与CBD比的PL载体和CBD、

以7:3的PL载体与CBD比的PL载体和CBD、以及

以9:1的PL载体与THC比的PL载体和THC。

在所有组合物中，磷脂载体(PL载体)包括以9:1的PL 90H与PL 90G比的PL 90H和PL 90G。

在每个组合物中，组分在室温混合以获得紧实的团块。将团块放置过夜。然后，将包含团块的药物通过手以圆球(round ball)或伸长的形式辊轧。将剂型在200ml模拟胃液中摇动持续2h，然后转移至包含200ml模拟肠液的其他烧瓶，并且观察完整性持续24h，在此期间摇动烧瓶。在两个温育步骤中，温育温度是37℃。

模拟胃液包含0.5％v/v HCl溶液，pH＝1-2，随后是，包含0.68％w/v KH₂PO₄、0.089％w/v NaOH的模拟肠液，pH＝6-7。

结果和观察

上文组合物的团块保持行为(mass maintenance behavior)在图2-图4中呈现。图2A至图2L和图3A至图3L示出CBD剂型团块保持在胃液和肠液中在24小时的温育时间段期间不崩解。如在图4A至图4L中看出的，对于包含THC的制剂，团块保持不崩解，但在胃液中温育1小时是多孔的(图4C)。在肠介质中温育之后的实验结束时，THC剂型的体积增加约两倍半。在THC剂型和在低CBD浓度剂型的情况下，在某些时间点观察到一些漂浮物(floating)。所有测试的制剂在胃介质和肠介质两者中在测试时间期间都没有崩解。

实施例8：包含苏丹III的团块的崩解实验

制备方法

将PL和苏丹III(脂肪染色剂(lysochrome)，脂溶性重氮染料)机械混合。获得红色团块。在模拟的胃液和肠液中在摇动下在37℃温育持续48小时之后，苏丹III制剂外观。

结果

图5A至图5F示出在模拟胃液中在37℃温育持续4h，随后在肠液中在37℃温育持续另外的48h后，在不同的温育时间形成的团块的图像。图5A至图5C是由以0.1:9.9的比的苏丹III:PL形成的团块的图像，温育4h(图5B)和48h(图5C)，且图5A是对照。图5D至图5F是由以1:9的比的苏丹III:PL形成的团块的图像，温育4h(图5E)和48h(图5F)，且图5D是对照。

结果指示，团块在胃酸和肠介质中温育期间没有崩解。在48小时结束时观察到团块的轻微侵蚀，在未崩解的团块周围示出小的云层(cloud layer)。

结论

结果指示，团块保持不崩解，其中在48小时实验结束时，具有某些侵蚀。

实施例9：口服施用的包含THC和CBD的组合物相对于对照组合物的效果-10小时测试。

将包含药物的二十五mg组合物口服施用至小鼠，每只小鼠接受2.5mg(100mg/kg)CBD和0.025mg(1mg/kg)THC。使用这些量的CBD和THC，制备两种制剂：包含以10:0.1:89.9的比的CBD:THC:PL90G的根据本公开内容的一种剂型，和包含以10:0.1:89.9的比的CBD:THC:(ETOH+PG)的对照口服制剂

实验方案

动物

此实验在CD-1ICR小鼠(21g-25g)上进行。将小鼠安置于希伯来大学的药学院(pharmacy school at the Hebrew University)的特定病原体单位(SPF)的塑料笼中的光和温度的标准条件下。动物提供有无限制进水和食物，所述水和食物被单独地插入在具有光滑平坦地板的分开的笼中。

治疗和蠕动测试

进行关于两个治疗动物组(一组用本发明的制剂且另一组用对照制剂)和一个未治疗组(用麻醉、以相同剂量注射乙酸而不治疗的动物用作未治疗的对照)的测试。

通过计数乙酸施用后5分钟的蠕动次数持续20分钟的时间段来记录蠕动发作的次数。蠕动通过腹部收缩和至少一个后肢的伸展来指示。

每个治疗的镇痛效果通过治疗的最大可能效果(MPE％)表示，MPE％与治疗效率直接相关，并且根据以下等式来计算：

结果

此实验的结果示出与对照口服制剂相比，以新的口服制剂施用的大麻素的延长的镇痛效果。

表3.与IP注射乙酸之前10小时的对照相比并与未治疗的对照小鼠相比，用来自新的口服组合物的2.5mg(100mg/kg)CBD和0.025mg(1mg/kg)THC口服治疗的小鼠的MPE％值。

结果指示施用CBD-THC新颖的制剂具有优良的镇痛效果，甚至在施用后10小时具有60.1％的MPE％值。另一方面，施用口服溶液(对照)导致在10h的相同时间点，对照制剂的仅15.2％MPE的低得多的效果。

低得多的浓度/剂量的THC相对于高浓度/剂量的CBD(100倍)的组合的镇痛效力的新的发现。这可以是在其中THC的剂量(对“高”负责)可以剧烈地降低或甚至从治疗消除的新的治疗中是非常明显的。

实施例10：包装在硬明胶胶囊中的组合物相对于包含对照组合物的胶囊的崩解行为

与具有对照制剂的胶囊相比，为了测试包封在硬胶囊中的本发明的组合物的崩解行为，将胶囊在模拟的胃液中温育持续2h，然后在模拟的肠液中温育持续另外的8小时。

测试了以下制剂：

组合物A(100mg)：将CBD 10％w/w和PL 90G 90％w/w混合用于半透明团块形成，并然后包封在透明的硬明胶胶囊中。

组合物B-对照(100mg)：将CBD 10％w/w与40％w/w PL 90G混合，并与50％w/w橄榄油混合。然后，将混合物包封在透明的硬明胶胶囊中。

如下测试两种制剂：模拟的胃液(0.5％v/v HCl溶液，pH＝1-2)，模拟的肠液(0.68％w/v KH₂PO₄、0.089％w/v NaOH，pH＝6-7)。将胶囊在37℃在200ml模拟的胃液中摇动持续2h，并转移至包含200ml模拟的肠液的其他烧瓶持续另外的时间。在不同的时间点，登记胶囊的外观并拍照。

结果和观察

包含制剂A和比较剂(comparator)(制剂B)的胶囊的行为在图6至图8中呈现。如可以在图7B和图8B中看出的，对于两种制剂，胶囊的壁在第一个30min内溶解在胃酸中。然而，如在图7C和图7D中示出的，根据本公开内容的制剂行为不同。也就是说，根据本公开内容的组合物的团块直到温育时间段结束保持在胃液和肠液中不崩解。应当注意，从温育的第30min开始，在本公开内容的团块的表面上观察到非常轻微且缓慢的侵蚀。

另一方面，在对照制剂中，在早期阶段开始迅速崩解。如图8D中看出的，在胃液中温育2h后，对照制剂完全崩解，在温育介质的表面上观察到油状液滴。此制剂太液体而不能被转移至肠液，完全崩解。

实施例11：在THC口服剂型的动物模型中的即时且延长的镇痛效果

与未治疗的动物相比，为了评估动物疼痛小鼠模型中的来自新的制剂的口服施用的THC的延长的镇痛效果，进行以下实验。

材料和方法

材料

PL 90G、THC、维生素E、冰醋酸

剂型组成和制备

团块由5％THC和95％载体(包含PL 90G:Vit E，9.5:0.5)制备。通过机械混合，将THC与载体良好地混合。

实验方案

动物

此实验在雌性C57B1/6J小鼠(8-9周)上进行。将小鼠安置于希伯来大学药学院的特定病原体单位(SPF)的塑料笼中的光和温度的标准条件下。使动物无限制进水和食物，所述水和食物被单独地插入在具有光滑平坦地板的分开的笼中。

治疗和蠕动测试

将小鼠随机分成7组-6个治疗组和1组未治疗的动物。在疼痛诱导之前的第1小时、第3小时、第6小时、第8小时、第10小时或第12小时，动物用以10mg/kg的剂量的5％THC制剂口服治疗。每只小鼠(称重～20g的小鼠)的平均THC剂量是0.2mg，以4mg剂型施用。在预先确定的治疗后的时间点，将小鼠通过麻醉多达一分钟，然后立即用(10ml/kg)的腹膜内(IP)0.6％v/v乙酸溶液注射。

第七动物组(n＝5)用作对照未治疗的动物。将该组中的动物用麻醉，用以相同剂量的乙酸注射，而不治疗。

通过计数乙酸施用后5分钟的蠕动次数持续10分钟的时间段来记录蠕动发作的次数。蠕动通过腹部收缩和至少一个后肢的伸展来指示。

THC的镇痛效果通过治疗的最大可能效果(MPE％)表示，MPE％与治疗效率直接相关，并且根据以下等式来计算：[对照组中的蠕动平均值-治疗组中的每只小鼠的蠕动次数]/[对照组中的蠕动平均值]^*100。

结果

测试以新的口服制剂施用的THC的延长的镇痛效果的此实验的结果在表4、表5和图9中呈现。

表4.与未治疗的对照小鼠组相比，在IP注射乙酸之前的第1小时、第3小时、第6小时、第8小时、第10小时和第12小时，用来自新的口服制剂的10mg/kg THC口服治疗的小鼠的平均蠕动发作次数(平均值±SD)

表5.在IP注射乙酸之前的第1小时、第3小时、第6小时、第8小时、第10小时和第12小时，用来自新的口服制剂的10mg/kg THC口服治疗的小鼠组的平均MPE％值

结果示出，被施用至疼痛动物模型的THC新颖的口服剂型产生从1小时开始的迅速的镇痛效果(77.0％MPE)。该效果是延长的，在施用后示出平台效应持续大于10小时。

Claims (44)

1.一种用于口服施用的组合物，所述组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，所述组合物无脂肪甘油酯，所述组合物提供延长的治疗效果。

2.根据权利要求1所述的组合物，包含多达15％溶剂。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述溶剂是亲水性溶剂。

4.根据权利要求1所述的组合物，基本上无溶剂。

5.根据权利要求1或4中任一项所述的组合物，是固体或半固体组合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，呈适于形成用于口服施用的单独的剂量的形式，每个剂量包含有效量的所述至少一种亲脂性活性物质。

7.根据权利要求1所述的组合物，由至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂组成。

8.根据权利要求1至7所述的组合物，其中所述至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂中的每种分别以在至少约0.01:99.99至2:1的范围内的重量/重量(w/w)比存在。

9.根据权利要求1至7所述的组合物，其中所述至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂中的每种分别以至少约0.0001、0.001、0.01、0.1、1和2的w/w比存在。

10.根据权利要求1至7所述的组合物，其中所述至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂中的每种分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比存在。

11.根据权利要求1至9所述的组合物，其中所述至少一种亲脂性活性物质是至少一种大麻素。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述至少一种大麻素选自内源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素。

13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是大麻素的干燥的全部提取物。

14.根据权利要求1或11所述的组合物，其中所述至少一种亲脂性活性物质是大麻籽油或大麻油。

15.根据权利要求14所述的组合物，还包含至少一种大麻素。

16.根据权利要求11至15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素选自由以下组成的组：四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、大麻色原烯(CBC)、次大麻酚(CBV)、大麻艾尔松(CBE)、大麻环酚(CBL)、四氢次大麻酚(THCV)、次大麻二酚(CBDV)、大麻环萜酚丙基同系物(CBCV)、大麻环萜酚丙基同系物(CBGV)、大麻萜酚一甲基醚(CBGM)、异四氢大麻酚(异-THC)及其任何组合。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是CBD。

18.根据权利要求11至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素是CBD和THC。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中CBD与THC之间的w/w比是100。

20.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述至少一种亲脂性活性物质选自硝苯地平、阿米替林、罗替戈汀、芬太尼、硝酸甘油、薄荷醇、布洛芬、辛伐他汀、萜类化合物、萜、番茄红素、维生素A、维生素D、维生素E以及维生素K。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述至少一种磷脂是甘油磷脂或鞘磷脂。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述至少一种磷脂选自由以下组成的组：磷脂酰胆碱(PC)(还表示为卵磷脂)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、心磷脂(CL)及其任何组合。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中至少一种磷脂是PC。

24.一种固体或半固体和/或制剂，由至少一种大麻素和至少一种载体组成，其中所述至少一种大麻素被溶解在所述固体载体中，所述载体包含至少约60％的至少一种磷脂。

25.一种用于口服施用的半固体组合物，所述组合物包含至少一种大麻素和至少一种磷脂，所述组合物无脂肪甘油酯，所述组合物提供即时且延长的治疗效果。

26.根据权利要求24或25所述的组合物，其中所述至少一种大麻素和所述至少一种磷脂分别以至少约0.0001、0.001、0.01、0.1、1和2的w/w比存在。

27.根据权利要求24或25所述的组合物，其中所述至少一种大麻素和所述至少一种磷脂分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比存在。

28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述至少一种大麻素和所述至少一种磷脂以在至少约0.01至1的范围内的w/w比存在。

29.根据权利要求1至6、8至21和25至28中任一项所述的组合物，还包含选自以下的至少一种添加剂：抗氧化剂、表面活性剂、掩味剂、颜色和风味赋予剂、粘度增加剂或粘度降低剂、或盐、及其任何组合。

30.根据权利要求1至6、8至21和25至28中任一项所述的组合物，还包含选自以下的组的至少一种另外的治疗剂：抗生素、抗炎药、镇痛剂、抗精神病剂、维生素和矿物质营养素。

31.一种用于在哺乳动物中产生至少一种亲脂性活性物质的即时和/或延长的释放的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包含至少一种亲脂性治疗活性物质和至少一种磷脂，所述组合物无脂肪甘油酯。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述固体或半固体和/或组合物包含分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种亲脂性活性物质是至少一种大麻素。

34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，还包括向所述哺乳动物伴随施用至少一种另外的治疗剂。

35.一种用于制备组合物的方法，所述组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，所述组合物适于口服施用，所述方法包括：

(a)将至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂以被选择为产生固体或半固体和/或无溶剂的团块的w/w比混合，所述团块无脂肪甘油酯，以及

(b)将步骤(a)中获得的所述团块切割、成形、挤出或包封在硬或软明胶胶囊中，或模制步骤(a)的所述团块以产生用于口服施用的多个剂型单位，所述剂型单位中的每个包含有效量的所述至少一种亲脂性活性物质。

36.一种用于制备口服组合物的试剂盒，所述口服组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，所述试剂盒包括：

(a)在第一单位剂型中的至少一种亲脂性活性物质，

(b)在第二单位剂型中的至少一种磷脂；以及任选地

(c)用于混合(a)和(b)的容器，

所述试剂盒无脂肪甘油酯并包括使用说明书。

37.根据权利要求36所述的试剂盒，其中所述至少一种亲脂性活性物质是至少一种大麻素。

38.一种用于治疗或减轻哺乳动物中的至少一种疾病或紊乱的至少一种症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服施用有效量的固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，所述组合物无脂肪甘油酯。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述固体或半固体组合物包含分别以至少约0.0001或更大的最小w/w比、或至少约2或更小的最大w/w比的至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂。

40.根据权利要求38所述的方法，其中所述至少一种疾病或紊乱选自炎性紊乱、神经紊乱、精神病学紊乱、恶性肿瘤、免疫紊乱、代谢紊乱、营养缺乏症、感染性疾病、疼痛、胃肠道紊乱以及心血管紊乱。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述至少一种亲脂性活性物质是至少一种大麻素。

42.根据权利要求38所述的方法，其中所述至少一种亲脂性活性物质是至少一种大麻素。

43.根据权利要求1所述的组合物，是固体组合物。

44.一种用于口服施用的组合物，所述组合物包含至少一种亲脂性活性物质和至少一种磷脂，所述组合物无脂肪甘油酯，其中所述至少一种亲脂性活性物质是来自大麻植物物种Avidekel的提取物。