CN112755006A - 大麻二酚膜制剂及其用途 - Google Patents

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CN112755006A CN202010827836.4A CN202010827836A CN112755006A CN 112755006 A CN112755006 A CN 112755006A CN 202010827836 A CN202010827836 A CN 202010827836A CN 112755006 A CN112755006 A CN 112755006A
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Abstract

本发明提供了一种经口施用的大麻二酚膜制剂，其包含(1)成膜聚合物；(2)自乳化系统；和(3)负载所述自乳化系统的固体载体，其中大麻二酚分散在所述自乳化系统中。本发明提供的大麻二酚膜制剂具有载药量高，溶出速率快和生物利用度高，稳定性高的优点，而且制剂性能优良。本发明还提供了所述大麻二酚膜制剂的制备方法和在治疗精神病症或焦虑症中的应用。

Description

大麻二酚膜制剂及其用途
技术领域
本发明专利涉及药物制备和应用领域。具体的，本发明提供了一种高载药量的大麻二酚自微乳化口溶膜制剂、制备方法及其用途。
背景技术
自发现药用大麻类产品对人类健康存在许多有利的影响，人们对开发药用大麻类产品的兴趣日益增加。大麻二酚是从大麻植物中提取的化合物，诸多研究证明，这种从大麻植物提取的物质，具有很高的临床价值。
目前，市场上只有一种大麻二酚制剂产品(商品名为Epidolex)。该制剂将大麻二酚溶解在有机溶剂(使用芝麻油作为主要溶剂)中，矫味后制成口服液体制剂。该产品为整瓶包装，患者在服药时，需要独自量取定量的药液，由于每次服药时，剂量的控制取决于患者本身，所以在临床用药中存在安全风险。此外，吞咽大量的油也一种不愉快的体验。
自乳化体系是近年在药物制剂领域的新技术。将药物活性成分(即API) 溶解在一种或多种的油、表面活性剂和助表面活性剂的混合溶液中，可制作成自乳化体系。当自乳化体系与水接触时，会自发进行乳化作用，形成微米或者纳米尺寸的乳滴，分别称自微乳化系统和自纳米乳化系统。由于自乳化体系中的API已经处于溶解状态，相比固体API的溶出，自微乳化体系中的API可直接跳过溶解的过程，有着更快的溶出速率。
US2019350876A1公开提了一种关于大麻二酚口膜的制备方法，该方法将大麻二酚溶解或分散在聚合物溶液中，并刮涂成薄膜，最后高温干燥。大麻二酚具有高亲酯性，当大麻二酚凭借固体的形式分散在膜剂中，吞服后大麻二酚在胃肠液中溶出的速率将会很慢，从而导致生物利用度不高。
中国专利申请CN110269840A，CN110063937A，CN109953951A和 CN110063937A公开了含有大麻二酚的自乳化体系和口服液制剂。虽然自微乳化体系能够提高大麻二酚的溶出速率和口服生物利用度，但是油状的口服液在服药定量和口感上存在严重问题。
专利申请CN110742861A公开了一种大麻二酚自乳化给药系统，并将自乳化给药系统制作成药片或颗粒制剂。在服用颗粒剂型时，需要大量水送服，对于某些吞咽困难的群体，如儿童和老人等，服用很不方便，
本领域还需要改进的大麻二酚制剂，以克服大麻二酚制剂特别是膜制剂存在的载药量低、生物利用度不高，临床顺应性不高等问题。
发明内容
本发明提供一种大麻二酚的自乳化薄膜制剂。本发明提供的大麻二酚制剂具有载药量高，溶出速率快和生物利用度高，稳定性高的优点，而且制剂性能优良，如柔韧性好、抗拉强度高、薄厚适度、口感柔软。
具体的，本发明提供了一种经口施用的大麻二酚膜制剂，其包含：
(1)成膜聚合物；
(2)自乳化系统，所述自乳化系统其包含油或油样物质；和
(3)负载所述自乳化系统的固体载体，
其中，大麻二酚分散在所述自乳化系统中。
在本发明的其中一个方面，所述大麻二酚膜制剂的自乳化系统中的油或油样物质的分子量为约50-1000，优选为约100-900，最优选为约150-800。在本发明的其中又一个方面，所述分子量是指所述自乳化系统中的油或油样物质的重均分子量。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚膜制剂的成膜聚合物与所述自乳化系统的油或油样物质的湿润角不大于约40°，优选不大于约35°，最优选不大于约20°。湿润角的检测可利用常用的接触角测量仪，采取悬滴法、座滴法(静滴法)、转落法、插入法等进行。
本发明提供的是经口施用的大麻二酚膜制剂，优选的，其为在口中可崩解 (溶解)的膜制剂。大麻二酚，其分子结构和化学名如下所示：
Figure RE-GDA0002743238120000031
2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己烷-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇。
在本发明的其中一个方面，本发明提供的所述大麻二酚膜制剂含有由油性物质形成的自乳化系统，其活性成分即大麻二酚分散在所述自乳化系统内。自乳化系统一般含有自乳化剂，当与另一个相一起存在时，能以最小的能量要求形成乳液。与自乳化剂相对的，乳化剂需要额外的能量来形成乳液，例如通过剧烈搅拌等方式。自乳化系统通常包括油相、表面活性剂和助表面活性剂。乳化系统暴露于水介质或者胃肠液时，在和缓的搅拌或者在胃肠道遇到的消化性运动的条件下，快速地形成水包油型微乳剂。自乳化系统是一种透光的或者基本上透光的、包含水和有机组分的胶态分散体，其中有机组分包括疏水性的(亲脂性的)有机组分。自乳化系统通常具有热力学稳定性，基本上是透光的，也就是说当用光学显微工具观察时其是透明的或者乳白色的，在非扰动状态下它们是光性均质的。
在本发明的其中一个方面，所述大麻二酚膜制剂含有的自乳化系统在溶液中可形成的乳液颗粒的尺寸为约200-20,000nm，优选为约250-10,000nm，更优选为约300-1000nm。在本发明的其中一个方面，所述大麻二酚膜制剂含有的自乳化系统为微-自乳化药物递送系统(SMEDDS)或纳米-自乳化药物递送系统(SNEDDS)。根据形成的乳液颗粒的尺寸，自乳化系统包括微-自乳化药物递送系统(SMEDDS)或纳米-自乳化药物递送系统(SNEDDS)。SMEDDS形成的乳液微滴的尺寸约为1000nm-20000nm。SNEDDS形成的乳液微滴的尺寸通常小于1000nm。
在本发明的其中一个方面，所述自乳化系统在膜制剂中的含量为约 1-60％w/w，优选为约3-50％w/w，更优选为约5-40％w/w。
在本发明中，通过将大麻二酚溶于所述自乳化系统后制备成膜制剂。大麻二酚基本上(substantially)溶于所述自乳化系统。在本发明的其中一个方面，在所述膜制剂中，大麻二酚基本上以无定形存在。在某些情况下，所述膜制剂中可含有痕量(小于0.01％w/w)的晶体大麻二酚。
本发明提供的膜制剂中的自乳化系统中含有油或油状物质，可采用各种药学上可接受的油或油状物质，包括各种长链甘油三酯，中链甘油三酯和相关的酯类，中链单双甘油酯、长链单甘油酯、丙二醇(PG)脂肪酸酯、脂肪酸和脂肪酸酯类、矿物油。在本发明的其中一个方面，所述自乳化系统中包含的油可选自：大豆油，蓖麻油，玉米油，橄榄油，芝麻油，葵花籽油，花生油，辛酸/ 癸酸甘油三酯类(Akomed E,Akomed R,Miglyol 810,and Captex355,Neobee
Figure RE-GDA0002743238120000041
Crodamol
Figure RE-GDA0002743238120000042
)，辛酸癸酸甘油三酯，中链甘油三酸酯，中链甘油三酯，辛酸葵酸单双甘油酯、单油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯、维生素E或其任意组合。在本发明的其中又一个方面，所述油选自辛癸酸单双甘油酯、中链甘油三酸酯、大豆油、丙二醇单月桂酸或其任意组合，包括其中任意两个或三个的组合。
在本发明的其中一个方面，所述油或油样物质在所述自乳化系统中的含量为约5-75％w/w，优选为约10-60％w/w，更优选为约15-50％w/w。
本发明提供的膜制剂中的自乳化系统含有表面活性剂，可采用各种药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其任意组合。在本发明的其中一个方面，所述自乳化系统中包含的表面活性剂选全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸铵和其他烷基硫酸盐，十二烷基醚硫酸钠(SLES)和烷基苯磺酸盐，吐温20或80、司盘80或85，泊洛沙姆(如PluronicsTM)、聚氧乙烯蓖麻油或其组合。在本发明的其中又一个方面，所述表面活性剂选自聚氧乙烯(35)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80或其任意组合，包括其中任意两个或三个的组合。在本发明的其中一个方面，所述表面活性剂的亲水疏水平衡值(HLB值)为约11-16。
在本发明的其中一个方面，所述表面活性剂在所述膜制剂中的含量为约 10-50％w/w，优选为约20-45％w/w。
在本发明的其中一个方面，所述膜制剂的自乳化系统还包括助表面活性剂。所述助表面活性剂可选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、 1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、杂醇油、对壬基酚，聚乙二醇(如聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇400等)或其组合。在本发明的其中又一个方面，所述助表面活性剂选自聚乙二醇100、聚乙二醇200或聚乙二醇400或其任意组合，包括其中任意两个或三个的组合。在本发明的其中又一个方面，所述助表面活性剂在所述膜制剂中的含量为约3-30％w/w，优选为约5-15％w/w。
在本发明的其中一个方面，所述膜制剂的自乳化系统还可包括助溶剂。所述助溶剂可选自正丙醇、丙二醇、丙三醇、丙二醇单或双辛酸酯、二乙二醇单乙基醚或其组合。在本发明的其中又一个方面，所述至少一种助溶剂在所述膜制剂中的含量为约5-30％w/w，优选为约7.5-20％w/w。
在本发明的其中一个方面，所述本发明膜制剂的自乳化系统中包含油或油样物质(选自辛癸酸单双甘油酯、中链甘油三酸酯、大豆油、丙二醇单月桂酸或其任意组合)，表面活性剂(选自聚氧乙烯(35)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80或其任意组合)，和所述助溶剂(选自正丙醇、丙二醇、丙三醇、丙二醇单或双辛酸酯、二乙二醇单乙基醚或其组合)。在本发明的其中一个方面，所述自乳化系统中包含辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚。
可采用的固体载体为药学上可接受的各种固体吸附物质，其选自二氧化硅、硅酸盐类、三硅酸镁、硅酸铝镁(Neusilin)、微孔硅酸钙(FloriteTMRE)、滑石粉、活性炭，优选为三硅酸镁、硅酸铝镁(Neusilin)、微孔硅酸钙(Florite TMRE)。在本发明中，通过将所述自乳化系统装载在固体载体中，然后均匀分布在膜液中，膜液干燥后制成膜制剂。在本发明的其中又一个方面，所述固体载体在所述膜制剂中的含量为约2-20％w/w，优选为约4.5-15％w/w。
在本发明中，所述膜制剂还可包含崩解剂。所述崩解剂可选自藻酸或藻酸盐、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉等。所述崩解剂在所述膜制剂中的含量为约0.5-15％w/w，优选为约1-10％w/w。
在本发明中，所述膜制剂还可包含塑化剂、颜料、增味剂和/或甜味剂。塑化剂即增塑剂，可用于软化膜材。合适的塑化剂包括例如聚乙二醇(PEG300、 PEG400、PEG600、PEG800、PEG1450等)、硬脂酸、丙二醇、和三乙基纤维素等。
本发明提供的膜制剂中包含成膜聚合物，可采用各种药学上可接受的成膜高分子材料，包括水溶性聚合物，水不溶性聚合物或一种或多种水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物的组合。在本发明的其中一个方面，所述成膜聚合物可选自聚氧乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、卡拉胶、聚乙二醇(高分子量)、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸的共聚物和丙烯酸烷基酯(例如
Figure RE-GDA0002743238120000061
聚合物)、聚羧乙烯、淀粉、明胶、果胶、和以上材料的组合物。在本发明的其中又一个方面，所述成膜聚合物选自聚环氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等一种或者多种的组合。在本发明的其中又一个方面，所述成膜聚合物选自聚环氧乙烯205、羟丙基甲基纤维素E15、聚乙烯醇05-88或其任意组合，包括其中任意两个或三个的组合。
在本发明的其中有一个方面，所述成膜聚合物在所述膜制剂中的含量为约 10-60％w/w。
申请人出乎意料地发现并且经过大量实验证明，在本发明的口服膜制剂中，当选择合适的成膜聚合物与自乳化系统中的油或油样物质的组合，特别是在所述成膜聚合物与所述自乳化系统的油或油样物质的湿润角不大于约40°，特别是不大于20°的情况下，制备得到的膜制剂中成膜材料与自乳化体系兼容性高，自乳化体系不容易游离到成膜材料表面，能显著提高制剂的载药量和药物的稳定性。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚膜制剂的抗拉强度大于0.5 N/mm2。抗拉强度可通过例如质构仪/物理测试仪器等进行测量。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚膜制剂的崩解时间不大于15 分钟，优选为不大于10分钟。在本发明的其中一个方面，所述崩解实验中的溶剂为水。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚膜制剂在溶解实验中，至少85％的大麻二酚在15分钟内释放，优选的，至少85％的大麻二酚在10分钟以内释放，更优选的，至少85％的大麻二酚在5分钟内释放。在本发明的其中一个方面，所述溶解实验中溶出介质为0.5％十二烷基磺酸钠。
在本发明的其中又一个方面，所述膜制剂中大麻二酚的含量为约10-80％ w/w，优选为约30-70％w/w，更优选为约40-60％w/w。
在本发明的其中又一个方面，所述膜制剂中大麻二酚的含量大于约30％ w/w，优选大于约40％w/w，更优选为大于约50％w/w。
在本发明的其中又一个方面，每片所述大麻二酚膜制剂含有约20-300mg，优选约50-200mg，更优选约50-100mg大麻二酚。
在本发明中，还提供了制备前述经口施用的大麻二酚膜制剂的方法，其包括以下步骤：
a.混合油或油样物质、表面活性剂和/或助表面活性剂和/或助溶剂，获得均匀的混合物，由此形成自乳化系统，其中所述油、表面活性剂和/或助表面活性剂和/或助溶剂如前所定义；
b.将大麻二酚添加到步骤a得到的混合物中，搅拌直至溶解在所述自乳化系统中；
c.在搅拌的同时向自乳化系统中加入水，然后在搅拌的同时加入固体载体，所述固体载体如前所定义；
d.任选的，在所述固体载体均一地分散在所述自乳化系统后，加入塑化剂、颜料、增味剂和/或甜味剂；
e.将成膜聚合物加入到前一步骤得到的混合物中，并在搅拌条件下溶解/ 分散在所述混合物中，获得均匀的膜液；
f.将膜液干燥，得到大麻二酚膜制剂。
本发明还提供了前述大麻二酚膜制剂用于治疗治疗精神病症或焦虑症的方法。由此，本发明还提供了前述大麻二酚膜制剂在制备治疗精神病症或焦虑症的药物中的用途。
‘精神病症’是指伴有精神病或精神病症状的病症，通常以人格根本改变、功能受损、以及对客观现实的扭曲意识或不存在的意识为特征的精神疾病。精神病症包括精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症等。
‘焦虑症’是指其中焦虑和逃避行为占主导的精神障碍。此类病症的实例包括恐惧性障碍(包括恐旷症)、惊慌性障碍、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、以及物质诱发性焦虑症。
本专利的发明人出乎意料地发现并通过大量实验验证了，在采用本发明制剂中的特定组分和用量比例时，可以大幅提高经口施用的大麻二酚膜制剂的载药量，同时保障了膜制剂的各方面性质。大麻二酚在临床上治疗精神性疾病如癫痫的治疗有效量很高，初次服药每次需要服用2.5mg/kg，一周后可增至每次5mg/kg。由于现有膜剂的载药量限制，在临床应用上，已有的大麻二酚口溶膜制剂无法达到有效的治疗量，因此限制了其临床应用。本专利提供的口服膜制剂有效地解决了该问题。
本发明提供的经口施用的大麻二酚膜制剂的组成及制备工艺具有创新性的特点，包括采用适合大麻二酚特点的自乳化系统材料(例如其中的油的组分的分子量范围为约200-800)，和/或采用倾向于互相浸润的成膜聚合物和油的组合(例如成膜聚合物与所述自乳化系统的油或油样物质的润湿角小于约35°)，以及采用能够大量吸附和稳定自乳化系统的固体载体。
本发明提供的经口施用的大麻二酚膜制剂的组成及制备工艺可大幅突破传统口膜中大麻二酚的载药量，从而可做到根据临床需求来制备不同载药量需求的产品。由于自乳化体系具有增塑的功能，因此，当自微乳化体系含量较高时，膜剂型通常难以成型，即使成型，其机械性能也很差。从产品质量目标上来看，现有技术中还未能实现在加入足够的自微乳化体系以确保治疗所需的载药量的同时维持膜的合适的机械性能，因此现有技术中还未能提供高载药量的大麻二酚膜剂，更没有提供高载药量的自乳化膜剂。本专利的发明人出乎意料地发现和通过大量实验证明，在膜制剂中采用特定的固体载体材料来吸附大部分的自乳化体系，能够使膜剂达到合适的载药量和较好的机械性能。本专利的发明人进一步出乎意料地发现和通过大量实验证明，选择合适成膜材料、自乳化体系和固体载体的材料和配比，能有效的将自乳化体系和膜剂相结合，并且不影响自乳化体系的释放和口服膜制剂的机械性能，即克服了固体载体材料(吸附剂) 对膜的机械性能的不利影响，例如阻断成膜材料之间的相互作用力，从而使膜的所得应变力下降，不利于生产、包装和使用等。
本发明提供的经口施用的大麻二酚膜制剂能够在接触胃肠液后自发形成微米尺寸的水包油(o/w)微乳。相比美国上市的口服液体制剂(商品名Epidolex)，在服用本发明的自微乳化体系制剂后，活性成分(API)即大麻二酚在体内有着更大的比表面积，与肠道表面接触的机会增加，吸收随之提高。同时由于自微乳化体系中的API已经处于溶解状态，直接跳过溶解的过程，因此有着更快的溶出速率和更高的生物利用度。本发明提供的膜剂可以根据需要被设计成单层或者多层，也可被设计成速释和缓控释剂型，同时载药量可按临床治疗的需求进行调整。由于载药量高，制剂的相对体积减小，增加了患者的接受度。
附图说明
本说明书提供的附图作为本公开的一部分，示例性地描述了本说明的多个方面，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的溶出曲线和X-射线衍射图。
图2为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的溶出曲线和X-射线衍射图。
图3为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的溶出曲线和X-射线衍射图。
图4为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的溶出曲线和X-射线衍射图。
图5为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的溶出曲线和X-射线衍射图。
图6为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的溶出曲线和X-射线衍射图。
图7为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的加速实验结果图。
图8为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的自乳化系统和载体的加速实验结果图。
图9为本发明提供的示例性大麻二酚膜制剂的加速实验结果图。
图10为示例性对比大麻二酚膜制剂的溶出曲线。
具体实施方式
现结合本发明的实施例和相关实验，对本发明作进一步说明。
实施例1材料和方法
1.检测方法
崩解时间测定
崩解装置使用锐拓溶出仪，仪器型号为DA61202163。样品使用直径41.2mn、外环宽度4.5mm、厚度3.3mm和筛孔半径125um的碟固定，崩解介质为900ml 的纯化水中，水温为37℃，搅拌桨距离杯底30mm，搅拌转速为60。
溶解速率测定
溶解速率测量使用溶出仪型号为海益达RCY808，设备产商为天津瑞斯德技术有限公司，使用的方法为桨碟法。溶解介质为900ml 0.5％SDS，介质温度为37℃，桨速为50rpm。取样为手动提取，经0.45mg/m滤纸过滤后，采用 HPLC检测。
高效液相色谱测量
高效液相色谱测量采用安捷伦1260Infinity II高效液相色谱，方法如下:
色谱柱；Inertsil ODS-3 5μm 4.6*50mm(UP)
流动相：A水；B甲醇；A:B＝22:78
流速；1.0ml/min；波长；210nm；进样量；20μl。
X-射线粉末衍射(XRPD)
帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure RE-GDA0002743238120000111
X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0260°，步长时间：156.315s。数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。
测定乳化过程中油滴的粒径
用Malvern Zetasizer(ZEN3690)测定液滴大小。
参数设定：样品RI＝1.59；吸收度＝0.010；温度＝25.0℃；溶液黏度0.8872cp；
平衡时间120s；样品池Dispsable cuvettes：型号DT001
抗拉强度测量
薄膜的抗拉强度使用英国Stable Micro System公司的质构仪/物理测试仪器，型号TA.XT.PlusC，测定薄膜发生断裂时最大应力。拉伸强度由薄膜的横截面积有关。参数设定：测试模型：TENSION；预测试速度：0.50mm/sec；测试速度：0.50mm/sec；目标模式：Distance；力量：100.0g；位移：10.000mm；张力：10％；触发力：Auto(Force)。
所得应力计算公式1如下。
Figure RE-GDA0002743238120000121
润湿角测量方法
使用的接触角测量仪Model100SB(Sindatek欣创科技有限公司)进行测量，保持液体温度为25℃。可使用的方法分别为座滴法和悬滴法。
座滴法参数设置：Gain值：＝10-15；Brightness值：＝60；Contrast＝300；基准线功能键设定：选取Auto Baseline；选取Conic方法及Single Computation 为预设项。
悬滴法参数设定:Gain值＝0-5；Standard Liquid设定：Surface Tension【mN/m】＝72.8；Density【g/ml】＝1；
拍照后，使用Sindatek欣创科技有限公司自带分析软件，标出角度。
2.仪器
实验室刮刀涂布机MS-ZN320A(厦门茂森自动化设备有限公司)
3.化合物和试剂
Figure RE-GDA0002743238120000122
实验中采用的油相材料如下表1所示。
表1油及其性质
油相 分子量 厂家
大豆油 238.19 江西益普生药业有限公司
中链甘油三酸酯 158.1 北京凤礼精求医药股份有限公司
丙二醇二癸酸酯 384.6 嘉法狮(上海)贸易有限公司
丙二醇辛酸酯 202.3 嘉法狮(上海)贸易有限公司
癸酸甘油三酯 554.8 嘉法狮(上海)贸易有限公司
辛癸酸单双甘油酯 303.3 巴斯夫(中国)有限公司
实验中采用的表面活性剂如下表2所示。
表2表面活性剂及其性质
表面活性剂 厂家 HLB值
吐温80 (禾大)油脂化学品公司 15
聚氧乙烯(35)蓖麻油 巴斯夫(中国)有限公司 13.5
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 嘉法狮(上海)贸易有限公司 12
如无说明，实验中采用的其它材料或试剂为可商购的常规药物和试剂。
实施例2自乳化大麻二酚薄膜制备和测试
自乳化大麻二酚薄膜1
制备方法：
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的混合溶液中。然后水浴加热保持体系温度为70℃。高速搅拌体系并加入聚乙烯醇05-88和纯化水。待上述混合物变为胶状后，加入硅酸铝镁、低取代羟丙基纤维素、蓝色素、三氯蔗糖、聚乙二醇400，继续持搅拌30min后静置消泡。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为74％w/w，干燥后每片片重为34mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000141
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到聚乙烯醇05-88形成的膜与丙二醇二癸酸酯的润湿角为约25°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚210um，膜柔软有韧性，抗拉力为1.3MPa。用于溶出测试的膜大小0.4*0.4cm，1分钟溶出10％，5分钟溶出100％(见图1 上图)。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(见图1下图)。激光粒度显示粒度约800nm。
自乳化大麻二酚薄膜2
制备方法：
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、吐温80和丙二醇的混合溶液中。然后水浴加热保持体系温度为70℃。高速搅拌体系并加入聚乙烯醇05-88和纯化水。待上述混合物变为胶状后，加入硅酸铝镁、低取代羟丙基纤维素、蓝色素、三氯蔗糖、聚乙二醇400继续持搅拌30min后取出膜液，放入冰箱冷藏室静置消泡。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为 70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为80.7％w/w，干燥后每片片重为40mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000151
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到聚乙烯醇05-88形成的膜与辛癸酸单双甘油酯的润湿角为约30°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚125um，膜柔软有韧性，抗拉力为2.7MPa。用于溶出测试的膜大小0.45*0.45cm，1分钟溶出70％，5分钟溶出100％(见图 2上图)。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(见图2下图)。激光粒度显示粒度约600nm。
自乳化大麻二酚薄膜3
制备方法：
将大麻二酚溶解在大豆油、癸酸甘油三酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入红色素、三氯蔗糖、聚乙二醇400、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素E15保持高速搅拌30 分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为 70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为89.3％w/w，干燥后每片片重为90mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000152
Figure RE-GDA0002743238120000161
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到羟丙基甲基纤维素E15 形成的膜与大豆油和癸酸甘油三酯混合物(大豆油：癸酸甘油三酯重量比为约 1：4)的润湿角为约28°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚583um，膜柔软有韧性，抗拉力为0.7MPa。用于溶出测试的膜大小2.0*2.7cm，5分钟溶出95％，15分钟溶出100％(见图3 上图)。在水中崩解后形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(见图3下图)。激光粒度显示粒度约400nm。
自乳化大麻二酚薄膜4
将大麻二酚溶解在大豆油、癸酸甘油三酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入红色素、三氯蔗糖、聚乙二醇400、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素E15后保持高速搅拌 30分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为 70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为78.3％w/w，干燥后每片片重为48mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000162
Figure RE-GDA0002743238120000171
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到羟丙基甲基纤维素E15 形成的膜与大豆油和癸酸甘油三酯混合物的润湿角为约28°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚141um，膜柔软有韧性。在水中崩解后形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(与图3下图相似，未示出)。激光粒度显示粒度约600nm。
自乳化大麻二酚薄膜5
制备方法：
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的混合溶液中。然后水浴加热保持体系温度为70℃。高速搅拌体系并加入聚乙烯醇05-88和纯化水。待上述混合物变为胶状后，加入硅酸铝镁、低取代羟丙基纤维素、黄色素、三氯蔗糖、聚乙二醇400继续持搅拌30min后取出膜液，放入冰箱冷藏室静置消泡。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为85.7％w/w，干燥后每片片重为27mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000172
Figure RE-GDA0002743238120000181
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到聚乙烯醇05-88形成的膜与辛癸酸单双甘油酯的润湿角为约18°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚109um，膜柔软有韧性，抗拉力为0.8MPa。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(未示出)。激光粒度显示粒度约 1000nm。
自乳化大麻二酚薄膜6
将大麻二酚溶解在大豆油、中链甘油三酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚的混溶液中，在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入红色素、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素E15。继续保持高速搅拌，搅拌 30分钟。消泡后，将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为87.7％w/w，干燥后每片片重为89.4mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000182
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到羟丙基甲基纤维素E15 形成的膜与大豆油和中链甘油三酸酯混合物(大豆油：中链甘油三酸酯重量比为约1：3)的润湿角为约30°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚125um，膜柔软有韧性，抗拉力为7.5MPa。用于溶出测试的膜大小2.5*3.5cm，10分钟溶出99％，15分钟溶出100％(见图 4上图)。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(见图4下图)。激光粒度显示粒度约1000nm。
自乳化大麻二酚薄膜7
制备方法：
将大麻二酚溶解在大豆油、中链甘油三酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入红色素、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素E15、聚乙二醇400。继续保持高速搅拌，搅拌30分钟。消泡后，将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯 /铝的包装袋。
膜液含水量为80.1％w/w，干燥后每片重为46.5mg，每片含有以下成分：
Figure RE-GDA0002743238120000191
Figure RE-GDA0002743238120000201
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到羟丙基甲基纤维素E15 形成的膜与大豆油和中链甘油三酸酯混合物的润湿角为约30°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚140um，膜柔软有韧性。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(与图4下图相似，未示出)。激光粒度显示粒度约620nm。
自乳化大麻二酚薄膜8
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入黄色素、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素E15、聚乙二醇200。继续保持高速搅拌，搅拌30分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为85.6％w/w，干燥后每片重为92.5mg，每片含有以下组分：
Figure RE-GDA0002743238120000202
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到羟丙基甲基纤维素E15 形成的膜与辛癸酸单双甘油酯的润湿角为约18°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚118um，膜柔软有韧性，抗拉力为8.8MPa。用于溶出测试的膜大小2.7*3.2cm，10分钟溶出100％(见图5上图)。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。 X-射线表征显示原辅料均为无定型(见图5下图)。激光粒度显示粒度约425nm。
自乳化大麻二酚薄膜9
制备方法：
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入黄色素、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素E15、聚乙二醇200。继续保持高速搅拌，搅拌30分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为80.35％w/w，干燥后每片重为42.4mg，每片含有以下组分：
Figure RE-GDA0002743238120000211
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到羟丙基甲基纤维素E15 形成的膜与辛癸酸单双甘油酯的润湿角为约18°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚135um，膜柔软有韧性。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(与图5下图相似，未示出)。激光粒度显示粒度约 620nm。
自乳化大麻二酚薄膜10
制备方法：
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入蓝色素、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素和聚环氧乙烯205、聚乙二醇400。继续保持高速搅拌，搅拌 30分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为 70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为90.3％w/w，干燥后每片重为88.9mg，每片含有以下组分：
Figure RE-GDA0002743238120000221
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到聚环氧乙烯205形成的膜与辛癸酸单双甘油酯的润湿角为约35°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚168um，膜柔软有韧性，抗拉力为0.8MPa。用于溶出测试的膜大小2.7*2.5cm，15分钟溶出100％(见图6上图)。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。 X-射线表征显示原辅料均为无定型(见图6下图，其中X射线衍射峰为聚环氧乙烯的特征峰，并不是大麻二酚的衍射峰)。激光粒度显示粒度约410nm。
自乳化大麻二酚薄膜11
制备方法：
将大麻二酚溶解在辛癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入蓝色素、三氯蔗糖、低取代羟丙基纤维素和聚环氧乙烯205、聚乙二醇400。继续保持高速搅拌，搅拌 30分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为 70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量为85.83％w/w，干燥后每片重为42.7mg，每片含有以下组分：
Figure RE-GDA0002743238120000231
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到聚环氧乙烯205形成的膜与辛癸酸单双甘油酯的润湿角为约35°。
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚150um，膜柔软有韧性。在水中崩解后容易形成澄清状态，使用激光束照射乳液能观察到明显的丁达尔现象。X-射线表征显示原辅料均为无定型(与图6下图相似，未示出)。激光粒度显示粒度约 650nm。
对比薄膜制剂自乳化大麻二酚薄膜
制备方法：
将大麻二酚溶解在中链甘油三酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯的混溶液中。在高速搅拌下加入纯化水。当上述步骤完成后，往乳液中加入硅酸铝镁保持高速搅拌15分钟。之后，依次加入蓝色素、低取代羟丙基纤维素和普鲁兰多糖。继续保持高速搅拌，搅拌30分钟。将上述配制好的膜液使用实验刮刀涂布机进行刮涂干燥，干燥温度为70℃。最后切割成合适的尺寸，外包采用材质为聚酯/铝的包装袋。
膜液含水量87.1％w/w，干燥后每片重113.5mg，每片含有以下组分：
Figure RE-GDA0002743238120000241
根据实施例1记载的测量润湿角的方法，测量得到普鲁兰多糖形成的膜与中链甘油三酸酯的润湿角为约45°。
配制得到的大麻二酚膜制剂成膜性能差，无法成型。
对比制剂：大麻二酚薄膜
制备方法：
将大麻二酚溶解在50％乙醇水溶液中，之后往体系中加入羟基丙基纤维素 E15、红色素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇400。保持高速搅拌30min，待搅拌完成，取出膜液静置一夜消泡。当上述膜液消泡完成后，实验室刮刀进行刮涂，最后使用70℃温度干燥。
膜液含溶剂的量为88％w/w，干燥后每片重为100mg，每片含有以下组分：
Figure RE-GDA0002743238120000242
Figure RE-GDA0002743238120000251
配制得到的大麻二酚膜制剂膜厚115um，膜质地坚硬，抗拉力为14.7MPa。大麻二酚含量无法提高。用于溶出测试的膜大小3.0*4.0cm，80分钟开始崩解， 180分钟溶出100％(见图10)。
实施例3制剂稳定性测试-1
将实施例2中制备的自乳化大麻二酚薄膜5分别放置在20℃和40℃，环境湿度为75％的环境下加速。根据以下方法对长期放置的薄膜样品根据以下方法做检测。
称取15mg的成品放置到100ml的容量瓶中，使用78％甲醇水溶液溶解。使用Agilent 1260II/NF-T026进行检测，色谱条件78％甲醇，色谱柱/编号Luna 5um，4.6*250mm。
结果如图7所示，未发现发生杂质的增长。
实施例4制剂稳定性测试-2
按照实施例2中制备自乳化大麻二酚薄膜5中采用的自乳化体系组成和比例，将5704.75mg的大麻二酚溶解在1053.22mgml聚氧乙烯(35)蓖麻油、 581.76ml二乙二醇单乙基醚、715.21ml辛癸酸单双甘油酯混合溶液中。
将上述含有大麻二酚的混合溶液取出1ml放置于避光西林瓶中，编码为1 号。将另一1ml混合溶液与300mg的硅酸铝镁混合，编码为2号。将编码为1 号的西林瓶放置于40℃，环境湿度75％的恒温恒湿箱中，分别加速1天、2天、 3天，取样检测，同时将编码为2号的西林瓶放置在60℃，环境湿度75％的恒温恒湿箱中，分别加速1天、2天、3天，取样检测。
检测方法：在西林瓶1和2中分别称取含有相同大麻二酚含量的样品，溶解在78％甲醇溶液中。使用Agilent 1260II/NF-T026进行检测，色谱条件78％甲醇，色谱柱/编号Luna 5um，4.6*250mm。
图8为检测结果。图8上图为编号1的西林瓶样品检测结果；图8下图为编号2的西林瓶样品检测结果。结果显示：大麻二酚处于无定型状态时，稳定性差。编号1的自乳化大麻二酚系统存在严重的稳定性问题。编号2的本专利配方，能在提高载药量的同时，显著提高无定型大麻二酚在系统和薄膜中的稳定性。
实施例5制剂稳定性测试-3
将实施例2中制备的自乳化大麻二酚薄膜6放置在40℃，环境湿度为75％的环境下加速。对制剂做X-衍射分析。
检测参数：
帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure RE-GDA0002743238120000261
X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0260°，步长时间：156.315s。数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。
结果如图9所示。图9显示了分别为加速0天、6天、13天和19天的测试结果，未发现有晶型变化。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变是可行的，因此其在本发明的范围之内。
如无特别表示，本文中出现的温度的单位“度”是指摄氏度，即℃。

Claims (12)

1.一种经口施用的大麻二酚膜制剂，其包含：
(1)成膜聚合物；
(2)自乳化系统，所述自乳化系统其包含油或油样物质；和
(3)负载所述自乳化系统的固体载体，
其中，大麻二酚分散在所述自乳化系统中，
所述油或油样物质的分子量为约50-1000，优选为约100-900，最优选为约150-800，
并且所述成膜聚合物与所述自乳化系统的油或油样物质的湿润角不大于约40°，优选不大于约35°，最优选不大于约20°。
2.权利要求1的膜制剂，其中自乳化系统为微-自乳化药物递送系统(SMEDDS)或纳米-自乳化药物递送系统(SNEDDS)，优选的，其中所述自乳化系统在所述膜制剂中的含量为约1-60％w/w。
3.权利要求1或2的膜制剂，其中所述成膜聚合物选自:聚氧乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、卡拉胶、聚乙二醇(高分子量)、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸的共聚物和丙烯酸烷基酯(例如
Figure FDA0002636875280000011
聚合物)、聚羧乙烯、淀粉、明胶、果胶及其组合，
优选的，其中所述成膜聚合物在所述膜制剂中的含量为约10-60％w/w。
4.权利要求1-3中任一项的膜制剂，其中所述油或油样物质选自：长链甘油三酯，中链甘油三酯和相关的酯类，中链单双甘油酯、长链单甘油酯、丙二醇(PG)脂肪酸酯、脂肪酸和脂肪酸酯类、矿物油，
例如，其中所述油或油样物质选自大豆油，蓖麻油，玉米油，橄榄油，芝麻油，葵花籽油，花生油，辛酸/癸酸甘油三酯类(Akomed E,Akomed R,Miglyol 810,and Captex 355,Neobee
Figure FDA0002636875280000021
Crodamol
Figure FDA0002636875280000022
)，辛酸癸酸甘油三酯，中链甘油三酸酯，中链甘油三酯，辛酸葵酸单双甘油酯、单油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯、维生素E、或其任意组合，
优选的，其中所述油或油样物质在所述自乳化系统中的含量为约5-75％w/w。
5.权利要求1-4中任一项的膜制剂，其中所述自乳化系统包含表面活性剂，优选的，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其任意组合，例如为全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸铵和其他烷基硫酸盐，十二烷基醚硫酸钠(SLES)和烷基苯磺酸盐，吐温20或80、司盘80或85，泊洛沙姆(如PluronicsTM)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油或其组合，
更优选的，其中所述表面活性剂在所述膜制剂中的含量为约10-50％w/w。
6.权利要求1-5中任一项的膜制剂，其中所述自乳化系统包含助表面活性剂，优选的，所述助表面活性剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、杂醇油、聚乙二醇(如聚乙二醇100、聚乙二醇200、聚乙二醇400等)或其组合，
更优选的，其中所述至少一种助表面活性剂在所述膜制剂中的含量为约3-30％w/w。
7.权利要求1-6中任一项的膜制剂，其中所述自乳化系统包含助溶剂，优选的，所述助溶剂选自正丙醇、丙二醇、丙三醇、丙二醇单或双辛酸酯、二乙二醇单乙基醚或其组合，
更优选的，其中所述助溶剂在所述膜制剂中的含量为约5-30％w/w。
8.权利要求1-7中任一项的膜制剂，其中所述固体载体选自二氧化硅、硅酸盐类、三硅酸镁、硅酸铝镁(Neusilin)、微孔硅酸钙(FloriteTMRE)、滑石粉、活性炭，优选为三硅酸镁、硅酸铝镁(Neusilin)、微孔硅酸钙(FloriteTMRE)，
更优选的，其中所述固体载体在所述膜制剂中的含量为约2-20％w/w。
9.前述权利要求中任一项的膜制剂，其中大麻二酚在所述膜制剂中的含量为约10-80％w/w，优选为约30-70％w/w，更优选为约40-60％w/w，
例如，
其中大麻二酚在所述膜制剂中的含量大于约30％w/w，优选大于约40％w/w，更优选为大于约50％w/w。
10.前述权利要求中任一项的膜制剂，其中大麻二酚基本上以无定形存在。
11.制备前述权利要求中任一项的膜制剂的方法，其包括以下步骤
a.混合油、表面活性剂和/或助表面活性剂和/或助溶剂，获得均匀的混合物，由此形成自乳化系统，其中所述油、表面活性剂和/或助表面活性剂和/或助溶剂如权利要求1-10所定义；
b.将大麻二酚添加到混合物中，搅拌直至溶解在所述自乳化系统中；
c.在搅拌的同时向自乳化系统中加入水，然后在搅拌的同时加入固体载体，所述固体载体如权利要求1-10所定义；
d.任选的，在所述固体载体均一地分散在所述自乳化系统后，加入塑化剂、颜料、增味剂和/或甜味剂；
e.将成膜聚合物加入到体系中，并在搅拌条件下溶解/分散在混合物中，以获得均匀的膜液；
f.将膜液干燥，得到大麻二酚膜制剂。
12.权利要求1-10的大麻二酚膜制剂在制备治疗精神病症(例如精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症)或焦虑症(例如恐惧性障碍、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、以及物质诱发性焦虑症)的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115300489A (zh) * 2022-09-21 2022-11-08 深圳市泰力生物医药有限公司 一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018094037A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 F6 Pharma, Inc. Oral thin films comprising plant extracts and methods of making and using same
CN109952098A (zh) * 2016-07-14 2019-06-28 Icd制药有限公司 大麻素的自乳化组合物
WO2019135225A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 Icdpharma Ltd. Solid self-emuslifying cannabinoid compositions
WO2019219773A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
WO2019243845A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Biofilm Limited Oral compositions and mucoadhesive thin films formed therefrom
CN110742861A (zh) * 2018-07-04 2020-02-04 汉义生物科技（北京）有限公司 一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法
CN111228241A (zh) * 2020-01-16 2020-06-05 全越 一种成膜组合物及其应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109952098A (zh) * 2016-07-14 2019-06-28 Icd制药有限公司 大麻素的自乳化组合物
WO2018094037A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 F6 Pharma, Inc. Oral thin films comprising plant extracts and methods of making and using same
WO2019135225A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 Icdpharma Ltd. Solid self-emuslifying cannabinoid compositions
WO2019219773A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
WO2019243845A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 Biofilm Limited Oral compositions and mucoadhesive thin films formed therefrom
CN110742861A (zh) * 2018-07-04 2020-02-04 汉义生物科技（北京）有限公司 一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法
CN111228241A (zh) * 2020-01-16 2020-06-05 全越 一种成膜组合物及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴清主编: "《物理药剂学》", 30 November 2018 *
成亮等: "大麻二酚抗类风湿关节炎作用研究", 《世界临床药物》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115300489A (zh) * 2022-09-21 2022-11-08 深圳市泰力生物医药有限公司 一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途

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