JP2008532967A

JP2008532967A - カンナビノイド受容体結合化合物のマイクロエマルジョン

Info

Publication number: JP2008532967A
Application number: JP2008500134A
Authority: JP
Inventors: ブルーノ・ガッリ; トーマス・リガッシ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2005-03-10
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2008-08-21
Also published as: AU2006222117B2; BRPI0609023A2; EP1858484A1; EP2305215A1; CA2599251A1; EP2065033A1; US20080279940A1; CN101137348A; GB0504950D0; MX2007011016A; AU2006222117A1; KR20070117578A; RU2007137182A; WO2006094829A1

Abstract

本発明は、活性剤がカンナビノイド受容体結合化合物、特に対応するナフタレン誘導体であり、例えば、慢性疼痛の処置または予防のために有用である、新規自発的に分散可能な医薬組成物、例えば、マイクロエマルジョン前濃縮物に関する。

Description

本発明は、例えば、慢性疼痛、とりわけ炎症性、例えば、慢性炎症性、疼痛、炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、ＣＯＰＤまたは喘息、鼻炎、炎症性腸疾患、膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、膵炎、ブドウ膜炎、痛覚過敏、アレルギー性応答、例えば、やけど、ねんざ、骨折などと関連する外傷によるまたは外科的介入後の、例えば、手術後の状態と関連する疼痛および／または炎症および／または浮腫、様々な起源の炎症性疼痛、例えば、骨関節疼痛、例えば、骨関節症、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、癌性疼痛、筋筋膜痛、例えば、筋損傷または線維筋痛、神経因性、例えば、慢性神経因性、疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛または幻肢痛、例えば、一般手術または婦人科手術と関連する術中疼痛、例えば、狭心症または月経、炎症性皮膚障害、例えば、乾癬、または湿疹、消化管または子宮のけいれん、緑内障、異常な眼圧、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに、例えば、多発性硬化症における筋痙直および振戦と関連する疼痛の処置または予防のために有用である、活性剤がカンナビノイド受容体結合化合物、特に対応するナフタレン誘導体である新規医薬組成物に関する。

カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体は例えば、ＷＯ−２００２／４２２４８に記載されている化合物のクラスであり、この出版物の内容を出典明示によりここに本明細書に包含させる。

カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、例えば、ＷＯ−２００２／４２２４８に記載されているものは特に薬物の生物学的利用能ならびに対象間および対象内、例えば、患者間および患者内の用量応答性のばらつきの問題を含む、一般的には投与、および特にガレヌス組成物に関連した非常に特殊な困難性が存在し、従来と異なる投与形態の開発が必要とされている。

今回驚くべきことに、特に興味深い生物学的利用能特性を有し、そして対象間および対象内の生物学的利用能パラメータのばらつきが減少したカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体の安定な医薬組成物を得ることができることが見出された。これらの新規組成物は以前に直面した困難に打ち勝つかまたは実質的にこれを低減させ得る。本発明の組成物は、例えば、生物学的利用能の増強ならびに個々の患者に関する、および個々の対象間の吸収／生物学的利用能レベルのばらつきの減少を伴う有効な投与を可能にし得る。したがって、本発明の組成物は耐容性のある用量レベルのこのようなカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体での有効な治療を達成し得、そして各個々の対象に関する１日必要用量のより正確な標準化および最適化を可能にし得る。このような標準化および最適化により、可能性のある望ましくない副作用を低下させ得て、そして全体的な治療コストを低減させ得る。

本明細書で使用されるある用語は下記の意味を有する：

“活性剤”とはＷＯ−２００２／４２２４８に開示されるようなカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を意味する。

本発明の組成物に関連する“生物学的利用能”とは使用環境において組成物が、等価の非分散薬物を含んでなる対照の少なくとも１．５倍である、その組成物中の活性剤の最大濃度を提供することを意味する。

文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“含む”、または変化した語、例えば、“含んでなる”または“含み”とは記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、任意のその他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図することは本明細書において理解されよう。

“マイクロエマルジョン”とは、例えば、本発明の組成物の形態の、例えば、マイクロエマルジョン前濃縮物の形態のその成分が例えば、短時間、例えば、１０秒間の手作業での単純な振盪により、水性媒体、例えば、水と接触したとき、または例えば、経口投与後に対象、例えば患者の、例えば胃液との接触したときに自発的にまたは実質的に自発的に形成される半透明な、乳白色な、わずかに不透明な、実質的に非不透明な、または非不透明なコロイド分散物を意味する。マイクロエマルジョンは一般的に、例えば、ＭａｌｖｅｒｎＺＥＴＡＳＩＺＥＲ^{（登録商標）}３０００粒子解析器を使用して、標準的な光散乱技術により測定される平均直径が約２００ｎｍ（２’０００Å）未満、一般に約１５０ｎｍ（１’５００Å）未満、一般的に約１００ｎｍ（１’０００Å）未満、一般に約１０ｎｍ（１００Å）未満の、分散された液滴または液体ナノ粒子をコロイド構造として含む。約２００ｎｍ（２’０００Å）よりも大きい平均直径の結晶または非結晶のいずれかの固体薬剤粒子もまた存在し得る。存在する粒子の比率は温度依存性であり得る。マイクロエマルジョンは、例えば、少なくとも１５分間、または４時間まで、または２４時間まで、または２４時間以上熱力学的に安定である。マイクロエマルジョンは粗いエマルジョンと比較して、その自発的形成による調製の容易さ、熱力学的安定性、透明で洗練された外観、薬物負荷の増加、生物学的膜を通る透過の増加、生物学的利用能の増強ならびに薬物動態における少ない対象間および対象内のばらつきを提供する。マイクロエマルジョンのさらなる特性を特許ＧＢ−２，２２２，７７０；Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq., Academic Press (1975)；Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985)；およびMuller et al., Pharm. Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988)に見出すことができる。

“マイクロエマルジョン前濃縮物”とは、水性媒体中、例えば水中、例えば、１：１から１：３００、好ましくは１：１から１：７０、例えば、１：５から１：７０、とりわけ１：５から１：１５、例えば、１：１０の組成物：水比（重量／重量）での希釈で、または例えば、経口投与後に対象、例えば、患者の胃液中で自発的にまたは実質的に自発的にマイクロエマルジョンを形成する組成物を意味する。

“低水溶性”とは２０℃で水中１％未満、例えば、０．１％未満、例えば、０．０１％未満（重量／容量）の溶解性を有すること、すなわちRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, page 195に記載されるように“やや溶けにくいから非常に溶けにくい薬物”を意味する。

“自発的に分散可能な医薬組成物”とは、本明細書で定義される活性剤を含み、そして水性媒体中、例えば水中、例えば、１：１から１：３００、好ましくは１：１から１：７０、例えば、１：５から１：７０、とりわけ１：５から１：１５、例えば、１：１０の組成物：水比（重量／重量）での希釈で、または例えば、対象、例えば、患者の胃液中で希釈されるとき自発的にまたは実質的に自発的にコロイド構造を生成すること、例えば、マイクロエマルジョンを形成することができる組成物、好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物を意味する。コロイド構造は液滴およびナノ粒子を含む固体または好ましくは液体粒子でよい。

第１の局面において、本発明は、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を含む自発的に分散可能な医薬組成物に関する。この自発的に分散可能な医薬組成物は本明細書において“本発明の組成物”とも称する。本発明の組成物は好ましくは経口投与に適当である。本発明の組成物の活性剤は本明細書で定義されるとおり低水溶性である。

第２の局面において、本発明は、活性剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を含む自発的に分散可能な医薬組成物に関する。このような組成物は好ましくは経口投与に適当である。

第３の局面において、本発明は、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を含むマイクロエマルジョン前濃縮物に関する。このマイクロエマルジョン前濃縮物は好ましくは水性媒体、例えば、水、または胃液で希釈されるとき水中油（ｏ／ｗ）マイクロエマルジョンを形成する。このようなマイクロエマルジョン前濃縮物は好ましくは経口投与に適当である。

第４の局面において、本発明は、活性剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を含むマイクロエマルジョン前濃縮物に関する。このようなマイクロエマルジョン前濃縮物は好ましくは経口投与に適当である。好ましくは親油性成分、所望による親水性成分および界面活性剤の相対比率は標準的なスリーウェイプロットグラフの“マイクロエマルジョン領域”内に在る。これらの状態図を例えば例えば、ＧＢ−２，２２２，７７０またはＷＯ−１９９６／１３２７３に記載されるような従来の方法で作成することができる。

第５の局面において、本発明は、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を含むマイクロエマルジョンに関する。このマイクロエマルジョンは好ましくはｏ／ｗマイクロエマルジョンである。本発明の好ましい態様において、このようなマイクロエマルジョンは経口投与に適当である。

第６の局面において、本発明は、活性剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体、親油性成分、界面活性剤、水および所望により親水性成分を含むマイクロエマルジョンに関する。本発明の好ましい態様において、このようなマイクロエマルジョンは経口投与に適当である。

ＷＯ−２００２／４２２４８に記載されている好ましい活性剤は、必要に応じて、遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式

〔式中、
Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−であり；
Ｒ^１はアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ＯＲ^４またはＮ（Ｒ^５）Ｒ^６であり；
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_８アルキルまたはＣ_２−Ｃ_８アルケニルであり；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり；そして
Ｒ^３は水素、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、ＯＲ^８またはＮ（Ｒ^９）Ｒ^１０であり；
Ｒ^７はＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはアリールであり；
Ｒ^８は水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ（＝Ｏ）−アリールであり；そして
Ｒ^９およびＲ^１０は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルである。
ただし、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そしてＲ^２およびＲ^３が水素であるかまたはＲ^２がＨでありそしてＲ^３が４−メトキシであるとき、Ｒ^１は１−ナフチルまたは４−メトキシ−１−ナフチルのどちらでもない〕
の化合物である。

ＷＯ−２００２／４２２４８に記載されているとりわけ好ましい活性剤はナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノン、すなわち式

の化合物であり、以後これを“化合物Ａ”と称する。

好ましいまたはとりわけ好ましい活性剤はＷＯ−２００２／４２２４８に記載のとおりに製造され得る。本明細書に記載の活性剤は水和物形であり得および／または他の溶媒、例えば、固体形の化合物の結晶化のために使用された溶媒を含み得る。

本発明に従って、活性剤は、本発明の組成物の全重量あたり約２０％まで、例えば、約０．０５％から約２０％、好ましくは約０．５％から約１５％、より好ましくは約１．５％から約１５％、例えば、約１．５％から約１０％の量で本発明の組成物中に存在し得る。

活性剤が低水溶性であるため、それは好ましくは本発明の組成物の１つの態様において親油性成分および界面活性剤を含む担体媒体中に保持されている。他の態様において、担体媒体は親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。

本発明の組成物は抗菌剤、抗酸化剤、酵素阻害剤、着香剤、防腐剤、安定剤、甘味剤および／またはさらなる添加物成分、例えば、Fiedler, H. P., “Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)に記載されるものを含む様々な添加物を含むことができる。これらの添加物は都合良くは担体媒体に溶解され得る。

本発明の組成物は親油性成分を含み得る。活性剤は担体媒体のこの成分中に含まれ得る。

親油性成分（存在するとき）は好ましくは、好ましくは１０未満、例えば、８以下である、低い親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値（好ましくは平均ＨＬＢ値）により特徴付けられる。

親油性成分は１種またはそれ以上の親油性物質を含む。適当な親油性物質は下記を含む：

１）グリセリルモノＣ _６ −Ｃ _１４脂肪酸エステル
これはグリセロールを植物油でエステル化し、続いて分子蒸留することにより得られる。本発明の組成物において使用するのに適当なモノグリセリドは対称（β−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。これはまた均一グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）ならびに混合グリセリド（脂肪酸構成成分が様々な脂肪酸からなる）両方を含む。脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_８からＣ_１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特に適当なものは、例えば、Sasolから例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}３１２の商品名の下に市販されているカプリル酸またはラウリン酸モノグリセリドである。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特性追加データを示す：最大遊離グリセロール６％、最大酸価３、鹸化価２４５−２６５、最大ヨウ素価１、最大水分含量１％。一般的にそれは１％遊離グリセロール、９０％モノグリセリド、７％ジグリセリド、１％トリグリセリドを含む（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 798）。さらなる例はAbitec CorporationからのＣａｐｍｕｌ^{（登録商標）}ＭＣＭＣ８である。

２）Ｃ _６ −Ｃ _１８脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物
これは対称（β−モノグリセリドおよびα，α^１−ジグリセリド）および非対称モノおよびジグリセリド（α−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセリド）両方ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。これはまた単一型グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（脂肪酸構成成分が様々な脂肪酸からなる）ならびに乳酸またはクエン酸とのそれらの任意の誘導体を含む。脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_８からＣ_１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特に適当なものは例えば、Sasolから例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}９２８の商品名の下に市販されている、混合カプリル酸ならびにカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドである。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}７４２は少なくとも４５％のモノグリセリドを含み、そして下記のさらなる特性追加データを示す：最大遊離グリセロール２％、最大酸価２、鹸化価２５０−２８０、最大ヨウ素価１、最大水分２％（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 798）。他の適当な混合物は例えば、Abitec CorporationからＣａｐｍｕｌ^{（登録商標）}ＭＣＭの商品名の下に市販されているグリセロール中カプリル／カプリン酸のモノ−／ジ−グリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ^{（登録商標）}ＭＣＭは下記の特性データを示す：最大酸価２．５、最小アルファ−モノ（オレーアートとして）８０％、最大遊離グリセロール２．５％、最大ヨウ素価１、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ_６）最大３％、カプリル酸（Ｃ_８）最小７５％、カプリン酸（Ｃ_１０）最小１０％、ラウリン酸（Ｃ_１２）最大１．５％、湿気（ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒによる）最大０．５％。乳酸またはクエン酸でさらに誘導体化されたモノ−／ジ−グリセリドの適当な例はsasolによりＩｍｗｉｔｏｒ^{（登録商標）}３７５、３７７または３８０の商標名の下に市販されているものである。さらに、脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_１６からＣ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。適当な例はＴｅｇｉｎ^{（登録商標）}Ｏ（オレイン酸グリセリル）であり、下記の特性データを示す：モノグリセリド含量５５−６５％、最大過酸化価１０、最大水分含量１％、最大酸価２、ヨウ素価７０−７６、鹸化価１５８−１７５、最大遊離グリセロール２％。

３）グリセリルジ−Ｃ _６ −Ｃ _１８ −脂肪酸エステル
これは対称（α，α^１−ジグリセリド）および非対称ジグリセリド（α，β−ジグリセリド）ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。これはまた単一型グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（脂肪酸構成成分が様々な脂肪酸からなる）両方ならびにそれらの任意のアセチル化誘導体を含む。脂肪酸構成成分はＣ_６からＣ_１８、例えば、Ｃ_６からＣ_１６、例えば、Ｃ_８からＣ_１０、例えば、Ｃ_８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特に適当であるものは、例えば、Taiyo Kagaku Co., Ltd.から例えば、Ｓｕｎｆａｔ^{（登録商標）}ＧＤＣ−Ｓの商品名の下に市販されているカプリル酸ジグリセリドである。Ｓｕｎｆａｔ^{（登録商標）}ＧＤＣ−Ｓは酸価約０．３、ジグリセリド含量約７８．８％およびモノエステル含量約８．９％を有する。

４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これは６から１２個、例えば８から１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドはＡｃｏｍｅｄ^{（登録商標）}、Ｍｙｒｉｔｏｌ^{（登録商標）}、Ｃａｐｔｅｘ^{（登録商標）}、Ｎｅｏｂｅｅ^{（登録商標）}Ｍ５Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８１８、Ｍａｚｏｌ^{（登録商標）}、Ｓｅｆｓｏｌ^{（登録商標）}８６０またはＳｅｆｓｏｌ^{（登録商標）}８７０の商品名の下に市販されているものであり、Ｍｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８１２が好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８１２はカプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５２０Ｄａの相対分子量を有する分留ヤシ油である。脂肪酸組成：Ｃ_６最大約３％、Ｃ_８約５０％から６５％、Ｃ_１０約３０％から４５％、Ｃ_１２最大５％；酸価約０．１、鹸化価約３３０から３４５、最大ヨウ素価１。Ｍｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８１２はＣｏｎｄｅａから得られる。Ｎｅｏｂｅｅ^{（登録商標）}Ｍ５Ｆはヤシ油から得られる分留カプリル−カプリン酸トリグリセリドであり；最大酸価０．２、鹸化価約３３５から３６０、最大ヨウ素価０．５、最大水分含量０．１５％、Ｄ^２００．９３０−０．９６０、ｎ_Ｄ ^２０１．４４８−１．４５１である。Ｎｅｏｂｅｅ^{（登録商標）}Ｍ５ＦはStepan Europeから得られる。さらなる例はさらにコハク酸とのエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８２９である。

５）グリセリルモノ−Ｃ _１６ −Ｃ _１８ −脂肪酸エステル
これはグリセロールの植物油とのエステル化、続いて分子蒸留により得られる。本発明の組成物における使用に適当なモノグリセリドは対称（β−モノグリセリド）および非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方が含まれる。これはまた単一型グリセリド（脂肪酸構成成分が主に単一の脂肪酸からなる）および混合グリセリド（脂肪酸構成成分が様々な脂肪酸からなる）両方を含む。脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_１６からＣ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。適当な例はEastmanのＧＭＯｒｐｈｉｃ^{（登録商標）}、Danisco IngredientsのＲｙｌｏ^{（登録商標）}ＭＧ２０蒸留モノグリセリドまたはHenkelのＭｏｎｏｍｕｌｓ^{（登録商標）}９０−Ｏ１８を含む。例えば、ＧＭＯｒｐｈｉｃ^{（登録商標）}−８０（モノオレイン酸グリセリル）は下記の特性データを示す：最小モノグリセリド含量９４％、最小Ｃ１８：１含量７５％、最大過酸化価２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、最大水分２％、最大酸価３、ヨウ素価６５−７５、鹸化価１５５−１６５、最大遊離グリセリン１％、ヒドロキシ価３００−３３０。

６）混合モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド
これはGattefosseからＭａｉｓｉｎｅ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。これらはコーン油およびグリセロールのエステル交換生成物である。このような生成物は微量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドと一緒に主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドからなる（コーン油自体は重量でリノール酸約５６％、オレイン酸約３０％、パルミチン酸約１０％およびステアリン酸約３％の構成成分からなる）。物理学的特性は：最大遊離グリセロール１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％、遊離オレイン酸含量約１％である。さらなる物理学的特性は：最大酸価２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化価１５０−１７５、鉱酸含量＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ^{（登録商標）}の脂肪酸含量は一般的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％である（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 958）。

混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは好ましくはＣ_８からＣ_１０またはＣ_１２からＣ_２０脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの混合物、とりわけ混合Ｃ_１６からＣ_１８脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和脂肪酸残基両方を含み得る。しかし、好ましくは、これらは不飽和脂肪酸残基；特にＣ_１８不飽和脂肪酸残基からなる。適当には混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは重量で少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８５％のＣ_１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。適当には混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは重量で２０％未満、例えば、約１５％または約１０％、またはそれより少ない飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは主にモノ−およびジ−グリセリドからなり；例えば、モノおよびジグリセリドは親油性成分の全重量に基づいて少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を含む。より好ましくは、モノおよびジグリセリド親油性成分の重量の少なくとも７５％、例えば、約８０％、または約８５％を含む。好ましくはモノグリセリドは親油性成分の全重量に基づいて約２５％から約５０％を含む。より好ましくはモノグリセリドの重量の約３０％から約４０％、例えば、約３５から約４０％が存在する。好ましくはジグリセリドは親油性成分の全重量に基づいて約３０％から約６０％を含む。より好ましくはジグリセリドの重量の約４０％から約５５％、例えば約４８％から約５０％が存在する。トリグリセリドは適当には親油性成分の全重量に基づいて少なくとも約５％であるが約２５％未満を含む。より好ましくはトリグリセリドの重量の約７．５％から約１５％、例えば約９から約１２％が存在する。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドは適当な相対比率で個々のモノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドの混合により製造され得る。しかし、都合良くは、これらは植物油、例えば、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、桃油またはパーム油、好ましくはコーン油、ヒマワリ油もしくはベニバナ油、最も好ましくはコーン油のグリセロールとのエステル交換生成物を含む。このようなエステル交換生成物は一般にＧＢ−２，２５７，３５９またはＷＯ−１９９４／０９２１１に記載されるように得ることができる。好ましくは、軟ゼラチンカプセルを作成するとき、いくつかのグリセロールは最初に除去されて、“実質的にグリセロール不含バッチ”が得られる。コーン油およびグリセロールの精製されたエステル交換生成物は特に、本明細書以後“精油”と称され、そしてＧＢ−２，２５７，３５９またはＷＯ−１９９４／０９２１１に記載されている手順に従って生成される適当な混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを提供する。

７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ _１８）
これはＭｙｖａｃｅｔ^{（登録商標）}９−４５を含む。

８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_８からＣ_１２の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特に適当なものは、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd. もしくはGattefosseから例えば、Ｓｅｆｓｏｌ^{（登録商標）}２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ^{（登録商標）}９０もしくはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ^{（登録商標）}９０またはAbitec CorporationからＣａｐｍｕｌ^{（登録商標）}ＰＧ−８の商品名の下に市販されているカプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルである。例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ^{（登録商標）}９０は下記のさらなる特性追加データを示す：最大酸価８、鹸化価２００−２２０、最大ヨウ素価５、最大遊離プロピレングリコール含量５％、最小モノエステル含量９０％。Ｓｅｆｓｏｌ^{（登録商標）}２１８は下記のさらなる特性追加データを示す：最大酸価５、ヒドロキシ価２２０−２８０（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 906）。

９）プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ^{（登録商標）}ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ^{（登録商標）}ＰＧＭＣを含む。

１０）プロピレングリコールジエステル
ジ−脂肪酸プロピレングリコールエステル、例えば、ジカプリル酸プロピレングリコールは、例えば、SasolからＭｉｇｌｙｏｌ^{（登録商標）}８４０（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1008）またはAbitec CorporationからＣａｐｔｅｘ^{（登録商標）}２００の商品名の下に市販されている。

１１）モノ酢酸プロピレングリコールおよびジ酢酸プロピレングリコール
これらがまた適当である。

１２）エステル交換したエトキシル化植物油
これは、適当な触媒の存在下で、天然植物油、例えば、トウモロコシ油、核油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、ベニバナ油またはパーム油、またはそれらの混合物を平均相対分子量約２００Ｄａから約８００Ｄａを有するポリエチレングリコールと反応させることにより得られるエステル交換したエトキシル化植物油を含む。これらの手順はＵＳ−３，２８８，８２４に記載されている。エステル交換したエトキシル化コーン油が好ましい。

エステル交換したエトキシル化植物油はＬａｂｒａｆｉｌ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 880）。例はＬａｂｒａｆｉｌ^{（登録商標）}Ｍ２１２５ＣＳ（コーン油から得られ；酸価約２未満、鹸化価１５５から１７５、ＨＬＢ値３から４、およびヨウ素価９０から１１０を有する）およびＬａｂｒａｆｉｌ^{（登録商標）}Ｍ１９４４ＣＳ（核油から得られ；酸価約２、鹸化価１４５から１７５、およびヨウ素価６０から９０を有する）である。Ｌａｂｒａｆｉｌ^{（登録商標）}Ｍ２１３０ＣＳ（Ｃ_１２からＣ_１８グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換生成物；融点約３５℃から４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５から２００、およびヨウ素価約３未満を有する）がまた使用され得る。好ましくは例えば、GattefosseのＬａｂｒａｆｉｌ^{（登録商標）}Ｍ２１２５ＣＳである。

１３）ソルビタン脂肪酸エステル
このようなエステルは、例えば、ソルビタンモノ−Ｃ_１２−Ｃ_１８−脂肪酸エステルが含まれるか、またはソルビタントリ−Ｃ_１２−Ｃ_１８−脂肪酸エステルは、例えば、ＵｎｉｑｅｍａからＳｐａｎ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている。とりわけ好ましくは、例えば、Ｓｐａｎ^{（登録商標）}２０（モノラウリン酸ソルビタン）またはＳｐａｎ^{（登録商標）}８０（モノオレイン酸ソルビタン）（Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1430; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2nd edition, editors A. Wade and P. J. Weller, 1994, joint publication of the American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and The Pharmaceutical Press, London, England, page 473)である。

１４）脂肪酸および第一級アルコールのエステル化化合物
これは８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸および２から３個の炭素原子を有する第一級アルコールのエステル化化合物、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチルなどを含み、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルおよび特にリノール酸エチルが好ましい。

１５）トリ酢酸グリセロールまたは（１，２，３）−トリアセチン
これはグリセリンを無水酢酸でエステル化することにより得られる。トリ酢酸グリセロールは、Unichema Internationalから例えば、Ｐｒｉａｃｅｔｉｎ^{（登録商標）}１５８０としてまたはEastmanからＥａｓｔｍａｎＴｒｉａｃｅｔｉｎとして、またはCourtaulds Chemicals Ltd.から市販されている。トリ酢酸グリセロールは下記の特性データを示す：相対分子量２１８．０３Ｄａ、Ｄ^２０．３１．１５９−１．１６３、ｎ_Ｄ ^２０１．４３０−１．４３４、最大水分含量０．２％、粘度（２５℃）１７．４ｍＰａｓ、最大酸価０．１、鹸化価約７６６−７７４、トリアセチン含量最小９７％）。

１６）クエン酸アセチルトリエチル
これはクエン酸およびエタノールのエステル化、続いて無水酢酸でのアセチル化により得られる。クエン酸アセチルトリエチルは例えば、Morflex Inc.から例えば、Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ^{（登録商標）}Ａ−２の商品名の下に市販されている。

１７）クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリブチル
これらがまた適当である。

１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これは例えば、２から１０個、例えば６個のグリセロール単位を有する。脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_８からＣ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。特に適当なものは例えば、Gattefosseの鹸化価１３３−１５５およびヒドロキシ価１９６−２４４を有するＰｌｕｒｏｌ^{（登録商標）}ＯｌｅｉｑｕｅＣＣ４９７である。さらに適当なポリグリセロール脂肪酸エステルは例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から市販されているモノオレイン酸ジグリセリル（ＤＧＭＯ）およびＨｅｘａｇｌｙｎ−５−Ｏを含む。

１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル
これはポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルであるＢｒｉｊ^{（登録商標）}３０を含む。

２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸／アルコールは様々な動物または植物脂肪または油、例えば、オリーブ油を加水分解し、続いて液体酸／アルコールの分離により得ることができる。脂肪酸／アルコール構成成分は、例えば、Ｃ_６からＣ_２０の鎖長を有する飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸／アルコール両方を含み得る。特に適当なものは、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールである。オレイルアルコールは、例えば、Henkel KGaAからＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ^{（登録商標）}Ｖの商品名で市販されている。オレイルアルコールは下記の特性データを示す：最大酸価０．１、ヒドロキシ価約２１０、ヨウ素価約９５、最大鹸化価１、Ｄ^２０約０．８４９、ｎ_Ｄ ^２０１．４６２、相対分子量２６８Ｄａ、粘度（２０℃）約３５ｍＰａｓ。オレイン酸は下記の特性データを示す：相対分子量２８２．４７Ｄａ、Ｄ^２００．８９５、ｎ_Ｄ ^２０１．４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５℃）２６ｍＰａｓ（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 325）。

２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えば、そのアセタート）
これらはＣｏｖｉｏｘ^{（登録商標）}Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ^{（登録商標）}１２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ^{（登録商標）}Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ^{（登録商標）}１３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ^{（登録商標）}１１００を含む。

２２）薬学的に許容される油
親油性成分は、好ましくは不飽和成分、例えば、植物油を有する、例えば、薬学的に許容される油を含む。

２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ_３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ_３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分、例えば、Ｃ_３−５アルキレントリオールエステルのその他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物を含む成分を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ_３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはグリセリド、例えば、トリグリセリドとポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えば、ポリエチレングリコールまたは所望によりグリセロールとのエステル交換により得られる生成物を含む。このようなエステル交換生成物は一般に、（ポリアルキレンアルキレン糖分解／グリセロール分解を介してグリセリドからポリアルキレングリコール／グリセロール成分へのエステル交換を行うため）ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えば、ポリエチレングリコールまたは所望によりグリセロールの存在下でのグリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得ることができる。一般的に、このような反応は示された成分（グリセリド、ポリアルキレングリコール、所望によりグリセロール）を高温で不活性雰囲気下、絶えず振盪しながら反応させることにより行われる。

好ましいグリセリドは天然および硬化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば、（Ｃ_{１０−２２}脂肪酸）トリグリセリドを含む。適当な植物油は、例えば、オリーブ油、扁桃油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油および小麦胚種油ならびに特に、（Ｃ_{１２−１８}脂肪酸）エステル残基に富む天然または硬化油が含まれる。好ましいポリアルキレングリコール材料はポリエチレングリコール、特に約５００から約４’０００Ｄａ、例えば、約１’０００から約２’０００Ｄａの相対分子量を有するポリエチレングリコールである。

適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはＣ_３−５アルキレントリオールエステル、例えば、微量の遊離Ｃ_３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコールを伴う可変相対量のモノ−、ジ−およびトリ−エステルならびにポリ（Ｃ_２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルの混合物を含む。本明細書の前記のとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルである。好ましいポリアルキレングリコール部分は、特に約５００から約４’０００Ｄａの相対分子量を有するポリエチレングリコールを含み、そして好ましい脂肪酸部分は特に飽和Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステル残基である。

特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは天然または硬化植物油ならびにポリエチレングリコールまたは所望によりグリセロールのエステル交換生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ_{１０−２２}脂肪エステル（所望により、例えば、微量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴う）を含む組成物を含む。

前記の定義に関連して、好ましい植物油、ポリエチレングリコール（またはポリエチレングリコール部分）および脂肪酸部分は本明細書の前記のとおりである。

本発明において使用するための特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えば、GattefosseからＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されているもの、特に：
ａ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}３３／０１、これは融点約３３−３７℃および鹸化価約２３０−２５５；
ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}３９／０１、融点約３７．５−４１．５℃、鹸化価約２２５−２４５；
ｃ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４３／０１、融点約４２−４６℃、鹸化価約２２０−２４０
を含む。

本発明の組成物はこのようなアルキレンポリオールエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。

２４）炭化水素
これは例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から入手できる例えば、スクアレンを含む。

２５）エチレングリコールエステル
これは例えば、Gattefosseから入手できるＭｏｎｔｈｙｌｅ^{（登録商標）}（モノステアリン酸エチレングリコール）を含む。

２６）ペンタエリスリオール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル
これらは、例えば、ジオレイン酸−、ジステアリン酸−、モノラウリン酸−、ポリグリコールエーテル−ペンタエリスリットを含む（Fiedler, loc. cit., volume 2, pages 1158-1160, 出典明示により本明細書に包含させる）。

これらの親油性成分のいくつか、例えば、項目１）から３）、５）、６）、８）、９）、１２）、１３）および１９）の１つは界面活性剤様の行動を示し、そしてまた共界面活性剤とも称される。

親油性成分は（存在するとき）好ましくは全重量で本発明の組成物あたり約５％から約８５％、例えば、約１０％から約８５％、好ましくは約１０％から約６０％、より好ましくは約１５％から約６０％、より好ましくは約１５％から約４０％、例えば、約２０％から約４０％の量の本発明の組成物を構成する。

本発明のこれらの態様に関して、担体媒体が親油性成分および界面活性剤に加えて親水性成分を含むとき、好ましくは親油性成分、親水性成分および界面活性剤の相対比率は標準的なスリーウェイプロットグラフの“マイクロエマルジョン領域”内にある。

本発明の組成物は所望により親水性成分を含み得る。親水性成分は１種またはそれ以上の親水性物質を含む。適当な親水性物質は下記を含む：

１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ _６−１０脂肪酸エステル
この脂肪酸エステルはモノ−、ジ−およびトリ−脂肪酸エステルを含む。脂肪酸は例えば、Ｃ_８からＣ_１０の鎖長を有する飽和または不飽和であり得る。ポリエチレングリコールは例えば、５から１０、例えば、７個のＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ単位を有し得る。特に適当な脂肪酸エステルは例えば、Henkel KGaAから例えば、Ｃｅｔｉｏｌ^{（登録商標）}ＨＥの商品名の下に市販されているポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココアートである。Ｃｅｔｉｏｌ^{（登録商標）}ＨＥはＤ^２０１．０５、酸価５未満、鹸化価約９５、ヒドロキシ価約１８０およびヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 337）。また適当なものはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ^{（登録商標）}Ｅ−８１０である。

２）Ｎ−アルキルピロリドン
特に適当なものは例えば、International Specialty Productsから例えば、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。Ｎ−メチル−２−ピロリドンは下記の特性データを示す：相対分子量９９．１Ｄａ、Ｄ^２５１．０２７−１．０２８、最小純度９９．８５％（ＧＣによる面積％；メチル異性体を含む）（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1004）。

３）ベンジルアルコール
これは例えば、Ｍｅｒｃｋから市販により入手できるか、または炭酸カリウムもしくはナトリウムを用いる塩化ベンジルの蒸留により得ることができる。ベンジルアルコールは下記の特性データを示す：相対分子量１０８．１４Ｄａ、Ｄ^２０１．０４３−１．０４９、ｎ_Ｄ ^２０１．５３８−１．５４１（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 35）。

４）クエン酸トリエチル
これはクエン酸およびエタノールをエステル化して得ることができ、そして例えば、Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ^{（登録商標）}２の商品名の下に市販されている。医薬品等級で、例えば、Morflex Inc.からＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの名前の下に入手できる。特に適当なものはクエン酸トリエチルであり、これは下記の特性データを示す：相対分子量２７６．３、比重１．１３５−１．１３９、屈折率１．４３９−１．４４１、粘度（２５℃）３５．２ｍＰａｓ、アッセイ（無水ベース）９９．０％−１００．５％、最大水分０．２５％（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 371; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 540）。

５）他の親水性物質
他の適当な親水性物質はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ^{（登録商標）}（Ｃ_２Ｈ_５−［Ｏ−（ＣＨ_２）_２］_２−ＯＨ）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても既知である）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ^{（登録商標）}）、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、酢酸エチルおよび乳酸エチルを含む。

親水性成分（存在するとき）は好ましくは本発明の組成物の全重量あたり約５％から約７０％、例えば、約５％から約６０％、好ましくは約１０％から約６０％、より好ましくは約１０％から約５０％、より好ましくは約１０％から約４０％、例えば、約１０％から約３０％の本発明の組成物の量を構成する。

本発明の組成物は親水性共成分として低級アルカノール、例えば、エタノールを含み得る。エタノールの使用は必須ではないが、しかし組成物が軟ゼラチンカプセル化形態に製造されるときエタノールは特に有利であることが見出されている：このような組成物の保存特性が改善される；特に、カプセル化手順の後の活性剤沈殿の危険性が低減される。したがって、したがって本発明の組成物のさらなる要素としてエタノールまたはいくつかの他のこのような共成分を使用することにより、保存期間安定性は延長され得る。エタノールは（存在するとき）好ましくは本発明の組成物の全重量あたり約６０％まで、好ましくは約５％から約３０％、より好ましくは約５％から約２０％の本発明の組成物の量を構成する。

本発明の組成物は好ましくは界面張力を低減させ、それにより熱力学的安定性を提供し得る界面活性剤を含み得る。界面活性剤は１種またはそれ以上の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は界面活性剤、例えば、ポリオキシエチル化により製造される界面活性剤の製造に関与する副産物または未反応出発物質を含む複合混合物であり得、例えば、副産物、例えば、ポリエチレングリコールを含み得る。そのまたはそれぞれの界面活性剤（存在するとき）は好ましくは約８から約１７、とりわけ約１０から約１７のＨＬＢ値（これは好ましくは平均ＨＬＢ値である）により特徴付けられる。適当な界面活性剤は下記を含む：

１）天然または硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物
天然または硬化ヒマシ油はモル比約１：３５から約１：６０でエチレンオキシドと反応させることができ、所望により反応混合物からポリエチレングリコール成分を除去できる。様々なこのような界面活性剤は市販されている。特に適当な界面活性剤はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^{（登録商標）}、例えば、ポリエチレングリコール硬化ヒマシ油を含み、これは鹸化価約５０から６０、酸価約１未満、水分含量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）約２％未満、ｎ_Ｄ ^６０値約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ値約１４から１６を有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^{（登録商標）}ＲＨ４０ならびに鹸化価約４０から５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、水分含量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）約４．５％から５．５％、ｎ_Ｄ ^６０値約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ値約１５から１７を有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^{（登録商標）}ＲＨ６０、の商品名の下に入手できる。とりわけ好ましいものはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ^{（登録商標）}ＲＨ４０である。このクラスの他の有用な界面活性剤はＮｉｋｋｏｌ^{（登録商標）}、例えば、Ｎｉｋｋｏｌ^{（登録商標）}ＨＣＯ−４０またはＮｉｋｋｏｌ^{（登録商標）}ＨＣＯ−６０、Ｍａｐｅｇ^{（登録商標）}、例えば、Ｍａｐｅｇ^{（登録商標）}ＣＯ−４０ｈ、Ｉｎｃｒｏｃａｓ^{（登録商標）}、例えば、Ｉｎｃｒｏｃａｓ^{（登録商標）}４０、Ｔａｇａｔ^{（登録商標）}、例えば、Ｔａｇａｔ^{（登録商標）}ＲＨ４０（ポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル）またはＳｉｍｕｌｓｏｌ^{（登録商標）}ＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ヒマシ油は鹸化価約５５から６５、最大酸価２、ヨウ素価２５から３５、最大水分含量８％およびＨＬＢ値約１３を有する；Seppicから入手できる）の商品名の下に入手できる。このクラスの他の適当な界面活性剤はポリエチレングリコール−ヒマシ油、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ^{（登録商標）}ＥＬを含み、これは相対分子量（蒸気浸透圧法による）約１６３０Ｄａ、鹸化価約６５から７０、酸価約２、ヨウ素価約２８から３２およびｎ_Ｄ ^２５値約１．４７１を有する。これらの界面活性剤はさらにH. Fiedler, loc. cit.に記載されている。

２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
これは例えば、UniqemaからＴｗｅｅｎ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている型のモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルを含む（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, pages 1615 ff）：
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}２０［モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}２１［モノラウリン酸ポリオキシエチレン（４）ソルビタン］、
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}４０［モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}６０［モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}６５［トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}８０［モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}８１［モノオレイン酸ポリオキシエチレン（５）ソルビタン］、および
Ｔｗｅｅｎ^{（登録商標）}８５［トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン］、
このクラスの好ましいものはＴｗｅｅｎ^{（登録商標）}２０およびＴｗｅｅｎ^{（登録商標）}８０である。

３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これはUniqemaからＭｙｒｊ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含み（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1042）、とりわけＤ^２５約１．１、融点約４０℃から４４℃、ＨＬＢ値約１６．９、酸価約０から１および鹸化価約２５から３５を有するＭｙｒｊ^{（登録商標）}５２である。

４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロクサマー
これらはＰｌｕｒｏｎｉｃ^{（登録商標）}およびＥｍｋａｌｙｘ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている型を含む（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1203）。このクラスのとりわけ好ましいものはBASFの融点約５２℃および相対分子量約６’８００から８’９７５Ｄａを有するＰｌｕｒｏｎｉｃ^{（登録商標）}Ｆ６８（ポロクサマー１８８）である。また好ましいものはUniqemaのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ^{（登録商標）}ＰＥＬ４４（ポロクサマー１２４）である。

５）飽和Ｃ _１０からＣ _２２ヒドロキシ脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル
これは、例えば、飽和Ｃ_１８ヒドロキシ脂肪酸のエステル、例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル（ここでＰＥＧ成分は相対分子量、例えば、約６００から約９００Ｄａ、例えば、約６６０Ｄａを有する）、例えば、BASFの約７０重量％のポリエトキシル化１２−ヒドロキシステアラートおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含むＳｏｌｕｔｏｌ^{（登録商標）}ＨＳ１５［BASF technical leaflet MEF 151E (1986)］を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ^{（登録商標）}ＨＳ１５は水素化価９０から１１０、鹸化価５３から６３、最大酸価１および最大水分含量０．５重量％を有する。

６）ポリオキシエチレン−およびポリオキシプロピレン−アルキルエーテル
これらはＣ_１２からＣ_１８アルコールのポリエチレングリコールエーテル、例えば、UniqemaからＢｒｉｊ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている、例えば、ポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテル、ポリオキシル２３−ラウリルエーテル、ポリオキシル２０−オレイルエーテルまたはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルを含む。とりわけ好ましいものは、例えば、Ｂｒｉｊ^{（登録商標）}３５（ポリオキシル２３−ラウリルエーテル）およびＢｒｉｊ^{（登録商標）}９８（ポリオキシル２０−オレイルエーテル）である（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 367）。同様に適当なものは、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えば、Ｃ_１２からＣ_１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンエーテル、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.からＮｉｋｋｏｌ^{（登録商標）}ＰＢＣ３４の商品名の下に市販されている例えば、ポリオキシエチレン２０−ポリオキシプロピレン４−セチルエーテルである（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1239）。ポリオキシプロピレン脂肪酸アルコールエーテル、例えば、Ａｃｃｏｎｏｎ^{（登録商標）}Ｅもまた適当である。

７）アルキル硫酸およびスルホン酸ナトリウムならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらは例えば、Henkel KGaAからＴｅｘａｐｏｎ^{（登録商標）}Ｋ１２の商品名の下に市販されているラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）を含む。

８）水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）
これは例えば、Eastman Fine Chemicalsから入手できる重合数約１’０００のものを含む。

９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これは例えば、約１０から約２０、例えば、約１０個のグリセロール単位を有するものを含む。脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_８からＣ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。特に適当なものは、例えば、モノラウリン酸−（ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ）、ミリスチン酸−（ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｍ）またはオレイン酸−デカグリセリル（ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ）であり、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.から市販されている（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1228）。

１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ_３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ_３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル要素、例えば、Ｃ_３−５アルキレントリオールエステルと他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物を含む成分を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ_３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはグリセリド、例えば、トリグリセリドとポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えば、ポリエチレングリコール、または所望により、グリセロールとのエステル交換により得られる生成物を含む。このようなエステル交換生成物は一般にポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えば、ポリエチレングリコール、または所望により、グリセロールの存在下でグリセリド、例えば、トリグリセリドのアルコール分解により得ることができる（ポリアルキレン糖分解／グリセロール分解を介してグリセリドからポリアルキレングリコール／グリセロール成分にエステル交換を行う）。一般的に、このような反応は示した成分（グリセリド、ポリアルキレングリコール、所望によりグリセロール）を高温で不活性雰囲気下絶えず振盪して反応させることにより行われる。

好ましいグリセリドは脂肪酸トリグリセリド、例えば、天然または硬化油、特に植物油を含む（Ｃ_{１０−２２}脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、扁桃油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油、大豆油および小麦胚種油ならびに、特に（Ｃ_{１２−１８}脂肪酸）エステル残基に富む天然または硬化油を含む。好ましいポリアルキレングリコール材料はポリエチレングリコール、特に相対分子量約５００から約４’０００Ｄａ、例えば、約１’０００から約２’０００Ｄａを有するポリエチレングリコールである。

適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはＣ_３−５アルキレントリオールエステルの混合物、例えば、微量の遊離Ｃ_３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコールを伴う可変相対量のモノ−、ジ−およびトリ−エステルおよびポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルを含む。本明細書に前記したように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルである。好ましいポリアルキレングリコール部分は、特に相対分子量約５００から約４’０００Ｄａを有するポリエチレングリコールを含み、そして好ましい脂肪酸部分は、特に飽和、Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステル残基である。

特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは天然もしくは硬化植物油およびポリエチレングリコール、または所望によりグリセロールのエステル交換生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステルを含む組成物（所望により例えば、微量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴う）を含む。

本発明で使用するための特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えば、GattefosseからＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されているものを含む。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}製品は両親媒性特性を有する不活性半固体のろう状の材料であり、これは例えば、それらの融点およびそれらのＨＬＢ値により同定され得る。たいていのＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}製品は天然または硬化植物油をポリエチレングリコールで多糖分解することにより得られる飽和ポリグリコール化グリセリドおよび脂肪酸エステルである。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}製品はモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物である。好ましいものはＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}５０／１３、特にＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４４／１４である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}５０／１３は融点約４６−５１℃、鹸化価約６７−８１および最大酸価２を有する。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４４／１４は融点約４２．５−４７．５℃およびＨＬＢ値１４を有し、そして下記のさらなる特性追加データを示す：鹸化価約７９−９３、最大酸価２、最大ヨウ素価２、ヒドロキシ価３６−５６、最大過酸化価６、アルカリ性不純物最大８０、最大水分含量０．５重量％、遊離のグリセロール含量最大３重量％。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４４／１４は硬化パーム核油および／または硬化パーム油をポリエチレングリコール１５００と反応させることにより得ることができる。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４４／１４は約２０重量％のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドおよび約７２重量％のポリエチレングリコール１５００のモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ならびに約８重量％の遊離ポリエチレングリコール１５００を含む。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４４／１４の脂肪酸配分は下記のとおりである：４−１０Ｃ_８、３−９Ｃ_１０、４０−５０Ｃ_１２、１４−２４Ｃ_１４、４−１４Ｃ_１６、５−１５Ｃ_１８（製造者情報; H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 676）。

最大ヨウ素価２を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルが一般に好ましい。

１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
脂肪酸エステルはモノ−、ジ−および／またはトリ−脂肪酸エステルを含み得る。脂肪酸構成成分は例えば、Ｃ_１２からＣ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含み得る。ポリエチレングリコールは例えば、１０から４０、例えば、１５または３０個のＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ単位を有し得る。特に適当なものは例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.からＴＧＭＳ^{（登録商標）}−１５の商品名の下に市販されているポリエチレングリコール（１５）モノステアリン酸グリセリルである。他の適当なエステルは例えば、全てGoldschmidtからＴａｇａｔ^{（登録商標）}Ｏの商品名の下に市販されているポリエチレングリコール（３０）モノオレイン酸グリセリル（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, pages 1502-1503）、ポリエチレングリコール（２０）モノオレイン酸グリセリル（Ｔａｇａｔ^{（登録商標）}Ｏ２）、ポリエチレングリコール（３０）モノラウリン酸グリセロール（Ｔａｇａｔ^{（登録商標）}Ｌ）およびポリエチレングリコール（２０）モノラウリン酸グリセロール（Ｔａｇａｔ^{（登録商標）}Ｌ２）を含む（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, pages 1502-1503）。また適当なものはＴａｇａｔ^{（登録商標）}ＴＯである。

１２）ステロールおよびその誘導体
これらはコレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えば．、シトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロール、およびそれらのエチレンオキシド付加物、例えば、大豆ステロールおよびその誘導体、例えば、ポリエチレングリコールステロール、例えば、ポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコール大豆ステロールを含む。ポリエチレングリコールは例えば、１０から４０、例えば、２５または３０個のＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ単位を有し得る。特に適当なものは、例えば、Nikko Chemicals Co., Ltd.からＮｉｋｋｏｌ^{（登録商標）}ＢＰＳ−３０の商品名の下に市販されているポリエチレングリコール（３０）フィトステロールである。また適当なものは例えば、HenkelからＧｅｎｅｒｏｌ^{（登録商標）}１２２Ｅ２５の商品名の下に市販されているポリエチレングリコール（２５）大豆ステロールである（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 680）。

１３）エステル交換したポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド
これは、例えば、GattefosseからＬａｂｒａｓｏｌ^{（登録商標）}の商品名の下に市販されている。Ｌａｂｒａｓｏｌ^{（登録商標）}は最大酸価１、鹸化価９０−１１０および最大ヨウ素価１を有する（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 880）。

１４）糖脂肪酸エステル
これはＣ_{１２−１８}−脂肪酸のもの、例えば、モノラウリン酸スクロース、例えば、Mitsubishi-Kasei Food Corpから市販されているＲｙｏｔｏ^{（登録商標）}Ｌ−１６９５を含む。

１５）ＰＥＧステロールエーテル
これは例えば、５から３５、例えば、２０から３０個のＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ単位を有するもの、例えば、Amercholから市販されているＳｏｌｕｌａｎ^{（登録商標）}を含む。

１６）コハク酸ジオクチル
これは例えば、American Cyanamid Co.からＡｅｒｏｓｏｌ^{（登録商標）}ＯＴの商品名の下に市販されている例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 118）、およびコハク酸ジ−（２−エチルヘキシル）（H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 487）を含む。

１７）リン脂質
これは特にレシチンを含む（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, pages 910, 1184）。適当なものは特に大豆レシチンである。

１８）脂肪酸の塩、脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩
これらは例えば、Flukaから市販されている例えば、Ｃ_６−Ｃ_１８−脂肪酸、−脂肪酸硫酸塩および−脂肪酸スルホン酸塩のものを含む。

１９）アシル化アミノ酸の塩
これはＣ_６−Ｃ_１８−アシル化アミノ酸のもの、例えば、Flukaから市販されている例えば、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムを含む。

２０）中鎖または長鎖アルキルアンモニウム塩
これらは例えば、Ｃ_６−Ｃ_１８−アルキルアンモニウム塩、例えば、E. Merck AGから市販されている例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウムを含む。

界面活性剤（存在するとき）は好ましくは本発明の組成物の全重量あたり約５％から約９０％、例えば、約１５％から約８５％、好ましくは約２０％から約６０％、より好ましくは約３５％から約５５％の本発明の組成物の量を構成する。

本発明の組成物は所望により添加物として酸化防止剤を含み得る。酸化防止剤は１種またはそれ以上の酸化防止剤を含む。適当な酸化防止剤はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびトコフェロールを含む。好ましくはα−トコフェロール（ビタミンＥ）である。

本発明の組成物は所望によりさらなる添加物として、１種またはそれ以上の抗菌剤、酵素阻害剤、着香剤、防腐剤、安定剤、甘味剤および／またはさらなる添加物成分を含み得る。

添加物（酸化防止剤および／またはさらなる添加物）（存在するとき）は好ましくは本発明の組成物の全重量あたり約０．０５％から約１０％、例えば、約０．０５％から約５％の本発明の組成物の量を構成する。抗菌剤、酸化防止剤、酵素阻害剤、安定剤または保存剤（存在するとき）は一般的に本発明の組成物の全重量あたり約０．０５％から約１％の本発明の組成物の量を構成する。甘味剤または着香剤（存在するとき）は一般的に本発明の組成物の全重量あたり約５％まで、例えば、約２．５％までの本発明の組成物の量を構成する。

本発明の組成物は所望によりさらなる添加物成分として液体マイクロエマルジョン前濃縮物、例えば、固体ポリエチレングリコールまたは本明細書に記載されているＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}製品、好ましくはＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}４４／１４またはＧｅｌｕｃｉｒｅ^{（登録商標）}５０／１３を凝固させる成分を含み得る。

第７の局面において、本発明は、活性薬剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を含む自発的に分散可能な医薬組成物の製造法であって、活性剤、存在するとき酸化防止剤および／またはさらなる添加物、ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体完全な混合物にすることを含む方法に関する。

活性剤を担体媒体と完全な混合物にする前に担体媒体を別々に製造できる。あるいは、２種またはそれ以上の担体媒体の成分を活性剤と一緒に混合することができる。

第８の局面において、本発明は、活性剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体および担体媒体を含むマイクロエマルジョンの製造法であって、
（ｉ）活性剤、存在するとき酸化防止剤および／またはさらなる添加物ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を完全な混合物にし、自発的に分散可能な医薬組成物を形成すること、そして
（ｉｉ）自発的に分散可能な医薬組成物を水性媒体、例えば、水で希釈してマイクロエマルジョンを形成すること
を含む方法に関する。

活性剤、親油性成分、界面活性剤および親水性成分（存在するとき）の相対比率は好ましくは標準的なスリーウェイプロットグラフの“マイクロエマルジョン領域”内にある。本発明の組成物、例えば、下記実施例に記載されているもの（この組成物が好ましい）は、標準的な安定性試験により、例えば、貯蔵期間が１、２もしくは３年まで、またはさらに長期間を有すると示されるように良好な安定性特性を示し得る。したがって本発明の組成物は水性媒体、例えば、水に加えたとき、例えば、平均粒子サイズ＜２００ｎｍ、例えば、＜１５０ｎｍ、例えば、＜１００ｎｍを有するマイクロエマルジョンを提供することができる高度な安定性を有し得る。

本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、それは水または水性媒体と混合してマイクロエマルジョンを得ることができる。マイクロエマルジョンは経腸的に、例えば経口的に投与され得る。

本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物の単位用量を経口投与用のカプセルシェルを満たすために使用する。カプセルシェルは、例えば、ゼラチン製の軟または硬カプセルシェルであり得る。各単位用量は活性剤約０．１から約１００ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇ、好ましくは１から１００ｍｇ、例えば、１０から１００ｍｇ、好ましくは２から７５ｍｇ、例えば、１０から７５ｍｇ；例えば、１５、２０、２５、５０または７５ｍｇ、より好ましくは５から５０ｍｇ、例えば、５ｍｇ、３０ｍｇまたは５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇまたは３０ｍｇを含むことが適当である。このような単位用量形態は治療の特定の目的、治療の段階などに依存して、例えば１日１から５回投与することが適当である。所望のとき、本発明の組成物は飲用溶液形態にしてよく、そして例えば、約１：１０から約１：１００に希釈して、飲用に適当な、例えばコロイド系を提供するために、水または、例えば果汁、牛乳などを含む他のなんらかの水性系を含んでよい。

本発明の組成物は経口投与したとき；例えば、標準的な生物学的利用能試験で得られる生物学的利用能の一貫性および高レベルに関してとりわけ有利な特性を示す。

例えば、血中レベルとして測定される、薬物動態パラメータ、例えば、薬剤吸収はまた驚くべきことにさらに予測可能となり得、そして不規則な吸収に関する投与の問題は排除されるかまたは低減され得る。さらに、本発明の組成物は生物界面活性剤または界面活性剤材料、例えば、消化管に存在する、例えば、胆汁酸塩で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物はこのような天然の界面活性剤を含む水性系で十分に分散可能であり、したがって安定であるインサイチュでエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン系および／または粒子系を提供することができる。経口投与時の本発明の組成物の機能は、ある特定の時間のまたはある個体での、胆汁酸塩の相対的な存在または不在に実質的に非依存的であり、そして／または損なわれない。本発明の組成物はまた対象間および対象内、例えば、患者間および患者内の用量応答性のばらつきを低下させ得る。

本発明の組成物の利用性は、治療有効な活性剤血中レベルを得る用量で活性剤の既知の適応症における標準的な臨床試験において観察され得る。本発明の組成物の生物学的利用能の何らかの上昇が標準的な動物試験および臨床試験において観察され得る。

本発明の組成物における活性剤の用量は活性剤を含む既知の組成物の使用と同程度であるか、またはその半分までである。本発明の組成物は慢性疼痛疾患状態の処置または予防において活性剤約０．１ｍｇから約８０ｍｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇから約６０ｍｇ／日、例えば、もっとも好ましくは約０．１から約４０ｍｇ／日の濃度で活性を示す。

本発明の組成物は様々な慢性疼痛疾患状態の処置または予防のために有用である。これらの適応症に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される特定の本発明の組成物、宿主、投与経路、および処置される状態の性質および重篤度に依存して変化する。

活性剤の典型的な用量は慢性神経障害性疼痛の処置に対して０．１から５０ｍｇ／日である。

したがって第９の局面において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体で処置できる障害を有する対象、例えば、患者の処置法に関する。

本発明を下記の実施例により説明するが限定はしない。

実施例１から１８の組成物（マイクロエマルジョン前濃縮物）において、薬学的な活性剤はナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノン、すなわち化合物Ａである。％値は前組成物の重量％である。

実施例１

実施例２

実施例３

実施例４

実施例５

実施例６

実施例７

実施例８

実施例９

実施例１０

実施例１１

実施例１２

実施例１３

実施例１４

実施例１５

実施例１６

実施例１７

実施例１８

実施例１から１８の組成物（マイクロエマルジョン前濃縮物）は、担体成分（固体担体成分はそれらを使用する前に溶融する）を混合し、撹拌しながら担体混合物に活性剤を溶解させることにより製造される。

Claims

カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を含む自発的に分散可能な医薬組成物。
カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を含む自発的に分散可能な医薬組成物。
カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体がナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノンである請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
活性剤としてナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノンならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を含む、経口投与に適当である形態の医薬組成物。
親油性成分が一級アルコールでエステル化された脂肪酸、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは精製されたグリセロール−エステル交換したコーン油を含む請求項２または請求項４に記載の組成物。
親水性成分がプロピレングリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはクエン酸トリエチルを含む請求項２、４および５のいずれかに記載の組成物。
界面活性剤がポリエチレングリコール硬化ヒマシ油またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む請求項２、４、５および６のいずれかに記載の組成物。
約０．０５から約２０重量％のナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノン、約５から約８５重量％の親油性成分、約５から約９０重量％の界面活性剤、および所望により約５から約６０重量％の親水性成分を含む（ここで、全ての重量は全組成物に基づいた重量である）自発的に分散可能な医薬組成物。
マイクロエマルジョン前濃縮物の形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
マイクロエマルジョンの形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
単位用量形態の請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
軟または硬ゼラチンカプセル化形態の請求項１１に記載の組成物。
酸化防止剤および／またはさらなる添加物を含む請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
酸化防止剤を含む請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物を処置を必要とする対象に投与することを含む、カンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体で処置できる障害を有する対象の処置法。
活性薬剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体を含む自発的に分散可能な医薬組成物の製造法であって、活性剤、存在するとき酸化防止剤および／またはさらなる添加物、ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物にすることを含む方法。
活性剤としてカンナビノイド受容体結合ナフタレン誘導体および担体媒体を含むマイクロエマルジョンの製造法であって、
（ｉ）活性剤、存在するとき酸化防止剤および／またはさらなる添加物、ならびに親油性成分、界面活性剤および所望により親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物にし、自発的に分散可能な医薬組成物を形成させること；そして
（ｉｉ）水性媒体で自発的に分散可能な医薬組成物を希釈してマイクロエマルジョンを形成させることを含む方法。