CN109952098A - 大麻素的自乳化组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供自乳化、高浓度和高剂量的大麻素组合物和制剂以改善大麻素和标准化大麻提取物对患者的施用。

Description

大麻素的自乳化组合物

发明领域

本发明涉及自乳化、高浓度和高剂量的大麻素组合物和制剂，以改善大麻素和标准化大麻提取物对患者的施用。

发明背景

大麻是最广泛使用的药物用草本之一。根据具体的“医疗大麻”立法，许多国家中的大麻的医疗使用现在是合法的。医疗大麻用于治疗和缓解与越来越多的适应症相关的症状，包括疼痛、厌食、哮喘、青光眼、关节炎、痉挛、焦虑和物质戒断。许多其他疾病正在显现为潜在的大麻反应性适应症。

边缘型人格障碍(BPD)是一种普遍的、慢性的和使人衰弱的精神障碍。它影响大约1-2%的一般人群，高达10%的精神病门诊患者和20%的住院患者。BPD的特征是情绪调节、冲动控制、人际关系和自我形象方面不稳定的普遍模式，从青春期开始并持续到成年期。该障碍的突出临床表现包括抑郁和焦虑症状、情绪失调、冲动攻击、反复自伤和慢性自杀行为，使这些患者成为心理健康资源的频繁和大量使用者。BPD被认为是最复杂的精神疾病之一，需要稳定化药理学治疗。到目前为止，还没有针对BPD的FDA批准的药理学疗法。数种精神药物用于减少患者的症状，但效果通常是轻微的、部分的、暂时的且通常不令人满意。

大麻的最普遍使用方式是通过吸食。吸食对药物包括医疗大麻来说是一种不太理想的施用方式，因为它对肺具有不良影响。大麻烟雾比烟草携带更多的焦油和其他颗粒物质，且可能是包括肺癌的肺病的原因。此外，许多患者发现吸食行为没有吸引力。此外，由于吸入的大麻在减轻疼痛方面起很短作用，必须每天数次吸食。由于社会约束，公开吸食大麻对大多数人来说进一步没有吸引力。

医疗大麻的另一种常用施用方式是将大麻提取物或纯大麻素溶解在甘油三酯油(例如植物油)中用于口服递送。将油填充到胶囊中或以各种体积原样使用。与吸入相反，药物施用的口服途径对于大多数人来说是最方便的，且被认为是可接受的自我药疗方式，例如服用药丸。在这种情况下，获得大麻素的立即释放，伴随快速吸收和活性的中等持续时间，但长于吸食或蒸发。将大麻素溶解在甘油三酯油中的主要缺点是，由于大麻素且特别是大麻二酚在植物油中的有限溶解度，不能以单个单位剂量达到高浓度的大麻素。因此，许多产品是溶解在植物油中且以相对大的体积施用的大麻素的“大麻油”。然而，这种方法的局限性是不利味道和气味，植物油和大麻素的特征，这通常导致患者依从性差。

高口服剂量的大麻素且特别是大麻二酚(CBD)是治疗许多疾病所必需的。用于治疗各种精神病适应症的大麻二酚以100至600mg/天的剂量开处方。Jalili和Johnson(International Neuropsychiatric Disease Journal, 2013, 第1卷(2), 第113-147页)综述了使用用于抗精神病活性的THC和/或CBD使用140至600mg/天的大量研究。Yeshurun和同事(Biol. Blood Marrow Transplant，2015，第21卷(10)，第1770-1775页)使用纯CBD以600mg/天的剂量成功治疗移植物抗宿主病(GVHD)。Devinsky和同事(Epilepsia，2014，第55卷(6)，第791-802页)使用200至300mg的CBD来处理癫痫和其他神经障碍中的镇痉剂(anticonvulsant)。Leweke和同事(Psychiatry，2012，第15卷，第2012-2015页)使用每天多达800mg大麻二酚来缓解精神分裂症的精神病症状。Hurd和同事(Neurotherapeutics，2015，第607-15页)使用400和800mg大麻二酚作为阿片类药物成瘾的治疗。Devinsky和同事(The lancet neurology，2016，第15卷(3)，第270-278页)用中位数23mg/kg大麻二酚治疗患有抗治疗的癫痫的患者，这对于许多患者为每天500mg至>1,000 mg。Chagas和同事(Journal of psychopharmacology，2014，第28卷(11)，第1088-1092页)用300mg大麻二酚治疗帕金森病。

因此，对高剂量(例如每单位剂量超过100mg和超过300mg)的大麻素，以及患者友好的口服递送系统存在需要，这将通过减少每天施用次数至例如每天一次或两次来改善患者依从性。由于大麻素是不溶于水且具有低和可变的口服生物利用度的亲脂性分子，这证明是有问题的。例如，Marinol^®在市场上销售，其中THC作为活性成分溶解在芝麻油中。据报道，口服THC生物利用度仅为10-20%(Wall等，Clinical Pharmacology＆Therapeutics，1983，第34卷(3)，第352-363页)。

由于它们在生理学流体中的溶解性差，在单个口服剂型中具有高剂量的大麻素也是一种未满足的需求，所述单个口服剂型在与身体生理学胃肠流体混合时溶解大麻素以促进生物吸收。为了克服低口服生物利用度，开发了各种基于脂质的药物递送系统和自乳化系统。基于脂质的递送系统且特别是自乳化药物递送系统(SEDDS)被证明可增加许多不溶性药物的溶解度、溶出度和生物利用度。然而，基于脂质的和SEDDS递送系统也非常受限于必须溶解在载体组合物中的药物载量，通常为1%至10%范围。使用助溶剂获得更高浓度的活性药物成分(API)，其在特定情况下使药物载量高达30%。

美国专利6,730,330和美国专利7,025,992涉及用于经由粘膜表面施用药剂、特别是亲脂性药剂的药物制剂，并描述含有3%-20%重量的大麻素的组合物。美国专利申请公开号2007/104741涉及屈大麻酚或其他大麻素的自乳化药物递送系统。美国专利9,265,724涉及自乳化药物递送系统，包括屈大麻酚或其他大麻素，油性介质和表面活性剂。国际专利申请公开号WO 2015/068052涉及一种或多种萜烯的脂质体和胶束制剂，任选地与一种或多种大麻素组合。

仍然存在对高大麻素浓度组合物和高剂量大麻素剂型的未满足的需求，例如，用于治疗各种临床靶标。这样的产品将能够以单个单位剂量施用治疗有效量的大麻素，且为患者提供方便的大麻素施用途径以改善患者依从性。还优选的是，这种产品在胃肠流体中产生大麻素细颗粒以促进胃吸收。

发明概述

本发明涉及用于向患者施用高载量的大麻素并改善患者依从性的组合物、制剂和递送系统。更具体地，本发明涉及大麻素、萜烯和乳化剂的组合物和剂型，其快速自乳化并产生微米和亚微米颗粒，从而增强通过胃肠道的生物利用度。

本发明人意外地发现，在不使用油和/或助溶剂的情况下具有高载量的大麻提取物和纯大麻素的自乳化递送系统，同时达到前所未有的大麻素浓度，是可能的。这些发现导致发现本发明的药物组合物和制剂，其在本文中证明具有几种治疗有益的性质。例如，本发明的药物、药用、兽医或化妆品组合物包含高载量和浓度的大麻素，达到药物组合物的至多约90%重量。其次，本发明的组合物在与水或肠流体水合时非常快地自乳化，通常在几分钟内，因此将其大麻素的全部载量立即释放成乳液形式。此外，本发明的药物组合物在水合时自乳化以产生非常细的微米和亚微米液滴，因此使得它们的全部载量的大麻素能够在生物学上可用。

一方面，本发明提供一种自乳化组合物，其包含：约20%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物，约5%至约50%重量的萜烯或萜烯的混合物，和约5%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物，其中所述组合物在水性介质中自乳化以产生具有约100微米至约10nm的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，该组合物是药物组合物。在某些实施方案中，该组合物是化妆品组合物。在某些实施方案中，该组合物是兽医组合物。

如本文所用的术语“药物组合物”具有其常规含义且是指药学上可接受的组合物。如本文所用的术语“药学上可接受的”具有其常规含义且是指在适合与哺乳动物、尤其是人类的组织接触而不具有过多的毒性、刺激、过敏反应和与合理的利益/风险比相称的其他问题并发症的合理医学判断范围内的化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用的术语“赋形剂”具有其常规含义且是指药学上可接受的成分，其通常用于制备颗粒、固体或液体口服剂量制剂的药物技术。术语“化妆品组合物”旨在表示旨在与身体的各种表面部分特别是表皮、体毛和头发系统、指甲、嘴唇和口腔粘膜接触的物质或制剂。术语“兽医组合物”包括用于内部施用的全系列组合物以及可由动物食用的饲料和饮料。用于内部施用的典型兽医剂型是可口服施用的剂型，例如糊剂、溶液、片剂等。然而，还设想可注射的组合物。本发明的组合物还可以是加药的草料、饲料、营养物、预混物、饮用水和饮用水添加剂。通常，为了在饲料中混合，组合物作为粉末提供，且为了在饮用水中混合，组合物作为流体提供。

在某些实施方案中，药物组合物还包含约10%至约25%重量的粘度调节剂或粘度调节剂的混合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含约30%至约80%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，组合物包含约40%至约70%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，大麻素选自大麻二酚(CBD)，大麻二酚酸(CBDA)，四氢大麻酚(THC)，四氢大麻酚酸(THCA)，大麻萜酚(CBG，cannabigerol)，大麻色原烯(CBC，cannabichromene)，大麻酚(CBN)，大麻艾尔松(CBE，cannabielsoin)，异四氢大麻酚(iso-THC)，大麻环酚(CBL，cannabicyclol)，大麻二吡喃环烷(CBT，cannabicitran)，次大麻酚(CBV，cannabivarin)，四氢次大麻酚(THCV)，次大麻二酚(CBDV，cannabidivarin)，次大麻色烯(CBCV，cannabichromevarin)，次大麻萜酚(CBGV，cannabigerovarin)，大麻萜酚单甲醚(CBGM)，其盐，其衍生物，和大麻素的混合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约35%重量的萜烯或萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约20%重量的萜烯或萜烯的混合物。在某些实施方案中，萜烯选自红没药醇，冰片，石竹烯，蒈烯，莰烯，桉油醇，香茅油，桉油精，香叶醇，愈创醇，蛇麻烯，异丙基甲苯，异胡薄荷醇，芳樟醇，柠檬烯，薄荷醇，月桂烯，橙花叔醇，罗勒烯，蒎烯，植醇，长叶薄荷酮，萜品烯，萜品油烯，百里酚，其盐，其衍生物，和萜烯的混合物。

在某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约20:1至约0.5:1。在某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约25:1至约1:1。在某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约20:1至约1:1。在某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约15:1至约1:1。在某些实施方案中，大麻素和乳化剂之间的重量比为约0.5:1至约10:1。在某些实施方案中，天然大麻素或天然萜烯衍生自大麻植物的提取物。在某些实施方案中，萜烯溶解大麻素。

在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约25%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约25%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。在某些实施方案中，乳化剂选自聚山梨醇酯80，油酰基聚氧乙烯-6甘油酯，聚氧乙烯35氢化蓖麻油，蔗糖二硬脂酸酯，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，其盐，其衍生物，和乳化剂的混合物。

在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有5微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有2微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于1小时内自乳化。在某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在小于30分钟内自乳化。在某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在2分钟内自乳化。在某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在30秒内自乳化。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有30微米或更小的尺寸。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有10微米或更小的尺寸。

在某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于1小时内自乳化。在某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在小于30分钟内自乳化。在某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在2分钟内自乳化。在某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在30秒内自乳化。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有30微米或更小的尺寸。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有10微米或更小的尺寸。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有5微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有1微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，药物组合物配制用于在自乳化时缓慢释放大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物还包含释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约1%至约20%重量的释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约15%重量的释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。

在某些实施方案中，释放阻滞剂是高分子量聚合物或高分子量聚合物的混合物。在某些实施方案中，高分子量聚合物选自：纤维素衍生物，例如乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯基己内酰胺，聚乙酸乙烯酯，聚乙二醇接枝共聚物，丙烯酸酯和丙烯酸聚合物，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸烷基酯或交联丙烯酸酯，天然多糖，如黄原胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，阿拉伯树胶，果胶，玉米蛋白，刺梧桐树胶，藻酸盐，透明质酸，壳聚糖，淀粉，聚乙二醇或聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物，及其混合物。

在某些实施方案中，高分子量聚合物选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸烷基酯，丙烯酸聚合物，黄原胶，瓜尔胶，玉米蛋白，和高分子量聚合物的混合物。

在某些实施方案中，药物组合物自乳化以在水合时产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有2微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，药物组合物配制用于延迟释放大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物至少部分地被肠溶包衣剂包衣。

在某些实施方案中，药物组合物在室温下是液体。在某些实施方案中，药物组合物在室温下是半固体。在某些实施方案中，药物组合物在室温下是固体。

另一方面，本发明还提供包含上述任何一种组合物、或上述药物组合物的混合物的剂型。

在某些实施方案中，剂型包含至少约50mg的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，剂型包含约50mg至约1,200mg的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，剂型包含约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg或约600mg的大麻素或大麻素的混合物。

在某些实施方案中，剂型包含配制成硬壳胶囊，软壳胶囊，片剂，液体，糖浆或灌肠剂。在某些实施方案中，剂型包含配制用于口服或粘膜递送。在某些实施方案中，将剂型配制成锭剂，糖果，太妃糖，巧克力或饼干，或配制在这些中。

在某些实施方案中，上述任何一种组合物或上述任何一种剂型用于治疗大麻素反应性症状、疾病或障碍的方法中。

在某些实施方案中，上述任何一种组合物或上述任何一种剂型用于治疗边缘型人格障碍(BPD)或BPD相关症状或减少用于治疗BPD的药物的数目或剂量的方法。

在某些实施方案中，治疗包括选自以下的一个或多个评定量表的评分的改善：边缘型症状列表23(BSL-23)；边缘型症状列表95(BSL-95)；简明精神病评定量表(BPRS)；汉密尔顿焦虑症(HAM-A)；汉密尔顿抑郁症(HAM-D)；Barratt冲动量表(BIS-11)；匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)；哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；希恩残疾量表(SDS)；尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)；疼痛灾难化症状问卷(PCS)；和BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)。

在某些实施方案中，组合物或剂型包含大麻二酚(CBD)。在某些实施方案中，药物组合物或剂型还包含四氢大麻素(THC)。在某些实施方案中，CBD:THC重量比为约20:1。在某些实施方案中，大麻素和萜烯的混合物是大麻素提取物。在某些实施方案中，大麻素和萜烯的混合物是大麻提取物。在某些实施方案中，混合物包含CBD。在某些实施方案中，混合物包含THC。在某些实施方案中，混合物包含CBD和THC。在某些实施方案中，混合物包含约1:1的重量比的CBD和THC。

另一方面，本发明还提供治疗有此需要的受试者的边缘型人格障碍(BPD)的方法，包括向受试者施用包含治疗有效量的大麻二酚(CBD)的组合物。

在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种除CBD外的大麻素，其中药物组合物包含约20%至约90%重量的大麻素。在某些实施方案中，药物组合物包含约20%至约90%重量的CBD。在某些实施方案中，药物组合物还包含约5%至约50%重量的萜烯或萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物还包含约5%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物还包含约10%至约25%重量的粘度调节剂或粘度调节剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有小于100微米的平均粒度或约100微米至约10nm的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，药物组合物自乳化以在水合时产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有1微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约70%重量的甘油三酯、脂肪、脂质、精油以外的油、脂肪酸、助溶剂或其混合物。

一方面，本发明还提供用于产生如上所述的组合物或如上所述的剂型的方法，包括熔化和混合大麻素、萜烯、乳化剂和任选的释放阻滞剂的步骤，且进一步任选地包括以下步骤：冷却所述混合物；用所述混合物填充软壳或硬壳胶囊；或形成任选地肠溶包衣的颗粒且原样使用或进一步压制成片剂或填充到胶囊中，和至少部分地包衣所述混合物、颗粒或胶囊或片剂；及其任何组合。用于产生如上所述的组合物或如上所述的剂型的另一种任选方法包括熔化除大麻素外的所有成分的步骤，且进一步任选地包括冷却该混合物以备将来使用的步骤。随后，该使用包括加热和熔化混合物，且进一步加入和混合大麻素并冷却所述混合物和形成所需的剂型的步骤。

现在将描述的方法、用途、材料和实例仅是说明性的，而不旨在是限制性的；与本文所述的那些类似或等同的材料、用途和方法可用于本发明的实践或测试。从以下附图、详述和权利要求中，本发明的其他特点和优点将显而易见。

附图简述

图1是在水中1:10稀释后在数秒内形成的制剂F002的细颗粒的光学显微镜照片(放大倍数X200)。

图2是在USP模拟肠流体中一个胶囊的溶出试验后制剂F009的细颗粒的光学显微镜照片(放大倍数X200)。

图3是在水中1:10稀释的制剂F011的细颗粒的光学显微镜照片(放大倍数X200)。

图4是说明在USP模拟肠流体中制剂F002和F016的崩解曲线(profile)的条形图。

图5是在水中1:10稀释后形成的制剂CBD02的细颗粒的光学显微镜照片(放大倍数X200)。

图6是说明制剂CBD05的颗粒分布的图。

图7是说明制剂CBD12的颗粒分布的图。

图8是说明制剂CBD15的颗粒分布的图。

图9是说明制剂CBD24的颗粒分布的图。

发明详述

本发明提供具有高载量的大麻素和大麻素混合物的自乳化组合物和剂型。由于它们的高大麻素含量，这些剂型可以替代具有较低的大麻素含量的其他剂型，这使在治疗大麻反应性疾病、综合症和症状时重复施用的需要最小化。除了它们优异的大麻素含量外，通过本发明提供的药物组合物和剂型在生理条件下容易且快速地在生物流体中自乳化以产生高度生物可利用的细颗粒。在乳化时形成的小液滴尺寸与改善的稳定性相关。此外，与小液滴尺寸相关的高液滴表面积通常导致与生物细胞和大分子的高反应性(Annu. Rev. FoodSci. Technol, 2017, 第8卷, 第439-466页)。

不受任何理论或机制的限制，本发明基于以下令人惊讶的发现：合成或在大麻植物和其他植物中天然发现的萜烯，任选地与乳化剂组合，特别精通于溶解大量大麻素，且因此产生具有高浓度的大麻素的自乳化制剂。

一方面，本发明提供一种自乳化组合物，其包含：约20%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物，约5%至约50%重量的萜烯或萜烯的混合物，和约5%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物，其中所述组合物在水性介质中自乳化以产生具有约100微米至约10nm的平均粒度的多个颗粒。

如本文所用的术语“大麻素”通常是指作用于抑制大脑中神经递质释放的细胞中的大麻素受体的一类不同化学化合物中的一种。如本文所用的术语“大麻素”还指作用于大麻素受体或具有与作用于细胞中大麻素受体的化合物的结构(stature)类似的结构的化学化合物。这些受体蛋白的配体包括内源性大麻素(由人和动物在体内自然产生)，植物大麻素(在大麻和一些其他植物中发现)，和合成大麻素(人工制造)。

另一方面，本发明提供一种自乳化组合物，其包含(i)约60%至约90%重量的大麻提取物，其包含(a)大麻素或大麻素的混合物和(b)萜烯或萜烯的混合物；和(ii)约5%至约40%重量的乳化剂或乳化剂的混合物，其中所述组合物在水性介质中自乳化以产生具有约100微米至约10nm的平均粒度的多个颗粒。

如本文所用的术语“大麻提取物”是指来自大麻植物的一种或多种植物提取物。除一种或多种大麻素外，大麻提取物还含有一种或多种与大麻素一起从植物材料共提取的非大麻素组分。它们各自的重量范围将根据起始植物材料和所用的提取方法学而变化。含大麻素的植物提取物可通过各种提取大麻植物材料的方法获得。这些方法包括但不限于用CO₂超临界或亚临界提取、用热或冷气体提取和用溶剂提取。

如本文所用的术语“萜烯”还涵盖萜类化合物。萜烯是亲脂性化合物，在室温下是挥发性和液体，且在本发明中本文用作大麻素增溶剂。萜烯是大麻的主要次级代谢产物且是各种大麻品系的气味和味道的原因。大麻品系和麻品系产生许多萜烯作为次级代谢产物。萜烯从萜烯单元合成为单萜烯、倍半萜烯、二萜烯，其为亲脂性、挥发性且不溶于水，且是环状或双环或非环状的，且可具有醇、醛或酮化学部分。术语“萜烯”还涉及精油。术语“萜烯”不包括脂肪和/或脂质。

在某些实施方案中，除了精油外，药物组合物基本上不含脂肪和/或油。如本文所用的术语“精油”是指含有来自植物的挥发性芳香化合物的浓缩疏水液体。精油也称为挥发性油，醚油，挥发油(aetherolea)，或从中提取它们的植物的油。如本文所用，术语“脂肪”是指饱和的、单不饱和的和多不饱和的脂肪酸。脂肪酸通常以酯的形式存在(例如甘油单酯/甘油二酯/甘油三酯)。如本文所用，术语“油”用作脂质、脂肪或其任何混合物的通用术语。

通常，萜烯是由具有分子式C₅H₈的异戊二烯单元生物合成衍生的。萜烯的基本分子式是(C₅H₈)_n的倍数，其中n是连接的异戊二烯单元的数目。随着异戊二烯单元链的增加，所得萜烯按大小顺序分类为半萜烯，单萜烯，倍半萜烯，二萜烯，二倍半萜烯，三萜烯和四萜烯。基本上，它们都是由萜烯合酶合成的。

如本文所用的术语“约”是指在原始值的±5%范围内的任何值。例如，“约100”表示“95至105”。

如本文所用的术语“乳化剂”是两亲性分子，其是表面活性剂且通过降低界面张力来稳定乳液。

如本文所用的术语“自乳化组合物”是指当置于水性介质中时形成乳液的组合物。根据本发明的原理，自乳化组合物本身不是乳液，即它不包含通常不混溶(不可混合或不可共混)的两种或更多种液体的混合物。

在某些实施方案中，本发明的药物组合物是非水性组合物。如本文所用的术语“非水性”是指不含或基本上不含水的组合物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是非脂质体组合物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是非胶束组合物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是非脂质体且非胶束组合物。在某些实施方案中，本发明的颗粒(一个或多个)是非脂质体颗粒(一个或多个)。在某些实施方案中，本发明的颗粒(一个或多个)是非胶束颗粒(一个或多个)。在某些实施方案中，本发明的颗粒(一个或多个)是非脂质体且非胶束颗粒(一个或多个)。每种可能性代表本发明的单独实施方案。如本文所用的术语“非脂质体”和“非胶束”是指不含或基本上不含脂质体和/或胶束的组合物和颗粒。

在某些实施方案中，当置于水性介质中时，自乳化组合物形成乳液，其中乳液稳定至少24小时。在某些实施方案中，水性介质是水。在某些实施方案中，水性介质是肠流体。在某些实施方案中，水性介质是胃肠流体，或模拟的肠或胃流体。

如本文所用，如本文所用的术语“颗粒”涉及液滴。术语乳液的“粒度”也应理解为该乳液的“液滴尺寸”。术语“平均粒度”也应理解为术语“平均液滴尺寸”。

如本文所用，术语“平均粒度”是指通过测量颗粒的特定方向上的直径并将颗粒的各自直径的总和除以测量的颗粒的数目而获得的值。

在某些实施方案中，药物组合物还包含约10%至约25%重量的粘度调节剂或粘度调节剂的混合物。

如本文所用的术语“粘度调节剂(viscosity modifier)”或“粘度调节剂(viscosity-modifying agent)”是指可以将药物组合物粘度改变至所需粘度水平(更高或更低)的任何添加剂。典型的实例包括但不限于溶剂、润滑剂和胶凝剂。粘度调节剂组分可包含一种或多种粘度调节剂。如本文所用，术语“粘度调节剂”还旨在表示可用于调节本发明的组合物的粘度的化合物或化合物的混合物。合适的粘度调节剂包括微晶蜡，二山嵛酸甘油酯，氢化蓖麻油蜡MP80，以及本领域技术人员公认的其他粘度调节剂。在某些实施方案中，粘度调节剂选自微晶蜡，二山嵛酸甘油酯，氢化蓖麻油蜡MP80及其任何组合。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，药物组合物包含约25%至约85%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约30%至约80%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约35%至约75%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约40%至约70%重量的大麻素或大麻素的混合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含至少约25%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，组合物包含至少约30%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含至少约35%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含至少约40%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含至少约50%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含至少约60%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物。

在某些实施方案中，大麻素是天然大麻素。在某些实施方案中，大麻素是在大麻植物中发现的天然大麻素。在某些实施方案中，大麻素是合成的大麻素。在某些实施方案中，大麻素是天然大麻素的混合物。在某些实施方案中，大麻素是合成大麻素的混合物。在某些实施方案中，大麻素是天然和合成大麻素的混合物。

如本文所用的术语“天然大麻素”通常是指可以在自然资源如植物中发现、分离和/或提取的大麻素。“合成大麻素”是与在例如大麻中发现的大麻素不同、但也与大麻素受体结合的一类化学物质。

在某些实施方案中，大麻素选自大麻二酚(CBD)，大麻二酚酸(CBDA)，四氢大麻酚(THC)，四氢大麻酚酸(THCA)，大麻萜酚(CBG)，大麻色原烯(CBC)，大麻酚(CBN)，大麻艾尔松(CBE)，异四氢大麻酚(iso-THC)，大麻环酚(CBL)，大麻二吡喃环烷(CBT)，次大麻酚(CBV，cannabivarin)，四氢次大麻酚(THCV)，次大麻二酚(CBDV)，次大麻色烯(CBCV)，次大麻萜酚(CBGV)，和大麻萜酚单甲醚(CBGM)，其盐，其衍生物，和大麻素的混合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

术语“大麻二酚”和“CBD”在本文中可互换使用且是指具有如下式I所述结构的非精神药大麻素、其盐或衍生物，例如△⁴-大麻二酚，△⁵-大麻二酚，△⁶-大麻二酚，△^1,7-大麻二酚，△¹-大麻二酚，△²-大麻二酚，Δ³-大麻二酚。

式I

在另一个实施方案中，药理学活性的大麻素可以选自四氢大麻酚，Δ9-四氢大麻酚(THC)，Δ8-四氢大麻酚，标准化的大麻提取物，Δ8-四氢大麻酚-DMH，Δ9-四氢大麻酚丙基类似物(THCV)，11-羟基-四氢大麻酚，11-去甲-9-羧基-四氢大麻酚，5'-叠氮基-Δ8-四氢大麻酚，AMG-1(CAS号205746-46-9)，AMG-3(CAS号205746-46-9)，AM-411(CAS号212835-02-4)，(-)-l-羟基-7'-异硫氰酸根-Δ8-THC(AM-708)，(-)-11-羟基-7'-叠氮基-Δ8-THC(AM-836)，AM-855(CAS号249888-50-4)，AM-919(CAS号164228-46-0)，AM926，AM-938(CAS号303113-08-8)，大麻二酚(CBD)，大麻二酚丙基类似物(CBDV)，大麻酚(CBN)，大麻色原烯，大麻色原烯丙基类似物，大麻萜酚，CP 47,497(CAS号(1S,3R)：114753-51-4)，CP 55,940(CAS号83002-04-4)，CP 55,244(CAS号79678-32-3)，CT-3(ajulemic acid)，二甲基庚基HHC，HU-210(1,1-二甲基庚基-11-羟基-四氢大麻酚)，HU-211(CAS号112924-45-5)，HU-308(CAS号1220887-84-2)，WIN 55212-2(CAS号131543-22-1)，去乙酰基-L-南曲朵，地塞米诺，JWH-051(式C₂₅H₃₈O₂)，左南曲朵，L-759633(式C₂₆H₄₀O₂)，纳比隆(nabilone)，O-1184，及其混合物。

在另一个实施方案中，药理学活性的大麻素可以进一步选自棕榈酰乙醇酰胺(PEA)，烷基乙醇酰胺，油基-丝氨酸，大麻素模拟物(cannabinomimetic)，石竹烯，CB1和/或CB2激动剂和/或拮抗剂，部分激动剂(可逆或不可逆)，及其任何组合。

大麻素可以以下形式包括：其游离形式，或盐形式；酯的酸加成盐；酰胺；对映体；异构体；互变异构体；前药；本发明的活性剂的衍生物的形式；不同的异构形式(例如，对映体和非对映体)，纯的形式和混合物二者，包括外消旋混合物；和烯醇形式。

在一些实施方案中，本发明中利用的大麻素是大麻素的亲脂性浓缩物。在一些实施方案中，本发明中利用的大麻素是经由CO₂、溶剂或气体提取技术获得的大麻素的亲脂性浓缩物。

各种植物部分的大麻植物的提取可以通过CO₂提取或通过溶剂提取或无溶剂压缩进行，以获得油性粘性材料或蜡质材料或固体材料，取决于植物材料、植物部分和本领域技术人员的提取方法。提取和加工可能产生广谱的大麻分子、大麻素、萜烯和其他天然大麻分子家族或产生大麻素的纯提取物或浓缩的大麻素萜烯提取物。如本领域已知的，大麻或大麻提取物可以进一步脱羧、冬化(winterized)和/或纯化，例如通过蒸馏。

在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约45%重量的萜烯或其混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约40%重量的萜烯或其混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约35%重量的萜烯或其混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约30%重量的萜烯或其混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约25%重量的萜烯或其混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约20%重量的萜烯或其混合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含约30%至约95%重量的大麻素和萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约40%至约95%重量的大麻素和萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约50%至约95%重量的大麻素和萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约60%至约95%重量的大麻素和萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约70%至约95%重量的大麻素和萜烯的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约80%至约95%重量的大麻素和萜烯的混合物。

在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约25:1至约1:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约20:1至约1:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约15:1至约1:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约10:1至约1:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和萜烯之间的重量比为约5:1至约1:1。

在某些实施方案中，萜烯是天然萜烯。在某些实施方案中，萜烯是在大麻植物中发现的天然萜烯。在某些实施方案中，萜烯是合成萜烯。在某些实施方案中，萜烯是天然萜烯的混合物。在某些实施方案中，萜烯是合成萜烯的混合物。在某些实施方案中，萜烯是天然和合成萜烯的混合物。

在某些实施方案中，萜烯选自红没药醇，冰片，石竹烯，蒈烯，莰烯，桉油醇，香茅油，桉油精，香叶醇，愈创醇，蛇麻烯，异丙基甲苯，异胡薄荷醇，芳樟醇，柠檬烯，水杨酸甲酯，薄荷醇，月桂烯，橙花叔醇，罗勒烯，蒎烯，植醇，长叶薄荷酮，萜品烯，萜品油烯，百里酚，其盐，其衍生物，及其混合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

120种不同的萜烯由大麻属产生，各种萜烯的相对浓度在目前种植的700种不同品系中差别很大。除了品种之间的味道和气味差异外，这有助于贡献大麻的潜在医疗应用的广泛多样性。

表1. 示例性萜烯的特征

可用于溶解大麻素的萜烯或萜烯混合物在室温下是液体且具有低于50℃、低于30℃或低于25℃或低于20℃的熔点，和高于2、高于3、高于3.5或高于4的logP辛醇/水分配值。

在药物组合物的某些实施方案中，天然大麻素衍生自或分离自大麻植物的提取物。在组合物的某些实施方案中，天然萜烯衍生自或分离自大麻植物的提取物。

在某些实施方案中，萜烯或萜烯的混合物溶解大麻素或大麻素的混合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和乳化剂之间的重量比为约0.5:1至约10:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和乳化剂之间的重量比为约0.5:1至约5:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和乳化剂之间的重量比为约0.5:1至约4:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和乳化剂之间的重量比为约0.5:1至约3:1。在药物组合物的某些实施方案中，大麻素和乳化剂之间的重量比为约0.5:1至约2:1。

制剂的乳化剂组分可用于改善大麻素溶解和制剂的自乳化性质。乳化剂组分选自中至长链甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的聚乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯甘油酯，例如：扁桃油PEG-6酯，扁桃油PEG-60酯，杏仁油PEG-6酯(Labrafil^® M1944CS)，辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4酯(Labrafac® Hydro WL 1219)，辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4复合物(Labrafac®Hydrophile)，辛酸/癸酸甘油酯PEG-6酯(Softigen® 767)，辛酸/癸酸甘油酯PEG-8酯(Labrasol®)，蓖麻油PEG-50酯，氢化蓖麻油PEG-5酯，氢化蓖麻油PEG-7酯，9氢化蓖麻油PEG-9酯，玉米油PEG-6酯(Labrafil® M2125 CS)，玉米油PEG-8酯(Labrafil® WL2609BS)，玉米甘油酯PEG-60酯，橄榄油PEG-6酯(Labrafil® M1980 CS)，氢化棕榈/棕榈仁油PEG-6酯(Labrafil® M2130 BS)，氢化棕榈/棕榈仁油PEG-6酯与棕榈仁油，PEG-6，棕榈油(Labrafil® M 2130 CS)，棕榈仁油PEG-40酯，花生油PEG-6酯(Labrafil® M 1969 CS)，饱和C8-C18脂肪酸的甘油酯(Gelucire® 33/01)，饱和C12-C18脂肪酸的甘油酯(Gelucire® 39/01和43/01)，月桂酸甘油酯/PEG-32月桂酸酯(Gelucire® 44/14)，甘油基月桂酸甘油酯/PEG 20月桂酸酯，甘油基月桂酸甘油酯/PEG 32月桂酸酯，甘油基月桂酸甘油酯/PEG40月桂酸酯，油酸甘油酯/甘油基PEG-20，油酸甘油酯/PEG-30油酸酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯/PEG-32棕榈酰硬脂酸酯(Gelucire® 50/13)，硬脂酸甘油酯/PEG硬脂酸酯，硬脂酸甘油酯/PEG-32硬脂酸酯(Gelucire® 53/10)，饱和聚乙二醇化甘油酯(Gelucire® 37/02和Gelucire® 50/02)，三异硬脂精PEG-6酯(即Labrafil® Isostearique)，三油精PEG-6酯，三油酸酯PEG-25酯，聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor® EL或Kolliphor® EL)，聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40或Kolliphor® RH40)，聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Cremophor® RH60)，卵磷脂，磷脂，及其混合物。

可使用的中至长链脂肪酸的聚乙二醇化衍生物和聚氧乙烯酯或醚衍生物(商品名为Brij和Myrj种类表面活性剂)，以及中至长链脂肪酸的丙二醇酯，包括辛酸/癸酸甘油二酯，单油酸甘油酯，蓖麻醇酸甘油酯，月桂酸甘油酯，二月桂酸甘油酯，二油酸甘油酯，单/二油酸甘油酯，辛酸/癸酸甘油酯，中链(C8/C10)甘油单酯和甘油二酯(Capmul® MCM，Capmul® MCM(L))，单-和二乙酰化甘油单酯，聚甘油油酸酯，聚甘油-2二油酸酯，聚甘油-10三油酸酯，聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10油酸酯和聚甘油-10单二酸酯，丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Labrafac® PC)，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Miglyol® 840)，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇单油酸酯，丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，丙二醇二辛酸酯，及其混合物。

可以使用的蔗糖酯表面活性剂如蔗糖二硬脂酸酯和聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括PEG-20脱水山梨糖醇单月桂酸酯，PEG-20脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和PEG-20脱水山梨糖醇单油酸酯，和TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，聚山梨醇酯20(Tween® 20)，聚山梨醇酯80(Tween® 80)，聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯(Solutol® HS-15或Kolliphor® HS15)，十二烷基硫酸钠，及其混合物。

任选类型的表面活性剂是两亲表面活性分子，其疏水部分包含至少一个环状分子结构部分，而环状部分可以是5-9个原子且原子可以是碳、氮或氧。这种表面活性剂的实例：生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，Vit K聚乙二醇或辅酶Q10聚乙二醇缀合物，大麻素或萜烯的聚乙二醇或聚甘油或多糖缀合物，或PEG-羊毛脂。

可以使用的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包括泊洛沙姆(108，124，182，183，188，212，217，238，288，331，338，335和407)，及其混合物。可以使用的脱水山梨糖醇脂肪酸酯包括脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯(Span® 20)，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，及其混合物。

在某些实施方案中，该组合物包含约5%至约25%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物包含约25%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。在某些实施方案中，乳化剂选自聚山梨醇酯80，油酰基聚氧乙烯-6甘油酯，聚氧乙烯35氢化蓖麻油，蔗糖二硬脂酸酯，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，月桂酰基聚氧乙烯-32甘油酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，蔗糖脂肪酸酯，其盐，其衍生物，和乳化剂的混合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含(i)约20%至约90%，优选约30%至约80%，更优选约40%至约70%重量的大麻素或大麻素的混合物；(ii)约5%至约50%，优选约5%至约35%，更优选约5%至约20%重量的萜烯或萜烯的混合物；和(iii)约5%至约25%或约25%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，药物组合物包含表2中所示的制剂或由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包含表3中所示的制剂或由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包含表4中所示的制剂或由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包含选自表5中所示的“制剂A-有萜烯”和“制剂B-有萜烯”的制剂或由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包含表6中所示的“CBD29”制剂或由其组成。在某些实施方案中，药物组合物包含表7中所示的制剂或由其组成。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

根据本发明的原理，且不限于任何理论或机制，在某些实施方案中，每种制剂中的大麻素、萜烯和/或乳化剂可以用相同或基本上相同的%重量的其他大麻素、萜烯和/或乳化剂替代。在某些实施方案中，药物组合物包含作为表1至4中的制剂的具有大麻素/萜烯/乳化剂比率的制剂、表5中所示的“制剂A-有萜烯”和“制剂B-有萜烯”、表6中的制剂或表7中的制剂，或由其组成。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在室温下是液体。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在室温下是半固体。如本文所用的术语“半固体组合物”旨在表示当受力作用时可变形的不可流动的组合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在室温下是固体。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于1小时内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于30分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于15分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于5分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于2分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于1分钟内自乳化。

在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在小于30分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在5分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在3分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在2分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在1分钟内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在30秒内自乳化。在药物组合物的某些实施方案中，至少80%重量的药物组合物在10秒内自乳化。

在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至90微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至80微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至70微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至60微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至50微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至40微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至30微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至20微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至10微米范围的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有1至10微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.1至1微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.01至0.1微米范围的平均粒度的多个颗粒。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有0.01至10微米范围的平均粒度的多个颗粒。

在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生多个颗粒，其中50%至100%的颗粒具有1至10微米范围的粒度。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生多个颗粒，其中50%至100%的颗粒具有0.1至1微米范围的粒度。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生多个颗粒，其中50%至100%的颗粒具有0.01至0.1微米范围的粒度。在某些实施方案中，药物组合物在水性介质中自乳化以产生多个颗粒，其中50%至100%的颗粒具有0.01至10微米范围的粒度。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有30微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有2微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有10微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有5微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有2微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有1微米或更小的尺寸。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有30微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有2微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有10微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有5微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有2微米或更小的尺寸。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有1微米或更小的尺寸。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有8微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有6微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有4微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有2微米或更小的平均粒度的多个颗粒。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物自乳化以产生具有1微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

可以配制本发明的药物组合物用于根据任何已知方法施用。施用途径的非限制性实例是口服，皮肤(例如透皮、皮内或皮下)，和吸入(例如经由蒸发)，直肠和腹膜内。本发明的药物组合物可以通过可再加料的或可生物降解的聚合物设备或其他设备(例如贴剂和泵)、或制剂来引入，其提供化合物或试剂的延长、缓慢或受控释放。

根据一些实施方案，将药物组合物配制成调节释放组合物。术语“调节释放组合物”在本文中是指包含活性药物且配制成根据所需的曲线提供不同于立即释放的活性成分的释放的任何组合物或剂型。该术语包括提供活性成分的持续释放、延长释放(extendedrelease)、延期释放(prolonged release)、受控释放、延迟释放和调节释放曲线的任何组合(例如延长释放和延迟释放)的组合物。

活性剂的调节释放例如延迟释放的延长释放可以通过任何已知方法完成。用于延长释放的制剂可以是单个单位剂型例如片剂，或多单位或多颗粒剂型例如丸剂。这种多单位或多颗粒剂型可进一步配制成例如胶囊。延长释放系统的非限制性实例是基质系统(例如水溶性或水不溶性基质形成剂)和储库系统(例如包衣片剂，渗透泵系统)。用于产生药物延长释放的不同方法在本领域中描述。

术语“延长释放组合物”和“持续释放组合物”在本文中可互换使用且是指配制成在延期或延长的时间段内、例如在8、12、16或24小时的期间内释放活性药物试剂的组合物。术语“延迟释放组合物”是指配制成在施用后不同于即时的时间(例如在通过胃肠道的特定部分后，例如在通过胃后)释放药物的离散部分(一个或多个)的组合物。

如本文所用的术语“释放阻滞剂”是指可以阻滞活性药物成分释放的任何赋形剂。合适的释放阻滞剂包括聚合物、蜡、脂肪酸和本领域技术人员公认的其他释放阻滞剂。在某些实施方案中，释放阻滞剂选自乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮90、丙烯酸烷基酯、黄原胶及其任何组合。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在药物组合物的某些实施方案中，配制药物组合物用于在自乳化时缓慢释放大麻素或大麻素的混合物。

如本文所用的术语“缓慢释放”应用于除立即释放外的任何释放曲线。这包括在药物背景下可互换使用的各种术语，例如延长释放、持续释放、受控释放和延期释放。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。

如本文所用的术语“释放阻滞剂”是指防止或基本上最小化立即释放的任何试剂。该术语通常是指阻滞剂型崩解或剂型溶出，导致大麻素在生理流体如胃肠流体或模拟胃肠流体中的释放曲线较慢的物质。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含约1%至约20%重量的释放阻滞剂或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含约5%至约15%重量的释放阻滞剂或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含约6%至约12%重量的释放阻滞剂或其混合物。

在某些实施方案中，释放阻滞剂是高分子量聚合物或高分子量聚合物的混合物。如本文所用，术语“高分子量聚合物”可以指高分子量形式的聚合物(例如，高分子量形式的示例性聚合物)。

聚合物通过改变组合物基质稠度和粘度，类似于阻滞释放和/或崩解的包衣或通过包衣，导致较慢的药物释放曲线，或通过形成在延期的时间内侵蚀或溶解的不溶或缓慢溶解的基质，而用作阻滞剂。如本文所用的术语“高分子量聚合物”是指由重复小单元组成的大分子，通过化学合成或天然材料提取或组合而获得。水溶性聚合物溶胀或吸收大量的水并由于分子间缔合而产生凝胶或增加粘度，而不溶性聚合物在与有机溶剂如乙醇接触时溶胀。

在某些实施方案中，高分子量聚合物选自乙基纤维素衍生物，例如乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，丙烯酸酯和丙烯酸聚合物，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，丙烯酸烷基酯或交联丙烯酸酯，天然多糖，如黄原胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，阿拉伯树胶，果胶，玉米蛋白，刺梧桐胶，藻酸盐，透明质酸，壳聚糖，淀粉，聚乙二醇或聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物，及其混合物。

在某些实施方案中，粘度调节剂是蜡或蜡的混合物。蜡在室温下是塑性固体，且在其熔点之上是低粘度液体。蜡在化学上被定义为一元长链脂肪醇和长链脂肪酸的酯。在药物文献中，术语蜡、脂肪或脂质通常可互换地使用且没有建立一致的术语学。蜡已被用作制药工业中的制剂成分，以增加稠度和粘度并支持基质形成。本公开中的蜡用于阻滞水渗透到药物组合物基质中，因此阻滞崩解和/或溶出。

蜡可以从各种来源获得且通常分为动物、昆虫、植物、矿物和合成蜡。天然蜡：动物蜡：例如羊毛脂，鲸蜡和羊毛脂肪。昆虫蜡：例如蜂蜡。植物蜡：例如巴西棕榈蜡，日本蜡，蓖麻蜡，小烛树蜡。合成蜡：PEG(分子量>700)氢化油，例如氢化棉籽油，部分氢化油。

蜡可以选自天然或合成蜡，例如在FDA的Rx非活性成分列表中列出的蜡：蜂蜡，小烛树蜡，巴西棕榈蜡，十六烷基酯蜡，微晶蜡，褐煤蜡，乳化蜡，白蜡，黄蜡。其他蜡可选自矿脂衍生的蜡，甘油三酯蜡，例如氢化蓖麻油，氢化棉籽油，山嵛酸单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，脂肪酸甘油酯或维生素或胆固醇酯的长链聚乙二醇(PEG)衍生物，及其混合物，和植物或动物衍生的蜡。

细胞色素P450/P-gp抑制剂包括掺入制剂基质中的抑制全身前肝脏首过代谢(即首过代谢)的任何试剂，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，茴香油，肉桂油，芫荽油，葡萄柚油，柠檬油，橙油，薄荷油，抗坏血酸棕榈酸酯，没食子酸丙酯，胡椒碱，姜黄素，白藜芦醇，及其各种组合。

PGP外排抑制剂包括掺入制剂基质中的抑制PGP诱导的细胞外排机制(即MDR)的任何试剂，例如聚乙氧基化蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯甘油酯，草药提取物例如；胡椒碱，姜，甘草(liqorice)，小檗碱，及其各种组合。

吸收增强剂选自草药提取物例如胡椒碱，姜提取物，小檗碱，甘草，槲皮苷，白藜芦醇和维生素E PEG 1000琥珀酸酯(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或TPGS)及其混合物。这些任选组分可单独使用或与其他成分组合使用，以改善自乳化药物递送系统的化学和物理性质。

此外，剂型可包括粘度调节剂，稳定剂，填充剂，助流剂崩解剂，包衣和肠溶包衣，微生物防腐剂，由本领域技术人员产生所需的剂型和可制造性。

抗氧化剂包括抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，没食子酸丙酯，α-生育酚和γ-生育酚等。可以选择的抗氧化剂包括上述两种或更多种试剂的组合，其中抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚提供最佳的协同效应。

在自乳化药物递送系统的情况下，可以进行将热熔基质直接填充到硬明胶或植物胶囊中。表面活性剂和萜烯充当细碎状态下被释放药物的分散剂或乳化剂。以这种方式产生的药物的较高表面积有助于在胃肠流体中溶出，特别是在胆汁盐、卵磷脂和脂质消化混合物的存在下。

在药物组合物的某些实施方案中，配制药物组合物用于延迟释放大麻素。

如本文所用的术语“延迟释放”应用于除施用时释放外的任何释放曲线。这包括在药物背景中可互换使用的各种术语，例如定时释放、特异性释放和靶向释放。

在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被肠溶包衣剂至少部分地包衣。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被肠溶包衣剂包衣。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物被肠溶包衣剂完全包衣。在某些实施方案中，药物组合物被至少部分地包衣以延迟释放且能够在数小时内延期释放。

如本文所用的术语“肠溶包衣剂”应用于防止或基本上最小化对酸性环境、例如胃中的酸性环境的暴露的任何试剂。

在组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约70%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约60%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约50%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或者甘油三酯和/或脂肪酸和/或助溶剂的混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约40%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约30%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约20%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物还包含约0%至约10%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。如本文所用的术语“助溶剂”是指以少量加入以增强主要溶剂的溶剂能力的任何第二溶剂。

在某些实施方案中，药物组合物包含至多70%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含至多60%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含至多50%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或甘油三酯和/或脂肪酸和/或助溶剂的混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含至多40%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含至多30%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含至多20%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。在药物组合物的某些实施方案中，药物组合物包含至多10%重量的甘油三酯，脂肪，脂质，精油以外的油，脂肪酸，助溶剂，或其混合物。

一方面，本发明还提供剂型，其包含上述任何一种组合物或由其组成。

术语“剂型”表示含有足以用单次施用达到至少部分治疗效果的量的大麻素或大麻素的混合物的任何形式的制剂。

在某些实施方案中，剂型是口服剂型。在某些实施方案中，剂型是直肠剂型。在某些实施方案中，剂型是鼻剂型。在某些实施方案中，剂型是粘膜剂型。在某些实施方案中，剂型是直肠或阴道剂型。在某些实施方案中，剂型是局部剂型。在某些实施方案中，剂型是耳剂型。

在某些实施方案中，剂型包含至少约50mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含至少约100mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含至少约200mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含至少约300mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含至少约400mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含约50mg至约1,200mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含约50mg至约500mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含约100mg至约400mg的大麻素或其混合物。在某些实施方案中，剂型包含约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg或约600mg的大麻素或其混合物。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，将剂型配制成硬壳胶囊，软壳胶囊，片剂，液体，糖浆或灌肠剂或阴道栓或卵状小体(ovule)。在某些实施方案中，剂型是在小袋中递送或填充到胶囊中或压制成片剂的颗粒或丸料。每种可能性代表本发明的单独实施方案。在某些实施方案中，剂型配制用于粘膜递送。术语“粘膜递送”是指递送至粘膜表面，包括鼻，肺，阴道，直肠，尿道，舌下和颊递送。在某些实施方案中，将剂型配制成糖果、太妃糖、糖衣丸、巧克力、饼干或锭剂，或配制在这些中。

根据本发明的原理，自乳化大麻单位剂型包含“大麻活性成分”(即大麻提取和纯化的大麻素或合成大麻素或大麻提取物)、萜烯和乳化剂(一种或多种)和任选的非活性成分。药物组合物超出已知的大麻组合物的优点是多方面的且包括：(a)单个单位剂型中的高剂量大麻素(b)胃肠流体中的自乳化(c)为了成功的患者依从性，每天一次或两次施用。

在一个实施方案中，当在体温和温和搅拌下与水性介质如盐水或模拟肠流体或胃肠流体接触时，自乳化系统形成具有低于20微米、低于10微米、低于5微米、低于2微米或低于1微米的平均粒度的细分散体。

在一些实施方案中，剂型是胶囊或片剂或快速崩解递送系统或口中溶解剂型。胶囊制剂可以是硬明胶或硬植物(例如HPMC)或耐酸、或软明胶类型，而药物组合物是液体、半固体或固体形式。

在一些实施方案中，剂型是胶囊或片剂或颗粒，可以肠溶包衣以避免胃释放并延迟药物释放到上肠或到结肠用于结肠药物递送。肠溶包衣可以是药物剂型生产中已知的任何类型。

在一个实施方案中，制剂的任选组分可包括吸收增强剂，例如细胞色素P450代谢抑制剂、P-糖蛋白外排抑制剂和肠上皮细胞紧密连接暂时打开剂。

在一些实施方案中，剂型可以是颗粒状的，而颗粒用于填充(feel)硬壳胶囊或用于压制成片剂或悬浮以形成液体剂型或以小袋或散装形式递送。

在一些实施方案中，最终剂型包含崩解阻滞剂或溶出阻滞剂，且获得延迟或缓慢释放或靶向到各种胃肠道区域。

在一些实施方案中，可任选地加入功能性非活性成分，例如着色剂或抗氧化剂或助流剂或粘度调节剂，或熔点改性剂或抗微生物剂。

在一些实施方案中，剂型具有高于40℃和40℃至80℃，或40℃至70℃或42℃至60℃或44℃至50℃或38℃至40℃的熔点，以这样的方式使得药物组合物在储存条件、加速稳定性研究和体温下不会液化。

另一方面，本发明还提供如上所述的组合物或如上所述的剂型，其用于治疗大麻素反应性症状、疾病或障碍的方法中。

如本文所用的短语“大麻素反应性症状、疾病或障碍”是指与大麻素、大麻素的混合物或大麻提取物的治疗益处相关的任何症状、疾病或障碍。

在某些实施方案中，大麻素反应性症状、疾病或障碍选自：与癌症相关的疼痛，神经性疼痛和HIV相关的感觉神经病；化疗的副作用，包括恶心；神经病学和神经退行性疾病的症状，所述神经病学和神经退行性疾病如亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化症，癫痫，创伤后应激障碍(PTSD)，酗酒，双相型障碍，抑郁，神经性厌食症；癌症，如胶质瘤，白血病，皮肤肿瘤，结直肠癌；疾病，包括丙型肝炎，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，瘙痒，牛皮癣，哮喘，镰状细胞病，睡眠呼吸暂停，消化系统疾病，胶原诱导的关节炎，动脉粥样硬化和肌张力障碍和老年综合症。每种可能性代表本发明的单独实施方案。

在某些实施方案中，本发明提供用于治疗边缘型人格障碍(BPD)的本发明的药物组合物。在某些实施方案中，该组合物包含大麻二酚(CBD)。

术语“边缘型人格障碍”和“BPD”在本文中可互换使用且是指精神障碍诊断和统计手册(DSM)例如DSM-5、DSM-4或其等同物中所定义的普遍的、慢性的和使人衰弱的精神障碍。BPD通常根据DSM-5和DSM-5用结构化临床访谈-人格障碍(SCID-5-PD)进行诊断。BPD是一种常见的精神障碍，其特征在于普遍模式的情绪不稳定、冲动、人际关系困难、认同紊乱和不安的认知(例如，分裂的和精神病样症状)。出于本发明的目的，可以使用任何已知和公认的方法评估疾病的严重性或阶段。根据一些实施方案，可以使用包括95个问题的边缘型症状列表(BSL-95)或包括23个问题的较短列表(BSL-23)来评估疾病阶段。

根据一些实施方案，所述治疗包括选自以下的一个或多个评定量表的评分的改善：边缘型症状列表23(BSL-23)；边缘型症状列表95(BSL-95)；简明精神病评定量表(BPRS)；汉密尔顿焦虑症(HAM-A)；汉密尔顿抑郁症(HAM-D)；Barratt冲动量表(BIS-11)；匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)；哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；希恩残疾量表(SDS)；尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)；疼痛灾难化症状问卷(PCS)；和BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)。根据一些实施方案，治疗包括在上述评定量表、指数或测试的至少一个中的评分的改善。

根据一个实施方案，治疗包括使用BSL-23评定量表评定时获得的评分的改善。根据另一个实施方案，治疗包括或表征为使用哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)或哥伦比亚非自杀性自伤评定量表评定时获得的评分的改善。根据另一个实施方案，治疗包括通过汉密尔顿抑郁症(HAM-D)评估的改善与BPD相关的抑郁症状。根据一些实施方案，治疗包括如在上述量表、指数或测试的两个或更多个中评估的评分改善。

根据本发明，术语“改善”定义为与基础水平相比，与BPD相关的一种或多种症状的严重性的降低，如通过任何一种上述测试或量表评估的。由于评定量表和评分方法的相依性，术语评分改善可以反映在评分的增加或评分的减少中。在任何情况下，该术语是指症状的改善，这对于本领域技术人员来说是清楚的。术语“基础水平”是指在开始治疗之前(例如在治疗开始前一天，或治疗前的短时期)在相关评定量表、指数或测试中获得的评分。

根据一些实施方案，治疗包括与基础水平相比，评分的评定量表中至少5%的改善。根据另一个实施方案，改善是评分自基础水平改善至少10%，至少15%，至少20%，至少25%或至少30%。根据其他实施方案，改善是自基础水平改善40%，50%，60%，70%，80%，90%，100%或更多。根据一些实施方案，治疗包括与基础水平相比，2，3，4或5倍的改善。

根据一些实施方案，在一段时间之后实现改善。根据一个实施方案，在1，2，3，4，5，6，8或10周或更长后实现改善。根据一些实施方案，在治疗至少1周后估计有和/或观察到改善。根据另一个实施方案，在治疗至少2周后、或至少4周后估计有和/或观察到改善。根据另一个实施方案，在至少6周或治疗后估计有和/或观察到改善。

根据一些实施方案，治疗包括与基础量表相比，BSL-23评定量表评分改善至少10%，如在治疗至少2周后估计的。根据另一个实施方案，所述治疗包括在BSL-23评定量表中改善至少15%或至少20%。根据这样的实施方案，在治疗至少4周或至少6周后估计和/或观察改善。

根据其他实施方案，治疗包括与基础水平相比，在治疗至少4周后C-SSRS评分或哥伦比亚非自杀性自伤评定量表评分改善至少5%或至少10%。根据另一个实施方案，所述治疗包括在BSL-23评定量表中改善至少15%或至少20%。根据这样的实施方案，在治疗至少4周或至少6周后估计有估计有改善。

根据一些实施方案，治疗包括改善上面定义的2、3、4或5个评定量表的评分。根据一个实施方案，治疗包括BSL-23评定量表评分和选自BPRS；HAM-A；HAM-D；BIS-11；PSQI；C-SSRS；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；SDS；FTND；PCS；和ZAN-BPD的一个或多个评定量表的评分的改善。

许多BPD患者使用精神药物来缓解该障碍的症状。根据上述实施方案中的任一个，治疗包括减少精神药物的使用。根据一些实施方案，精神药物选自抗焦虑药，抗抑郁药，抗精神病药和情绪稳定药。根据一些实施方案，抗精神病药物选自：典型的抗精神病药，例如氟哌啶醇和三氟噻吨；非典型抗精神病药，如托吡酯，奥氮平，齐拉西酮和卡马西平；情绪稳定剂，如丙戊酸盐，拉莫三嗪，托吡酯；抗抑郁药，例如SSRI，三环和四环类抗抑郁药，和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；抗焦虑药如巴比妥酸盐，苯氧二氮䓬类和氨基甲酸酯类。抗抑郁药的实例是阿米替林，米安色林，氟西汀，氟伏沙明和苯乙肼。

根据一些实施方案，精神药物的使用减少包括减少所述药物的消耗剂量。根据另一个实施方案，使用减少包括减少精神药物的施用频率。根据进一步的实施方案，使用减少包括所述药物的施用剂量和频率二者的减少。

根据一些实施方案，精神药物的使用减少包括减少药物的每天消耗剂量的至少10%，20%，30%，50%。根据另一个实施方案，所述减少包括减少药物的每周消耗剂量的至少10%，20%，30%，50%。根据一些实施方案，所述减少包括停止施用药物。

根据一些实施方案，精神药物的使用减少包括精神药物的施用频率减少至少10%，20%，30%，50%。

根据上述实施方案中的任一个，根据本发明使用的药物组合物包含至少20%重量的CBD。根据其他实施方案，所述药物组合物包含至少30%重量，至少40%重量，至少50%重量，至少60%重量，至少70%重量，至少80%重量或至少90%重量的CBD。根据另一个实施方案，所述药物组合物包含约20%重量至约90%重量，约30%重量至约80%重量，约40%重量至约70%重量或约50至约60%重量范围的CBD。根据一些实施方案，药物组合物包含约40%重量至约80%重量，约50%重量至约70%重量，或约55%重量至约65%重量的CBD。根据上述实施方案中的任一个，药物组合物包含除CBD外的一种或多种大麻素。根据一些实施方案，药物组合物包含约5%重量至约35%重量的一种或多种萜烯。根据一些实施方案，药物组合物包含约5%重量至约30%重量，约7%重量至约25%重量或约10至约20%重量的萜烯。根据一些实施方案，药物组合物包含乳化剂。根据一些实施方案，乳化剂在药物组合物中以约5%重量至约50%重量的范围存在。根据其他实施方案，药物组合物包含约7%重量至约40%重量，约8%重量至约30%重量，约9%重量至约25%重量，约10%重量至约20%重量的乳化剂。根据其他实施方案，药物组合物包含约5%重量至约25%重量，约7%重量至约20%重量，约10%重量至约15%重量的乳化剂。

根据一些实施方案，所述药物组合物包含约30%重量至约60%重量的CBD，约5%重量至约30%重量的一种或多种萜烯或萜烯的混合物；和约20%重量至约60%重量的乳化剂。根据一些实施方案，药物组合物包含约40%重量至约55%重量的CBD。根据其他实施方案，药物组合物包含约7%重量至约20%重量的萜烯。根据一个实施方案，药物组合物包含约30%重量至约50%重量的乳化剂。根据一个具体实施方案，药物组合物包含约40%重量至约55%重量的CBD，约5%重量至约20%重量的萜烯和约30%重量至约50%重量的乳化剂。根据上述实施方案中的任一个，药物组合物还包含THC。根据一些这样的实施方案，CBD:THC重量比为至少10:1，15:1或20:1。根据一些实施方案，将药物组合物配制成胶囊。根据一些实施方案，胶囊包含100，200，300，400，500或600mg的CBD。根据上述实施方案中的任一个，治疗包括以约100，200，300，400，500，600，800或1000mg/天的量施用CBD。施用包括每天一剂量或多剂量(例如每天2个，3个，4个，5个或6个剂量)施用药物组合物。

根据一些实施方案，所选择的萜烯为警戒型(例如柠檬烯，α和β蒎烯，橙萜烯，百里酚，异冰片和异丁子香酚)，而不是镇静型萜烯(例如月桂烯，芳樟醇，乙酸芳樟酯，α萜品醇，香茅油，檀香，薰衣草，缬草和橙花油)。戒备型大麻品系的实例是Harlequin^TM，Charlotte'sWeb^TM，ACDC^TM，Avi-dekel^TM和Remedy^TM。

根据另一方面，本发明提供治疗大麻素反应性症状、疾病或障碍的方法，该方法包括施用根据本发明的组合物。

根据另一方面，本发明提供本发明的组合物用于制备药物或药用或兽医组合物的用途，所述组合物用于治疗大麻素反应性症状、疾病或障碍。

在一些实施方案中，大麻素反应性疾病选自对用大麻治疗有反应的障碍，包括但不限于与癌症相关的疼痛，神经性疼痛和HIV相关的感觉神经病；化疗的副作用包括恶心和疼痛；神经病学和神经退行性疾病的症状，所述神经病学和神经退行性疾病如亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化症，癫痫，创伤后应激障碍(PTSD)，酗酒，双相型障碍，抑郁，神经性厌食症；癌症，如胶质瘤，白血病，皮肤肿瘤，结直肠癌；疾病包括丙型肝炎，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，瘙痒，牛皮癣，哮喘，镰状细胞病，睡眠呼吸暂停，消化系统疾病，胶原诱导的关节炎，动脉粥样硬化，肌张力障碍，炎性肠病(IBD)和老年综合症。

适应症是通过纯大麻素治疗或受益于高剂量的大麻素或通过大麻素的提取物或通过高CBD和低THC比率的提取物治疗以避免精神病影响的那些。例如，这种适应症是移植物抗宿主病(GVHD)，炎性肠病(IBD)，癫痫，精神病适应症如精神分裂症和边缘型人格障碍(BPD)和阿片类药物成瘾戒断综合症。

另一方面，本发明进一步提供治疗有此需要的受试者的边缘型人格障碍(BPD)的方法，包括向受试者施用包含治疗有效量的大麻二酚(CBD)的组合物。

在一个实施方案中，该药物组合物用于治疗精神障碍；边缘型人格障碍，焦虑，冲动，不稳定，自杀，自伤，快感缺乏行为。

在某些实施方案中，根据本发明的自乳化药物组合物或剂型用于治疗边缘型人格障碍(BPD)。

在某些实施方案中，治疗包括选自边缘型症状列表23(BSL-23)；边缘型症状列表95(BSL-95)；简明精神病评定量表(BPRS)；汉密尔顿焦虑症(HAM-A)；汉密尔顿抑郁症(HAM-D)；Barratt冲动量表(BIS-11)；匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)；哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；希恩残疾量表(SDS)；尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)；疼痛灾难化症状问卷(PCS)；和BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)的一个或多个评定量表的评分的改善。在某些实施方案中，治疗包括改善BSL-23评定量表评分。

在某些实施方案中，所述改善包括与基础水平相比，评分的评定量表中至少5%的改善。在某些实施方案中，所述改善包括与基础水平相比，在评定量表评分中改善至少20%。在某些实施方案中，在治疗至少2周后估计有改善。在某些实施方案中，在治疗至少6周后估计有改善。

在某些实施方案中，治疗包括与基础水平相比，在BSL-23评定量表评分中至少10%的改善，如在治疗至少4周后估计的。在某些实施方案中，治疗包括与基础水平相比，在治疗至少4周后在C-SSRS或哥伦比亚非自杀性自伤评定量表评分中至少10%的改善。在某些实施方案中，治疗包括BSL-23评定量表评分和选自BPRS；HAM-A；HAM-D；BIS-11；PSQI；C-SSRS；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；SDS；FTND；PCS；和ZAN-BPD的一个或多个评定量表的评分的改善。

在某些实施方案中，治疗包括减少精神药物的使用。在某些实施方案中，精神药物选自抗焦虑药，抗抑郁药，抗精神病药和情绪稳定药。

在某些实施方案中，使用的减少包括减少精神药物的剂量和/或施用频率。在某些实施方案中，使用的减少包括减少所述药物的每周剂量的至少10%。

在某些实施方案中，药物组合物包含大麻二酚(CBD)。在某些实施方案中，药物组合物包含至少20%重量的CBD。在某些实施方案中，药物组合物包含约30%重量至约80%重量范围的CBD。在某些实施方案中，药物组合物包含约5%重量至约35%重量的一种或多种萜烯。

在某些实施方案中，药物组合物还包含除CBD外的一种或多种大麻素。在某些实施方案中，一种或多种大麻素选自大麻二酚酸(CBDA)，四氢大麻酚(THC)，四氢大麻酚酸(THCA)，大麻萜酚(CBG)，大麻色原烯(CBC)，大麻酚(CBN)，大麻艾尔松(CBE)，异四氢大麻酚(iso-THC)，大麻环酚(CBL)，大麻二吡喃环烷(CBT)，次大麻酚(CBV，cannabivarin)，四氢次大麻酚(THCV)，次大麻二酚(CBDV)，次大麻色烯(CBCV)，次大麻萜酚(CBGV)，和大麻萜酚单甲醚(CBGM)，其盐及其衍生物。

在某些实施方案中，药物组合物包含约20%重量至约90%重量的大麻素。在某些实施方案中，药物组合物包含四氢大麻素(THC)。在某些实施方案中，CBD与THC的重量比(CBD:THC比率)为至少8:1。在某些实施方案中，CBD:THC重量比为至少20:1。在某些实施方案中，乳化剂以约5%重量至约50%重量的范围存在。

在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗炎性肠病，移植物抗宿主病(GVHD)，且任何医疗大麻治疗需要大剂量的大麻或大麻素或CBD。

一方面，本发明还提供用于产生如上所述的组合物或如上所述的剂型的方法，包括熔化和混合大麻素、萜烯、乳化剂和任选的释放阻滞剂的步骤，和进一步任选地包括以下的步骤：冷却混合物；用所述混合物填充硬壳或软壳或胶囊；至少部分包衣所述混合物；及其任何组合。

如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减少、减轻、缓和、改良、解除或减小与可用大麻提取物或大麻素治疗的慢性或急性治疗方案相关的症状。在一些实施方案中，该术语包括但不限于减轻或改良与疾病相关的一种或多种症状或参数，且特别是与BPD相关的症状或参数，例如如评估的各种评定量表、测试或指数的参数的改善。

已经以说明性方式描述了本文提供的方面和实施方案，且应当理解所使用的术语学旨在具有描述的词语的性质而不是限制性的。

鉴于上述教导，许多修改和变化都是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以不同于具体描述地实施。

以下参考实施例详细说明本公开，但不应解释为限于此。

本文对任何文件的引用并非旨在承认该文件是相关的现有技术、或对本公开的任何权利要求的可专利性而考虑过的材料。关于任何文件的内容或日期的任何陈述均基于申请人在提交时可获得的信息且不构成对此类陈述的正确性的承认。

实施例

实施例1

表2. 根据本发明的示例性高浓度大麻素提取物制剂

表2.续

*n.a.-不适用

本文在“实施例”部分中描述的自乳化组合物均测试在37℃下与模拟肠流体混合时自乳化后的稳定性，且发现在乳化后至少24小时是稳定的。

表2中的大麻提取物组合物通过脱羧植物材料的乙醇提取产生，并包含约40%重量的THC、约40%重量的CBD和约4%重量的萜烯。

为了确定“最大检测到尺寸”，将测试的制剂在室温下与蒸馏水以1:5混合并稍微旋转直至发生乳化。然后将一滴放在承载玻璃上并用顶部玻璃覆盖，且样品立即用具有校准刻度的光学显微镜放大倍数X200检查。

为了确定“平均粒度”，DLS方法用Malvern sizer™进行。将样品用蒸馏水1:200稀释并稍微旋转。根据Malvern说明书进行测试，并根据需要进行进一步稀释并由仪器指示。基于所有颗粒的数目分布计算“平均粒度”。

在37℃下在轻微搅拌下在水中进行的自乳化测试中，通过本发明提供的所有组合物的评分如下所示：1-不自乳化，2-在30至120秒内自乳化，和3-在30秒内自乳化。

通过本发明提供的所有组合物的自乳化分级采用自Gupta等人(Int. J. ofPharm. & Life Sci. (IJPLS), 2011, 第2卷, 第3期, 第633-639页)，且如下所示：A级-快速形成具有透明或浅蓝色外观的乳液；B级-快速形成、略微不透明的乳液，具有浅蓝白色外观；C级-在2分钟内形成的细乳状乳液；D级-暗淡、灰白色乳液，外观略带油腻，其乳化缓慢(超过2分钟)；和E级-制剂表现出乳化不良或极小，且表面上存在大的油珠。

制剂F011-F016包含释放阻滞聚合物，因此不可能进行常规的“自乳化”测试。只有在胶囊崩解和制剂的崩解和溶出时，人们才能测试什么类型的颗粒(如果有的话)被产生，通常在两分钟内。因此，虽然制剂F001-F010的自乳化结果涉及立即乳化，但在含有释放阻滞剂的制剂的情况下提供自乳化的溶出后结果。

实施例2

表3. 根据本发明的示例性高浓度纯大麻素制剂

表3. 续

表3.续

实施例3

表4. 根据本发明的示例性高浓度纯大麻素制剂

实施例4

表5. 根据本发明的示例性高浓度纯大麻素制剂

实施例5. 崩解成细颗粒

将本发明的组合物F002在水中1:10稀释。几秒钟后，形成细乳液，平均粒度小于10微米，如图1所示。

实施例6. 崩解成细颗粒

将本发明的组合物F009在模拟肠流体 (pH 6.4)中稀释。形成细乳液，平均粒度小于10微米，如图2所示。

实施例7. 崩解成细颗粒。

将本发明的组合物F011在水中1:10稀释。形成细分散体，平均粒度小于10微米，如图3所示。

实施例8. 崩解曲线

将立即释放的组合物F002和具有释放阻滞剂的组合物F016填充到两部分硬壳胶囊中并置于金属沉降片中，并用在200RPM下搅拌的37℃+/-2℃的250ml模拟肠流体进行USP装置2型溶出测试。目视监测胶囊和胶囊内容物的崩解(图4)，并在测试开始后数分钟内报告。

实施例9. 崩解成细颗粒

将组合物CBD02在水中1:10稀释。形成细乳液，平均粒度小于10微米，如图5所示。

实施例10. 粒度分布

将200微升组合物CBD05，CBD12，CBD15或CBD24与5ml纯化水混合并用Malvernzetasizer^TM测量动态光散射(DLS)来测试。每个样品测试三次且重复5次。粒度分布分别在图6至9中示出。如图所示，CBD05均匀乳化成尺寸约579nm的颗粒，CBD12乳化成两种颗粒物类，尺寸约5469nm(69%)和约933nm(31%)，CBD15乳化成三种颗粒物类，尺寸约5367nm(64%)，约895(26%)nm和约91nm(10%)，且CBD24均匀乳化成尺寸约143nm的颗粒。

实施例11. 临床前研究

表6

8周龄，体重210-230克的Sprague Dawley®大鼠用制剂CBD29以600mg/kg每天两次投配持续6周。值得注意的是，600mg/kg是旨在用于人体研究的400mg/kg最大剂量的150%。体重，血液测试，器官重量和肝脏、心脏、肺、肠、胃和身体其他部位的组织病理学没有显示任何毒性迹象。

实施例12. 根据本发明的示例性高浓度纯大麻二酚制剂

表7

实施例13. 评估包含CBD的组合物用于治疗BPD的安全性和功效的双盲研究

目的

主要目的：评估在患有BPD的成人中CBD和20:1比率(CBD/THC)的CBD:THC混合物治疗后的初步功效。次要目的：评估CBD和CBD/THC施用的安全性曲线；评估用CBD和CBD/THC治疗时苯二氮䓬类和抗精神病药物的施用的差异；评估施用结束后4周CBD和CBD/THC的衰减影响曲线。探索目的：评估CBD，THC及其代谢产物在稳态下的群体PK。

终点

功效终点

主要终点：在第7周(治疗6周)时边缘型症状严重性(BSL-23)量表中显示从基线改善(定义为至少20%的平均变化)的受试者的比例。功效次要终点：在以下量表中从基线到第7周(治疗6周)的变化：简明精神病评定量表(BPRS)，焦虑：汉密尔顿焦虑症(HAM-A)，抑郁：汉密尔顿抑郁症(HAM-D)，Barratt冲动量表(BIS-11)，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)，哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)，哥伦比亚非自杀性自伤评定量表，希恩残疾量表(SDS)，尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)，疼痛灾难化症状问卷(PCS)，BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)，与基线相比减少已批准的苯二氮䓬类和/或抗精神病药物消耗的受试者比例。

安全性终点

安全性结果：不良事件(AE)和严重AE(SAE)的频率、持续时间和严重性；临床上显著的异常(生命体征、体检和安全实验室)。

可容许性结果：因任何原因中止研究治疗的受试者比例；因AE中止研究治疗的受试者比例。

PK终点

稳态下CBD及其代谢物的血浆浓度。

总体研究设计和计划

概念验证，随机，双盲，安慰剂对照的固定剂量调定(titration)的调查员发起的研究。该研究评估患有BPD的成人患者中CBD和CBD/THC的安全性、可容许性、功效和稳态下的群体PK。研究干预是对受试者在研究开始之前已接受或与研究同时接受的现有疗法的附加治疗。该研究包括筛选期、磨合期、治疗期和随访期。

在签署知情同意书并进行筛选评估后，合格的受试者在第1天以1:1:1比率随机分配到三个治疗组之一：大麻二酚(CBD)，大麻二酚和THC(比率为20:1；CBD/THC)和匹配的安慰剂。在第1天，受试者进入一周的磨合单盲期并接受安慰剂。成功完成磨合期的合格的受试者进入治疗期并根据其指定的随机组在6周内接受研究治疗；最初受试者在前两周内进行固定剂量调定(从每天200mg开始至400mg/天)。接受安慰剂的受试者进行模拟调定。在完成治疗期后，受试者进入4周的随访期并监测安全性，以评估研究干预的功效和衰减行为。

独立的数据安全监测委员会(DSMB)以调查员的咨询顾问身份行事以在研究期间监测受试者的安全性。

每个参与受试者的研究持续时间为至多13周，如下：筛选期：2周；磨合：1周；治疗：6周，随访：4周。该研究在以色列的1-4个地点进行。

受试者群体

包含标准：合格的受试者必须满足以下所有标准：成年受试者，在筛选访问时年龄≥18岁。具有精神障碍诊断和统计手册(第五版；DSM-5)和人格障碍的结构化临床访谈(SCID-PD)诊断为边缘型人格障碍的受试者。在筛选时受试者能够且愿意遵守协议的要求。具有生育潜力的妇女应使用可接受的生育控制方法。受试者能够理解并签署书面知情同意书以参与该研究。

排除标准：受试者不得满足以下任何标准：患有双相情绪障碍的受试者。患有精神分裂症的受试者。筛选访问前12周内不稳定性心绞痛或急性心肌梗死的病史或筛选时如通过首席调查员判断的其他临床上显著的心脏病。在调查员观点中将排除患者参与的任何临床上显著的不受控制的神经系统(CNS病理学的临床证据、神经学障碍、头部损伤、癫痫发作或惊厥)、胃肠(GI)、肾、肺或肝伴随疾病。在先前一年内诊断的活性恶性疾病或恶性肿瘤的证据(除了基底细胞癌和无并发症-直至已切除并治愈的1期鳞状细胞癌)。已知对任何测试化合物或材料过敏或超敏。在研究期间怀孕或哺乳或有意怀孕的女性患者。已知的免疫缺陷病史(例如HIV阳性)。ALT、AST或ALP> 3 x ULN或总胆红素> 1.5 x ULN。在入组前4周内经历任何原因的大手术/手术治疗，或在研究期间计划的程序。可能危害研究参与(例如，在筛选期间临床上显著的异常筛选临床或实验室发现)、研究结果的解释或可能妨碍获得知情同意的能力(例如，精神状况)的任何状况。五年内违法药物(大麻除外)或酒精使用障碍(通过每周使用超过21单位酒精表明)的病史。参与者无法承担在研究期期间不使用大麻素。阿片类药物、可卡因、安非他明、甲基苯丙胺(先前使用大麻不被视为排除标准)的同时使用或阳性尿液筛选分析。使用丙氧芬、丁丙诺啡、左醋美沙朵或乙酸钠。在基线前30天内摄入调查药物。精神发育迟滞或记录的IQ低于75的病史。

受试者识别：当个体受试者有资格进行研究入组时，分配唯一的入组号码。在进入之前，所有签署知情同意书的受试者都会通过筛选号码进行识别。

从疗法或评估中移除、替换或提前撤回受试者

受试者可以自由地随时中止他们的参与研究，而不会有损于进一步治疗。如果该受试者要求被撤回，调查员必须从研究中撤回任何受试者。从研究中撤回的受试者被替换。

撤回处理

如果受试者从研究撤回或未能按照他或她的要求或在调查员判断下返回，则应尽一切努力确定原因。该信息记录在受试者的病例报告表(CRF)中。不论原因，过早从研究撤回的所有受试者都应当进行所有早期终止评估。获得由于AE或异常实验室测试发现而撤回的任何受试者的随访数据至关重要。任何情况下，必须尽一切努力进行安全随访程序。

调查产品

调查产品的特性

大麻二酚(CBD)是一种在大麻中发现的丰富的大麻素。它以含有溶解在由赋形剂混合物制成的载体中的纯CBD(48%)的100或200mg胶囊提供，所述赋形剂是萜烯(12%)和乳化剂(40%)。CBD/THC胶囊含有20:1比率的CBD和四氢大麻酚(THC，在植物中发现的致精神病大麻素)。它以含有溶解在由赋形剂混合物制成的载体中的纯CBD:THC(48%)的100或200mg胶囊提供，所述赋形剂是萜烯(12%)和乳化剂(40%)。安慰剂是相同大小的胶囊，椰子油和相同乳化剂构造，但没有活性成分：CBD和THC。

研究药物施用

药物胶囊每天口服施用两次，每天早晨和睡前，持续6周。存在固定剂量调定期：受试者在第一周开始用200mg/天治疗，且通过连续每周(第2周和第3周结束)100mg将剂量增加至最大400mg/天；受试者继续治疗另外3周(总共6个治疗周)。接受安慰剂的受试者进行模拟调定。

制造

CBD、CBD/THC和安慰剂通过制造商TEVA-ADIR大麻农业合作社制造。

包装和标注

CBD、CBD/THC和匹配的安慰剂通过制造商根据GCP和任何其他当地法规要求进行包装和标注。

调查产品的储存、分配和返回

研究药物在室温15-25℃下储存(根据制造商的标注)。要求受试者在每次访问时将所有使用过的和未使用过的胶囊返回到现场。

先前和伴随治疗

一般指南

通过受试者在首次筛选访问的30天内接受的所有先前治疗均记录在受试者的CRF上，包括治疗的名称、适应症以及开始和停止日期。研究期间将服用的任何药物(包括处方药、非处方药、草药和食品补充剂以及保健店产品)均由调查员批准。被受试者服用的所有经批准的伴随药物都记录在CRF上，连同适应症和开始和停止日期，剂量和剂量频率。

禁止的伴随药物

在研究期间不允许以下药物：丙氧芬，丁丙诺啡，左醋美沙朵，乙酸钠(所有药剂均为阿片类药物)。

允许的药物

除了那些被禁止的药物外，允许控制现有的医疗状况的所有伴随药物(抗精神病药，苯二氮䓬类，抗抑郁药)和/或研究期间服用以治疗可能的不良事件的那些。所有伴随药物都记录在受试者的医疗档案和适当的CRF页面上。

详细的调查计划和研究程序

本研究的事件时间表在表1中显示。

表1. 事件时间表

筛选期(第1次访问/第-14天至第-1天)：研究的目的和程序向参与者充分说明。那些希望参加研究的人在开始任何评估或程序之前签署书面知情同意书。

在筛选访问时执行以下步骤和测试：知情同意，人口统计和医疗病史，包含/排除，根据DSM-5和DSM-5的结构化临床访谈-人格障碍(SCID-5-PD)确认BPD的诊断，完整的体检，物质滥用史和伴随药物审查，生命体征，心电图(ECG)，安全实验室(血液学，生物化学，尿液分析，血清学，滥用药物-尿液，对于具有生育潜力的女性受试者的尿液妊娠测试)，AE记录，分配受试者日记。

评定量表：边缘型症状列表(BSL-23)，简明精神病评定量表(BPRS)，汉密尔顿焦虑症(HAM-A)，汉密尔顿抑郁症(HAM-D)，Barratt冲动量表(BIS-11)，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)，哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)，哥伦比亚非自杀性自伤评定量表，希恩残疾量表(SDS)，尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)，疼痛灾难化症状问卷(PCS)，BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)。

磨合/基线(第2次访问/第1周)

合格的受试者在基线时以1:1:1比率随机分配至三个治疗组之一：CBD胶囊，CBD/THC胶囊，安慰剂胶囊。在磨合期间，受试者接受安慰剂胶囊(每天两次)并在磨合结束时评估安全性和功效。

以下评估和程序在磨合/基线访问时进行：包含/排除评估，简略的体检，生命体征，AE和伴随药物记录，分配研究药物，分配受试者日记，审查受试者日记/依从性。

治疗期(第3次访问/第2周至第8次访问/第7周)

完成磨合期的所有受试者，进入6周治疗期并每天接受他们的分配治疗(每天两次)。要求受试者出席临床的每周访问。

进行固定剂量调定；受试者在第一周开始用200mg/天治疗，且通过连续每周(第2周和第3周结束)100mg将剂量增加至最大400mg/天；受试者继续治疗另外3周(总共6个治疗周)。接受安慰剂的受试者进行模拟调定。

以下评估和程序在每周治疗访问时进行(第7周定义为治疗结束(EOT)访问)：生命体征，AE和伴随药物记录，仅在第7周的安全实验室(血液学，生物化学，尿液分析，尿液滥用药物，尿液妊娠)，评估以下评定量表(仅第2周、第4周和第7周/EOT；给定受试者的评估由同一评估者进行)：BSL-23；BPRS；HAM-A；HAM-D；BIS-11；C-SSRS；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；SDS；FTND；PCS；和ZAN-BPD(仅在第7周/EOT)，分配研究药物(排除第7周/EOT)，收集研究药物，研究药物问责制，分配研究日记(排除第7周/EOT)，审查受试者日记/依从性，以及仅在第2周开始和在第7周结束的用于群体PK的血液采样。

随访期(第8周至第11周)

完成研究或在接受至少一个剂量的研究干预后过早中止的所有受试者从最后一次剂量(EOT访问)后随访4周。对于研究干预的安全性和功效衰减行为，在第9次访问/第11周评估这些受试者。

以下研究程序在第9次访问/第11周时进行：完整的体检，生命体征，血清妊娠测试，AE和伴随药物记录，施行以下评定量表：BSL-23；BPRS；HAM-A；HAM-D；BIS-11；C-SSRS；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；SDS；FTND；和PCS。

早期中止研究访问

如果受试者过早地中止研究，则进行EOT访问所计划的相同程序。

功效评估

边缘型症状列表(BSL-23)-BSL-23是完整的边缘型症状列表(95个问题，BSL-95，基于DSM-IV的标准)的简短版本，这是一种用于边缘-典型症状学的特定评估的自评工具。为了减少患者负担和评估时间，使用具有23个项目的简短版本(BSL-23)。

简明精神病评定量表(BPRS)-BPRS由一系列评估以下精神病症状的18个项目组成：躯体关注，焦虑，情绪退缩，概念紊乱，内疚感，紧张，作态和不自然姿势，自大，抑郁情绪，敌意，怀疑，幻觉行为，运动迟缓，不合作，不寻常思考内容，感情迟钝，兴奋，和定向障碍。在与患者面谈后，该工具大约需要5-10分钟才能完成。临床医生对每个项目以从1(不存在)至7(非常严重)范围的量表评定。该清单适应于严重的精神病理学。虽然对单个项目的评定是有意义的，但BPRS可以产生总分，且可以将项目组分组成类别。

汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)-HAM-A旨在测量焦虑症状的严重性。该量表由14个项目组成，每个项目由一系列症状定义，并测量精神焦虑(精神激动和心理困扰)和躯体焦虑(与焦虑相关的身体不适)二者。临床医生对每个项目以0(不存在)至4(严重)的量表评分，总分范围为0-56，其中<17表示轻度的严重性，18-24轻度至中度严重性，且25-30中度至重度。

汉密尔顿抑郁症(HAM-D)-HAM-D是21项临床医生施用的抑郁症状严重性的多项选择测量。21项中的前17项对总分有贡献且第18-21项给出不属于量表部分的额外信息，如偏执和日间变化。八个项目以5点量表评分，范围从0=不存在至4=严重。9个由0-2评分。

Barratt冲动量表(BIS-11)-BIS-11是涉及以评估冲动的人格/行为构造的问卷。它是评估冲动的最广泛使用的工具。当前版本的BIS-11由30个项目组成，描述普通冲动或非冲动(用于反向评分项目)行为和偏好。项目以4分量表评分，范围从1=很少/从不至4=几乎总是/总是)。

匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)-PSQI是评估过去一个月的睡眠质量的自我报告问卷(5-10分钟完成)。它通过测量七个区域(组分)来区分“差”与“良好”睡眠质量：上个月内的主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物的使用以及白天功能障碍。这7个组分的评分总和得出0到21的一个全局评分，其中较低的评分表示更健康的睡眠质量。

哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)-C-SSRS是用于自杀评估的问卷，包括自杀风险、严重性和该风险的直接性，且自2012年根据FDA成为临床试验中测量自杀意念和行为的标准。

哥伦比亚非自杀性自伤评定量表-哥伦比亚非自杀性自伤评定量表是用于预测高风险青少年和初显期成人中的未来自杀企图的风险的问卷。

希恩残疾量表(SDS)-SDS是三个自评项目的复合物，设计以测量患者生命中三个主要部分受恐慌、焦虑、恐惧或抑郁症状影响的程度。该量表同时使用视觉空间、数字和语言描述性锚点来评估三个领域的残疾：工作、社交生活和家庭生活。SDS作为治疗结果测量被开发，其对变化和药物安慰剂随时间的差异敏感。

尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)-FTND是评估尼古丁物理成瘾强度的标准工具。该测试设计以提供与吸烟有关的尼古丁依赖性的序级测量。它包含评估卷烟消耗量、强迫性使用和依赖性的六个项目。在对FTND评分时，是/否项目从0到1评分且多选择项目从0到3评分。将项目相加以得到0-10的总分。总Fagerström评分越高，患者对尼古丁的身体依赖越强。

疼痛灾难化症状问卷(PCS)-PCS说明书要求参与者反思过去的痛苦经历，并指出他们在经历疼痛时经历13种想法或感受中的每一种的程度，基于具有端点(0)完全没有和(4)始终的5点量表。PCS产生总分和评估反刍、放大和无助的三个子量表评分。

BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)-ZAN-BPD是简短的临床医生施用的访谈以评估BPD症状中的严重性和变化。该量度的问题改编自DSM-IV人格障碍诊断访谈(DIPD-IV)的BPD模块以反映1周的时间范围，且BPD的9个标准中的每一个基于0至4的五点锚定评定量表评定，得到0至36的总分。临床BPD被认为是量表上的9或更高的总Z量表评分。

安全性评估和终点-安全性评估基于通过受试者报告或通过调查员观察到的临床AE、伴随药物使用、治疗依从性(例如、由AE引起的脱落(dropout))、生命体征、体检和实验室评估(血液学，血液化学)的从基线的变化。

不良事件-在整个研究期间的所有研究访问时评估不良事件。记录整个研究中发生的任何AE。在预定访问之间发生的任何新AE都会引起调查员的注意并记录在受试者的医疗档案中和适当的CRF页面上。

伴随药物使用-在所有研究访问时记录伴随药物的使用。

治疗依从性-在治疗期间进行研究药物问责制。每次访问收集研究药物，并对受试者日记审查依从性。

生命体征-在所有研究访问时记录生命体征测量值，且包括血压和受试者静坐至少5分钟后的心率。

体检-根据评估时间表进行完整的体检。体检包括外观、眼睛、耳朵、鼻子、头部、喉咙、颈部、胸部、肺部、心脏、腹部、四肢、皮肤、神经和肌肉骨骼系统。在筛选时测量重量和高度。

实验室评估

所有常规临床实验室评估均由当地现场实验室进行。实验室评估包括：血液学：红血球(RBC)计数，血红蛋白(HGB)，血细胞比容(HCT)，平均细胞血红蛋白(MCH)，平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)，平均血球体积(MCV)，白血球(WBC)计数和差异，血小板计数；血清生物化学：总蛋白，白蛋白，总胆红素，ALT，AST，GGT，LDH，CPK，碱性磷酸酶，钠，钾，钙，磷酸盐，BUN，肌酐，总胆固醇，LDL胆固醇，甘油三酯，Lp(a)脂蛋白；有生育能力的妇女的妊娠测试-血清或尿液β-hCG；尿液分析：pH，葡萄糖，酮，红血球，白血球，蛋白质，滥用药物；和血清学：HIV，HBV。

群体PK-在第一次CBD施用前第2周开始时和在第7周/EOT，评估稳态下CBD、THC及其代谢物的血浆浓度。

统计分析方法

样本大小考虑：出于计算的目的，每个干预组(CBD和CBD/THC)被分开考虑且与安慰剂组比较。对于两组比较，大约25的样本大小提供80%的效能以检测小到中等效应大小(相当于d=0.7)。这是基于反应的重复测量，0.5的受试者相关性内适中，以及5%的单边显著性水平。因此，得出结论，每组30名参与者的样本大小包括10-15%的脱落率。

分析的群体集：治疗意向(ITT)分析集包括所有参与进研究的患者。

安全性分析集由接受至少一个剂量的研究治疗的所有随机患者组成。

功效评估集由具有至少一个基线后功效评估的患者组成；不具有基线后功效评估的患者不被认为对主要功效分析可评估。

PK分析集包括具有至少一个剂量的研究药物并具有PK数据的所有入组受试者。

功效分析

任何执行的统计测试都是双侧测试(例如用重复测量值的ANOVA或配对t检验)。发现的所需显著性水平等于或低于5%。除非另有说明，否则在置信限度合适的情况下，置信水平为95%。进行相关测试以比较主要和次要终点。

安全性分析

安全性评估基于不良事件的频率，基于安全性分析集中的实验室值的临床显著异常的观察、伴随药物使用、生命体征和体检数据。

不良事件：总结整体AE以及通过系统器官类别和根据监管活动医学词典(MedDRA)的优选术语学而分类的AE。另外，AE通过严重性和与研究药物的关系来总结。还总结严重AE和导致中止的AE。

群体PK分析

使用描述统计学通过采样时间点总结稳态下CBD、THC和相关代谢物的血浆浓度。

Claims (50)

1.一种自乳化药物组合物，包含：

(i)约20%至约90%重量的大麻素或大麻素的混合物，

(ii)约5%至约50%重量的萜烯或萜烯的混合物，和

(iii)约5%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物，

其中所述药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有约100微米至约10nm的平均粒度的多个颗粒。

2.权利要求1的药物组合物，还包含约10%至约25%重量的粘度调节剂或粘度调节剂的混合物。

3.权利要求1的药物组合物，包含约30%至约80%重量的大麻素或大麻素的混合物。

4.权利要求3的药物组合物，包含约40%至约70%重量的大麻素或大麻素的混合物。

5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中所述大麻素选自：大麻二酚(CBD)，大麻二酚酸(CBDA)，四氢大麻酚(THC)，四氢大麻酚酸(THCA)，大麻萜酚(CBG)，大麻色原烯(CBC)，大麻酚(CBN)，大麻艾尔松(CBE)，异四氢大麻酚(iso-THC)，大麻环酚(CBL)，大麻二吡喃环烷(CBT)，次大麻酚(CBV)，四氢次大麻酚(THCV)，次大麻二酚(CBDV)，次大麻色烯(CBCV)，次大麻萜酚(CBGV)，大麻萜酚单甲醚(CBGM)，其盐，其衍生物，和大麻素的混合物。

6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，包含约5%至约35%重量的萜烯或萜烯的混合物。

7.权利要求6的药物组合物，包含约5%至约20%重量的萜烯或萜烯的混合物。

8.权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中所述萜烯选自：红没药醇，冰片，石竹烯，蒈烯，莰烯，桉油醇，香茅油，桉油精，香叶醇，愈创醇，蛇麻烯，异丙基甲苯，异胡薄荷醇，芳樟醇，柠檬烯，薄荷醇，月桂烯，橙花叔醇，罗勒烯，蒎烯，植醇，长叶薄荷酮，萜品烯，萜品油烯，百里酚，其盐，其衍生物，和萜烯的混合物。

9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其中所述大麻素和所述萜烯的重量比为约20:1至约0.5:1。

10.权利要求1至9中任一项的药物组合物，包含约5%至约25%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。

11.权利要求1至9中任一项的药物组合物，包含约25%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。

12.权利要求1至11中任一项的药物组合物，其中所述乳化剂选自：聚山梨醇酯80，油酰基聚氧乙烯-6甘油酯，聚氧乙烯35氢化蓖麻油，蔗糖二硬脂酸酯，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，其盐，其衍生物，和乳化剂的混合物。

13.权利要求1至12中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

14.权利要求13的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以产生具有5微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

15.权利要求14的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以产生具有2微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

16.权利要求1至15中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物在轻微搅拌下在37℃下在水中在小于1小时内自乳化。

17.权利要求16的药物组合物，其中至少80%重量的药物组合物在小于30分钟内自乳化。

18.权利要求17的药物组合物，其中至少80%重量的药物组合物在2分钟内自乳化。

19.权利要求18的药物组合物，其中至少80%重量的药物组合物在30秒内自乳化。

20.权利要求1至19中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少80%的颗粒具有30微米或更小的尺寸。

21.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以产生多个颗粒，其中至少90%的颗粒具有10微米或更小的尺寸。

22.权利要求1至21中任一项的药物组合物，配制用于在自乳化时缓慢释放大麻素或大麻素的混合物。

23.权利要求22的药物组合物，还包含释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。

24.权利要求23的药物组合物，包含约1%至约20%重量的释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。

25.权利要求24的药物组合物，包含约5%至约15%重量的释放阻滞剂或释放阻滞剂的混合物。

26.权利要求23的药物组合物，其中所述释放阻滞剂是高分子量聚合物或高分子量聚合物的混合物。

27.权利要求26的药物组合物，其中所述高分子量聚合物选自：乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸烷基酯，丙烯酸聚合物，黄原胶，瓜尔胶，玉米蛋白，和高分子量聚合物的混合物。

28.权利要求22至27中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以在水合时产生具有10微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

29.权利要求28的药物组合物，其中所述药物组合物自乳化以产生具有2微米或更小的平均粒度的多个颗粒。

30.权利要求1至29中任一项的药物组合物，配制用于大麻素的延迟释放。

31.权利要求30的药物组合物，至少部分地被肠溶包衣剂包衣。

32.一种剂型，其包含权利要求1至31中任一项的药物组合物。

33.权利要求32的剂型，其包含至少约50mg的大麻素或大麻素的混合物。

34.权利要求32的剂型，包含约50mg至约1,200mg的大麻素或大麻素的混合物。

35.权利要求32的剂型，包含约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约600mg的大麻素或大麻素的混合物。

36.权利要求32至35中任一项的剂型，配制成硬壳胶囊、软壳胶囊、片剂、液体、糖浆、糖衣丸或灌肠剂。

37.权利要求32至36中任一项的剂型，配制用于口服或粘膜或局部递送。

38.权利要求1至31中任一项的药物组合物，或权利要求32至37中任一项的剂型，其用于治疗大麻素反应性症状、疾病或障碍的方法中。

39.权利要求38的药物组合物或剂型，其用于治疗边缘型人格障碍(BPD)或BPD相关症状的方法中。

40.权利要求39的药物组合物或剂型，其中所述治疗包括选自以下的一个或多个评定量表的评分的改善：边缘型症状列表23(BSL-23)；边缘型症状列表95(BSL-95)；简明精神病评定量表(BPRS)；汉密尔顿焦虑症(HAM-A)；汉密尔顿抑郁症(HAM-D)；Barratt冲动量表(BIS-11)；匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)；哥伦比亚-自杀严重性评定量表(C-SSRS)；哥伦比亚非自杀性自伤评定量表；希恩残疾量表(SDS)；尼古丁依赖性的Fagerstrom测试(FTND)；疼痛灾难化症状问卷(PCS)；和BPD的Zanarini评定量表(ZAN-BPD)。

41.权利要求39的药物组合物或剂型，其中所述药物组合物包含大麻二酚(CBD)。

42.权利要求41的药物组合物或剂型，其中所述药物组合物还包含四氢大麻素(THC)。

43.权利要求42的药物组合物或剂型，其中CBD:THC重量比为约20:1。

44.一种治疗有此需要的受试者的边缘型人格障碍(BPD)的方法，包括向所述受试者施用包含治疗有效量的大麻二酚(CBD)的组合物。

45.权利要求44的方法，其中所述药物组合物还包含一种或多种除CBD外的大麻素，其中所述药物组合物包含约20%至约90%重量的大麻素。

46.权利要求44的方法，其中所述药物组合物包含约20%至约90%重量的CBD。

47.权利要求44的方法，其中所述药物组合物还包含约5%至约50%重量的萜烯或萜烯的混合物。

48.权利要求44的方法，其中所述药物组合物还包含约5%至约50%重量的乳化剂或乳化剂的混合物。

49.权利要求44的方法，其中所述药物组合物还包含约10%至约25%重量的粘度调节剂或粘度调节剂的混合物。

50.权利要求44至49中任一项的方法，其中所述药物组合物在水性介质中自乳化以产生具有约100微米至约10nm的平均粒度的多个颗粒。