RU2620331C2 - Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина - Google Patents

Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина Download PDF

Info

Publication number
RU2620331C2
RU2620331C2 RU2012120388A RU2012120388A RU2620331C2 RU 2620331 C2 RU2620331 C2 RU 2620331C2 RU 2012120388 A RU2012120388 A RU 2012120388A RU 2012120388 A RU2012120388 A RU 2012120388A RU 2620331 C2 RU2620331 C2 RU 2620331C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
camptothecin
acid
fatty acids
esters
component
Prior art date
Application number
RU2012120388A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012120388A (ru
Inventor
ОТТИНГЕР Изабель
Original Assignee
Сигма-Тау Индустрие Фармачеутике Рьюните С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35691476&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2620331(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сигма-Тау Индустрие Фармачеутике Рьюните С.П.А. filed Critical Сигма-Тау Индустрие Фармачеутике Рьюните С.П.А.
Publication of RU2012120388A publication Critical patent/RU2012120388A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2620331C2 publication Critical patent/RU2620331C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Abstract

Настоящее изобретение относится к самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции, представляющей собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии. Композиция включает в качестве активного средства 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин, и носитель, включающий липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и сорастворитель. Липофильный компонент представляет собой пропиленгликолевый моноэфир каприловой кислоты. Поверхностно-активное вещество представляет собой витамин Е TPGS. Гидрофильный компонент представляет собой ПЭГ 400. Сорастворителем является этанол. Также описан способ получения композиции и способ лечения. Композиция по изобретению обеспечивает повышение биологической доступности 7-трет-бутоксииминометилкамптотецина. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, в которых активным средством является ингибитор топоизомеразы I, в частности производное камптотецина, которые применимы для лечения и предупреждения пролиферативных заболеваний, включая рак.
Уровень техники
Производные камптотецина являются классом соединений, описанных в патенте US 6242457, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Производные камптотецина, такие как описанные в патенте US 6242457, приводят к очень специфическим затруднениям при введении вообще и включении в галеновые композиции, в частности включая затруднения, связанные с биологической доступностью лекарственного средства, поскольку эти производные обладают очень плохой растворимостью.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что стабильные фармацевтические композиции с производными камптотецина, включая, но не ограничиваясь только ими, 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин, обладают особенно привлекательными характеристиками биологической доступности. Обнаружено, что эти новые композиции исключают или в значительной степени уменьшают затруднения, встречавшиеся ранее. Показано, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обеспечить введение эффективных доз при одновременном улучшении биологической доступности, а также уменьшение колебаний степени всасывания/биологической доступности для одного и того же пациента и разных пациентов. Таким образом, настоящее изобретение может обеспечить эффективное лечение с использованием переносимых доз таких производных камптотецина и может обеспечить улучшенную стандартизацию и оптимизацию суточных дозированных режимов для каждого индивидуума. Поэтому уменьшается частота возможных нежелательных побочных эффектов и можно уменьшить общую стоимость лечения.
Подробное описание изобретения
В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции, включающей производное камптотецина.
Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция, далее в настоящем изобретении называется как "композиция, предлагаемая в настоящем изобретении". Она предпочтительно представляет собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии.
Термины, использующиеся в настоящем описании, обладают указанными ниже значениями:
"Активное средство" при использовании в настоящем изобретении означает производное камптотецина, такое как раскрытые в патенте US 6242457.
"Плохо растворимое в воде" при использовании в настоящем изобретении, означает обладающее растворимостью в воде при 20°С равной менее 1%, например 0,01 мас./об.%, т.е. "лекарственное средство, обладающее растворимостью от умеренной до очень небольшой", как это описано в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Ed. A.R.Gennaro, Mack Publishing Company, US, 199-5, vol. 1, стр.195.
"Биологически доступная" при использовании в настоящем изобретении применительно к композиции означает, что композиция обеспечивает максимальную концентрацию активного средства в этой композиции в среде, в которой она применяется, которая не менее чем в 1,5 раза больше, чем обеспечиваемая контрольной композицией, содержащей эквивалентное количество недиспергированного лекарственного средства.
"Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция" при использовании в настоящем изобретении, означает композицию, которая содержит активное средство, определенное в настоящем изобретении, и может образовывать коллоидные структуры при разбавлении водной средой, например водой или желудочными соками. Коллоидные структуры предпочтительно представляют собой жидкие капельки, обладающие размером такого порядка, как содержащиеся в микроэмульсии. Также могут содержаться твердые частицы лекарственных средств, кристаллические или аморфные, обладающие средним диаметром, превышающим 200 нм. Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии.
"Предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии" при использовании в настоящем изобретении означает композицию, которая самопроизвольно образует микроэмульсию в водной среде, например в воде, например при разбавлении в отношении от 1:1 до 1:300, предпочтительно от 1:1 до 1:70, но предпочтительно от 1:1 до 1:10, или в желудочном соке после перорального введения.
"Микроэмульсия" при использовании в настоящем изобретении означает прозрачную, не вполне прозрачную, опалесцирующую, непрозрачную или в основном непрозрачную дисперсию, которая образуется самопроизвольно или в основном самопроизвольно, когда ее компоненты взаимодействуют с водной средой. Микроэмульсия термодинамически стабильна и обычно содержит диспергированные капельки, обладающие средним диаметром, равным менее примерно 200 нм (2000 А). Обычно микроэмульсии содержат капельки или жидкие наночастицы, которые обладают средним диаметром, равным менее примерно 150 нм (1500 А); обычно менее 100 нм, обычно более 10 нм, и они стабильны в течение периода, составляющего до 24 ч или более.
Микроэмульсии обеспечивают более легкое приготовление вследствие самопроизвольного образования, термодинамической стабильности, прозрачности и привлекательного внешнего вида, повышенного содержания лекарственного средства, улучшенного проникновения через биологические мембраны, повышенной биологической доступности и меньших различий фармакокинетики лекарственных средств для одного и того же индивидуума и разных индивидуумов, чем эмульсии, состоящие из крупных частиц. Другие характеристики микроэмульсий, описаны в патенте GB 2222770; Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985); и в Muller et al. Pharm. Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988).
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции, включающей производное камптотецина и носитель, включающий липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и необязательно сорастворитель.
Предпочтительная самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция пригодна для перорального введения.
Производные камптотецина обладают плохой растворимостью в воде и обнаруживают растворимость в воде, равную менее 0,001%, например от 0,001 до 0,0001%.
Активное средство предпочтительно использовать в форме свободного основания.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к предварительно приготовленному концентрату микроэмульсии, включающему производное камптотецина. Особый интерес представляет то, что доза лекарственного средства, обеспечиваемая при использовании предварительно приготовленных концентратов микроэмульсии, намного больше, чем в случае использования отдельных инертных наполнителей, что указывает на растворимость производных камптотецина в предварительно приготовленных концентратах микроэмульсии, превышающую аддитивную.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предварительно приготовленному концентрату микроэмульсии, включающему производное камптотецина и носитель, который включает липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и необязательно сорастворитель.
Предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии при разбавлении водой предпочтительно образует микроэмульсию М/В (масло-в-воде).
Предпочтительно, если относительные содержания липофильного компонента (компонентов), поверхностно-активного вещества (веществ), гидрофильного компонента (компонентов) и необязательно сорастворителя (сорастворителей) на стандартной трехмерной фазовой диаграмме находятся в области "микроэмульсии". Эти фазовые диаграммы можно построить обычным образом, как это описано, например в GB 2222770 или WO 96/13273.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к микроэмульсии, включающей производное камптотецина.
Микроэмульсия предпочтительно представляет собой микроэмульсию М/В (масло-в-воде).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к микроэмульсии, включающей производные камптотецина, липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, воду, гидрофильный компонент и необязательно сорастворитель.
Коллоидные структуры микроэмульсии образуются самопроизвольно или в основном самопроизвольно, когда компоненты композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, вводят во взаимодействие с водной средой, например путем проводимого просто вручную встряхивания в течение непродолжительного времени, например в течение 10 с. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, термодинамически стабильны, например в течение не менее 15 мин или до 4 ч, даже до 24 ч или дольше. Обычно они содержат диспергированные структуры, т.е. капельки или жидкие наночастицы, которые обладают средним диаметром, равным менее примерно 200 нм (2000 А), например менее примерно 150 нм (1500 А), обычно менее 100 нм (1000 А), обычно более 10 нм (100 А) при измерении с помощью стандартных методик светорассеяния, например с использованием прибора для изучения характеристик частиц MALVERN ZETASIZER 3000™. Также могут содержаться твердые частицы лекарственного средства, обладающие средним диаметром, превышающим 200 нм. Доля содержащихся частиц может зависеть от температуры.
Активное средство является ингибитором топоизомеразы I (ингибитором Торо I) и поэтому способно предупреждать симптомы заболевания, которые вызываются, в частности активацией рецептора топоизомеразы I.
Более предпочтительно, если активное средство представляет собой производное камптотецина. Этот класс соединений описан в патенте US 6242457.
Предпочтительные активные средства, которые описаны в патенте US 6242457, включают:
7-метилоксииминометилкамптотецин;
7-метоксииминометил-10-гидроксикамптотецин;
7-(трет-бутоксикарбонил-2-пропокси)иминометилкамптотецин;
7-этоксииминометилкамптотецин;
7-изопропоксииминометилкамптотецин;
7-(2-метилбутокси)иминометилкамптотецин;
7-трет-бутоксииминометилкамптотецин;
7-трет-бутоксииминометил-10-гидроксикамптотецин;
7-трет-бутоксииминометил-10-метоксикамптотецин;
7-(4-гидроксибутокси)иминометилкамптотецин;
7-трифенилметоксииминометилкамптотецин;
7-карбоксиметоксииминометилкамптотецин;
7-(2-амино)этоксииминометилкамптотецин;
7-(2-N,N-диметиламино)этоксииминометилкамптотецин;
7-аллилоксииминометилкамптотецин;
7-циклогексилоксииминоэтилкамптотецин;
7-циклогексилметоксииминометилкамптотецин;
7-циклооктилоксииминометилкамптотецин;
7-циклооктилметоксииминометилкамптотецин;
7-бензилоксииминометилкамптотецин;
7-[(1-бензилоксиимино)-2-фенилэтил]камптотецин;
7-(1-бензилоксиимино)этилкамптотецин;
7-феноксииминометилкамптотецин;
7-(1-трет-бутоксиимино)этилкамптотецин;
7-п-нитробензилоксииминометилкамптотецин;
7-п-метилбензилоксииминометилкамптотецин;
7-пентафторбензилоксииминометилкамптотецин;
7-п-фенилбензилоксииминометилкамптотецин;
7-[2-(2,4-дифторфенил)этокси]иминометилкамптотецин;
7-(4-трет-бутилбензилокси)иминометилкамптотецин;
7-(1-адамантилокси)иминометилкамптотецин;
7-(1-адамантилметокси)иминометилкамптотецин;
7-(2-нафтилокси)иминометилкамптотецин;
7-(9-антрилметокси)иминометилкамптотецин;
7-оксиранилметоксииминометилкамптотецин;
7-(6-урацил)метоксииминометилкамптотецин;
7-[2-(1-урацил)этокси]иминометилкамптотецин;
7-(4-пиридил)метоксииминометилкамптотецин;
7-(2-тиенил)метоксииминометилкамптотецин;
7-[(N-метил)-4-пиперидинил]метоксииминометилкамптотецин;
7-[2-(4-морфолининил]этокси]иминометилкамптотецин;
7-(бензоилоксииминометил)камптотецин;
7-[(1-гидроксиимино)-2-фенилэтил)камптотецин;
7-трет-бутилоксииминометилкамптотецин-N-оксид; и
7-метоксииминометилкамптотецин N-оксил.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор топоизомеразы I формулы I имеет следующую структуру, известную как соединение А:
Figure 00000001
Предпочтительные и особенно предпочтительные активные средства в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, можно получить, как это описано в патенте US 6424457. Как отмечено в этом патенте, они могут находиться в форме своих возможных энантиомеров, диастереоизомеров и соответствующих смесей, их фармацевтически приемлемых солей и их активных метаболитов.
В соответствии с настоящим изобретением активное средство может содержаться в количестве, составляющем примерно до 20 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например, от примерно 0,05 мас.%. Активное средство предпочтительно содержится в количестве, составляющем от 0,5 до 15 мас.% в пересчете на массу композиции.
Активное средство плохо растворимо в воде, поэтому оно содержится в носителе.
В некоторых вариантах осуществления композиций предлагаемых в настоящем изобретении, носитель включает липофильный компонент, поверхностно-активное вещество и гидрофильный компонент. В других вариантах осуществления носитель включает липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и сорастворитель.
Липофильный компонент включает одно или более липофильных веществ. Гидрофильный компонент включает одно или более гидрофильных веществ. Носитель может содержать одно или более поверхностно-активных веществ. Носитель может содержать один или более сорастворителей.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать множество добавок, включая антиоксиданты, противомикробные средства, ингибиторы ферментов, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, подсластители и другие компоненты, такие как описанные в публикации Fiedler, Н.Р. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996). Эти добавки обычно растворены в среде носителя.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают липофильный компонент или фазу. Активное средство может содержаться в этом компоненте носителя. Липофильный компонент (если он содержится) предпочтительно характеризуется низким значением показателя ЛГБ (липофильно-гидрофильного баланса), равным менее 10, например до 8.
Подходящие липофильные компоненты включают:
1) Глицериловые моноэфиры С6-С14-жирных кислот
Их получают этерификацией глицерина растительным маслом с последующей молекулярной перегонкой. Моноглицериды, пригодные для использования в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают симметричные (т.е. β-моноглицериды), а также асимметричные моноглицериды (α-моноглицериды). Они также включают однородные глицериды (в которых компонент - жирная кислота состоит в основном из одной жирной кислоты), а также смешанные глицериды (т.е. в которых компонент - жирная кислота состоит из разных жирных кислот). Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C8-C14. Особенно подходящими являются моноглицериды каприловой или лауриновой кислоты, которые имеются в продаже, например под торговыми названиями Imwitor® 308 и Imwitor® 312 соответственно, например выпускающиеся фирмой Sasol. Например, Imwitor® 308 включает не менее 80% моноглицеридов и обладает следующими дополнительными характеристиками: свободный глицерин максимально 6%, кислотное число максимально 3, число омыления 245-265, йодное число максимально 1, содержание воды максимально 1%. Обычно он включает 1% свободного глицерина, 90% моноглицеридов, 7% диглицериды, 1% триглицериды (Н. Fiedler, loc. cit., volume 1, стр.798). Другим примером является Capmul MCM C8, выпускающийся фирмой Abitec Corporation.
2) Смеси моно- и диглицеридов С6-С8-жирных кислот
Они включают симметричные (т.е. β-моноглицериды и α,α1 -диглицериды), а также асимметричные моно- и диглицериды (т.е. α-моноглицериды и α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают однородные глицериды (в которых компонент - жирная кислота состоит в основном из одной жирной кислоты), а также смешанные глицериды (т.е. в которых компонент - жирная кислота состоит из разных жирных кислот) и любые их производные с молочной или лимонной кислотой. Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C8-С10. Особенно подходящими являются смешанные моно- и диглицериды каприловой и каприновой кислоты, имеющиеся в продаже, например под торговым названием Imwitor® 742 или Imwitor 928, например выпускающийся фирмой Sasol. Например, Imwitor® 742 включает не менее 45% моноглицеридов и обладает следующими дополнительными характеристиками: свободный глицерин максимально 2%, кислотное число максимально 2, число омыления 250-280, йодное число максимально 1, содержание воды максимально 2% (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, стр.798). Другие подходящие смеси включают моно/диглицериды каприловой/каприновой кислоты в глицерине, известные и имеющиеся в продаже, например под торговым названием Capmul® MCM, например выпускающиеся фирмой Abitec Corporation. Capmul® MCM обладает следующими дополнительными характеристиками: кислотное число максимально 2,5, альфа-моно (в виде олеата) минимально 80%, свободный глицерин максимально 2,5%, йодное число максимально 1, распределение цепей по длинам: капроновая кислота (С6) максимально 3%, каприловая кислота (С8) минимально 75%, каприновая кислота (С10) минимально 10%, лауриновая кислота (С12) максимально 1,5%, влажность (определение по методика Карла Фишера) максимально 0,5% (информация изготовителя). Подходящими примерами моно/диглицеридов, содержащих дополнительные группы, полученные с помощью молочной или лимонной кислоты, являются продающиеся под торговыми названиями Imwitor 375, 377 или 380 фирмой Sasol. Кроме того, компонент - жирная кислота, может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C16-C18. Подходящим примером является Tegin® О (глицерилолеат), который обладает следующими дополнительными характеристиками: содержание моноглицерида 55-65%, пероксидное число максимально 10, содержание воды максимально 1%, кислотное число максимально 2, йодное число 70-76, число омыления 158-175, свободный глицерин максимально 2% (информация изготовителя).
3) Глицериловые диэфиры С6-С18-жирных кислот
Они включают симметричные (т.е. α,α1-диглицериды) и асимметричные диглицериды (т.е. α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают однородные глицериды (в которых компонент - жирная кислота состоит в основном из одной жирной кислоты), а также смешанные глицериды (т.е. в которых компонент - жирная кислота состоит из разных жирных кислот) и любые их ацетилированные производные. Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной С6-C18, например C6-C16, например C8-С10, например С8. Особенно подходящим являются диглицериды каприловой кислоты, которые имеются в продаже, например под торговым названием Sunfat® GDC-S, например выпускающийся фирмой Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-S обладает кислотным числом, равным примерно 0,3, содержанием диглицеридов, равным примерно 78,8%, и содержанием моноэфиров, равным примерно 8,9.
4) Глицерид жирной кислоты, обладающей цепью средней длины
Они включают триглицериды насыщенной жирной кислоты, содержащей от 6 до 12, например от 8 до 10 атомов углерода. Подходящими триглицеридами жирной кислоты, обладающей цепью средней длины, являются известные и имеющиеся в продаже под торговыми названиями Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®818, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; наиболее предпочтительным является Miglyol®812. Miglyol®812 является фракционированным кокосовым маслом, содержащим триглицериды каприловой-каприновой кислот и обладающие молекулярной массой, равной примерно 520 Да. Содержание жирных кислот = С6 максимально примерно 3%, С8 примерно от 50 до 65%, С10 примерно от 30 до 45%, С12 максимально 5%;
кислотное число примерно 0,1; число омыления примерно от 330 до 345; йодное число максимально 1. Miglyol® 812 выпускается фирмой Condea. Neobee® M 5 F представляет собой фракционированные триглицериды каприловой-каприновой кислот, получаемые из кокосового масла; кислотное число максимально 0,2; число омыления примерно от 335 до 360; йодное число максимально 0,5, содержание воды максимально 0,15%, D.20 0,930-0,960, nD 20 1,448-1,451 (информация изготовителя). Neobee® M 5 F выпускается фирмой Stepan Europe. Другим примером является Miglyol 829, дополнительно содержащим эфиры янтарной кислоты.
5) Глицериловые моноэфиры С16-С18-жирных кислот
Их получают этерификацией глицерина растительным маслом с последующей молекулярной перегонкой. Моноглицериды, пригодные для использования в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают симметричные (т.е. β-моноглицериды), а также асимметричные моноглицериды (α-моноглицериды). Они также включают однородные глицериды (в которых компонент - жирная кислота состоит в основном из одной жирной кислоты), а также смешанные глицериды (т.е. в которых компонент - жирная кислота состоит из разных жирных кислот) Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C16-C18. Подходящие примеры включают GMOrphic, выпускающиеся фирмой Eastman, Rylo MG20 - перегнанный моноглицерид, выпускающийся фирмой Danisco Ingredients, и Monomuls 90-O18, выпускающийся фирмой Henkel. Например, GMOrphic®-80 (глицерилмоноолеат) обладает следующими дополнительными характеристиками: содержание моноглицерида минимально 94%, содержание С 18:1 минимально 75%, пероксидное число максимально 2,5, С18:2+С18:3 максимально 15%, С16:0+С18:0+С20:0 максимально 10%, содержание воды максимально 2%, кислотное число максимально 3, йодное число 65-75, число омыления 155-165, свободный глицерин максимально 1%, гидроксильное число 300-330 (информация изготовителя).
6) Смешанные моно-, ди- и триглицериды
Они включают смешанные моно-, ди- и триглицериды, которые имеются в продаже под торговым названием Maisine®, выпускающийся фирмой Gattefossé. Они являются продуктом трансэтерификации кукурузного масла и глицерина. Такие продукты включают преимущественно моно-, ди- и триглицериды линолевой и олеиновой кислоты совместно с небольшими количествами моно-,ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислоты (само кукурузное масло содержит примерно 56 мас.% линолевой кислоты, 30% олеиновой кислоты, примерно 10% пальмитиновой и примерно 3% стеариновой кислоты). Физические характеристики являются следующими: свободный глицерин максимально 10%, моноглицериды примерно 40%, диглицериды примерно 40%, триглицериды примерно 10%, содержание свободной олеиновой кислоты примерно 1%. Другие физические характеристики являются следующими:
кислотное число максимально 2, йодное число 85-105, число омыления 150-175, содержание неорганических кислот = 0. Содержания жирных кислот в Maisine® обычно являются следующими: пальмитиновая кислота примерно 11%, стеариновая кислота примерно 2,5%, олеиновая кислота примерно 29%, линолевая кислота примерно 56%, другие примерно 1,5%, информация изготовителя (Н. Fiedler, loc. cit., volume 2, стр.958).
Смешанные моно-, ди- и триглицериды предпочтительно включают смеси моно-, ди- и триглицеридов C8-C10 или C12-C20 жирных кислот, предпочтительно смеси моно-, ди- и триглицеридов C16-C18 жирных кислот. Компонент - жирная кислота смеси моно-, ди- и триглицеридов может включать остатки и насыщенных, и ненасыщенных жирных кислот. Однако предпочтительно, чтобы он включал преимущественно остатки ненасыщенных жирных кислот; предпочтительно остатки ненасыщенной жирной кислоты C18. Предпочтительно, чтобы смешанные моно-, ди- и триглицериды составляли не менее 60%, предпочтительно не менее 75%, более предпочтительно не менее 85 мас.% от моно-, ди- и триглицеридов ненасыщенной жирной кислоты C18 (например, линоленовой, линолевой и олеиновой кислот). Предпочтительно, чтобы смешанные моно-, ди- и триглицериды составляли менее 20%, например, примерно 15% или 10 мас.% или менее от моно-, ди- и триглицеридов насыщенной жирной кислоты (например, пальмитиновой и стеариновой кислот). Смешанные моно-, ди- и триглицериды предпочтительно включают моно- и диглицериды; например, моно- и диглицериды составляют не менее 50%, более предпочтительно не менее 70% в пересчете на полную массу липофильной фазы или компонента. Более предпочтительно, если моно- и диглицериды составляют не менее 75% (например, примерно 80% или 85 мас.% от липофильного компонента. Предпочтительно, если моноглицериды составляют от примерно 25 до примерно 50% в пересчете на полную массу липофильного компонента, от смешанных моно-, ди- и триглицеридов. Более предпочтительно, если содержится от примерно 30 до примерно 40% (например, от 35 до 40%) моноглицеридов. Предпочтительно, если диглицериды составляют от примерно 30 до примерно 60% в пересчете на полную массу липофильного компонента, от смешанных моно-, ди- и триглицеридов. Более предпочтительно, если содержится от примерно 40 до примерно 55% (например, от 48 до 50%) диглицеридов. Триглицериды предпочтительно составляют не менее 5%, но менее примерно 25%, в пересчете на полную массу липофильного компонента, от смешанных моно-, ди- и триглицеридов. Более предпочтительно, если содержится от примерно 7,5 до примерно 15% (например, от примерно 9 до 12%) триглицеридов. Смешанные моно-, ди- и триглицериды можно получить путем смешивания отдельных моно-, ди- или триглицеридов в соответствующих соотношениях. Однако обычно они включают продукты трансэтерификации растительных масел, например миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, персикового масла, пальмового масла или, предпочтительно, кукурузного масла, подсолнечного масла или сафлорового масла и наиболее предпочтительно кукурузного масла с глицерином. Такие продукты трансэтерификации обычно получают так, как описано в GB 2257359 или WO 94/09211. Если необходимо использовать капсулы из мягкого желатина, то предпочтительно сначала удалить часть глицерина и получить "в основном не содержащую глицерина партию продукта". Очищенные продукты трансэтерификации кукурузного масла и глицерина представляют собой особенно подходящие смешанные моно-, ди- и триглицериды и далее называются "рафинированным маслом" и его получают по методикам, описанным в патенте Великобритании GB 2257359 или в публикации международной заявки на патент WO 94/09211.
7) Ацетилированные моноглицериды (С18)
Они включают Myvacet 9-45.
8) Пропиленгликолевые моноэфиры жирных кислот
Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C8-C12. Особенно подходящими являются пропиленгликолевый моноэфир каприловой и лауриновой кислот, имеющиеся в продаже, например, под торговыми названиями Sefsol® 218, Capryol®90 или Lauroglycol®90, например выпускающиеся фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd., или Gattefossé или Capmul PG-8, выпускающиеся фирмой Abitec Corporation. Например, Lauroglycol®90 обладает следующими дополнительными характеристиками: кислотное число максимально 8, число омыления 200-220, йодное число максимально 5, содержание свободного пропиленгликоля максимально 5%, содержание моноэфира минимально 90%; Sefsol® 218 обладает следующими дополнительными характеристиками: кислотное число максимально 5, гидроксильное число 220-280, информация изготовителя (Н. Fiedler, loc. cit., vol 2, стр.906).
9) Пропиленгликолевые моно- и диэфиры жирных кислот
Они включают Laroglycol FCC и Capryol PGMC.
10) Пропиленгликолевые сложные диэфиры
Пропиленгликолевые диэфиры жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат (который имеется в продаже под торговым названием Miglyol® 840, например выпускающийся фирмой Sasol; Н. Fiedler, loc. cit., volume 2, стр.1008) или Captex 200, выпускающийся фирмой Abitec Corporation.
11) Пропиленгликольмоноацетат и пропиленгликольдиацетат
12) Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла
Они включают Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как полученные по реакции различных натуральных растительных масел (например, кукурузного масла, маисового масла, касторового масла, пальмоядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, подсолнечного масла, сафлорового масла и пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями, которые обладают молекулярной массой, равной от 200 до 800, в присутствии подходящего катализатора. Эти методики описаны в патенте US 3288824. Трансэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло является особенно предпочтительным.
Трансэтерифицированные этоксилированные растительные масла известны и имеются в продаже под торговым названием Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, стр.880). Примерами являются Labrafil® M 2125 CS (получен из кукурузного масла и обладает кислотным числом, равным менее примерно 2, числом омыления, равным от 155 до 175, значением ГЛБ, равным от 3 до 4, и йодным числом, равным от 90 до 110), и Labrafil® M 1944 CS (получен из пальмоядрового масла и обладает кислотным числом, равным примерно 2, числом омыления, равным от 145 до 175, и йодным числом, равным от 60 до 90). Также можно использовать Labrafil® M 2130 CS (который является продуктом трансэтерификации С12-С18глицерида и полиэтиленгликоля и который обладает температурой плавления, равной примерно от 35 до 40°С, кислотным числом,. равным менее примерно 2, числом омыления, равным от 185 до 200, и йодным числом, равным менее примерно 3). Предпочтительным трансэтерифицированным этоксилированным растительным маслом является Labrafil® M 2125 CS, которое можно приобрести, например у фирмы Gattefossé, Saint-Priest Cedex, France.
13) Сорбитановые эфиры жирных кислот
Такие эфиры включают, например сорбитановые моноэфиры C12-C18-жирных кислот, или сорбитановые триэфиры С12-С18-жирных кислот, имеющиеся в продаже под торговым названием Span®, например выпускающийся фирмой Uniqema. Особенно предпочтительным продуктом этого класса является, например Span® 20 (сорбитанмонолаурат) или Span® 80 (сорбитанмоноолеат) (Fiedler, loc. cit., 2, p.1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.473).
14) Этерифицированные соединения жирных кислот и первичных спиртов
Они включают этерифицированные соединения жирных кислот, содержащих от 8 до 20 атомов углерода, и первичного спирта, содержащего от 2 до 3 атомов углерода, например изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, этилолеат, этилмиристат и т.п., причем особенно предпочтительным является этерифицированное соединение линолевой кислоты и этанола, а также изопропилмиристат и изопропилпальмитат.
15) Глицеринтриацетат, или (1,2,3)-триацетин
Его получают этерификацией глицерина уксусным ангидридом. Глицеринтриацетат имеется в продаже, например под названием Priacetin® 1580, выпускающийся фирмой Unichema International или под названием Eastman™ Triacetin, выпускающийся фирмой Eastman, или выпускающийся фирмой Courtaulds Chemicals Ltd. Глицеринтриацетат обладает следующими дополнительными характеристиками: молекулярная масса 218,03, D.20,3 1,159-1,163, nD 20 1,430-1,434, содержание воды максимально 0,2%, вязкость (25°) 17.4 мПа.с, кислотное число максимально 0,1, число омыления равно примерно 766-774, содержание триацетина 97% минимально, информация изготовителя (H. Fiedler, loc. cit., vol 2, стр.1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.534).
16) Ацетилтриэтилцитрат
Его получают этерификацией этанола уксусной кислотой с последующим ацетилированием уксусным ангидридом. Ацетилтриэтилцитрат имеется в продаже, например под торговым названием Citroflex® A-2, например выпускающийся фирмой Morflex Inc.
17) Трибутилцитрат или ацетилтрибутилцитрат
18) Полиглицериновые эфиры жирных кислот
Он содержит, например от 2 до 10, например 6 глицериновых фрагментов. Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C8-C18. Особенно подходящим является, например Plurol Oleique CC497, выпускающийся фирмой Gattefossé, обладающий числом омыления, равным 133-155, и числом омыления, равным 196-244. Другие подходящие полиглицериновые эфиры жирных кислот включают диглицерилмоноолеат (ДГМО) и Hexaglyn-5-O, известные и имеющиеся в продаже, например выпускающиеся фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd.
19) Простой эфир ПЭГ (полиэтиленгликоль) и жирного спирта
Они включают Brij 30™ полиоксиэтилен(4)лауриловый эфир.
20) Жирные спирты и жирные кислоты
Жирные кислоты можно получить гидролизом различных животных и растительных жиров или масел, таких как оливковое масло, с последующим выделением жидких кислот. Компонент - жирная кислота/спирт может включать насыщенные и моно- или диненасыщенные жирные кислоты/спирты, обладающие цепью длиной, например С6-С20. Особенно подходящими являются, например олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолевая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, капроновая кислота, тетрадеканол, додеканол и деканол. Олеиловый спирт имеется в продаже под торговым названием HD-Eutanol® V, например выпускающийся фирмой Henkel KGaA. Олеиловый спирт обладает следующими дополнительными характеристиками: кислотное число максимально 0,1, гидроксильное число равно примерно 210, йодное число равно примерно 95, число омыления максимально 1, D20. примерно 0,849, nD 20 1,462, молекулярная масса 268, вязкость (20°) примерно 35 мПа⋅с (информация изготовителя). Олеиновая кислота обладает следующими дополнительными характеристиками: молекулярная масса 282,47, D20. 0,895, nD 20 1,45823, кислотное число 195-202, йодное число 85-95, вязкость (25°) 26 мПа⋅с (Н. Fiedler, loc. cit., volume 2, стр.1112; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P.J.Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, стр.325).
21) Токоферол и его производные (например, ацетат)
Они включают Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300, Covitol 1360 и Covitol 1100.
22) Фармацевтически приемлемые масла
Альтернативно, липофильный компонент включает, например фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно с ненасыщенным компонентом, таким как растительное масло.
23) Простые или сложные эфиры алкиленполиолов Они включают простые или сложные эфиры С3-С5алкилентриолов, предпочтительно глицерина. Подходящие простые или сложные эфиры С3-С5алкилентриолов включают смешанные простые или сложные эфиры, т.е. компоненты, включающие другие простые эфирные или сложноэфирные ингредиенты, например, продукты трансэтерификации сложных эфиров С3-С5алкилентриола другими моно-, ди- или полиолами. Особенно предпочтительными простыми или сложными эфирами алкиленполиолов являются смешанные сложные эфиры С3-С5алкилентриола/поли-(С2-С4алкилен)гликоля и жирных кислот, в особенности, смешанные сложные эфиры глицерина/полиэтилен- или полипропиленгликоля и жирных кислот.
Особенно подходящие простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты, получаемые трансэтерификацией глицеридов, например триглицеридов, поли-(С2-С4алкилен)гликолями, например полиэтиленгликолями, и необязательно глицерином. Такие продукты трансэтерификации обычно получают алкоголизом глицеридов, например триглицеридов, в присутствии поли-(С2-С4алкилен)гликоля, например полиэтиленгликоля, и необязательно глицерина (т.е. для проведения трансэтерификации глицерида в компонент - полиалкиленгликоль/глицерин, т.е. путем гликолиза/глицеролиза полиалкилена).
Обычно такие реакции проводят путем взаимодействия указанных компонентов (глицерида, полиалкиленгликоля и необязательно глицерина) при повышенной температуре в инертной атмосфере при непрерывном перемешивании.
Предпочтительными глицеридами являются триглицериды жирных кислот, например, триглицериды (С10-С22жирных кислот), включая натуральные и гидрированные масла, предпочтительно растительные масла. Подходящие растительные масла включают, например оливковое, миндальное, арахисовое, кокосовое, пальмовое, соевое масло и масло из зародышей пшеницы, и предпочтительно натуральные или гидрированные масла, обогащенные сложноэфирными остатками (С12-C18жирных кислот). Предпочтительными полиалкиленгликолями являются полиэтиленгликоли, предпочтительно полиэтиленгликоли, обладающие молекулярной массой, равной от примерно 500 до примерно 4000, например от примерно 1000 до примерно 2000.
Подходящие простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают смеси сложных эфиров С3-С5алкилентриолов, например сложные моно-, ди- и триэфиры в переменных относительных количествах и сложные моно- и диэфиры поли(С2-С4алкилен)гликоля совместно с небольшими количествами свободного С3-С5алкилентриола и свободного поли-(С2-С5алкилен)гликоля. Как указано выше в настоящем изобретении, предпочтительными алкилентриольным фрагментом является глицерил; предпочтительные полиалкиленгликолевые фрагменты включают полиэтиленгликоль, предпочтительно обладающий молекулярной массой, равной от примерно 500 до примерно 4000; и предпочтительными фрагментами жирных кислот являются сложноэфирные остатки С10-С22жирных кислот, предпочтительно сложноэфирные остатки насыщенных С10-С22жирных кислот.
Особенно предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты трансэтерификации натуральных или гидрированных растительных масел и полиэтиленгликоля и необязательно глицерина; или композиции, включающие или содержащие глицериловые моно-, ди- и триэфиры С10-С22жирных кислот и полиэтиленгликолевые моно- и диэфиры С10-С22жирных кислот (необязательно, например совместно с небольшими количествами свободного глицерина и свободного полиэтиленгликоля).
Предпочтительными растительными маслами, полиэтиленгликолями и полиэтиленгликолевыми фрагментами и фрагментами жирных кислот для приведенных выше определений являются такие, которые указаны выше в настоящем изобретении.
Особенно предпочтительные простые или сложные эфиры алкиленполиолов, описанные выше для применения в настоящем изобретении, включают имеющиеся в продаже под торговым названием Gelucire®, например выпускающиеся фирмой Gattefossé, предпочтительно следующие продукты:
a) Gelucire® 33/01, который обладает Тпл (температура плавления) = примерно 33-37°С и числом омыления, равным примерно 230-255;
b) Gelucire® 39/01, Тпл = примерно 37,5-41,5°С, число омыления=примерно 225-245;
c) Gelucire® 43/01, Тпл = примерно 42-46°С, число омыления = примерно 220-240;
Все указанные выше продукты (а)-(с) обладают кислотным числом, равным максимально 3. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать смеси таких простых или сложных эфиров.
24) Углеводороды
Они включают например сквален, например выпускающийся фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd.
25) Сложные эфиры этиленгликоля
Они включают Monthyle® (этиленгликольмоностеарат), например выпускающийся фирмой Gattefossé.
26) Эфиры пентаэритрита и жирных кислот и простые эфиры полиалкиленгликоля
Они включают, например пентаэритритдиолеат, -дистеарат, -монолаурат, -полигликолевый эфир и -моностеарат, а также эфиры пентаэритрита и жирных кислот (Fiedler, loc. cit., 2, стр.1158-1160, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки).
Некоторые из указанных продуктов, например (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19), обладают характеристиками, сходными с характеристиками поверхностно-активных вещества, и поэтому их также можно назвать вспомогательными поверхностно-активными веществами.
Липофильный компонент предпочтительно составляет от 5 до 85 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например от 10 до 85%;
предпочтительно от 15 до 60 мас.%, более предпочтительно примерно от 15 до примерно 40 мас.%.
Если носитель в дополнение к липофильному компоненту и поверхностно-активному веществу включает гидрофильный компонент, то относительные содержания липофильного компонента (компонентов), гидрофильного компонента (компонентов) и поверхностно-активного вещества (веществ) на стандартной трехмерной фазовой диаграмме находятся в области "микроэмульсии".
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают гидрофильный компонент или фазу.
Подходящие гидрофильные соединения включают:
1) Полиэтиленгликольглицериловые эфиры С6-С10жирных кислот
Эфир жирной кислоты может включать моно- и/или ди- и/или триэфиры жирных кислот. Он необязательно включает и насыщенные, и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C8-С10. Полиэтиленгликоли могут содержать, например от 5 до 10 звеньев [СН2-СН2-О], например 7 звеньев. Особенно предпочтительным эфиром жирной кислоты является полиэтиленгликоль(7)глицерилмонококоат, который имеется в продаже, например под торговым названием Cetiol® HE, например выпускающийся фирмой Henkel KGaA; Cetiol® HE обладает значением D. (20°), равным 1,05, кислотным числом, равным менее 5, числом омыления, равным примерно 95, гидроксильным числом, равным примерно 180 и йодным числом, равным менее 5 (Н. Fiedler, loc. cit., vol 1, стр.337) или Lipestrol E-810.
2) N-Алкилпирролидон
Особенно подходящим является, например N-метил-2-пирролидон, например имеющийся в продаже под торговым названием Pharmasolve™, например выпускающийся фирмой International Specialty Products (ISP). N-Метилпирролидон обладает следующими дополнительными характеристиками: молекулярная масса 99,1, D.25 1,027-1,028, чистота (как выраженная в % доля площади пика по данным газовой хроматографии) (включая метильные изомеры) минимально 99,85% (Н. Fiedler, loc. cit., vol 2, стр.1004, информация изготовителя).
3) Бензиловый спирт
Он имеется в продаже, например, выпускается фирмой Merck, или его можно получить перегонкой бензилхлорида с карбонатом калия или натрия. Бензиловый спирт обладает следующими дополнительными характеристиками: молекулярная масса 108,14, D. 1,043-1,049, nD 1,538-1,541. (H. Fiedler, loc. cit., vol 1, стр.238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.35).
4) Триэтилцитрат
Его получают этерификацией лимонной кислоты этанолом. Триэтилцитрат имеется в продаже, например под торговыми названиями Citroflex® 2, или фармацевтической марки под названием TEC-PG/N, например, выпускающийся фирмой Morflex Inc. Особенно подходящим является Триэтилцитрат, который обладает молекулярной массой, равной 276,3, плотностью, равной 1,135-1,139, показателем преломления, равным 1,439-1,441, вязкостью (25°), равной 35,2 мПа.с, содержанием (в пересчете на безводное вещество) 99,0-100,5%, содержание воды максимально 0,25% (Fiedler, Н. Р., loc. cit., vol 1, стр.371; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit., стр.540).
5) Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ400)
Другие подходящие гидрофильные соединения включают транскутол (С2Н5-[O-(СН2)2]2-ОН), гликофурол (также известный, как полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурилового спирта), 1,2-пропиленгликоль, диметилизосорбид (Arlasolve), полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, этилацетат и этиллактат.
Гидрофильный компонент может составлять от 5 до 60 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например от 10 до 50%; предпочтительно от 10 до 40 мас.%, более предпочтительно примерно от 10 до примерно 30 мас.%.
Гидрофильный компонент может включать смесь двух или большего количества гидрофильных компонентов. Отношение количества основного гидрофильного компонента к количеству вспомогательного гидрофильного компонента обычно составляет от примерно 0,5:1 до примерно 2:1.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат одно или более поверхностно-активных веществ, предназначенных для снижения поверхностного натяжения, обеспечивая тем самым термодинамическую стабильность.
Поверхностно-активные вещества могут представлять собой сложные смеси, содержащие побочные продукты или непрореагировавшие исходные вещества, использовавшиеся при их получении, например поверхностно-активные вещества, полученные полиоксиэтилированием, могут содержать другой побочный продукт, например полиэтиленгликоль. Каждое поверхностно-активное вещество предпочтительно обладает значением показателя липофильно-гидрофильного баланса (ЛГБ), равным от 8 до 17, предпочтительно от 10 до 17. Предпочтительно, если значение ЛГБ является средним значением ЛГБ.
Подходящие поверхностно-активные вещества включают:
1) Продукты реакции натурального или гидрированного касторового масла и этиленоксида
Натуральное или гидрированное касторовое масло можно ввести в реакцию с этиленоксидом в молярном отношении, составляющем от примерно 1:35 до примерно 1:60, с необязательным удалением полиэтиленгликолевого компонента из продукта. Такие различные поверхностно-активные вещества имеются в продаже. Особенно подходящие поверхностно-активные вещества включают полиэтиленгликоль-гидрированные касторовые масла, выпускающиеся под торговыми названиями Cremophor®; Cremophor® RH 40, которые обладают числом омыления, равным примерно от 50 до 60, кислотным числом, равным менее примерно 1, содержанием воды (определение по Карлу Фишеру), равным менее примерно 2%, значением nD 60, равным примерно 1,453-1,457 и показателем ЛГБ, равным примерно 14-16; и Cremophor® RH 60, который обладает числом омыления, равным примерно 40-50, кислотным числом, равным менее примерно 1, йодным числом, равным менее примерно 1, содержанием воды (определение по Карлу Фишеру), равным примерно 4,5-5,5%, значением по, равным примерно 1,453-1,457 и показателем ЛГБ, равным примерно от 15 до 17.
Особенно предпочтительным продуктом этого класса является Cremophor® RH40. Другие подходящие продукты этого класса выпускаются под торговыми названиями Nikkol® (например, Nikkol® НСО-40 и НСО-60), Mapeg® (например, Mapeg® СО-40h), Incrocas® (например, Incrocas® 40), Tagat® (например, полиоксиэтиленглицериновые эфиры жирных кислот, например Tagat® RH 40) и Simulsol OL-50 (ПЭГ-40 касторовое масло, которое обладает числом омыления, равным примерно от 55 до 65, кислотным числом, равным максимально 2, йодным числом, равным от 25 до 35, содержанием воды, равным максимально 8%, и показателем ЛГБ, равным примерно 13, выпускающиеся фирмой Seppic). Эти поверхностно-активные вещества дополнительно описаны в публикации Fiedler loc. cit.
Другие подходящие поверхностно-активные вещества этого класса включают полиэтиленгликоль-касторовые масла, такие как выпускающиеся под торговым названием Cremophor® EL, который обладает молекулярной массой (определенной с помощью паровой осмометрии), равной примерно 1630, числом омыления, равным примерно от 65 до 70, кислотным числом, равным примерно 2, йодным числом, равным примерно от 28 до 32 и значением nD 25, равным примерно 1,471.
2) Полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот Они включают моно- и трилауриловые, -пальмитиловые, -стеариловые и -олеиловые эфиры, известные и имеющиеся в продаже под торговым названием Tween® (Fiedler, loc. cit. p.1615 ff), выпускающиеся фирмой Uniqema, включая следующие продукты:
Tween® 20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],
Tween® 21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],
Tween® 40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],
Tween® 60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],
Tween® 65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],
Tween® 80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],
Tween® 81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат], и
Tween® 85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат].
Особенно предпочтительными продуктами этого класса являются Tween® 20 и Tween® 80.
3) Полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот Они включают полиоксиэтиленовые эфиры стеариновой кислоты, известные и имеющиеся в продаже под торговым названием Myrj®, выпускающиеся фирмой Uniqema (Fiedler, loc. cit., 2, стр.1042). Особенно предпочтительным продуктом этого класса является Myrj® 52, обладающий значением D25, равным примерно 1,1, температурой плавления, равной примерно от 40 до 44°С, значением ГЛБ, равным примерно 16,9, кислотным числом, равным примерно от 0 до 1 и числом омыления, равным примерно от 25 до 35.
4) Сополимеры и блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, или полоксамеры
Они включают известные и имеющиеся в продаже под торговыми названиями Pluronic® и Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, стр.1203). Особенно предпочтительным продуктом этого класса является Pluronic® F68 (poloxamer 188), выпускающийся фирмой BASF, обладающий температурой плавления, равной примерно 52°С, и молекулярной массой, равной примерно от 6800 до 8975. Другим предпочтительным продуктом этого класса является Synperonic® РЕ L44 (полоксамер 124), выпускающийся фирмой Uniqema.
5) Полиоксиэтиленовые моноэфиры насыщенных С10-С22
Они включают, например, замещенные жирные гидроксикислоты C18;
например ПЭГ эфир 12-гидроксистеариновой кислоты, например ПЭГ, обладающего ММ (молекулярная масса), равной, например примерно 600-900, например 660 Да, например Solutol® HS 15, выпускающийся фирмой BASF, Ludwigshafen, Germany. По данным технического описания BASF MEF 151 E (1986) он включает примерно 70 мас.% полиэтоксиэтилированного 12-гидроксистеарата и примерно 30 мас.% неэтерифицированного полиэтиленгликоля. Solutol HS 15 обладает числом гидрирования, равным от 90 до 110, числом омыления, равным от 53 до 63, кислотным числом, равным максимально 1, и максимальным содержанием воды, равным 0,5 мас.%.
6) Полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры
Они включают полиоксиэтиленгликолевые эфиры спиртов C12-C18, например полиоксил-2-, -10- или -20-цетиловый эфир или полиоксил-23-лауриловый эфир, или полиоксил-20-олеиловый эфир, или полиоксил-2-, -10-, -20- или -100-стеариловый эфир, известные и имеющиеся в продаже например под торговым названием Brij®, выпускающийся фирмой Uniqema. Особенно предпочтительным продуктом этого класса является, например Brij® 35 (полиоксил-23-лауриловый эфир) или Brij® 98 (полиоксил-20-олеиловый эфир) (Fiedler, loc. cit., 1, стр.259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., стр.367). Аналогичные подходящие продукты включают полиоксиэтилен-полиоксипропилен-алкиловые эфиры, например полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые эфиры спиртов C12-C18, например полиоксиэтилен-20-полиоксипропилен-4-цетиловый эфир, который известен и имеется в продаже под торговым названием Nikkol PBC® 34, например выпускающийся фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., vol. 2, стр.1239). Также являются подходящими полиоксипропиленовые эфиры жирных кислот, например Acconon® E.
7) Алкилсульфаты и -сульфонаты натрия и алкиларилсульфонаты натрия
Они включают алурилсульфат натрия, который также известен как додецилсульфат натрия, и имеется в продаже, например под торговым названием Texapon K 12®, выпускающийся фирмой Henkel KGaA.
8) Растворимые в воде токоферилполиэтиленгликолевые эфиры янтарной кислоты (TPGS)
Они включают эфиры, обладающие числом полимеризации, равным примерно 1000, например выпускающийся фирмой Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.
9) Полиглицериновые эфиры жирных кислот
Они включают содержащие, например от 10 до 20, например 10 глицериновых звеньев. Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C8-C18. Особенно подходящим является, например декаглицерилмонолаурат и декаглицерилмономиристат, известные и имеющиеся в продаже под торговыми названиями Decaglyn® 1-L или Decaglyn® 1-М или Decaglyn 1-O соответственно, например выпускающиеся фирмой Nikko Chemicals С., Ltd (Fiedler, loc. cit., vol. 2, стр.1228).
10) Простые или сложные эфиры алкиленполиолов
Они включают простые или сложные эфиры С3-С5алкилентриолов, в частности глицерина. Подходящие простые или сложные эфиры С3-С5алкилентриолов включают смешанные простые или сложные эфиры, т.е. компоненты, включающие другие простые эфирные или сложноэфирные ингредиенты, например, продукты трансэтерификации С3-С5алкилентриоловых сложных эфиров другими моно-, ди- или полиолами. Особенно подходящими простыми или сложными эфирами алкиленполиолов являются смешанные С3-С5алкилентриол/поли-(С2-С4алкилен)гликолевые эфиры жирных кислот, предпочтительно смешанные глицерин/полиэтилен- или полипропиленгликолевые эфиры жирных кислот.
Особенно подходящие простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты, получаемые трансэтерификацией глицеридов, например триглицеридов с поли-(С2-С4алкилен)гликолями, например полиэтиленгликолями, и необязательно глицерином.
Такие продукты трансэтерификации обычно получают алкоголизом глицеридов, например триглицеридов, в присутствии поли-(С2-С4алкилен)гликоля, например полиэтиленгликоля, и необязательно глицерина (т.е. для проведения трансэтерификации глицерила в полиалкиленгликоль/глицерин, т.е. посредством гликолиза/глицеролиза полиалкилена). Обычно такие реакции проводят путем взаимодействия указанных компонентов (глицерида, полиалкиленгликоля и необязательно глицерина) при повышенной температуре в инертной атмосфере и при непрерывном перемешивании.
Предпочтительными глицеридами являются триглицериды жирных кислот, например триглицериды (С10-С22жирных кислот), включая натуральные и гидрированные масла, предпочтительно растительные масла. Подходящие растительные масла включают, например оливковое, миндальное, арахисовое, кокосовое, пальмовое, соевое масло и масло из зародышей пшеницы, и предпочтительно натуральные или гидрированные масла, обогащенные сложноэфирными остатками (С12-C18жирных кислот).
Предпочтительными полиалкиленгликолями являются полиэтиленгликоли, предпочтительно полиэтиленгликоли, обладающие молекулярной массой, равной от примерно 500 до примерно 4000, например от примерно 1000 до примерно 2000.
Подходящие простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают смеси сложных эфиров С3-С5алкилентриолов, например сложные моно-, ди- и триэфиры в переменных относительных количествах и сложные моно- и диэфиры поли(С2-С4алкилен)гликоля совместно с небольшими количествами свободного С3-С5алкилентриола и свободного поли-(С2-С5алкилен)гликоля. Как указано выше в настоящем изобретении, предпочтительными алкилентриольным фрагментом является глицерил; предпочтительные полиалкиленгликолевые фрагменты включают полиэтиленгликоль, предпочтительно обладающий молекулярной массой, равной от примерно 500 до примерно 4000; и предпочтительными фрагментами жирных кислот являются сложноэфирные остатки С10-С22жирных кислот, предпочтительно сложноэфирные остатки насыщенных С10-С22жирных кислот.
Особенно подходящие простые или сложные эфиры алкиленполиолов включают продукты трансэтерификации натурального или гидрированного растительного масла и полиэтиленгликоля и необязательно глицерина; или композиции, включающие или содержащие глицериловые моно-, ди- и триэфиры С10-С22жирных кислот и полиэтиленгликолевые моно- и диэфиры С10-С22жирных кислот (необязательно например, совместно с небольшими количествами свободного глицерина и свободного полиэтиленгликоля).
Предпочтительными растительными маслами, полиэтиленгликолями и полиэтиленгликолевыми фрагментами и фрагментами жирных кислот для приведенных выше определений являются такие, которые указаны выше в настоящем изобретении.
Особенно предпочтительные для применения в настоящем изобретении простые или сложные эфиры алкиленполиолов, описанные выше, включают имеющиеся в продаже под торговым названием Gelucire®, например выпускающийся фирмой Gattefossé, предпочтительно следующие продукты:
a) Gelucire® 44/14, Тпл = примерно 42,5-47,5°С, число омыления = примерно 79-93;
b) Gelucire® 50/13, Тпл = примерно 46-51°С, число омыления = примерно 67-81;
Все указанные выше продукты (а)-(b) обладают кислотным числом, равным максимально 2.
Простые или сложные эфиры алкиленполиолов, обладающие йодным числом, равным максимально 2, обычно являются предпочтительными. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать смеси таких простых или сложных эфиров.
Продукты Gelucire® являются инертными полужидкими воскообразными материалами, обладающими амфифильным характером. Их идентифицируют по температурам плавления и значениям ЛГБ. Большинство марок Gelucire® представляет собой насыщенные полигликозированные глицериды, получаемые полигликолизом натуральных гидрированных растительным масел полиэтиленгликолями. Они представляют собой смесь моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диполиэтиленгликолевых эфиров жирных кислот. Особенно подходящим является, Gelucire® 44/14, который обладает номинальной температурой плавления, равной 44°С, и значением ЛГБ, равным 14. Его получают по реакции гидрированных пальмоядерных и/или гидрированных пальмовых масел полиэтиленгликолем 1500. Он содержит примерно 20% моно-, ди- и триглицеридов, 72% моно- и диэфиров полиэтиленгликоля 1500 и жирных кислот и 8% свободного полиэтиленгликоля 1500. Содержания жирных кислот в Gelucire® 44/14 являются следующими: 4-10 C8, 3-9 С10, 40-50 C12, 14-24 С14, 4-14 C16, 5-15 C18. Gelucire® 44/14 обладает следующими дополнительными характеристиками: кислотное число равно максимально 2, йодное число равно максимально 2, число омыления равно 79-93, гидроксильное число равно 36-56, пероксидное число равно максимально 6, содержание щелочных примесей максимально 80, содержание воды максимально 0,50, содержание свободного глицерина максимально 3, содержание моноглицеридов 3,0-8,0. (Н. Fiedler, loc. cit., vol 1, стр.676; информация изготовителя).
11) Полиэтиленгликольглицериловые эфиры жирных кислот
Эфир жирной кислоты может включать моно- и/или ди- и/или триэфиры жирных кислот. Компонент - жирная кислота может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, обладающие цепью длиной, например C12-C18. Полиэтиленгликоли могут содержать, например от 10 до 40 звеньев [СН2-СН2-О], например, 15 или 30 звеньев. Особенно подходящим является полиэтиленгликоль(15)глицерилмоностеарат, который имеется в продаже, например под торговым названием TGMS®-15, например выпускающийся фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd. Другие подходящие глицериловые эфиры жирных кислот включают полиэтиленгликоль(30)глицерилмоноолеат, который имеется в продаже, например под торговым названием Tagat® О, например выпускающийся фирмой Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, стр.1502-1503), и Tagat O2 (полиэтиленгликоль(20)глицерилмоноолеат), а также Tagat L (полиэтиленгликоль(30) глицерилмонолаурат) и Tagat L2 (полиэтиленгликоль(20) глицерилмонолаурат), все например выпускающиеся фирмой Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, стр.1502-1503). Другим подходящим полиэтиленгликольглицериловым эфиром жирной кислоты является Tagat ТО.
12) Стерины и их производные
Они включают холестерины и их производные, предпочтительно фитостерины, например продукты, включающие ситостерин, кампестерин или стигмастерин и их аддукты с этиленоксидом, например стерины сои и их производные, например полиэтиленгликольстерины, например полиэтиленгликольфитостерины или полиэтиленгликольстерины сои. Полиэтиленгликоли могут содержать, например от 10 до 40 звеньев [СН2-СН2-О], например 25 или 30 звеньев. Особенно подходящим является полиэтиленгликоль(30)фитостерин, который имеется в продаже например под торговым названием Nikkol BPS®-30, например выпускающийся фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd. Другим подходящим является полиэтиленгликоль(25)стерин сои, который имеется в продаже, например под торговым названием Generol® 122 Е 25, например выпускающийся фирмой Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, стр.680).
13) Трансэтерифицированные, полиоксиэтилированные глицериды каприловой-каприновой кислоты
Они включают такие, которые имеются в продаже под торговым названием Labrasol®, например выпускающийся фирмой Gattefossé. Labrasol® обладает кислотным числом, равным максимально 1, числом омыления, равным 90-110, и йодным числом, равным максимально 1 (Н. Fiedler, loc. cit., vol 2, стр.880).
14) Сложные эфиры сахаров и жирных кислот
Они включают эфиры С12-C18жирных кислот, например монолаурат сахарозы, например Ryoto L-1695® имеющийся в продаже, выпускающийся например фирмой Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Japan.
15) ПЭГ простые эфиры стеринов
Они включают такие, которые содержат, например от 5 до 35 звеньев [СН2-СН2-О], например от 20 до 30 звеньев, например Solulan® C24, который имеется в продаже, выпускающийся например фирмой Amerchol.
16) Диоктилнатрийсульфосукцинат
Он имеется в продаже под торговым названием Aerosol ОТ®, например выпускающийся фирмой American Cyanamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, стр.118), или ди-[2-этилгексил]сукцинат (Fiedler, loc. cit., volume 1, стр.487).
17) Фосфолипиды
Они включают, в частности лецитины (Fiedler, loc. cit., volume 2, стр.910, 1184). Подходящие лецитины включают, в частности лецитины сои.
18) Соли жирных кислот, сульфаты и сульфонаты жирных кислот
Они включают соли, например С6-С18жирных кислот, сульфаты и сульфонаты жирных кислот, известные и имеющиеся в продаже, например выпускающийся фирмой Fluka.
19) Соли ацилированных аминокислот
Они включают соли ацилированных С6-С18аминокислот, например лауроилсаркозинат натрия, который имеется в продаже, например выпускающийся фирмой Fluka.
20) Аммониевые соли кислот, обладающих средней или длинной алкильной цепью, например аммониевые соли С6-C18 кислот
Они включают соли ацилированных С6-С18аминокислот, например бромид цетилтриметиламмония, который имеется в продаже, выпускающийся например фирмой Е. Merck AG.
Поверхностно-активное вещество может составлять от 5 до 90 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении; предпочтительно от 10 до 85 мас.%, более предпочтительно от 15 до 60 мас.%.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать сорастворители, предназначенные для снижения поверхностного натяжения, обеспечивая тем самым термодинамическую стабильность. Подходящие сорастворители включают низшие алканолы, такие как этанол. Хотя использование этанола в композициях не является необходимым, обнаружено, что он обладает тем преимуществом, что увеличивает растворимость производного камптотецина. Это обусловлено улучшением характеристик хранения, в частности тем, что уменьшается опасность осаждения активного средства после капсулирования. Таким образом, при использовании этанола или какого-либо другого такого вспомогательного компонента в качестве дополнительного ингредиента композиции, можно улучшить стабильность при хранении. Этанол может составлять от 0 до 60 мас.% в пересчете на массу композиции; предпочтительно от 5 до примерно 30 мас.% и более предпочтительно примерно от 5 до 20 мас.%.
Некоторые варианты осуществления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают добавки, например антиоксиданты, противомикробные средства, ингибиторы ферментов, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, подсластители и другие компоненты, такие как описанные в публикации Fiedler, H. P., loc. cit.
Предпочтительные антиоксиданты включают аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолоул (ВНТ) и лимонную кислоту. Особенно предпочтительным антиоксидантом является аскорбилпальмитат.
Эти добавки или ингредиенты могут составлять примерно от 0,05 до 5 мас.% в пересчете на полную массу композиции. Антиоксиданты, противомикробные средства, ингибиторы ферментов, стабилизаторы или консерванты обычно составляют примерно от 0,05 до 1 мас.% в пересчете на полную массу композиции. Подсластители или ароматизаторы обычно составляют примерно до 2,5 или 5 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции, содержащей производное камптотецина в качестве активного средства, который включает тщательное перемешивание активного средства и носителя, включающего (1) липофильный компонент, (2) поверхностно-активное вещество, (3) гидрофильный компонент и необязательно (4) сорастворитель.
Носитель можно приготовить отдельно до тщательного перемешивания активного средства с носителем. Альтернативно, два или более компонентов носителя можно совместно смешать с активным средством.
Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии, такой как определенный в настоящем изобретении.
Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция предпочтительно самопроизвольно или в основном самопроизвольно образует эмульсию М/В (масло-в-воде), например микроэмульсию, при разбавлении водной средой, такой как вода, при разбавлении в отношении от 1:1 до 1:300, например от 1:1 до 1:70, предпочтительно от 1:10 до 1:70, более предпочтительно например, 1:10, или желудочными соками пациента после перорального введения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления микроэмульсии, содержащей производное камптотецина в качестве активного средства, который включает:
(i) тщательное перемешивание активного средства и носителя, включающего (1) липофильный компонент, (2) поверхностно-активное вещество, (3) гидрофильный компонент и необязательно (4) сорастворитель с получением самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции; и
(ii) разбавление самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции в водной среде с получением микроэмульсии.
Как отмечено выше, активное средство может содержаться в количестве, составляющем до примерно 20 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например от примерно 0,05 мас.%. Активное средство предпочтительно содержится в количестве, составляющем от примерно 0,5 до примерно 15 мас.% в пересчете на массу композиции, более предпочтительно в количестве, составляющем от примерно 1,0 до примерно 5 мас.% в пересчете на массу композиции.
Липофильный компонент предпочтительно составляет от примерно 5 до примерно 85 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например, от примерно 10 до примерно 85%; предпочтительно от примерно 15 до примерно 60 мас.%.
Гидрофильный компонент может составлять от примерно 5 до примерно 60 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, например от примерно 5 до примерно 50%; предпочтительно от примерно 5 до примерно 40 мас.%, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 30 мас.%. Он может представлять собой смесь одного или большего количества гидрофильных компонентов.
Поверхностно-активное вещество может составлять от примерно 5 до примерно 90 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении; предпочтительно от примерно 15 до примерно 85 мас.%, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 60 мас.%.
Сорастворитель может составлять от примерно 0 до примерно 90 мас.% композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, предпочтительно - от примерно 0 до примерно 30 мас.%, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 20 мас.%, например примерно 15 или 20 мас.%.
Предпочтительно, если относительные содержания активного средства (средств), липофильного компонента (компонентов), поверхностно-активного вещества (веществ) гидрофильного компонента (компонентов) и сорастворителей (если они содержатся) на стандартной трехмерной фазовой диаграмме находятся в области "микроэмульсии". Поэтому композиции обладают высокой стабильностью и при прибавлении к водной среде могут образовывать микроэмульсии, обладающие средним размером частиц, например равным <200 нм. Если композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии, то ее можно объединить с водой или водной растворяющей средой с получением эмульсии, например, микроэмульсии. Эту эмульсию или микроэмульсию можно вводить энтерально, например перорально, например в виде раствора для питья.
Если композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии, то разовую дозу предварительно приготовленного концентрата микроэмульсии предпочтительно использовать для заполнения оболочки капсулы, предназначенной для перорального введения. Оболочки капсулы могут быть мягкими или твердыми оболочками капсул, например, изготовленными из желатина. Каждая разовая доза предпочтительно содержит от 0,1 до 100 мг активного средства, например 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг или 50 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг активного средства. Такие разовые дозированные формы пригодны для введения от 1 до 5 раз в сутки в зависимости от конкретного назначения лечения, фазы лечения и т.п. Однако при необходимости композиции могут представлять собой растворы для питья и могут включать воду или другую водную систему, например, фруктовый сок, молоко и т.п. с образованием, например, коллоидных систем, пригодных для питья, например при разбавлении в соотношении от примерно 1:10 до примерно 1:100.
Как показывают результаты стандартных исследований стабильности, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, например приведенные в представленных ниже примерах, могут обладать хорошими характеристиками стабильности, например обладают сроком годности при хранении, составляющим вплоть до 1, 2 или 3 лет и даже более. Одна группа композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, может обладать высокой стабильностью и при добавлении воды может образовывать водные микроэмульсии, обладающие средним размером частиц, составляющим <200 нм (2000 Ǻ), например <150 нм (1500 Ǻ), например <100 нм (1000 Ǻ).
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, при пероральном введении обладают особенно полезными характеристиками; например по консистенции и высокой биологической доступности, обнаруживаемой при стандартных исследованиях биологической доступности.
Фармакокинетические параметры, например всасывание лекарственного вещества, определенное, например по содержанию в крови, также неожиданно оказывается более предсказуемым и затруднения при введении, связанные с плохим всасыванием, можно устранить или уменьшить. Кроме того, фармацевтические композиции эффективны при взаимодействии с биологическими поверхностно-активными веществами, например солями желчных кислот, содержащимися в желудочно-кишечном тракте. Это означает, что фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, полностью диспергируются в водных системах, содержащих такие натуральные поверхностно-активные вещества и поэтому способны образовывать in situ эмульсионные или микроэмульсионные системы и/или дисперсные системы, которые являются стабильными. Действие фармацевтических композиций при пероральном введении в основном не зависит и/или не ослабляется при изменении содержания или отсутствии солей желчных кислот в любой момент времени или у любого индивидуума. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут уменьшить колебания реакции на дозу у одного и того же пациента и разных пациентов.
Применимость композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, может быть продемонстрирована с помощью стандартных клинических исследований, например, при известных показаниях применения активного средства при дозах, обеспечивающих терапевтически эффективные концентрации активного средства в крови. При стандартных исследованиях на животных и клинических исследованиях можно обнаружить увеличенную биологическую доступность композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.
Доза активного средства в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, по порядку величины является такой же или составляет до половины дозы, использующейся в известных композициях, содержащих активное средство. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают активность при концентрациях, составляющих от примерно 0,1 до примерно 40 мг/сутки активного средства, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мг/сутки, например наиболее предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1 мг/сутки активного средства.
Типичная доза активного средства составляет от 0,1 до 1 мг/сутки для лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, которые связаны со стойким ангиогенезом или вызваны им. Пролиферативными заболеваниями преимущественно являются опухолевые заболевания (или рак) (и/или любые метастазы). Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения опухолевых заболеваний, которыми являются рак молочной железы, рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, включая рак пищевода, желудка, тонкой кишки, толстой кишки и прямой кишки, глиома, саркома, такие как включающие кости, хрящи, мягкие ткани, мышцы, кровь и лимфатические сосуды, рак яичников, миелома, рак шейки матки, эндометриальный рак, рак головы и шеи, мезотелиома, рак почек, мочеточника, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, рак предстательной железы, рак кожи и меланома. В частности, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения (i) опухоли молочной железы; опухоли легких, например, немелкоклеточной опухоли легких; опухоли желудочно-кишечного тракта, например, колоректальной опухоли; или опухоли мочеполовой системы, например, опухоли предстательной железы; или (ii) пролиферативного заболевания, которое является устойчивым к лечению другими химиотерапевтическими средствами; или (iii) опухоли, которая является устойчивой к лечению другими химиотерапевтическими средствами вследствие множественной лекарственной устойчивости. В более широком смысле в настоящем изобретении пролиферативное заболевание также может включать гиперпролиферативное патологическое состояние, такое как лейкоз, лимфома, множественная миелома.
Так, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания, которое можно лечить производным камптотецина, включающему введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
ПРИМЕРЫ
В приведенных ниже примерах фармацевтически активное средство представляет собой соединение А, описанное выше как 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин. Микроэмульсии, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде раствора для питья или их можно помещать в мягкие (желатиновые и нежелатиновые) и твердые (желатиновые и нежелатиновые) капсулы.
Пример 1
Заполненная капсула или раствор для перорального введения
Препарат содержит:
Соединение А 1 мг
Cremophor RH 40 447 мг
Глицериды кукурузного масла 358 мг
Пропиленгликоль 1,2 90 мг
Этанол 99 мг
Аскорбилпальмитат 5 мг
Пример 2
Заполненная капсула или раствор для перорального введения
Препарат содержит:
Соединение А 1 мг
Витамин Е TPGS 340 мг
Пропиленгликольмонокаприлат 161 мг
ПЭГ400 343 мг
Этанол 150 мг
Аскорбилпальмитат 5 мг
Пример 3
Заполненная капсула или раствор для перорального введения. Препарат содержит:
Соединение А 1 мг
Витамин Е TPGS 358 мг
Триэтилцитрат 268 мг
ПЭГ400 268 мг
Этанол 100 мг
Аскорбилпальмитат 5 мг
Пример 4
Заполненная капсула или раствор для перорального введения
Препарат содержит:
Соединение А 1,5 мг
Витамин Е TPGS 360 мг
Триэтилцитрат 270 мг
Диметилизосорбит 270 мг
Этанол 100 мг
Пример 5
Заполненная капсула или раствор для перорального введения
Соединение А 1 мг/г
Витамин Е TPGS 447 мг/г
Capmul MCM C8 179 мг/г
ПЭГ400 268 мг/г
Этанол 99 мг/г
Аскорбилпальмитат 5 мг/г
Пример 6
Заполненная капсула или раствор для перорального введения
Соединение А 1 мг/г
Cremophor RH40 180 мг/г
Триэтилцитрат 360 мг/г
Этилацетат 360 мг/г
Этанол 100 мг/г
Композиции всех шести примеров готовят путем смешивания компонентов носителя и растворения в нем активного ингредиента при перемешивании. Смеси композиций, описанные в приведенных выше примерах, можно поместить в капсулы из твердого желатина и герметизировать по методике Quali-Seal™.

Claims (5)

1. Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция, представляющая собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии, включающая от примерно 0,05 до примерно 20 мас.% 7-трет-бутоксииминометилкамптотецина, и носитель, включающий от примерно 5 до примерно 60 мас.% липофильного компонента, представляющего собой пропиленгликолевый моноэфир каприловой кислоты; от примерно 5 до примерно 60 мас.% поверхностно-активного вещества, представляющего собой витамин Е TPGS; от примерно 5 до примерно 60 мас.% гидрофильного компонента, представляющего собой ПЭГ 400; и от примерно 5 до примерно 20% этанола в качестве сорастворителя, где массовые количества указаны в пересчете на всю композицию.
2. Самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция по п.1, которая пригодна для перорального введения.
3. Композиция по п.1 или 2 в форме раствора для перорального введения.
4. Способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, которое можно лечить 7-трет-бутоксииминометилкамптотецином, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов.
5. Способ получения самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции по п. 1, в котором самопроизвольно диспергирующаяся фармацевтическая композиция представляет собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии, содержащей 7-трет-бутоксииминометилкамптотецин в качестве активного средства, включающий тщательное перемешивание активного средства и носителя, включающего (1) липофильный компонент, (2) поверхностно-активное вещество, (3) гидрофильный компонент и (4) этанол в качестве сорастворителя.
RU2012120388A 2004-11-19 2012-05-17 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина RU2620331C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62975704P 2004-11-19 2004-11-19
US60/629,757 2004-11-19

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007122470/15A Division RU2007122470A (ru) 2004-11-19 2005-11-17 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015131700A Division RU2015131700A (ru) 2004-11-19 2015-07-30 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012120388A RU2012120388A (ru) 2013-11-27
RU2620331C2 true RU2620331C2 (ru) 2017-05-24

Family

ID=35691476

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007122470/15A RU2007122470A (ru) 2004-11-19 2005-11-17 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина
RU2012120388A RU2620331C2 (ru) 2004-11-19 2012-05-17 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина
RU2015131700A RU2015131700A (ru) 2004-11-19 2015-07-30 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007122470/15A RU2007122470A (ru) 2004-11-19 2005-11-17 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015131700A RU2015131700A (ru) 2004-11-19 2015-07-30 Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8518961B2 (ru)
EP (1) EP1814520B1 (ru)
JP (1) JP4982378B2 (ru)
KR (1) KR101283840B1 (ru)
CN (1) CN101056619A (ru)
AR (1) AR052033A1 (ru)
AU (1) AU2005306018B2 (ru)
BR (1) BRPI0518448A2 (ru)
CA (1) CA2584343C (ru)
DK (1) DK1814520T3 (ru)
ES (1) ES2572133T3 (ru)
GT (1) GT200500310A (ru)
HR (1) HRP20160446T1 (ru)
HU (1) HUE027135T2 (ru)
IL (1) IL182703A (ru)
MA (1) MA29076B1 (ru)
MX (1) MX2007005897A (ru)
MY (1) MY148647A (ru)
NO (1) NO342592B1 (ru)
NZ (1) NZ554551A (ru)
PE (1) PE20061077A1 (ru)
PL (1) PL1814520T3 (ru)
RU (3) RU2007122470A (ru)
SI (1) SI1814520T1 (ru)
TN (1) TNSN07193A1 (ru)
TW (1) TWI368521B (ru)
WO (1) WO2006053755A1 (ru)
ZA (1) ZA200703148B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
ITRM20050418A1 (it) * 2005-08-04 2007-02-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sistemi terapeutici a rilascio immediato per il migliorato assorbimento orale di 7-[(e)-t-butilossimminometil] camptotecina.
BRPI0614757A2 (pt) * 2005-08-10 2011-04-12 Novartis Ag composição farmacêutica, micropartìcula e seu uso
RU2009116423A (ru) * 2006-10-31 2010-12-10 Вайет (Us) Композиции ингибиторов фермента фосфолипазы
US20100070052A1 (en) * 2008-08-19 2010-03-18 Robb Fujioka System and method for providing applications and peripherals to a fixed price component-based computing platform
EP2588081A4 (en) * 2010-06-29 2014-12-10 Verastem Inc ORAL FORMULATION OF CHINESE INHIBITORS
MX343894B (es) 2010-06-30 2016-11-28 Poniard Pharmaceuticals Inc * Síntesis y uso de inhibidores de cinasa.
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
NZ776354A (en) * 2018-12-19 2023-03-31 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
WO2024042523A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Lyotropic Delivery Systems Ltd. Oral delivery of active compounds for treating glycogen storage diseases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2143919C1 (ru) * 1991-06-27 2000-01-10 Новартис Аг Фармацевтическая композиция, продукт трансэтерификации кукурузного масла глицерином и способ его получения
WO2000048571A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Novartis Ag Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions
US6242457B1 (en) * 1999-03-09 2001-06-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Camptothecin derivatives having antitumor activity
EP1250125B1 (en) * 2000-01-27 2003-12-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising terbinafine

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2151491A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-07 Robert J. Kaufman Fluorocarbon emulsions
TW406020B (en) 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5597829A (en) 1994-05-09 1997-01-28 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of camptothecin and methods for uses thereof
US5726181A (en) 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
JP2002511099A (ja) * 1997-07-29 2002-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 親油性化合物用の自己乳化性処方
AR013261A1 (es) 1997-08-01 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp Formulaciones farmaceuticas para analogos de camptotecina en capsula de gelatina
JP2002513750A (ja) 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
US20030059465A1 (en) 1998-05-11 2003-03-27 Unger Evan C. Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
IT1306129B1 (it) 1999-04-13 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina o di alcanoil l-carnitine utilizzabili comelipidi cationici per l'immissione intracellulare di composti
CA2373994A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
GB9918885D0 (en) 1999-08-10 1999-10-13 Pharmacia & Upjohn Spa Pharmaceutical formulations in hydroxypropymethycellulose capsules
GB9925127D0 (en) 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
US20040009229A1 (en) 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
US20020150615A1 (en) 2001-02-12 2002-10-17 Howard Sands Injectable pharmaceutical composition comprising microdroplets of a camptothecin
US6653319B1 (en) 2001-08-10 2003-11-25 University Of Kentucky Research Foundation Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues
WO2003032906A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 Crititech, Inc. Delivery of poorly soluble drugs
AU2002353118A1 (en) 2001-12-11 2003-07-24 Dor Biopharma, Inc. Lipid particles and suspensions and uses thereof
JP2003267891A (ja) 2002-03-13 2003-09-25 Mitsubishi-Kagaku Foods Corp Ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤
CZ294371B6 (cs) 2002-06-10 2004-12-15 Pliva - Lachema, A. S. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy
EP1393719A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-03 Munich Biotech AG Camptothecin-carboxylate formulations
JP4426749B2 (ja) 2002-07-11 2010-03-03 株式会社産学連携機構九州 Ｏ／ｗ型エマルション製剤
US20040171560A1 (en) 2002-12-23 2004-09-02 Dabur Research Foundation Stabilized pharmaceutical composition
JP2006199590A (ja) 2003-09-04 2006-08-03 Nano Career Kk 水溶性の塩基性薬物内包ナノ粒子含有組成物
KR20060110872A (ko) * 2003-10-29 2006-10-25 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 토코페롤 변성 치료제 약물 화합물
CA2537029C (en) * 2003-11-26 2013-03-12 Likan Liang Micellar systems useful for delivery of lipophilic or hydrophobic compounds
EP1694242B1 (en) 2003-12-17 2014-04-16 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for making pharmaceutical 7-(2-trimethylsilylethyl) camptothecin formulations
GT200500310A (es) 2004-11-19 2006-06-19 Compuestos organicos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2143919C1 (ru) * 1991-06-27 2000-01-10 Новартис Аг Фармацевтическая композиция, продукт трансэтерификации кукурузного масла глицерином и способ его получения
WO2000048571A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Novartis Ag Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions
US6242457B1 (en) * 1999-03-09 2001-06-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Camptothecin derivatives having antitumor activity
EP1250125B1 (en) * 2000-01-27 2003-12-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising terbinafine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORTESI R. et al., Formulation study for the antitumor drug camptotecin: liposomes, micellar solutions and microemulsion. International Journal of Pharmaceutics, Volume 159, 1997, Pages 95-103. *

Also Published As

Publication number Publication date
AR052033A1 (es) 2007-02-28
IL182703A (en) 2015-11-30
RU2007122470A (ru) 2008-12-27
EP1814520B1 (en) 2016-04-13
MX2007005897A (es) 2007-06-19
ZA200703148B (en) 2008-09-25
HUE027135T2 (en) 2016-08-29
TNSN07193A1 (en) 2008-11-21
US20080125450A1 (en) 2008-05-29
RU2015131700A (ru) 2017-02-02
BRPI0518448A2 (pt) 2008-11-18
RU2012120388A (ru) 2013-11-27
ES2572133T3 (es) 2016-05-30
MA29076B1 (fr) 2007-12-03
AU2005306018A1 (en) 2006-05-26
NO20072258L (no) 2007-08-10
GT200500310A (es) 2006-06-19
KR101283840B1 (ko) 2013-07-15
MY148647A (en) 2013-05-15
AU2005306018B2 (en) 2009-12-17
IL182703A0 (en) 2007-09-20
DK1814520T3 (en) 2016-05-30
CA2584343C (en) 2013-09-24
US8518961B2 (en) 2013-08-27
SI1814520T1 (sl) 2016-06-30
TW200631606A (en) 2006-09-16
JP2008520606A (ja) 2008-06-19
PL1814520T3 (pl) 2016-08-31
EP1814520A1 (en) 2007-08-08
CN101056619A (zh) 2007-10-17
HRP20160446T1 (hr) 2016-05-20
PE20061077A1 (es) 2006-11-13
JP4982378B2 (ja) 2012-07-25
TWI368521B (en) 2012-07-21
CA2584343A1 (en) 2006-05-26
WO2006053755A1 (en) 2006-05-26
NZ554551A (en) 2010-01-29
KR20070084357A (ko) 2007-08-24
NO342592B1 (no) 2018-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2620331C2 (ru) Фармацевтические композиции, включающие производное камптотецина
AU2006222117B2 (en) Microemulsions of cannabinoid receptor binding compounds
KR101928589B1 (ko) 알리스포리비르를 포함하는 제약 조성물
RU2397759C2 (ru) Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р
US20100068265A1 (en) Gelatin capsules comprising an acid
KR20070018003A (ko) 특정 물질 ｐ 길항제를 포함하는 마이크로에멀젼 제제
MXPA06008856A (en) Microemulsion formulations comprising particular substance p antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201118