JP2008520606A - カンプトテシン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、癌を含む増殖性疾患の処置および予防のために有用である、活性剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤、特にカンプトテシン誘導体である新規医薬組成物に関する。

Description

本発明は、活性剤が、癌を含む増殖性疾患の処置および予防のために有用であるトポイソメラーゼＩ阻害剤、特にカンプトテシン誘導体である新規医薬組成物に関する。

発明の背景
カンプトテシン誘導体は、米国特許第６，２４２，４５７（内容は出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている化合物クラスである。カンプトテシン誘導体、例えば米国特許第６，２４２，４５７に記載されているものは、これらの誘導体が非常に難溶性であるため、特に薬剤バイオアベイラビリティの問題を含む、広く投与におよび具体的にガレヌス組成物に関して高度に特有の困難が存在する。

発明の要旨
本発明にしたがって、今回驚くべきことに、限定すべきではないが７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含むカンプトテシン誘導体を有する安定な医薬組成物が、特に興味深いバイオアベイラビリティ特性を有することを見いだした。これらの新規組成物は以前に遭遇した困難を対処することまたは実質的に減少することを見いだした。本発明の組成物は、バイオアベイラビリティの増強ならびに各患者のおよび患者間での減少した吸収／バイオアベイラビリティレベルの変化と同時に有効な投与を可能にし得ることを示した。したがって、本発明はこのようなカンプトテシン誘導体の許容できる投与量レベルで有効な治療を成し遂げ得、そして各個体の必要１日用量のより精密な標準化および最適化を可能にし得る。結果として、起こり得る望ましくない副作用の発生を減少させ、そして治療の全コストを減少し得る。

発明の詳細な説明
第１の局面において、本発明は、カンプトテシン誘導体を含む自発的に分散可能である医薬組成物を提供する。

該自発的に分散可能である医薬組成物はまた以下“本発明の組成物”として称する。それは好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物である。

本明細書で使用される用語は下記の意味を有する：

本明細書で使用される“活性剤”は、カンプトテシン誘導体、例えば米国特許第６，２４２，４５７に記載のものを意味する。

本明細書で使用される“難水溶性”は、２０℃で水に１％未満、例えば０．０１％重量／体積の溶解性を有すること、すなわちRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol. 1, p 195に記載のとおりの“難溶性から非常に難溶性の薬剤”を意味する。

組成物に関して本明細書で使用される“生物学的に利用可能”は、組成物が、使用環境において、等価量の分散していない薬剤を含む対照の少なくとも１．５倍であるその組成物の活性剤の最大濃度を提供することを意味する。

本明細書で使用される“自発的に分散可能である医薬組成物”は、本明細書で定義の活性剤を含み、そして水性媒体、例えば水、または胃液で希釈されるときコロイド構造を製造できる組成物を意味する。該コロイド構造は、好ましくはマイクロエマルジョン粒径範囲の液滴である。結晶または非結晶いずれかの平均直径２００ｎｍ以上の固体薬剤粒子がまた存在し得る。自発的に分散可能である医薬組成物は好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物である。

本明細書で使用される“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、水性媒体中、例えば水中で、例えば１：１から１：３００、好ましくは１：１から１：７０であるが、とりわけ１：１から１：１０の希釈でまたは経口適用後胃液中で自発的にマイクロエマルジョンを形成する組成物を意味する。

本明細書で使用される“マイクロエマルジョン”は、その成分が水性媒体と接触するとき自発的にまたは実質的に自発的に形成される半透明の、わずかに不透明の、乳白色の、透明のまたは実質的に透明のコロイド分散を意味する。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、そして一般的に平均直径約２００ｎｍ（２０００Å）未満の分散液滴を含む。一般的にマイクロエマルジョンは平均直径約１５０ｎｍ（１５００Å）未満；一般的に１００ｎｍ未満で、一般的に１０ｎｍより大きい液滴または液体ナノ粒子を含み、そしてそれらは２４時間までまたはそれ以上の期間にわたって安定である。

マイクロエマルジョンは、粗エマルジョンに比べて、自発的形成、熱力学的安定性、透明なおよび洗練された外見、増加した薬剤負荷、増大した生体膜を介する透過、増加したバイオアベイラビリティ、ならびに薬物動態における個体間および個体内の少ない変化によって非常に容易な製剤を提供する。
さらにマイクロエマルジョンの特性は、英国特許明細書ＧＢ ２，２２２，７７０; Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985);およびMuller et al. Pharm. ind., 50 (3), 370 et seq. (1988)]において見いだすことができる。

他の局面において、本発明は、カンプトテシン誘導体ならびに親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含む自発的に分散可能である医薬組成物を提供する。

好ましくは自発的に分散可能である医薬組成物は経口投与に適当なものである。

該カンプトテシン誘導体は、難水溶性特性を有し、０．００１％以下、例えば０．００１から０．０００１％の水溶性を示す。

該活性剤は好ましくは遊離塩基形で使用される。

他の局面において、本発明は、カンプトテシン誘導体を含むマイクロエマルジョン前濃縮物を提供する。とりわけ興味深いことは、マイクロエマルジョン前濃縮物内で達成される薬剤負荷が、単一の賦形剤内よりも著しく高く、マイクロエマルジョン前濃縮物内でカンプトテシン誘導体の相乗的溶解度を示すことである。

第４の局面において、本発明は、カンプトテシン誘導体ならびに親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含むマイクロエマルジョン前濃縮物を提供する。

該マイクロエマルジョン前濃縮物は好ましくは、水で希釈されるときｏ／ｗ（水中油）マイクロエマルジョンを形成する。

好ましくは親油性成分（複数を含む）、界面活性剤（複数を含む）、親水性成分（複数を含む）および所望により共溶媒（複数を含む）の相対比率は、標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域内にある。これらの相図は、例えばＧＢ ２，２２２，７７０またはＷＯ ９６／１３２７３に記載のとおりの慣用の方法において作成できる。

他の局面において、本発明は、カンプトテシン誘導体を含むマイクロエマルジョンを提供する。

該マイクロエマルジョンは好ましくは、ｏ／ｗ（水中油）マイクロエマルジョンである。

他の局面において、本発明は、カンプトテシン誘導体、親油性成分、界面活性剤、水、親水性成分および所望により共溶媒を含むマイクロエマルジョンを提供する。

マイクロエマルジョンのコロイド構造は、例えば短時間、例えば１０秒間単に手で撹拌することにより本発明の組成物の成分が水性媒体と接触するとき、自発的にまたは実質的に自発的に形成する。本発明の組成物は、例えば少なくとも１５分間または４時間まで、２４時間またはそれ以上に至るまで熱力学的に安定である。一般的に、それらは例えばＭＡＬＶＥＲＮ ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ ３０００^ＴＭ粒子評価機を使用した標準光散乱技術により測定されるとき、平均直径約２００ｎｍ（２，０００Å）未満、例えば約１５０ｎｍ（１，５００Å）未満、一般的に１００ｎｍ（１，０００Å）未満、一般的に１０ｎｍ（１００Å）以上の分散構造、すなわち液滴または液体ナノ粒子を含む。平均直径２００ｎｍ以上の固体薬剤粒子も存在し得る。存在する粒子の割合は温度依存的であり得る。

活性剤はトポイソメラーゼＩの阻害剤（ＴｏｐｏＩ阻害剤）であり、したがってとりわけトポイソメラーゼＩ受容体の活性化が原因である病徴を予防することができる。

さらに具体的には活性剤はカンプトテシン誘導体である。この化合物クラスは米国特許第６，２４２，４５７に記載されている。

米国特許第６，２４２，４５７に記載されている好ましい活性剤は下記を含む：

７−メチルオキシミノメチルカンプトテシン；
７−メトキシイミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン；
７−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニル−２−プロポキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−イソプロポキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−メチルブトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン；
７−ｔ−ブトキシイミノメチル−１０−メトキシカンプトテシン；
７−（４−ヒドロキシブトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−トリフェニルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−カルボキシメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−アミノ）エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−アリルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロヘキシルオキシイミノエチルカンプトテシン；
７−シクロヘキシルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロオクチルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−シクロオクチルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［（１−ベンジルオキシイミノ）−２−フェニルエチル］カンプトテシン；
７−（１−ベンジルオキシイミノ）エチルカンプトテシン；
７−フェノキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（１−ｔ−ブトキシイミノ）エチルカンプトテシン；
７−ｐ−ニトロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｐ−メチルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−ｐ−フェニルベンジルオキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（１−アダマンチルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（１−アダマンチルメトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（２−ナフチルオキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−（９−アントリルメトキシ）イミノメチルカンプトテシン；
７−オキシラニルメトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（６−ウラシル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（１−ウラシル）エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（４−ピリジル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−（２−チエニル）メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［（Ｎ−メチル）−４−ピペリジニル］メトキシイミノメチルカンプトテシン；
７−［２−（４−モルホリンイニル（morpholininyl）］エトキシ］イミノメチルカンプトテシン；
７−（ベンゾイルオキシイミノメチル）カンプトテシン；
７−［（１−ヒドロキシイミノ）−２−フェニルエチル）カンプトテシン；
７−ｔｅｒ−ブチルオキシイミノメチルカンプトテシン−Ｎ−オキシド；および
７−メトキシイミノメチルカンプトテシンＮ−オキシド。

本発明のとても好ましい態様において、式ＩのトポイソメラーゼＩ阻害剤は下記の化合物Ａとして既知の構造を有する：

遊離形または薬学的に許容される塩形の好ましいおよびとりわけ好ましい活性剤は、米国特許第６，４２４，４５７に記載のとおりに製造し得る。そこに記載のとおり、それらはその可能な光学異性体形、ジアステレオ異性体形および相対混合物形、その薬学的に許容される塩形ならびにその活性代謝物形であり得る。

本発明にしたがって、活性剤は例えば約０．０５重量％から、本発明の組成物で約２０重量％までの量で存在し得る。該活性剤は好ましくは組成物の０．５から１５重量％の量で存在する。

該活性剤は難水溶性であり、そのため担体媒体中にある。

本発明の組成物のいくつかの態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む。他の態様において、該担体媒体は親油性成分、界面活性剤、親水性成分および共溶媒を含む。

該親油性成分は１種またはそれ以上の親油性物質を含む。該親水性成分は１種またはそれ以上の親水性物質を含む。該担体媒体は１種またはそれ以上の界面活性剤を含むことができる。該担体媒体は１種またはそれ以上の共溶媒を含むことができる。

本発明の組成物は酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、防腐剤、香味剤、甘味剤およびさらに例えばFiedler, H. P. “Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)に記載の成分を含む様々な添加剤を含むことができる。これらの添加剤は好都合には担体媒体中に溶解されている。

本発明の組成物は親油性成分または親油性相を含む。活性剤は担体媒体の成分に含まれ得る。親油性成分（存在するとき）は好ましくは１０以下、例えば８までの低ＨＬＢ値で特徴づけられる。

適当な親油性成分は下記を含む：
１）モノ−Ｃ _６ −Ｃ _１４ −脂肪酸グリセリルエステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、次いで分子蒸留により得る。本発明の組成物を使用するために適するモノグリセリドは対称モノグリセリド（すなわちβ−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。それらはまた、同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ_８−Ｃ_１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に例えばsasolから商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標登録）３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ（商標登録）３１２各々の下に例えば販売されているカプリル酸モノグリセリドまたはラウリン酸モノグリセリドが適当である。例えばＩｍｗｉｔｏｒ（商標登録）３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特徴データ：遊離グリセロール最大６％、酸価最大３、鹸化価２４５−２６５、ヨウ素価最大１、含水率最大１％を示す。一般的にそれは１％の遊離グリセロール、９０％のモノグリセリド、７％のジグリセリド、１％のトリグリセリドを含む(H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 798)。さらなる例はAbitec CorporationからのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８である。

２）Ｃ _６ −Ｃ _１８ −脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物
これらは対称（すなわちβ−モノグリセリドおよびα，α^１−ジグリセリド）ならびに非対称モノ−およびジ−グリセリド（すなわちα−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセリド）の両方とそれらのアセチル化誘導体を含む。それらはまた同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方と乳酸またはクエン酸とのそれらのいずれかの誘導体を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ_８−Ｃ_１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に例えばsasolから商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標登録）７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ ９２８の下に例えば販売されている混合カプリル酸およびカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドが適当である。例えばＩｍｗｉｔｏｒ（商標登録）７４２は少なくとも４５％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特徴データ：遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化価２５０−２８０、ヨウ素価最大１、含水率最大２％を示す(H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 798)。他の適当な混合物は例えばAbitec Corporationから例えば商標名Ｃａｐｍｕｌ（商標登録）ＭＣＭの下に既知であり例えば販売されているグリセロール中のカプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ（商標登録）ＭＣＭは下記のさらなる特徴データ：酸価２．５最大、α−モノ（オレイン酸エステルとして）８０％最低、遊離グリセロール２．５％最大、ヨウ素価１最大、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）３％最大、カプリル酸（Ｃ８）７５％最低、カプリン酸（Ｃ１０）１０％最低、ラウリン酸（Ｃ１２）１．５％最大、水分（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒによる）０．５％最大を示す（製造業者情報）。乳酸またはクエン酸とのさらなる誘導体化のモノ−／ジ−グリセリドの適当な例はsasolにより商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ ３７５、３７７または３８０の下に販売されているものである。さらに、脂肪酸の構成成分は例えばＣ_１６−Ｃ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。適当な例はＴｅｇｉｎ（商標登録）Ｏ（オレイン酸グリセリル）であり、下記のさらなる特徴データ：モノグリセリド含有率５５−６５％、過酸化物価最大１０、含水率最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６、鹸化価１５８−１７５、遊離グリセロール最大２％を示す（製造業者情報）。

３）ジ−Ｃ _６ −Ｃ _１８ −脂肪酸グリセリルエステル
これらは対称（すなわちα，α^１−ジグリセリド）および非対称ジグリセリド（すなわちα，β−ジグリセリド）ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。それらはまた同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）両方とそれらのいずれかのアセチル化誘導体を含む。該脂肪酸の構成成分はＣ_６−Ｃ_１８、例えばＣ_６−Ｃ_１６、例えばＣ_８−Ｃ_１０、例えばＣ_８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。例えばTaiyo Kagaku Co., Ltdから商標名Ｓｕｎｆａｔ（商標登録）ＧＤＣ−Ｓの下に例えば販売されているカプリル酸ジグリセリドが特に適当である。Ｓｕｎｆａｔ（商標登録）ＧＤＣ−Ｓは約０．３の酸価、約７８．８％のジグリセリド含有率、および約８．９のモノエステル含有率を有する。

４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは６から１２、例えば８から１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは商標名Ａｃｏｍｅｄ（商標登録）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（商標登録）、Ｃａｐｔｅｘ（商標登録）、Ｎｅｏｂｅｅ（商標登録）Ｍ ５ Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８１８、Ｍａｚｏｌ（商標登録）、Ｓｅｆｓｏｌ（商標登録）８６０、Ｓｅｆｓｏｌ（商標登録）８７０の下に既知であり販売されており；Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８１２が最も好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８１２はカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５２０ダルトンの分子量を有するヤシ油である。脂肪酸組成物はＣ_６最大約３％、Ｃ_８約５０から６５％、Ｃ_１０約３０から４５％、Ｃ_１２最大５％；酸価約０．１；鹸化価約３３０から３４５；ヨウ素価最大１である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８１２はCondeaから入手できる。Ｎｅｏｂｅｅ（商標登録）Ｍ ５ Ｆはココナッツ油から入手できる分別したカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０．２；鹸化価約３３５から３６０；ヨウ素価最大０．５、含水率最大０，１５％、Ｄ．^２００，９３０−０，９６０、ｎ_Ｄ ^２０１，４４８−１，４５１（製造業者情報）。Ｎｅｏｂｅｅ（商標登録）Ｍ ５ ＦはStepan Europeから入手できる。さらなる例はさらにコハク酸とのエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ ８２９である。

５）モノ−Ｃ _１６ −Ｃ _１８ −脂肪酸グリセリルエステル
これらはグリセロールを植物油でエステル化し、次いで分子蒸留により得る。本発明の組成物を使用するために適するモノグリセリドは対称モノグリセリド（すなわちβ−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。それらはまた、同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ_１６−Ｃ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。適当な例はEastmanによるＧＭＯｒｐｈｉｃ、Danisco Ingredientsによるモノグリセリドを蒸留したＲｙｌｏ ＭＧ２０、またはHenkelによるＭｏｎｏｍｕｌｓ ９０−Ｏ１８を含む。例えばＧＭＯｒｐｈｉｃ（商標登録）−８０（モノオレイン酸グリセリル）は下記のさらなる特徴データ：モノグリセリド含有率最低９４％、Ｃ１８：１含有率最低７５％、過酸化物価最大２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、含水率最大２％、酸価最大３、ヨウ素価６５−７５、鹸化価１５５−１６５、遊離グリセリン最大１％、ヒドロキシル数３００−３３０を示す（製造業者情報）。

６）混合モノ−、ジ−、トリグリセリド
これらはGattefosseから商標名Ｍａｉｓｉｎｅ（商標登録）の下に販売されている混合モノ−、ジ−、トリグリセリドを含む。それらはコーン油とグリセロールのトランスエステル化生成物である。このような生成物は主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−、トリグリセリドとわずかにパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−、トリグリセリドを一緒に含む（約５６重量％のリノール酸、３０％のオレイン酸、約１０％のパルミチン酸および約３％のステアリン酸構成成分からなるコーン油そのもの）。物理的特徴は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％、遊離オレイン酸含有率約１％である。さらなる物理的特徴は：酸価最大２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化価１５０−１７５、鉱酸含有率＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ（商標登録）に対する脂肪酸含有率は一般的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％である（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 958；製造業者情報）。

混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは好ましくは、Ｃ_８からＣ_１０またはＣ_{１２−２０}脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、とりわけ混合Ｃ_{１６−１８}脂肪酸モノ−、ジ−、トリグリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和脂肪酸残基両方を含み得る。しかし好ましくはそれらは主に、不飽和脂肪酸残基；特にＣ_１８不飽和脂肪酸残基からなる。適当には混合モノ−、ジ−、トリグリセリドはＣ_１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ−、ジ−およびトリグリセリドの少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％を含む。適当には該混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−、トリグリセリドの２０重量％未満、例えば約１５重量％もしくは１０重量％またはそれ未満を含む。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは好ましくは主に、モノおよびジグリセリドからなる；例えばモノ−およびジ−グリセリドは親油性相または親油性成分の総重量に基づいて少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を含む。より好ましくは、該モノ−およびジ−グリセリドは少なくとも親油性成分の７５重量％（例えば約８０重量％または８５重量％）を含む。

好ましくはモノグリセリドは混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて約２５から約５０％を含む。より好ましくは約３０から約４０％（例えば３５から４０％）のモノグリセリドが存在する。好ましくはジグリセリドは混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて約３０から約６０％を含む。より好ましくは約４０から約５５％（例えば４８から５０％）のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは適当には混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて少なくとも５％であるが約２５％未満を含む。より好ましくは約７．５から約１５％（例えば約９から１２％）のトリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは適当な相対比率の個々のモノ、ジまたはトリグリセリドの混合により製造され得る。しかし好都合にはそれらは植物油、例えばアーモンド油、落花生油、オリーブ油、ピーチ油、パーム油または、好ましくは、コーン油、ひまわり油またはベニバナ油および最も好ましくはコーン油とグリセロールとのトランス−エステル化生成物を含む。このようなトランスエステル化生成物は一般的にＧＢ ２ ２５７ ３５９またはＷＯ ９４／０９２１１に記載のとおりに得られる。好ましくは軟ゼラチンカプセルを作製すべきとき、いくらかのグリセロールを最初に除去し、“実質的に無グリセロールのバッチ”を得る。コーン油とグリセロールの精製トランスエステル化生成物は特に“精製油”として以下称されており、英国特許明細書ＧＢ ２，２５７，３５９または国際特許公報ＷＯ ９４／０９２１１に記載の製造法にしたがって製造される適当な混合モノ、ジ、およびトリグリセリドを提供する。

７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ _１８ ）
これらはＭｙｖａｃｅｔ９−４５を含む。

８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
該脂肪酸の構成成分は例えばＣ_８−Ｃ_１２の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。例えばNikko Chemicals Co., Ltd.またはGattefosseもしくはCapmul PG-8 from Abitec Corporationから商標名Ｓｅｆｓｏｌ（商標登録）２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標登録）９０またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標登録）９０の下に例えば販売されているカプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルが特に適当である。例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標登録）９０は下記のさらなる特徴データ：酸価最大８、鹸化価２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含有率最大５％、モノエステル含有率最低９０％を示す；Ｓｅｆｓｏｌ（商標登録）２１８は下記のさらなる特徴データ：酸価最大５、ヒドロキシ値２２０−２８０を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 906、製造業者情報）。

９）プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これらはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣを含む。

１０）プロピレングリコールジエステル
プロピレングリコールジ−脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプロン酸エステル（例えばsasolから商標名Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標登録）８４０の下に例えば販売されている；H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1008）またはAbitec CorporationからのＣａｐｔｅｘ ２００。

１１）プロピレングリコールモノ酢酸エステルおよびプロピレングリコールジ酢酸エステル

１２）トランスエステル化エトキシ化植物油
これらはトランスエステル化エトキシ化植物油、例えば適当な触媒存在下、種々の天然植物油（例えば、コーン油、メイズ油、ヒマシ油、核油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ひまわり油、ベニバナ油およびパーム油、またはそれらの混合物）と平均分子量２００から８００を有するポリエチレングリコールを反応させることにより得られるものを含む。これらの製造法は米国特許明細書ＵＳ ３，２８８，８２４に記載されている。トランスエステル化エトキシ化コーン油が特に好ましい。

トランスエステル化エトキシ化植物油は既知であり商標名Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標登録）の下に販売されている（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 880）。例はＬａｂｒａｆｉｌ（商標登録）Ｍ ２１２５ ＣＳ（コーン油から得られ、酸価約２未満、鹸化価１５５から１７５、ＨＬＢ値３から４、およびヨウ素価９０から１１０を有する）、およびＬａｂｒａｆｉｌ（商標登録）Ｍ １９４４ ＣＳ（核油から得られ、酸価約２、鹸化価１４５から１７５およびヨウ素価６０から９０を有する）である。Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標登録）Ｍ ２１３０ ＣＳ（Ｃ_{１２−１８}グリセリドおよびポリエチレングリコールのトランスエステル化生成物であり、融点約３５から４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５から２００およびヨウ素価約３未満を有する）も使用し得る。好ましいトランスエステル化エトキシ化植物油は例えばGattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから得ることができるＬａｂｒａｆｉｌ（商標登録）Ｍ ２１２５ ＣＳである。

１３）ソルビタン脂肪酸エステル
このようなエステルは例えばuniqemaから商標Ｓｐａｎ（商標登録）の下に販売されている例えばソルビタンモノＣ_{１２−１８}脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ_{１２−１８}脂肪酸エステルを含む。このクラスのとりわけ好ましい生成物は例えばＳｐａｎ（商標登録）２０（ソルビタンモノラウリン酸エステル）またはＳｐａｎ（商標登録）８０（ソルビタンモノオレイン酸エステル）である（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 473）。

１４）脂肪酸と第一級アルコールのエステル化化合物
これらは８から２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２から３個の炭素原子を有する第一級アルコールのエステル化化合物、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチルなど、リノール酸とエタノールのエステル化化合物が特に好ましく、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルも含む。

１５）グリセロールトリ酢酸エステルまたは（１，２，３）−トリアセチン
これはグリセリンと無水酢酸のエステル化により得られる。グリセロールトリ酢酸エステルは例えばUnichema InternationalからＰｒｉａｃｅｔｉｎ（商標登録）１５８０またはEastmanもしくはCourtaulds Chemicals Ltd.からＥａｓｔｍａｎ^ＴＭトリアセチンとして販売されている。グリセロールトリ酢酸エステルは下記のさらなる特徴データ：分子量２１８，０３、Ｄ．^２０．３１，１５９−１，１６３、ｎ_Ｄ ^２０１，４３０−１，４３４、含水率最大０．２％、粘度（２５°）１７．４ｍＰａ ｓ、酸価最大０．１、鹸化価約７６６−７７４、トリアセチン含有率最低９７％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 534、製造業者情報）。

１６）アセチルトリエチルクエン酸エステル
これはクエン酸およびエタノールのエステル化、次いで無水酢酸でアセチル化、各々により得られる。アセチルトリエチルクエン酸エステルは例えばMorflex Incから商標名Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（商標登録）Ａ−２の下に例えば販売されている。

１７）トリブチルクエン酸エステルまたはアセチルトリブチルクエン酸エステル

１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば２から１０、例えば６個のグリセロール単位を有する。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ_８−Ｃ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。例えば、鹸化価１３３−１５５および鹸化価１９６−２４４を有するGattefosseからのＰｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７が特に適当である。さらに適当なポリグリセロール脂肪酸エステルは既知であり例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から販売されているジグリセリルモノオレイン酸エステル（ＤＧＭＯ）およびヘキサグリン−５−Ｏを含む。

１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエステル
これはＢｒｉｊ ３０^ＴＭポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを含む。

２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は種々の動物のおよび植物の脂または油、例えばオリーブ油を加水分解し、次いで液体酸の分離により得ることができる。脂肪酸／アルコール構成成分は例えばＣ_６−Ｃ_２０の鎖長を有する飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸／アルコール両方を含むことができる。例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールが特に適当である。オレイルアルコールは例えばHenkel KGaAから商標ＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ（商標登録）Ｖの下に販売されている。オレイルアルコールは下記のさらなる特徴データ：酸価最大０．１、ヒドロキシ価約２１０、ヨウ素価約９５、鹸化価最大１、Ｄ．^２０約０，８４９、ｎ_Ｄ ^２０１，４６２、分子量２６８、粘度（２０°）約３５ｍＰａ ｓを示す（製造業者情報）。オレイン酸は下記のさらなる特徴データ：分子量２８２，４７、Ｄ．^２００，８９５、ｎ_Ｄ ^２０１，４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５°）２６ｍＰａ ｓを示す(H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1112; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA およびThe Pharmaceutical Press, London, England, page 325)。

２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えば酢酸エステル）
これらはＣｏｖｉｏｘ Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ １２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ １３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ １１００を含む。

２２）薬学的に許容される油
あるいは親油性成分は好ましくは不飽和成分を有する例えば薬学的に許容される油、例えば植物油を含む。

２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ_３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ_３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分を含む成分、例えば他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのＣ_３−５アルキレントリオールエステルのトランスエステル化生成物を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ_３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレングリコール脂肪酸エステルである。

とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールとのグリセリド、例えばトリグリセリドのトランスエステル化により得られる生成物を含む。このようなトランスエステル化生成物は一般的にポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコール、および所望によりグリセロール存在下、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる（すなわちポリ−アルキレングリコール分解／グリセロール分解を介してすなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのトランスエステル化を達成するため）。

一般に、このような反応は高温で不活性雰囲気下、持続的撹拌で指示された成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を反応させることにより達成される。

好ましいグリセリドは天然油および水素化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ_{１０−２２}脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナツ油、ヤシ油、大豆油および小麦胚種油、ならびに特に（Ｃ_{１２−１８}脂肪酸）エステル残基が豊富である天然油または水素化油を含む。好ましいポリアルキレングリコール物質はポリエチレングリコール、特に分子量約５００から約４，０００、例えば約１，０００から約２，０００を有するポリエチレングリコールである。

適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、可変相対量のＣ_３−５アルキレントリオールエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エステル、ならびにポリ（Ｃ_２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルとわずかな量の遊離Ｃ_３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ_２−５アルキレン）グリコールと一緒の混合物を含む。上記に説明するとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分は特に分子量約５００から約４，０００を有するポリエチレングリコールを含み；そして好ましい脂肪酸部分はＣ_{１０−２２}脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステル残基であり得る。

特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステル（所望により例えばわずかな量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒）を含むまたはからなる組成物を含む。

上記定義に関して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は上記に説明するとおりである。

本発明を使用するための上記のとおりの特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えばGattefosseから商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）の下に販売されているもの、特に下記生成物を含む：
ａ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）３３／０１、これはｍ．ｐ．＝約３３−３７℃、鹸化価約２３０−２５５を有する；
ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）３９／０１、これはｍ．ｐ．＝約３７．５−４１．５℃、鹸化価＝約２２５−２４５を有する；
ｃ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４３／０１、これはｍ．ｐ．＝約４２−４６℃、鹸化価＝約２２０−２４０を有する；

上記生成物（ａ）から（ｃ）すべては酸価最大３を有する。本発明の組成物はこのようなエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。

２４）炭化水素
これらは例えばNikko Chemicals Co., Ltdから販売されている例えばスクアレンを含む。

２５）エチレングリコールエステル
これらは例えばGattefosseから販売されているＭｏｎｔｈｙｌｅ（商標登録）（エチレングリコールモノステアリン酸エステル）を含む。

２６）ペンタエリスリトール脂肪酸およびポリアルキレングリコールエーテル
これらは例えばペンタエリスライト−ジオレイン酸エステル、−ジステアリン酸エステル、−モノラウリン酸エステル、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアリン酸エステルならびにペンタエリスライト−脂肪酸エステルを含む（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1158-1160、出典明示により本明細書に包含させる）。

これらのいくつか、例えば（１−３、５−６、８−９、１２−１３、１９）は界面活性剤様作用を示し、共界面活性剤とも称され得る。

親油性成分は好ましくは本発明の組成物の５から８５重量％、例えば１０から８５重量％；好ましくは１５から６０重量％、より好ましくは約１５から約４０重量％を含む。

担体媒体が親油性成分および界面活性剤に加えて親水性成分を含むとき、親油性成分（複数を含む）、親水性成分（複数を含む）および界面活性剤（複数を含む）の相対比率は、標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域内にある。

本発明の組成物は親水性成分または親水性相を含む。

適当な親水性化合物は下記を含む:

１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ _６ −Ｃ _１０ 脂肪酸エステル
該脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。所望により例えばＣ_８−Ｃ_１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含む。該ポリエチレングリコールは例えば５から１０［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］単位、例えば７単位を有し得る。特に適当な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココエートであり、これは例えばHenkel KGaAから商標名Ｃｅｔｉｏｌ（商標登録）ＨＥの下に例えば販売されている。Ｃｅｔｉｏｌ（商標登録）ＨＥはＤ．（２０°）１，０５、酸価５未満、鹸化価約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 337）かまたはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ Ｅ−８１０である。

２）Ｎ−アルキルピロリドン
例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、例えばInternational Specialty Products(ISP)から商標名Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ^ＴＭの下に例えば販売されているものが特に適当である。Ｎ−メチルピロリドンは下記のさらなる特徴データ：分子量９９，１、Ｄ．^２５１，０２７−１，０２８、純度（ＧＣの領域％）（メチル異性体を含む）最低９９．８５％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1004、製造業者情報）。

３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから販売されているものか、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムと塩化ベンジルの蒸留により得ることができる。ベンジルアルコールは下記のさらなる特徴データ：分子量１０８，１４、Ｄ．１，０４３−１，０４９、ｎ_Ｄ１，５３８−１，５４１を示す(H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 35)。

４）トリエチルクエン酸エステル
クエン酸とエタノールのエステル化により得られる。トリエチルクエン酸エステルは例えばMorflex Incから商標名Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（商標登録）２または医薬品グレードの名ＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの下に例えば販売されている。トリエチルクエン酸エステルが特に適当であり、これは分子量２７６，３、比重１，１３５−１，１３９、屈折率１，４３９−１，４４１、粘度（２５°）３５，２ｍＰａ ｓ、アッセイ（無水ベース）９９，０−１００，５％、含水率最大０，２５％を有する(Fiedler, H. P., loc. cit., , vol 1, page 371; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, loc. cit., page 540)。

５）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）

他の適当な親水性化合物はトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（Ｃ_２Ｈ_５−［Ｏ−（ＣＨ_２）_２］_２−ＯＨ）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても既知）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ）、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、酢酸エチル、および乳酸エチルを含む。

親水性成分は本発明の組成物の５から６０重量％、例えば１０から５０重量％；好ましくは１０から４０重量％、より好ましくは約１０から約３０重量％を含み得る。

親水性成分は２種またはそれ以上の親水性成分の混合物を含み得る。主な親水性成分の親水性共成分に対する比は一般的に約０．５：１から約２：１である。

本発明の組成物は、熱力学的安定性を提供するために界面張力を減少させるため、好ましくは１種またはそれ以上の界面活性剤を含む。

界面活性剤はその製造に関連する副生物または非反応出発物質を含む複合混合物であり得、例えばポリオキシエチル化により製造される界面活性剤は他の副生物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。該または各界面活性剤は好ましくは親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値８から１７、とりわけ１０から１７を有する。ＨＬＢ値は好ましくは平均ＨＬＢ値である。

適当な界面活性剤は下記を含む：

１）天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物
該天然または該水素化ヒマシ油は約１：３５から約１：６０のモル比のエチレンオキシドと反応でき、所望により生成物からポリエチレン−グリコール成分の除去ができる。種々のこのような界面活性剤は販売されている。特に適当な界面活性剤は商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）の下に販売されているポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油を含み；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＲＨ ４０は鹸化価約５０から６０、酸価約１未満、含水率（Fischer）約２％未満、ｎ_Ｄ ^６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１４−１６を有し；そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＲＨ ６０は鹸化価約４０−５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、含水率（Fischer）約４．５−５．５％、ｎ_Ｄ ^６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１５から１７を有する。

このクラスのとりわけ好ましい生成物はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＲＨ４０である。このクラスの他の有用な生成物は商標名Ｎｉｋｋｏｌ（商標登録）（例えばＮｉｋｋｏｌ（商標登録）ＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、Ｍａｐｅｇ（商標登録）（例えばＭａｐｅｇ（商標登録）ＣＯ−４０ｈ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ（商標登録）（例えばＩｎｃｒｏｃａｓ（商標登録）４０）、Ｔａｇａｔ（商標登録）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル例えばＴａｇａｔ（商標登録）ＲＨ ４０）およびＳｉｍｕｌｓｏｌ ＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ ヒマシ油は鹸化価約５５から６５、酸価最大２、ヨウ素価２５から３５、含水率最大８％およびＨＬＢ約１３を有し、Ｓｅｐｐｉｃから入手できる）の下に入手できる。これらの界面活性剤はさらにFiedler loc. citに記載されている。

このクラスの他の適当な界面活性剤は例えば商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標登録）ＥＬの下に入手できるポリエチレングリコールヒマシ油を含み、これは分子量（スチーム浸透圧法による）約１６３０、鹸化価約６５から７０、酸価約２、ヨウ素価約２８から３２およびｎ_Ｄ ^２５約１．４７１を有する。

２）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
これらは既知でありUniqemaから下記の生成物を含む商標名Ｔｗｅｅｎ（商標登録）の下に販売されている型のモノおよびトリ−ラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステルおよびオレイルエステルを含む(Fiedler, loc. cit. p.1615 ff)：
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレイン酸エステル］および
Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレイン酸］。
このクラスのとりわけ好ましい生成物はＴｗｅｅｎ（商標登録）２０およびＴｗｅｅｎ（商標登録）８０である。

３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは既知でありUniqemaから商標名Ｍｙｒｊ（商標登録）の下に販売されている型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含む(Fiedler, loc. cit., 2, p. 1042)。このクラスのとりわけ好ましい生成物はＭｙｒｊ（商標登録）５２であり、Ｄ^２５約１．１、融点約４０から４４℃、ＨＬＢ値約１６．９、酸価約０から１および鹸化価約２５から３５を有する。

４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共ポリマーおよびブロック共ポリマーまたはポロキサマー
これらは既知であり商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標登録）およびＥｍｋａｌｙｘ（商標登録）の下に販売されている型を含む(Fiedler, loc. cit., 2, p. 1203)。このクラスのとりわけ好ましい生成物はBASFからのＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標登録）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）であり、融点約５２℃および分子量約６８００から８９７５を有する。このクラスのさらに好ましい生成物はUniqemaからのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標登録）ＰＥ Ｌ４４（ポロキサマー１２４）である。

５）飽和Ｃ _１０ からＣ _２２ のポリオキシエチレンモノエステル
これらは例えばヒドロキシ脂肪酸で置換されたＣ_１８を含む；例えば約６００−９００例えば６６０ダルトンＭＷの例えばＰＥＧの例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばBASF, Ludwigshafen, GermanyからのＳｏｌｕｔｏｌ（商標登録）ＨＳ １５を含む。ＢＡＳＦ技術説明書ＭＥＦ １５１Ｅ（１９８６）にしたがって、約７０重量％のポリエトキシ化１２−ヒドロキシステアリン酸エステルおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５は水素化値９０から１１０、鹸化価５３から６３、酸価最大１、および含水率最大０．５重量％を有する。

６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらはＣ_１２からＣ_１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば既知であり例えばUniqemaから商標Ｂｒｉｊ（商標登録）の下に販売されているポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルを含む。このクラスのとりわけ好ましい生成物は例えばＢｒｉｊ（商標登録）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはＢｒｉｊ（商標登録）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）である(Fiedler, loc. cit., 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 367)。同様に適当な生成物はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ_１２からＣ_１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えば既知であり例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標Ｎｉｋｋｏｌ ＰＢＣ（商標登録）３４の下に販売されているポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルを含む(Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1239)。ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばＡｃｃｏｎｏｎ（商標登録）Ｅも適当である。

７）アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウムならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらはドデシル硫酸ナトリウムとしても既知であり例えばHenkel KGaAから商標名Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（商標登録）の下に販売されているラウリル硫酸ナトリウムを含む。

８）水溶性ポリエチレングリコールコハク酸トコフェロールエステル（ＴＰＧＳ）
これらは例えばEastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手できる重合数約１０００を有するものを含む。

９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば１０から２０、例えば１０グリセロール単位を有するものを含む。該脂肪酸の構成成分はＣ_８−Ｃ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。例えば既知であり例えばNikko Chemicals C., Ltdから商標Ｄｅｃａｇｌｙｎ（商標登録）１−ＬまたはＤｅｃａｇｌｙｎ（商標登録）１−ＭもしくはＤｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ、各々の下に販売されているデカグリセリルモノラウリン酸エステルまたはデカグリセリルモノミリスチン酸エステルが特に適当である(Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1228)。

１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ_３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ_３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分を含む成分、例えば他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのＣ_３−５アルキレントリオールエステルのトランスエステル化生成物を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ_３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレングリコール脂肪酸エステルである。

とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはポリ−（Ｃ_２−４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールおよび、所望によりグリセロールとグリセリド、例えばトリグリセリドとのトランスエステル化により得られる生成物を含む。

このようなトランスエステル化生成物は一般的にポリ−（Ｃ−_２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、所望によりグリセロールの存在下、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる（すなわちポリ−アルキレングリコール分解／グリセロール分解を介して、すなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのトランスエステル化を達成するため）。一般にこのような反応は高温で不活性雰囲気下、持続的撹拌で指示された成分を反応することにより達成される（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）。

好ましいグリセリドは天然油および水素化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ_{１０−２２}脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナツ油、ヤシ油、大豆油および小麦胚種油、ならびに特に（Ｃ_{１２−１８}脂肪酸）エステル残基が豊富である天然油または水素化油を含む。

好ましいポリアルキレングリコール物質はポリエチレングリコール、特に分子量約５００から約４，０００、例えば約１，０００から約２，０００を有するポリエチレングリコールである。

適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、可変相対量のＣ_３−５アルキレントリオールエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エステル、ならびにポリ（Ｃ_２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルとわずかな量の遊離Ｃ_３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ_２−５アルキレン）グリコールとの一緒の混合物を含む。上記に説明するとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分は特に分子量約５００から約４，０００を有するポリエチレングリコールを含み；そして好ましい脂肪酸部分はＣ_{１０−２２}脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステル残基であり得る。

特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油ならびにポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ_{１０−２２}脂肪酸エステル（所望により例えばわずかな量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒）を含むまたはからなる組成物を含む。

上記定義に関して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は上記に説明するとおりである。

本発明を使用するための上記のとおりの特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えばGattefosseから商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）の下に販売されているもの、特に下記生成物を含む：
ａ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４４／１４、これはｍ．ｐ．＝約４２．５−４７．５℃、鹸化価約７９−９３を有する；
ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）５０／１３、これはｍ．ｐ．＝約４６−５１℃、鹸化価＝約６７−８１を有する。

上記生成物（ａ）から（ｂ）すべては酸価最大２を有する。

ヨウ素価最大２を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルが一般的に好ましい。本発明の組成物はこのようなエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。

Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）生成物は両親媒性特性を有する不活性半固体ろう物質である。それはその融点およびそのＨＬＢ値により特徴づけられる。多数のＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）グレードはポリエチレングリコールで天然水素化植物油のポリグリコール分解により得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。それらはモノ、ジ、およびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物からなる。名目上の融点４４℃およびＨＬＢ１４を有するＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４４／１４が特に適当である。それは水素化パーム核油および／または水素化パーム油とポリエチレングリコール１５００を反応させることにより得られる。それは約２０％のモノ、ジ、およびトリグリセリド、７２％のポリエチレングリコール１５００のモノ−およびジ−脂肪酸エステルならびに８％の遊離ポリエチレングリコール１５００からなる。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４４／１４に対する該脂肪酸分布は下記のとおりである：４−１０のＣ_８、３−９のＣ_１０、４０−５０のＣ_１２、１４−２４のＣ_１４、４−１４のＣ_１６、５−１５のＣ_１８。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標登録）４４／１４は下記のさらなる特徴データ：酸価最大２、ヨウ素価最大２、鹸化価７９−９３、ヒドロキシル価３６−５６、過酸化物価最大６、アルカリ不純物最大８０、含水率最大０．５０、遊離グリセロール含有率最大３、モノグリセリド含有率３．０−８．０を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 676；製造業者情報）。

１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
該脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ_１２−Ｃ_１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。該ポリエチレングリコールは例えば１０から４０［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］単位、例えば１５から３０単位を有し得る。ポリエチレングリコール（１５）グリセリルモノステアリン酸エステルが特に適当であり、それは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標名ＴＧＭＳ（商標登録）−１５の下に例えば販売されている。他の適当なグリセリル脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（３０）モノオレイン酸グリセリルを含み、それは例えばGoldschmidtから商標名Ｔａｇａｔ（商標登録）Ｏ(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503)、および例えばすべてGoldschmidtから商標名Ｔａｇａｔ Ｏ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノオレイン酸エステル）ならびにＴａｇａｔ Ｌ（ポリエチレングリコール（３０）グリセロールモノラウリン酸エステル）およびＴａｇａｔ Ｌ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノラウリン酸エステル）の下に例えば販売されている(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503)。さらに適当なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルはＴａｇａｔ ＴＯである。

１２）ステロールおよびその誘導体
これらはコレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールを含む生成物、およびそれらのエチレンオキシド付加物、例えば大豆ステロールおよびその誘導体、例えばポリエチレングリコールステロール、例えばポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコール大豆ステロールを含む。該ポリエチレングリコールは例えば１０から４０［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］単位、例えば２５または３０単位を有し得る。ポリエチレングリコール（３０）フィトステロールが特に適当であり、それは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標名Ｎｉｋｋｏｌ ＢＰＳ（商標登録）−３０の下に例えば販売されている。ポリエチレングリコール（２５）大豆ステロールがさらに適当であり、それは例えばHenkelから商標名Ｇｅｎｅｒｏｌ（商標登録）１２２ Ｅ ２５の下に例えば販売されている(H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 680)。

１３）トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル酸−カプリン酸グリセリド
これらは例えばGattefosseから商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標登録）の下に販売されているものを含む。Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標登録）は酸価最大１、鹸化価９０−１１０、およびヨウ素価最大１を有する(H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 880)。

１４）糖脂肪酸エステル
これらはＣ_１２−Ｃ_１８脂肪酸のもの、例えばモノラウリン酸スクロースエステル、例えばＲｙｏｔｏ Ｌ−１６９５（商標登録）を含み、それは例えば三菱化成フーズ株式会社、東京、日本から販売されている。

１５）ＰＥＧステロールエステル
これらは例えば５から３５［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］単位、例えば２０または３０単位を有し得るもの、例えばＳｏｌｕｌａｎ（商標登録）Ｃ２４を含み、それは例えばＡｍｅｒｃｈｏｌから販売されている。

１６）ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
これは例えばAmerican Cyanamid Co.から商標Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商標登録）の下に販売されているものか(Fiedler, loc. cit., 1, p. 118)、またはジ−［２−エチルヘキシル］−コハク酸エステルである(Fiedler, loc. cit., volume 1, p. 487)。

１７）リン脂質
これらは特にレシチンを含む(Fiedler, loc. cit., volume 2, p. 910, 1184)。適当なレシチンは特に大豆レシチンを含む。

１８）脂肪酸塩、脂肪酸硫酸塩および脂肪酸スルホン酸塩
これらは例えばＣ_６−Ｃ_１８脂肪酸塩、−脂肪酸硫酸塩およびスルホン酸塩として既知であり、例えばFlukaから販売されている。

１９）アシル化アミノ酸の塩
これらはＣ_６−Ｃ_１８アシル化アミノ酸塩、例えばラウロイルサルコシンナトリウムを含み、それは例えばFlukaから販売されている。

２０）長鎖アルキルの媒体、例えばＣ _６ −Ｃ _１８ アンモニウム塩
これらはＣ_６−Ｃ_１８アシル化アミノ酸、例えばセチルトリメチル臭化アンモニウムを含み、これは例えばE. Merck AGから販売されている。

界面活性剤は本発明の組成物の５から９０重量％；好ましくは１０から８５重量％、より好ましくは１５から６０重量％を含む。

本発明の組成物は、界面張力を減少するため共溶媒を含んでよく、それにより熱力学的安定性を提供する。適当な共溶媒は低級アルカノール、例えばエタノールを含む。組成物におけるエタノールの使用は必須ではないが、カンプトテシン誘導体の溶解度を増加させるための特別な利点を見いだした。これは保存特性を改善するため、特に活性剤沈殿、次いでカプセル化製造の危険性を減少させる。したがって、保存期間安定性をエタノールまたは組成物のさらなる要素としていくつかの他のこのような共成分を使用することにより延長し得る。該エタノールは組成物の０から６０重量％；好ましくは５から約３０重量％、より好ましくは約５から２０重量％を含み得る。

本発明の組成物のある態様は添加剤、例えば酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および他の成分、例えばFiedler, H. P., loc. citに記載のものを含む。

好ましい酸化防止剤はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびクエン酸を含む。酸化防止剤のパルミチン酸アスコルビルがとりわけ好ましい。

これらの添加剤または成分は組成物の総重量の約０．０５から５重量％を含み得る。酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤または防腐剤は、一般的に組成物の総重量に基づいて約０．０５から１重量％までを提供する。甘味剤または香味剤は、一般的に組成物の総重量に基づいて約２．５または５重量％までを提供する。

他の局面において、本発明は活性剤としてカンプトテシン誘導体を含む自発的に分散可能である医薬組成物の製造法であって、該活性剤ならびに（１）親油性成分、（２）界面活性剤、および（３）親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物にすることを含む方法を提供する。

担体媒体は担体媒体と活性剤を緊密な混合物にする前に独立して製造できる。また２種またはそれ以上の担体媒体の成分を活性剤と一緒に混合できる。

自発的に分散可能である医薬組成物は好ましくは上記定義のマイクロエマルジョン前濃縮物である。

自発的に分散可能である医薬組成物は水性媒体、例えば水で１：１から１：３００、例えば１：１から１：７０、とりわけ１：１０から１：７０、さらにとりわけ例えば１：１０の希釈または経口適用後胃液中で希釈されるとき、好ましくは自然にまたは実質的に自然にｏ／ｗ（水中油）エマルジョン、例えばマイクロエマルジョンを形成する。

他の局面において、本発明は活性剤としてカンプトテシン誘導体を含むマイクロエマルジョンの製造法であって：
（ｉ）自発的に分散可能である医薬組成物を形成するために、該活性剤ならびに（１）親油性成分、（２）界面活性剤、および（３）親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物にし；そして
（ｉｉ）マイクロエマルジョンを形成するために、水性媒体中に自発的に分散可能である医薬組成物を希釈することを含む方法を提供する。

上記のとおり、該活性剤は例えば約０．０５重量％から、本発明の組成物で約２０重量％までの量で存在し得る。該活性剤は好ましくは組成物の約０．５から約１５重量％の量、より好ましくは約１．０から約５重量％の量で存在する。

該親油性成分は好ましくは本発明の組成物の約５から約８５重量％、例えば約１０から約８５％；好ましくは約１５から約６０重量％を含む。

該親水性成分は本発明の組成物の約５から約６０重量％、例えば約５から約５０％；好ましくは約５から約４０重量％、より好ましくは約５から約３０重量％を含み得る。それは２種またはそれ以上の親水性成分の混合物を含み得る。

該界面活性剤は本発明の組成物の約５から約９０重量％；好ましくは約１５から約８５重量％、より好ましくは約２０から約６０重量％を含み得る。

該共溶媒は本発明の組成物の約０から約９０重量％、好ましくは約０から約３０重量％、より好ましくは約０から約２０重量％、例えば約１５または２０重量％を含み得る。

活性剤（複数を含む）、親油性成分（複数を含む）、界面活性剤（複数を含む）、親水性成分（複数を含む）および共溶媒（存在するとき）の相対比率は、好ましくは標準三方向プロットグラフ上の“マイクロエマルジョン”領域内にある。組成物はしたがって水性媒体に加えることで、例えば平均粒径＜２００ｎｍを有するマイクロエマルジョンを提供することができる高い安定性であり得る。
本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、水または水性溶媒媒体と組み合せて、エマルジョン、例えばマイクロエマルジョンを得ることができる。該エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは例えば飲用溶液形で、経腸的、例えば経口的に投与され得る。

本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、マイクロエマルジョン前濃縮物の単位用量は好ましくは経口的に投与できるカプセル殻を満たすように使用される。該カプセル殻は例えばゼラチン製の軟または硬カプセル殻であり得る。各単位用量は適当には０．１から１００ｍｇの活性剤、例えば０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇ、好ましくは０．１から１ｍｇの活性剤を含み得る。このような単位用量形は治療の特定の目的、治療の段階などに依存して１日に１から５回の投与が適当である。しかし所望により、組成物は飲用溶液形であり得、水または他の任意の水性系、例えば果汁、ミルクなどを含み得、例えば約１：１０から約１：１００での希釈により飲用に適した例えばコロイド系を提供する。

本発明の組成物、例えば下記実施例のものは、標準安定試験により示されるとおりの良い安定特性、例えば１、２または３年およびそれ以上に至るまでの保存期間安定性を有することを示し得る。本発明の組成物の１つのグループは水に加えることで、平均粒径＜２００ｎｍ（２，０００Å）、例えば＜１５０ｎｍ（１，５００Å）、例えば＜１００ｎｍ（１，０００Å）を有する水性マイクロエマルジョンを提供することができる高い安定性の組成物であり得る。

本発明の組成物は経口投与するとき、とりわけ有利な特性；例えば標準バイオアベイラビリティ試験において得られる一貫性および高レベルのバイオアベイラビリティを示す。

薬物動態パラメータ、例えば血中濃度で測定された例えば薬剤吸収はまた、驚くべきことにより予測可能になり、そして不安定な吸収の投与問題が除去されまたは減少され得る。加えて、該医薬組成物は生物界面活性剤または界面活性剤（ｔｅｎｓｉｄｅ）、例えば消化管に存在する胆汁塩で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、このような天然界面活性剤を含む水性系において完全分散性であり、したがってｉｎ ｓｉｔｕで安定であるエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン系および／または微粒子系を提供することができる。経口投与における該医薬組成物の機能は特定の時間で任意の個体に対して、胆汁塩の相対的存在または不存在に対して実質的に独立しおよび／または損なわれない状態を維持する。本発明の組成物はまた患者間および患者内の用量反応の変動を減少させ得る。

本発明の組成物の有用性は、例えば治療に有効な活性剤の血中濃度を得る用量で活性剤の既知の適応における標準臨床試験において観察され得る。本発明の組成物のいずれかのバイオアベイラビリティの増加は標準動物試験または臨床試験において観察され得る。

本発明の組成物における活性剤の用量は活性剤を含む既知の組成物において使用される同量の用量または半分の用量である。本発明の組成物は約０．１ｍｇから約４０ｍｇ／日の活性剤、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／日の活性剤、例えばもっとも好ましくは約０．１から約１ｍｇ／日の活性剤の濃度で活性を示す。

増殖性疾患または持続的血管形成に関連するまたは持続的血管形成により引き起こされる疾患を処置するための活性剤に対する通常用量は０．１から１ｍｇ／日である。増殖性疾患は主に腫瘍疾患（または癌）（および／またはなんらかの転移）である。本発明の組成物は乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌および直腸癌、神経膠腫を含む消化器癌、肉腫、例えば骨、軟骨、軟組織、筋肉、血管およびリンパ管を含む肉腫、卵巣癌、骨髄腫、女性の子宮頸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、中皮腫、腎臓癌、尿管癌、膀胱癌および尿道癌、前立腺癌、皮膚癌および黒色腫である腫瘍を処置するために特に有用である。特に、本発明の組成物は（ｉ）乳房腫瘍；肺腫瘍、例えば、非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；もしくは尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍；または（ｉｉ）他の化学療法での処置に対して難治性の増殖性疾患；または（ｉｉｉ）多剤耐性のために他の化学療法での処置に対して難治性の腫瘍を処置するために特に有用である。本発明の広い意味において、増殖性疾患はさらに過増殖性状態、例えば白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含み得る。

したがって、他の局面において、本発明は、処置を必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、カンプトテシン誘導体で処置できる障害を有する対象の処置法を提供する。

本発明を下記実施例により説明する。

下記実施例において、薬学的活性剤は７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンとして上記の化合物Ａである。本発明のマイクロエマルジョンは、飲用溶液として投与できるか、または軟（ゼラチンまたは非ゼラチン）カプセルおよび硬（ゼラチンまたは非ゼラチン）カプセルにカプセル化できる。

実施例１
カプセル剤または経口液剤
該製剤は下記を含有する：
化合物Ａ １ｍｇ
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０ ４４７ｍｇ
コーン油グリセリド ３５８ｍｇ
プロピレングリコール１，２ ９０ｍｇ
エタノール ９９ｍｇ
パルミチン酸アスコルビル ５ｍｇ。

実施例２
カプセル剤または経口液剤
該製剤は下記を含有する：
化合物Ａ １ｍｇ
ビタミンＥ ＴＰＧＳ ３４０ｍｇ
プロピレングリコールモノカプリル酸エステル １６１ｍｇ
ＰＥＧ４００ ３４３ｍｇ
エタノール １５０ｍｇ
パルミチン酸アスコルビル ５ｍｇ。

実施例３
カプセル剤または経口液剤
該製剤は下記を含有する：
化合物Ａ １ｍｇ
ビタミンＥ ＴＰＧＳ ３５８ｍｇ
クエン酸トリエチル ２６８ｍｇ
ＰＥＧ４００ ２６８ｍｇ
エタノール １００ｍｇ
パルミチン酸アスコルビル ５ｍｇ。

実施例４
カプセル剤または経口液剤
該製剤は下記を含有する：
化合物Ａ １．５ｍｇ
ビタミンＥ ＴＰＧＳ ３６０ｍｇ
クエン酸トリエチル ２７０ｍｇ
ジメチルイソソルビット ２７０ｍｇ
エタノール １００ｍｇ。

実施例５
カプセル剤または経口液剤
化合物Ａ １ｍｇ／ｇ
ビタミンＥ ＴＰＧＳ ４４７ｍｇ／ｇ
Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８ １７９ｍｇ／ｇ
ＰＥＧ４００ ２６８ｍｇ／ｇ
エタノール ９９ｍｇ／ｇ
パルミチン酸アスコルビル ５ｍｇ／ｇ。

実施例６
カプセル剤または経口液剤
化合物Ａ １ｍｇ／ｇ
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０ １８０ｍｇ／ｇ
クエン酸トリエチル ３６０ｍｇ／ｇ
酢酸エチル ３６０ｍｇ／ｇ
エタノール １００ｍｇ／ｇ。

６つの実施例すべての組成物は担体成分を混合し、活性成分を撹拌しながらそれへ溶解させることにより製造される。上記実施例の製剤の混合物を硬ゼラチンカプセル中に入れ、Ｑｕａｌｉ−Ｓｅａｌ^ＴＭ密閉技術を使用し密閉し得る。

Claims (37)

1. ７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む、自発的に分散可能である医薬組成物。
2. カンプトテシン誘導体ならびに親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体媒体を含む、自発的に分散可能である医薬組成物。
3. さらに共溶媒を含む、請求項２に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
4. さらに１種またはそれ以上の添加剤を含む、請求項２に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
5. １種またはそれ以上の添加剤が酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、香味剤および甘味剤から選択される、請求項４に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
6. 酸化防止剤がパルミチン酸アスコルビルである、請求項５に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
7. 活性剤として７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンならびに親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体媒体を含む医薬組成物であって、経口投与に適当な形である組成物。
8. さらに共溶媒を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. さらに１種またはそれ以上の添加剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
10. １種またはそれ以上の添加剤が酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、香味剤および甘味剤から選択される、請求項９に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
11. 酸化防止剤がパルミチン酸アスコルビルである、請求項１０に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
12. 親油性成分がＣ_８−Ｃ_１０脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドまたは精製グリセロール−トランスエステル化コーン油、クエン酸トリエチルおよびヒマシ油を含む、請求項２または７に記載の組成物。
13. 親水性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビットおよび酢酸エチルを含む、請求項２または７に記載の組成物。
14. 界面活性剤がポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油およびビタミンＥ ＴＰＧＳを含む、請求項２または７に記載の組成物。
15. 共溶媒がエタノールを含む、請求項３または８に記載の組成物。
16. 約０．０５から約２０重量％の７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシン、約５から約８５重量％の親油性成分、約５から約９０重量％の界面活性剤、および約５から約６０重量％の親水性成分（重量はすべて全組成物に基づく）を含む、自発的に分散可能である医薬組成物。
17. さらに約０．００から約２０％の共溶媒を含む、請求項１６に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
18. さらに１種またはそれ以上の添加剤を含む、請求項１６に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
19. １種またはそれ以上の添加剤が酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、香味剤および甘味剤から選択される、請求項１８に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
20. 酸化防止剤がパルミチン酸アスコルビルである、請求項１９に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
21. マイクロエマルジョン前濃縮物形の請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
22. マイクロエマルジョン形の請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
23. 単位用量形の請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
24. 軟または硬ゼラチンカプセル形の請求項２３に記載の組成物。
25. 経口溶液形の請求項２３に記載の組成物。
26. 治療有効量の請求項１から２５のいずれかに記載の医薬組成物を処置を必要とする対象に投与することを含む、７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンで処置できる障害を有する対象の処置法。
27. 活性剤として７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む自発的に分散可能である医薬組成物の製造法であって、該活性剤ならびに（１）親油性成分、（２）界面活性剤、および（３）親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物にすることを含む方法。
28. 担体媒体がさらに共溶媒を含む、請求項２７に記載の自発的に分散可能である医薬組成物の製造法。
29. さらに１種またはそれ以上の添加剤を含む、請求項２７に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
30. １種またはそれ以上の添加剤が酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、香味剤および甘味剤から選択される、請求項２９に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
31. 酸化防止剤がパルミチン酸アスコルビルである、請求項３０に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
32. 活性剤として７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含むマイクロエマルジョンの製造法であって：
    （ｉ）自発的に分散可能である医薬組成物を形成するために、該活性剤ならびに（１）親油性成分、（２）界面活性剤、および（３）親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物にし；そして
    （ｉｉ）マイクロエマルジョンを形成するために、水性媒体中に自発的に分散可能である医薬組成物を希釈することを含む方法。
33. 担体がさらに共溶媒を含む、請求項３２に記載のマイクロエマルジョンの製造法。
34. さらに１種またはそれ以上の添加剤を含む、請求項３２に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
35. １種またはそれ以上の添加剤が酸化防止剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、保存剤、香味剤および甘味剤から選択される、請求項３４に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
36. 酸化防止剤がパルミチン酸アスコルビルである、請求項３５に記載の自発的に分散可能である医薬組成物。
37. 実質的に本明細書の実施例のいずれかに記載のとおりの７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンを含む、自発的に分散可能である医薬組成物。