NO342592B1 - Farmasøytisk sammensetning som innbefatter et kamptotecinderivat, og fremgangsmåte for fremstilling derav. - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske sammensetninger hvori det aktive midlet er en topoisomerase I inhibitor, særlig et kamptotecinderivat, som er anvendelig for behandling og hindring av proliferative sykdommer som inkluderer kreft.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske sammensetninger hvori det aktive midlet er en topoisomerase I inhibitor, særlig et kamptotecinderivat, som er anvendelig for behandling og hindring av proliferative sykdommer som inkluderer kreft.

Kamptotecinderivater er en klasse forbindelser beskrevet i US patent nr.6,242,457. Kamptotecinderivater, slik som de som er beskrevet i US patent nr.6,242,457, fremviser svært spesielle problemer når det gjelder administrasjon generelt og galeniske sammensetninger spesielt, som inkluderer særlige problemer med legemiddel biotilgjengelighet på grunn av at disse derivatene har svært dårlig løselighet.

EP 1426044 beskriver estere av L-karnitin og acyl L-karnitiner og deres anvendelse som kationiske lipider egnet for å favorisere intracellulær tilførsel av farmakologisk aktive forbindelser, forenkling av deres transmembrantransport, eller for å fremme deres interaksjon med spesifikke cellemembransteder.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det nå overraskende blitt funnet at stabile farmasøytiske sammensetninger med kamptotecinderivater, som inkluderer, men ikke begrenset til, 7-t-butoksyiminometylkamptotecin, har særlig interessante biotilgjenglighets karakteristikker. Disse nye sammensetningene har blitt funnet og å møte eller vesentlig redusere problemene som tidligere er beskrevet. Det har nå vist seg at sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan muliggjøre effektiv dosering med ledsagende forbedring av biotilgjengelighet så vel som reduserer variasjon når det gjelder absorpsjon/biotilgjengelighetsnivåer for og mellom individuelle pasienter.

Således kan foreliggende oppfinnelse oppnå effektiv behandling med tolererbare doseringsnivåer av slike kamptotecinderivater, og kan muliggjøre bedre standardisering og optimalisering av daglige doseringsregimer for hvert individ. Som en konsekvens av dette kan forekomst av potensielle uønskede bivirkninger reduseres og totale behandlingskostnader også reduseres.

I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en spontan dispergerbar farmasøytisk sammensetning som innbefatter 7-t-butoksyiminometylkamptotecin, hvori den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen er et mikroemulsjons forhåndskonsentrat som innbefatter et bærermedium som innbefatter en lipofil komponent valgt fra gruppen bestående av C8-10fettsyre monoglyserider og diglyserider, en raffinert glyserol transforestret maisolje, acetyltrietylcitrat og castorolje; en surfaktantkomponent valgt fra gruppen bestående av polyetylen glykol hydrogenert castorolje og vitamin E TPGs; og en hydrofil komponent valgt fra gruppen bestående av propylen glykol, PEG400 og etylacetat.

Den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen blir i det følgende også referert til som en ”sammensetning ifølge oppfinnelsen”. Den er foretrukket et mikroemulsjons forhåndskonsentrat.

Begrepene anvendt i foreliggende beskrivelse har følgende betydninger:

”Aktivt middel” slik det anvendes heri, betyr et kamptotesinderivat, slik som de som er beskrevet i US patent nr.6,242,457.

”Dårlig vannløselig”, slik det anvendes heri, betyr å ha en løselighet i vann ved 20<o>C på mindre enn 1%, for eksempel 0,01% vekt/volum, dvs. ”sparingly soluble to very slightly soluble drug” som beskrevet i Remington: ”The Science and Practice of Pharmacy”, 19. utgave, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol.

1, s 195.

”Biotilgjengelig”, slik det anvendes heri med referanse til en sammensetning, betyr at sammensetningen gir en maksimal konsentrasjon av det aktive legemidlet i den sammensetningen i et brukermiljø som er minst 1,5 ganger den til en kontroll som innebefatter en ekvivalent mengde av det ikke-dispergerte legemidlet.

”Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning”, slik det anvendes heri, betyr en sammensetning som inneholder et aktivt middel definert heri og er i stand til å gi kolloidale strukturer når den fortynnes med et vandig medium, for eksempel vann, eller i magesaft. De kolloidale strukturene er foretrukket flytende små dråper i mikroemulsjon størrelsesområde. Faste legemiddelpartikler, enten krystallinske eller amorfe, med midlere diameter større enn 200 nm kan også være til stede. Den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen er et mikroemulsjon forhåndskonsentrat.

”Mikroemulsjon forhåndskonsentrat”, slik det anvendes heri, betyr en sammensetning som spontant danner en mikroemulsjon i et vandig medium, for eksempel i vann, for eksempel ved fortynning 1:1 til 1:300, foretrukket 1:1 til 1:70, men særlig 1:1 til 1:10 eller i magesaft etter oral anvendelse.

”Mikroemulsjon, slik det anvendes heri, betyr en gjennomskinnelig, svakt opakt, opalscent, ikke-opak eller i det vesentlige ikke-opak kolloidal dispersjon som dannes spontant eller i det vesentlige spontant når dens komponenter bringes i kontakt med et annet medium. En mikroemulsjon er termodynamisk stabil og inneholder typisk dispergerte små dråper med en midlere diameter mindre enn ca.200 nm (2000 Å). Generelt innbefatter mikroemulsjoner små dråper eller flytende nanopartikler som har en midlere diameter på mindre enn ca.150 nm (1500 Å); typisk mindre enn 100 nm, generelt større enn 10 nm og de er stabile i perioder opptil 24 timer eller lengre.

Mikroemulsjoner gir enklere fremstilling på grunn av spontan dannelse, termodynamisk stabilitet, transparent og elegant utseende, økt legemiddeltilsetting, forbedret penetrering gjennom biologiske membraner, økt biotilgjengelighet og mindre inter og intraindividuell variasjon når det gjelder legemiddelfarmakokinetikker enn grovere emulsjoner. Ytterligere karakteriseringer av mikroemulsjoner kan finnes i UK patentbeskrivelse GB 2,222,770; Rosof, ”Progress in Surface and Membrane Science”, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985); and Muller et al. Pharm Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988).

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning som definert over, som ytterligere innbefatter et koløsemiddel bestående av etanol.

Foretrukket er den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen egnet for oral administrasjon.

Kamptotecinderivatene har dårlige løselighetskarakteristikker og fremviser en vannløselighet på under 0,001%, f.eks.0,001 til 0,0001%.

Det aktive midlet blir foretrukket anvendt i fri baseform.

Særlig interessant er det at legemiddeltilsetting oppnådd i mikroemulsjons forhåndskonsentratene er signifikant høyere enn i enkelteksipienter som indikerer en overadditiv løselighet av kamptotecinderivatene mikroemulsjons forhåndskonsentrater.

Mikroemulsjons forhåndskonsentratet danner foretrukket en o/v (olje-i-vann) mikroemulsjon når den fortynnes med vann.

Foretrukket ligger de relative andelene av lipofile komponenter, surfaktanter, hydrofile komponenter og eventuelle ko-løsemidler innenfor ”mikroemulsjonen” regionen på en standard treveis plotgraf. Disse fasediagrammene kan genereres på vanlig måte slik det er beskrevet i for eksempel i GB 2,222,770 og WO 96/13273.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende beskrivelse en mikroemulsjon som innbefatter et kamptotecinderivat.

Mikroemulsjonen er foretrukket en o/v (olje-i-vann) mikroemulsjon.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende beskrivelse en mikroemulsjon som innbefatter et kamptotecinderivat, en lipofil komponent, en surfaktant, vann, en hydrofil komponent og eventuelt et ko-løsemiddel.

De kolloidale strukturene til mikroemulsjonen dannes spontant eller løselig spontant når komponentene i sammensetning ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med et vandig medium, f.eks. ved ganske enkelt risting for hånd i en kort tidsperiode, f.eks.10 sek. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen er termodynamisk stabile, f.eks. i minst 10 min. eller opptil 4 timer, til og med i 24 timer eller lengre. Typisk inneholder de dispergerte strukturer, dvs. små dråper eller flytende nanopartikler med en midlere diameter mindre enn ca.200 nm (2000 Å), f.eks. mindre enn ca.150 nm (1500 Å), typisk mindre enn 100 nm (1000 Å), generelt større enn 10 nm (100 Å), som måles ved standard lysespredningsteknikker, for eksempel ved anvendelse av en MALVERN ZETASIZER 3000<TM>partikkelkarakteriseringsmaskin. Faste legemiddelpartikler med midlere diameter større enn 200 nm kan også være til stede. Andelen partikler til stede kan være temperaturavhengig.

Det aktive midlet er en inhibitor av topoisomerase I (Topo I inhibitor) og derfor i stand til å hindre sykdomssymptomer som blant annet forårsakes av aktivering av topoisomerase I reseptoren.

Mer spesifikt er det aktive midlet et kamptotecinderivat. Denne klasses forbindelser er beskrevet i US patent nr.6,242,457.

Aktive midler ifølge foreliggende beskrivelse, som er beskrevet i US patent nr.

6,242,457, inkluderer:

7-metyoksyiminometylkamptotecin;

7-metoksyiminometyl-10-hydroksykamptotecin;

7-(ter-butoksykarbonyl-2-propoksy)iminometylkamptotecin; 7-ethoksyiminometylkamptotecin;

7-isopropoksyiminometylkamptotecin;

7-(2-metylbutoksy)iminometylkamptotecin;

7-t-butoksyiminometylkamptotecin;

7-t-butoksyiminometyl-10-hydroksykamptotecin;

7-t-butoxyiminomethyl-10-methoxycamptothecin;

7-(4-hydroksybutoksy)iminometylkamptotecin;

7-trifenylmetoksyiminometylkamptotecin;

7-karboksymetoksyiminometylkamptotecin;

7-(2-amino)etoksyiminometylkamptotecin;

7-(2-N,N-dimetylamino)etoksyiminometylkamptotecin;

7-allyloksyiminometylkamptotecin;

7-sykloheksyloksyiminoetylkamptotecin;

7-sykloheksylmetoksyiminometylkamptotecin;

7-syklooktyloksyiminometylkamptotecin;

7-syklooktylmetoksyiminometylkamptotecin;

7-benzyloksyiminometylkamptotecin;

7-[(1-benzyloksyimino)-2-fenyletyl] kamptotecin;

7-(1-benzyloksyimino)etylkamptotecin;

7-fenoksyiminometylkamptotecin;

7-(1-t-butoksyimino)etylkamptotecin;

7-p-nitrobenzyloksyiminometykamptotecin;

7-p-metylbenzyloksyiminometylkamptotecin;

7-pentafluorobenzyloksyiminometylkamptotecin;

7-p-fenylbenzyloksyiminometylkamptotecin;

7-[2-(2,4-difluorofenyl)etoksy]iminometylkamptotecin;

7-(4-t-butylbenzyloksy)iminometylkamptotecin;

7-(1-adamantyloksy)iminometylkamptotecin;

7-(1-adamantylmetoksy)iminometylkamptotecin;

7-(2-nafthyloksy)iminometylkamptotecin;

7-(9-antrylmetoksy)iminometylkamptotecin;

7-oxiranylmetoksyiminometylkamptotecin;

7-(6-uracyl)metoksyiminometylkamptotecin;

7-[2-(1-urcyl)etoksy]iminometylkamptotecin; 7-(4-pyridyl)metoksyiminometylkamptotecin;

7-(2-tienyl)metoksyiminometylkamptotecin;

7-[(N-metyl)-4-piperidinyl]metoksyiminometylkamptotecin;

7-[2-(4-morfolininyl]etoksy]iminometylkamptotecin;

7-(benzoyloksyiminometyl) kamptotecin;

7-[(1-hydroksyimino)-2-fenyletyl) kamptotecin;

7-ter-butyloksyiminometylkamptotecin-N-oksid; og

7-metoksyiminometylkamptotecin N-oksid.

Ifølge oppfinnelsen har topoisomerase I inhibitoren med formel I følgende struktur kjent som forbindelse A:

De ovennevnte aktive midlene, i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, kan fremstilles som US patent nr.6,424,457. Som nevnt deri kan de være i form av deres mulige enantiomerer, diastereoisomerer og relative blandinger, og farmasøytiske akseptable salter derav og deres aktive metabolitter.

Ifølge foreliggende oppfinnelse kan det aktive midlet være til stede i en mengde i forhold til vekt på opptil ca.20 vekt% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, f.eks. fra 0,05 vekt-%. Det aktive midlet er foretrukket til stede i en mengde på 0,5 til 15 vekt-% av sammensetningen.

Det aktive midlet er dårlig vannløselig slik t det bæres i et bærermedium.

I sammensetningene ifølge oppfinnelsen innbefatter bærermediumet en lipofil komponent valgt fra gruppen bestående av C8-10fettsyre monoglyserider og diglyserider, en raffinert glyserol transforestret maisolje, acetyltrietylcitrat og castorolje; en surfaktantkomponent valgt fra gruppen bestående av polyetylen glykol hydrogenert castorolje og vitamin E TPGs; og en hydrofil komponent valgt fra gruppen bestående av propylen glykol, PEG400 og etylacetat. I spesifikke utførelsesformer innbefatter bærermediumet nevnte lipofil komponent, nevnte surfaktant, nevnte hydrofil komponent og et ko-løsemiddel som er etanol.

Den lipofile komponenten innbefatter en eller flere lipofile substanser som definert over. Den hydrofile komponenten innbefatter en eller flere hydrofile substanser som definert over. Bærermediumet kan inneholde en eller flere surfaktanter som definert over. Bærermediumet kan inneholde et ko-løsemiddel som er etanol.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan inkludere et antall additiver som inkluderer antioksidanter valgt fra gruppen av askorbyl palmitat, butyl hydroksy anisol, butyl hydroksy toluen og sitronsyre. Videre er det her beskrevet antimikrobielle midler, enzyminhibitorer, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoffer, søtningsstoffer og ytterligere komponenter slik som de som er beskrevet i Fiedler, H.P. ”Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. reviderte og utvidede utgave (1996). Disse additivene vil hensiktsmessig bli løst i bærermediumet.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer en lipofil komponent eller fase som definert over. Det aktive midlet kan innbefattes i denne komponenten i bærermediumet. Den lipofile komponenten (når til stede) blir foretrukket karakterisert med en lav HLB verdi på mindre enn 10, f.eks. opp til 8.

Egnede lipofile komponenter inkluderer:

1) Glyseryl mono-C6-C14fettsyreestere

Disse oppnås ved forestring av glyserol med vegetabilsk olje fulgt av molekylær destillasjon. Monoglyserider egnet for anvendelse i sammensetningene ifølge oppfinnelsen inkluderer både symmetriske (dvs. β-monoglyserider) så vel som asymmetriske monoglyserider ( α-monoglyserider). Disse inkluderer også både enhetlige glyserider (hvori fettsyrebestanddelen fremstår primært av en enkel fettsyre) så vel som blandede glyserider (dvs. hvori fettsyrebestanddelen består av et antall fettsyrer). Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C8-C14. Særlig egnede er kapryl og laurylsyre monoglysider som er kommersielt tilgjengelige, f.eks. under handelsnavnene Imwitor® 308 eller Imwitor® 312, respektivt, fra f.eks. sasol. For eksempel innbefatter Imwitor® 308 minst 80% monoglyserider som fremviser følgende karakteriseringsdata: fritt glyserol maks. 6%, syreverdi maks. 3, forsåpningsverdi 245-265, jordverdi maks.1, vanninnhold maks. 1%, typisk innbefatter den 1% fritt glyserol, 90% monoglyserider, 7% diglyserider, 1% triglyserider (H. Fiedler, loc. cit., vol.1,s 798). Et ytterligere eksempel er Capmul MCM C8 fra Abitec Corporation.

2) Blandinger av mono- og diglyserider av C6-C18fettsyrer

Disse inkluderer både symmetriske (dvs. β-monoglyserider og α, α<1>diglyserider) så vel som asymmetriske monodiglyserider (dvs. α-monoglyserider og α, β-diglyserider) og acetylerte derivater derav. De inkluderer også både enhetlige glyserider (hvori fettsyrebestanddelen består primært av en enkel fettsyre) så vel som blandede glyserider (dvs. hvori fettsyrebestanddelen består av forskjellige fettsyrer) og hvilken som helst derivater derav med melke eller sitronsyre. Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C8-C10.Særlig egnet er blandet kaprylsyre og kaprinsyre monodiglyserider som kommersielt tilgjengelige, f.eks. under varmerkenanvet Imwitor® 742 eller Imwitor 928, fra f.eks. sasol.

For eksempel innbefatter Imwitor® 742 minst 45% monoglyserider og fremviser følgende ytterligere karakteriseringsdata. Fri glyserol maks.2%, syreverdi maks. 2, forsåpningsverdi 250-280, jodverdi maks. 1, vann maks.2% (H. Fiedler, log. Cit., vol.

1, s 798). Andre egnede blandinger innbefatter mono- diglyserider av kapryl/kaprinsyre i glyserol som er kjent og kommersielt tilgjengelig under f.eks. varmerkenavnet Capmul® MCM C8 fra f.eks. Abitec Corporation. Capmul® MCM fremviser i følgende ytterligere karakteriseringsdata: syreverdi 2,5 maks., alfamono (som oleat) 80% min., fri glyserol 2,5% maks., jodverdi 1 maks., kjedelengdefordeling: kapronsyre (C6) 3% maks., kaprylsyre (C8) 75% min., kaprinsyre (C10) 10% min., laurinsyre (C12) 1,5% maks., fuktighet (med Karl Fisher) 0,5% maks. (produsentinformasjon). Passende eksempler på mono/diglyseriner med ytterligere derivatisering med melke eller sitronsyre er de som markedsføres under varmerkenavnene Imwitor 375, 377 eller 380 av sasol. Videre kan fettsyrebestanddelen inkludere både mettede og umettede fettsyrer som her en kjedelengde på fra f.eks. C16-C18. Et passende eksempel er Tegin® O (glyserololeat) som fremviser følgende ytterligere karakteriseringsdata: monoglyseridinnhold 55-65%, peroksidverdi maks. 10, vanninnhold maks.1%, syreverdi maks. 2, jodverdi 70-76, forsåpningsverdi 158-175, fri glyserol maks. 2% (produsentinformasjon).

3) Glyseryl di-C6-C10fettsyreestere

Disse inkluder er symmetriske (dvs. α, α<1>-diglyserider) og asymmetriske diglyserider (dvs. α, β-diglyserider) og acylerte derivater derav. De inkluderer også både enhetlige glyserider (hvori fettsyrebestanddelen består primært av en enkelt fettsyre) så vel som blandede glyserider (dvs. hvori fettsyrebestanddelen består av forskjellige fettsyrer) og hvilken som helst acylerte derivater derav. Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra C6-C18, f.eks. C6-C16, for eksempel C8-C10, f.eks. C8. Særlig egnet kapryl diglyserider, som er kommersielt tilgjengelige f.eks. under varmerkenavnet Sunfat® GDC-S, f.eks. fra Taiyo Kagaku Co., Ltd. Sunfat® GDC-S har en syreverdi på ca.0,3, et diglyseridinnhold på ca.78,8 og et monoesterinnhold på ca.8,9.

4) Middelskjede fettsyre triglyserid

Disse inkluderer triglyserider av mettet fettsyre som har 6 til 12, f.eks.8 til 10, karbonatomer, Egnede middelskjede fettsyre triglyserider er de som er kjente og kommersielt tilgjengelige under handelsnavnene Acomed®, Myritol®, Captex®, Noebee®M 5 F, Miglyol®810, Miglyol®812, Miglyol®18, Mazol®, Sefsol®860, Sefsol®870; Miglyol®812 er den mest foretrukne. Miglyol®812 er en fraksjonert kokosnøttolje som innbefatter kapryl-kaprinsyre triglyserider og som har en molekylvekt på ca.250 Dalton. Fettsyresammensetning = C6maks. ca.3%, C8ca.50 til 65%, C10ca.30 til 45%, C12maks.5%; syreverdi ca.0,1; forsåpningsverdi ca.330 til 345; jodverdi maks. 1. Miglyol® 812 er tilgjengelig fra Condea. Neobee® M 5 F er et fraksjonert kapryl-kaprinsyre triglyserid tilgjengelig fra kokosnøttolje; syreverdi maks.

0,2; forsåpningsverdi ca.335-360; jodverdi maks. 0,5, vanninnhold maks. 0,15%, D<20>0,930-0,960 ND<20>1,448-1,451 (produsentinformasjon). Neobee® M 5 F er tilgjengelig fra Stepan Europe. Et ytterligere eksempel er Migyol 825 som inneholder ytterligere estere med ravsyre.

5) Glyseryl mono-C16-C18fettsyreestere

Disse oppnås ved å forestre glyserol med vegetabilsk olje fulgt av molekylær destillasjon. Monoglyserider egnet for anvendelse i sammensetningen ifølge beskrivelsen inkluderer både symmetriske (dvs. β-monoglyserider) så vel som asymmetriske monoglyserider ( α-monolyserider). De inkluderer også både enhetlig glyserider (hvori fettsyrebestanddelen består primært av en enkelt fettsyre) så vel som blandede glyserider (dvs. hvori fettsyrebestanddelen består av forskjellige fettsyrer). Fettsyrebestanddelen kan inkluderer både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C16-C18. Egnede eksempler inkluderer GMOrphic fra Eastman, Rylo MG20 destillert monoglyserid fra Danisco Ingredients eller Monomuls 90-O18 fra Henkel. For eksempel fremviser GMOrphic®-80 (glyseryl monooleat) følgende ytterligere karakteriseringsdata: monoglyseridinnhold min.94%, C18:1 innhold 75% min., peroksidverdi maks.2,5, C18:2 C18:3 maks. 15%, C16:0 C18:0 C20:0 maks. 10%, vanninnhold 2%, syreverdi maks.3, jordverdi 65-75, forsåpningsverdi 155-165, fri glyserin maks.1%, hydroksyltall 300-330 (produsentens informasjon).

6) Blandede mono-, di, tri-glyserider

Disse inkluderer blandede mono-, di, triglyserider som er kommersielt tilgjengelige under varmemerkenavnet Maisine® fra Gattefossé. De er transforestringsprodukter av maisolje og glyserol. Slike produkter består først og fremst av linolensyre og oljesyre, mono, di og triglyserider sammen med mindre mengder palmitin og stearinsyre mono, di og triglyserider (maisolje i seg selv består av ca.56 vekt-% linolensyre, 30% oljesyre, ca. 10% palmitinsyre og ca.3% stearinsyrebestanddeler). Fysiske karakteristikker er: fri glyserol maks. 10%, monoglyserider ca.40%, diglyserider ca.40%, triglyserider ca. 10%, fri oljesyreinnhold ca.1%. Ytterligere fysiske karakteristikker er: syreverdi maks.

2, jodverdi på 85-105, forsåpningsverdi på 150-175, mineralsyreinnhold = 0.

Fettsyreinnholdet for Maisine® er typisk, palmitinsyre ca.11%, stearinsyre ca.2,5%, oljesyre ca.29%, linolensyre ca.56%, andre syrer ca.1,5% (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, s. 958: produsentinformasjon).

Blandet mono-, di, triglyserider innbefatter foretrukket blandinger av C8-C10eller C12-20fettsyre mono, di og triglyserider, særlig blandede C16-18fettsyre mono, di og triglyserider. Fettsyrekomponenten til de blandende mono, di og triglyseridene kan innbefatte både mettede og umettede fettsyreresiduer. Foretrukket består de imidlertid først og fremst av umettede fettsyreresiduer; særlig C18 umettede fettsyreresiduer. Egnet innbefatter de blandede mono, di, triglyseridene minst 60%, foretrukket minst 75%, mer foretrukket minst 85% i forhold til vekt av en C18 umettet fettsyre (f.eks. linolen, linol og oljesyre) mono, di og triglyserider. Egnede blandede mono, di, triglyserider innbefatter mindre enn 20%, f.eks. ca.15% eller 10% i forhold til vekt eller mindre, mettet fettsyre (for eksempel palimitin og stearinsyre) mono, di og triglyserider. Blandede mono, di, triglyserider består foretrukket først og fremst av mono og diglyserider; f.eks. mono og diglyserider innbefatter minst 50%, mer foretrukket minst 70%, basert på totalvekten av den lipofile fasen eller komponenten. Mer foretrukket innbefatter mono og diglyseridene minst 75% (f.eks. ca.80% eller 85% i forhold til vekt av den lipofile komponenten). Foretrukket innbefatter monoglyseridene fra ca.25 til ca.50%, basert på totalvekten av den lipofile komponenten, av de blandede mono, di og triglyseridene.

Mer foretrukket er fra ca.30 til ca.40% (f.eks.35 til 40%) monoglyserider til stede. Foretrukket innbefatter diglyseridene fra ca.30 til ca.60%, basert på totalvekten av den lipofile komponenten, av de blandede mono, di, triglyseridene. Mer foretrukket er fra ca. 40 til ca.55% (f.eks.48 til 50%) diglysrider til stede. Triglyserider innbefatter minst 5%, men mindre enn ca.25%, basert på totalvekten av den lipofile komponenten, av blandede mono, di, triglyserider. Mer foretrukket er ca.7,5 til ca.15% (f.eks. fra ca.9 til ca.12%) triglyserider til stede. Blandede mono, di, triglyserider kan fremstilles ved å blande sammen individuelle mono, di eller triglyserider i passende relative proporsjoner. Hensiktsmessig innbefatter de imidlertid transforestringsprodukter av vegetabilske oljer, for eksempel mandelolje, jordnøttolje, olivenolje, ferskenolje, palmeolje eller foretrukket maisolje, solsikkeolje eller tistelolje, og mest foretrukket maisolje, med glyserol. Slike tranforestringsprodukter blir generelt oppnådd som beskrevet i GB 2257 359 eller WO 94/09211. Foretrukket blir noe av glyserolet først fjernet for å gi en ”i det vesentlige glyserolfri batch” når myke gelatinkapsler fremstilles. Rensede transforestringsprodukter av maisolje og glyserol gir særlig egnede blandede mono, di og triglyserider, i det følgende referert til som ”raffinert olje” og fremstilt i henhold til fremgangsmåte beskrevet i UK patentbeskrivelse GB 2,257, 359 eller internasjonal patentpublikasjon WO 94/09211.

7) Asetylerte monoglyserider (C18)

Disse inkluderer Myvacet 9-45.

8) Propylenglykol monofettsyreestere

Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C8-C12. Særlig egnet er propylenglykol monoester av kaprylsyre og laurylsyre som f.eks. er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Sefsol® 218, Capryol®90 eller Lauroglycol®90, f.eks. fra Nikko Chemicals Co. Ltd. Eller Gattefossé eller Capmul PG-8 fra Abitec Corporation. For eksempel fremviser Lauroglycol®90 følgende ytterligere karakteristiske data: syreverdi maks.8, forsåpningsverdi 200-220, jodverdi maks. 5, fritt propylenglykolinnhold maks. 5%, monoesterinnhold min. 90%; Sefsol®218 fremviser følgende ytterligere karakteristiske data: syreverdi maks. 5, hydroksyverdi 220-280 (H. Fiedler, loc.cit. vol.2, s 906, produsentens informasjon).

9) Propylenglykol mono og difettsyreestere

Disse inkluderer Laroglycol FCC og Capryol PGMC.

10) Propylenglykol diestere

Propylenglykol difettsyreestere slike som propylenglykol dikaprylat (som er kommersielt tilgjengelig under varmerkenavnet Miglyol®840 fra f.eks. sasol; H.

Fiedler, loc. cit. vol.2, s 1008) eller Captex 200 fra Abitec Corporation.

11) Propylenglykol monoacetat og propylenglykol diacetat

12) Transforestrede etoksylerte vegetabilske oljer

Disse inkluderer transforestrede etoksylerte vegetabilske oljer slik som de som oppnås ved omsetning av forskjellige naturlige vegetabilske oljer (f.eks. maisolje, castorolje, kernelolje, mandelolje, jordnøttolje, linolje, soyabønneolje, solsikkeolje, tistelolje og palmeolje, eller blandinger derav) med polyetylen glykol som har en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 200 til 800, under nærvær en passende katalysator. Disse fremgangsmåtene er beskrevet i US patentbeskrivelse 3,288,824. Transforestret etoksylert maisolje er særlig foretrukket.

Transforestrede etoksylerte vegetabilske oljer er kjente og er kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, s 880). Eksempler er Labrafil® M 2125 CS (som kan oppnås fra maisolje som har en syreverdi på mindre enn ca.2, en forsåpningsverdi på 155 til 175, en HLB verdi på 3 til 4 og en jodverdi på 90 til 110) og Labrafil® M 1944 CS (oppnådd fra kernelolje og som har en syreverdi på ca. 2, en forsåpningsverdi på 145 til 175 og en jordverdi på 60 til 90). Larafil® M 2130 CS (som er et transforestringsprodukt av et C12-18glyserid og polyetylen glykol og som har et smeltepunkt på ca.35 til 40<o>C, en syreverdi på mindre enn ca.2, en forsåpningsverdi på 185 til 200 og en jodverdi på mindre enn ca.3) kan også anvendes. Den foretrukne transforestrede etoksylerte vegetabilske olje er Labrafil® M 2124 CS som for eksempel kan oppnås fra Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Frankrike.

13) Sorbitan fettsyreestere

Slike estere inkluderer f.eks. sorbitan mono C12-18fettsyreestere eller sorbitan tri C12-18fettsyreestere og er kommersielt tilgjenglig under handelsnavnet Span® fra f.eks. uniqema. Et særlig foretrukket produkt i denne klassen er f.eks. Span® 20 (sorbitan monolaurat) eller Span® 80 (sorbitan monooleat) (Fiedler loc. cit., vol.2, side 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., side 473).

14) Forestringsprodukter av fettsyre og primære alkoholer

Disse inkluderer forestrede forbindelser av fettsyre som har opptil 20 karbonatomer og primær alkohol som har 2 til 3 karbonatomer, for eksempel isopropyl myristat, isopropyl palmitat, etyl linoleat, etyl oleat, etylmyristat etc., med en forestret forbindelse av linolensyre og etanol være særlig foretrukket, også isopropylmyristat og isopropylpalmitat.

15) Glyserol triacetat eller (1,2,3)-triacetin

Denne oppnås ved forestring av glyserin med eddiksyre anhydrid. Glyserol triacetat er kommersielt tilgjengelig som f.eks. Priacetin® 1580 fra Unichema International eller som Eastman<TM>triacetin fra Eastman, eller fra Courtaulds Chemicals Ltd. Glyserol triacetat fremviser følgende ytterligere karakteristiske data: molekylvekt 218,03 D<20,3>1,159-1, 163 nD<20>1,430-1,434, vanninnhold maks.0,2%, viskositet (25<o>) 17,4 mPa s, syreverdi maks. 0,1, forsåpningsverdi på ca.766-774, triacetininnhold 97% min. (H. Fiedler, loc.cit. vol.2, side 1580: Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., side 535, produsentinformasjon).

16) Acetyl trietylsitrat

Denne oppnås ved forestring av sitronsyre og etanol, fulgt av actylering med eddiksyre anhydrid, respektivt. Acetyl trietylsitrat er kommersielt tilgjengelig f.eks. under varmerkenavnet Citroflex® A-2, fra f.eks. Morflex Inc.

17) Tributylsitrat eller acetyl tributylsitrat

18) Polyglyserol fettsyreestere

Disse har for eksempel fra 2 til 10, f.eks.6 glyserolenheter. Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C8-C18. Særlig egnet er f.eks. Plurol Oleique CC497 fra Gattefossé, som har en forsåpningsverdi på 133-155 og en forsåpningsverdi på 196-244. Ytterligere egnede polyglyserol fettsyreestere inkluderer diglyseryl monooleat (DGMO) og heksaglyn-5-O, som er kjent og kommersielt tilgjengelig fra f.eks. Nikko Chemicals Co., Ltd.

19) PEG-fett alkoholeter

Denne inkluderer Brij 30<TM>polyoksyetylen(4) lauryleter.

20) Fettalkoholer og fettsyrer

Fettsyrer kan oppnås ved hydrolyse av forskjellige animalske og vegetabilske fettstoffer eller oljer, slik som olivenolje, fulgt av separasjon av de flytende syrene.

Fettsyre/alkoholbestanddelen kan inkludere både mettede og mono eller di-umettede fettsyrer/alkoholer som har en kjedelengde på fra f.eks. C6-C20. Særlig egnet er f.eks. oljesyre, oleyl alkohol, linolensyre, kaprinsyre, kaprylsyre, kapronsyre, tetradekanol, dodekanol, eller dekanol. Oleylalkohol er kommersielt tilgjengelig under varmerkenavnet HD-Eitanol® V fra f.eks. Henkel KGaA. Oleyl alkohol fremviser følgende ytterligere karakteristiske data: syreverdi maks. 0,1, hydroksyverdi på ca. 210, jodverdi på 95, forsåpningsverdi maks.1, D<20>ca.0,849, n<20>

D1,462, molekylvekt 268, viskositet (20<o>) ca.35 mPas (produsentinformasjon). Oljesyre fremviser følgende ytterligere karakteriseringsdata: molekylvekt 282,47, D<20>0,895, nD<20>1,45823m syreverdi 195-202, jodverdi 85-95, viskositet (25<o>) 26 mPa s (H. Fiedler, loc.cit. vol.2, side 1112; ”Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2. utgave, Editors A. Wade and P.J. Weller (1994) Joint publication of American Pharamceutical Assoc., Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, side 325).

21) Tokoferol og dens derivater (f.eks. acetat)

Disse inkluderer Coviox T-70, Copherol 1250, Copherol F-1300, Covitol 1360 og Covitol 1100.

22) Farmasøytisk akseptable oljer

Alternativt innbefatter den beskrevne lipofile komponenten f.eks. en farmasøytisk akseptabel olje, foretrukket med en umettet komponent slik som en vegetabilsk olje.

22) Alkylen polyoletere eller estere

Disse inkluderer C3-5alkylen trioler, særlig glyserol, etere eller estere. Egnede C3-

5alkylen triol etere eller estere inkluderer blandede etere eller estere, dvs. komponenter som inkluderer andre eter eller esteringredienser, for eksempel transforestringsprodukter av C3-5alkylen triolestere med andre mono, di eller polyoler, Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere er blandede C3-5alkylen triol/poly-(C2-4alkylen) glykol fettsyreestere, særlig blandede glyserol/polyetylen eller polypropylen glykol fettsyreestere.

Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere inkluderer produkter oppnådd ved transforestring av glyserider, f.eks. triglyserider, med poly (C2-4alkylen) glykoler, f.eks. polyetylen glykoler og eventuelt glyserol. Slike transforestringsprodukter blir generelt oppnådd ved alkoholyse av glyserider, f.eks. triglyserider, under nærvær av et poly-(C2-

4alkylen) glykol, f.eks. polyetylen glykol og eventuelt glyserol (dvs. for å bevirke transforestring fra glyseridet til poly-alkylen glykol/glyserolkomponenten, dvs. via poly-alkylen glykolyse/glyserolyse).

Generelt blir slike reaksjoner utført ved omsetting av de indikerte komponentene (glyserid, polyalkylen glykol og eventuelt glyserol) ved hevet temperatur under en inert atmosfære med kontinuerlig røring.

Foretrukne glyserider er fettsyre triglyserider, f.eks. (C10-22fettsyre) triglyserider, som inkluderer naturlige og hydrogenerte oljer, særlig vegetabilske oljer. Egnede vegetabilske oljer inkluderer f.eks. olivenolje, mandelolje, peanøttolje, kokosnøttolje, palmeolje, soyabønneolje og hvetekjerneolje og spesielt naturlige eller hydrogenerte oljer rike på (C12-18fettsyre) esterresiduer. Foretrukne polyalkylen glykolmaterialer er polyetylen glykoler, særlig polyetylen glykoler som har en molekylvekt på fra ca.500 til ca.4.000, f.eks. fra ca.1.000 til ca.2.000.

Egnede alkylen polyolestere eller estere inkluderer blandinger av C3-5alkylen triolestere, f.eks. mono, di og triestere i variable relative mengder og poly (C2-4alkylen) glykol mono og diestere, sammen med mindre mengder fritt C3-5alkylen triol og fritt poly-(C2-

5alkylen) glykol. Slik det er fremsatt ovenfor er den foretrukne alkylen triolbestanddelen glyserol; foretrukne polyalkylen glykolbestanddeler inkluderer, polyetylenglykol, som særlig har en molekylvekt på fra ca.500 til 4.000; og foretrukne fettsyrebestanddeler skulle være C10-22fettsyre esterresiduer, særlig mettede C10-22fettsyre esterresiduer.

Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere inkluderer transforestringsprodukter av en naturlig eller hydrogenert vegetabilsk olje og en polyetylen glykol og eventuelt glyserol; eller sammensetninger som innbefatter eller består av glyserol mon, di eller tri.C10-

22fettsyreestere og polyetylenglykol mono og di- C10-22fettestere (eventuelt sammen med, f.eks. mindre mengder av, fritt glyserol og fri polyetylen glykol).

Foretrukne vegetabilske oljer, polyetylen glykoler eller polyetylen glykolbestanddeler og fettsyrebestanddeler i sammenheng med definisjonene ovenfor er slik det tidligere er fremsatt.

Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere slik det er beskrevet ovenfor for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er kommersielt tilgjengelige under varmerkenavnet Gelucire® fra f.eks. Gattefossé, særlig produktene:

a) Gelucire® 33/01, som har et smeltepunkt = ca.33-37<o>C og en forsåpningsverdi på ca.230-255;

b) Gelucire® 39/01, som har et smeltepunkt = ca.37,5-41,5<o>C, forsåpningsverdi = ca. 225-245;

c) Gelucire® 43/01, som har et smeltepunkt = ca.42-46<o>C, forsåpningsverdi = ca.

220-240.

Produktene (a) til (c) ovenfor har alle en syreverdi på maksimalt 3. Sammensetningene ifølge beskrivelsen kan inkludere blandinger av slike etere eller estere.

24) Hydrokarboner

Disse inkluderer f.eks. squalene, tilgjengelig f.eks. fra Nikko Chemicals Co., Ltd.

25) Etylenglykolestere

Disse inkluderer Monthyle® (etylenglykol monostearat), tilgjengelig fra f.eks.

Gattefossé.

26) Pentaerytriol fettsyreestere og polyalkylen glykoletere

Disse inkluderer for eksempel pentaerytritt dioleat, distearat, monolaurat, polyglykoleter og monostearat så vel som pentaerytritt fettsyreestere (Fiedler, loc. cit.2, side 1158-1160) innbefattet heri med referanse.

Noen av disse, f.eks. (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19) fremviser surfaktantliknende oppførsel og kan også navngis ko-surfaktanter.

De lipofile komponenten innbefatter foretrukket 5 til 85 vekt-% i forhold til sammensetningen ifølge oppfinnelsen, f.eks. 10 til 85 vekt-%; foretrukket 15 til 60 vekt-%, mer foretrukket ca.15 til ca.40 vekt-%.

De relative andelene av den lipofile komponentene, hydrofil komponentene og surfaktantene ligger innenfor ”mikroemulsjon” regionen på en standard treveis plottgraf.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer en hydrofil komponent eller fase.

Hydrofile forbindelser beskrevet heri inkluderer:

1) Polyetylen glykol glyseryl C6-C10fettsyreestere

Fettsyreestere kan inkludere mono og/eller di og/eller tri fettsyreestere. Den inkluderer eventuelt både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra ca. C8-C10. Polyetylen glykolene kan f.eks. ha fra 5 til 10 [CH2-CH2-O] enheter, f.eks.7 enheter. En særlig egnet fettsyreester er polyetylen glykol (7) glyseryl monokokoat, som er kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Cetiol® HE, f.eks. fra Henkel KGaA. Cetiol® HE har en D. (20<o>) på 1,05, en syreverdi på mindre enn 5, en forsåpningsverdi på ca.95, en hydroksylverdi på ca.180 og en jodverdi mindre enn 5 (H. Fiedler, loc. cit., vol.1, side 337) eller Lipestrol E-810.

2) N-alkylpyrrolidon

Særlig egnet er f.eks. N-metyl-2-pyrrolidon, f.eks. som kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Pharmasolve<TM>, fra f.eks. International Specialty Products (ISP). N-metylpyrrolidon fremviser følgende ytterligere karakteristiske data: molekylvekt 99,1, D.<25>1,027-1,028, renhet (som areal % med GC) (som inkluderer metylisomerer) 99,85% min (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, side 1004, produsentens informasjon).

3) Benzylalkohol

Denne er kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Merck eller kan oppnås ved destillasjon av benzylklorid med kalium eller natriumkarbonat. Benzylalkohol fremviser følgende ytterligere karakteristiske data: molekylvekt 108,14, D.1,043-1,049, nD1,538-1,541. (H. Fiedler, loc. cit., vol.1, side 238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., side 35).

4) Trietylsitrat

Denne oppnås ved forestring av sitronsyre og etanol. Trietylsitrat er kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Citroflex®, eller i en farmasøytisk kvalitet under navnet TEC-PG/N, fra f.eks. Morflex Inc. Særlig egnet er trietylcitrat som har molekylvekt på 276,3, en spesifikk vekt på 1,135-1,139, en refraktiv indeks på 1,439-1,441, en viskositet (25<o>) på 35,2 mPa s, undersøkelse (vannfri basis) 99,0-100,5%, vann maks. 0,25% (Fiedler, H. P., loc. cit., vol.1, side 371; ”Handbook of Pharmaceutical Excipients”, loc. cit., side 540).

5) Polyetylenglykol 400 (PEG400)

Andre egnede hydrofile forbindelser inkluderer transkutol (C2H5-[O-[CH2)2]2-OH), glykofurol (også kjent som tetrahydrifurfuryl alkohol polyetylen glykol eter), 1,2-propylen glykol, dimetylisosorbid (Arlasolve), polyetylen glykol, trietylenglykol, etylacetat og etyllaktat.

Den hydrofile komponenten kan innbefatte 5 til 60 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, f.eks. 10 til 50%; foretrukket 10 til 40 vekt-%, mer foretrukket ca.10 til ca. 30 vekt-%.

Den hydrofile komponenten kan innbefatte en blanding av to eller flere hydrofile komponenter. Forholdet mellom hovedhydrofilkomponent og hydrofil ko-komponent er typisk ved ca. 0,5:1 til ca.2:1.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen inneholder en eller flere surfaktanter for å redusere overflatespenningen som derved tilveiebringer termodynamisk stabilitet.

Surfaktanter kan være komplekse blandinger som inneholder biprodukter eller ikkereagerte utgangsprodukter involvert ved fremstillingen derav, f.eks. surfaktanter fremstilt ved polyoksyetylering kan inneholde andre biprodukter, f.eks. polyetylen glykol. Hver surfaktant har foretrukket en hydrofil-lipofil balanse (HLB) verdi på 8 til 17, særlig 10 til 17. HLB verdien er foretrukket den midlere HLB verdien.

Surfaktanter beskrevet heri inkluderer:

1) Reaksjonsprodukter mellom en naturlig eller hydrogenert castorolje og etylenoksid Den naturlige eller hydrogenerte castoroljen kan omsettes med etylenoksid et molarforhold på fra ca.1:35 til ca.1:60, med eventuell fjerning av polyetylen glykolkomponenten fra produktene. Forskjellige slike surfaktanter er kommersielt tilgjengelige. Særlige egnede surfaktanter inkluderer polyetylenglykol-hydrogenert castorolje under varmerkenavnet Cremophor®; Cremophor® RH 40, som har en forsåpningsverdi på ca.50 til 60, en syreverdi mindre enn ca.1, et vanninnhold (Fischer) mindre enn ca.2%, en nD<60>på ca.1,453-1,457 og en HLB på ca.14-16; og Cremophor® RH 60, som har en forsåpningsverdi på ca.40-50, en syreverdi på mindre enn ca.1, en jodverdi på mindre enn ca.1, et vanninnhold (Fischer) på ca.4,5-5,5%, en nD<60>på ca.1,453-1,457 og en HLB på ca. 15-17.

Et særlig foretrukket produkt av denne klassen er Cremophor® RH40. Andre anvendelige produkter i denne klassen er tilgjengelig under handelsnavnet Nikkol® (f.eks. Nikkol® HCO-40 og HCO-60), Mapeg® (f.eks. Mapeg® CO-40h), Incrocas® (f.eks. Incrocas® 40), Tagat® (for eksempel polyoksyetylen-glyserol fettsyreestere, f.eks. Tagat® RH 40) og Simulsol OL-50 (PEG-40 castorolje, som har en forsåpningsverdi på ca.55-65, og en syreverdi på maks.2, en jodverdi på 25 til 35, et vanninnhold på maks.8% og en HLB på ca.13, tilgjengelig fra Seppic). Disse surfaktantene er ytterligere beskrevet i Fiedler loc.cit.

Andre egnede surfaktanter i denne klassen inkluderer polyetylenglykol castoroljer slike som de som er tilgjengelige under handelsnavnet Cremophor® EL, som har en molekylvekt (med damp osmometri) på ca.1630, en forsåpningsverdi på ca.65 til 70, en syreverdi på ca.2, en jordverdi på ca.28 til 32 og en nD<25>på ca.1,471.

2) Polyoksyetylen-sorbitan fettsyreestere

Disse inkluderer mono og trilauryl, palmityl, stearyl og oleylestere av typen kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Tween® (Fiedler, loc. cit., side 1615 ff) fra Uniqema som inkluderer produktene:

Tween ® 20 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonolaurat],

Tween ® 21 [polyoksyetylen(4)sorbitanmonolaurat],

Tween ® 40 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonopalmitat],

Tween ® 60 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonostearat],

Tween ® 65 [polyoksyetylen(20)sorbitantristearat],

Tween ® 80 [polyoksyetylen(20)sorbitanmonooleat],

Tween ® 81 [polyoksyetylen(5)sorbitanmonooleat], og

Tween ® 85 [polyoksyetylen(20)sorbitantrioleat].

Særlig foretrukne produkter i denne klassen er Tween® 20 og Tween® 80.

3) Polyoksyetylen fettsyreestere

Disse inkluderer polyokosyetylen stearinsyreestere av typen kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Myrj® fra Uniquema (Fiedler, loc. cit., 2, side 1042). En særlig foretrukket produkt i denne klassen er Myrj® 52 som har en D<25>på ca.1,1, et smeltepunkt på ca.40 til 44<o>C, en HLB verdi på ca.16,9, en syreverdi på ca.0 til 1 og et forsåpningsnr. på ca.25 til 35.

4) Polyoksyetylen-polyoksypropylen ko-polymerer og blokk ko-polymerer eller poloksamerer

Disse inkluderer typen kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Pluronic® og Emkalyx® (Fiedler, loc. cit., 2, side 1203). Et særlig foretrukket produkt i denne klassen er Pluronic® F68 (poloksamer 188) fra BASF, som har et smeltepunkt på ca. 52<o>C og en molekylvekt på ca.6800 til 8975. Et ytterligere fortrukket produkt i denne klassen er Synperonic® PE L44 (poloksamer 120) fra Uniqema.

5) Polyoksyetylen monoestre av en mettet C10til C22

Disse inkluderer C18substituert f.eks. hydroksy fettsyre; f.eks.12 hydroksy stearinsyre PEG ester, f.eks. PEG ca. f.eks. 600-900 f.eks.660 Dalton MV, f.eks. Solutol® HS 15 fra BASF, Ludwigshafen, Tyskland. I henhold til BASF tekniske brosjyren MEF 151E (1986) innbefatter ca.70% polyetoksylert 12-hydroksystearat i forhold til vekt og ca. 3+% i forhold til vekt uforestrert polyetylen glykolkomponent. Solutol HS 14 har en hydrogeneringsverdi på 90 til 110, en forsåpningsverdi på 53 til 63, et syretall på maksimum 1 og et maksimalt vanninnhold på 0,5 vekt-%.

6) Polyoksyetylen alkyletere

Disse inkluderer polyoksyetylen glykoletere av C12til C18alkoholer, f.eks. polyoksyl 2-, 10- eller 20-cetyl eter eller polyoksyl 23-lauryl eter, eller polyoksyl 20-oleyl eter, eller polyoksyl 2-, 10-, 20- eller 100-stearyleter, slik det er kjent og kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Brij® fra Uniqema. Et særlig foretrukket produkt i denne klassen er f.eks. Brij® 35 (polyoksyl 23 lauryleter) eller Brij® 98 (polyoksyl 20 oleyleter) (Fiedler, loc. cit., 1, side 259; ”Handbook of Pharmaceutical Excipients”, loc. cit., side 367). Tilsvarende egnede produkter inkluderer polyoksyetylenpolyoksypropylen-alkyletere, f.eks. polyoksyetylen-polyoksypropylenetere av C12 to C18 alkoholer, f.eks. polyoksyetylen-20-polyoksypropylen-4-cetyleter som er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Nikkol PBC ® 34, fra f.eks. Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., vol.2, side 1239). Polyoksypropylen fettsyreetere, f.eks. Acconon ® E er også egnet.

7) Natriumalkylsulfater og sulfater og natrium alkyl aryl sulfonater

Disse inkluderer natrium laurylsulfat, som også er kjent som natrium dodecylsulfat og kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Texapon K12® fra Henkel KGaA.

8) Vannløselige tokoferyl polyetylen glykol ravsyreestere (TPGS)

Disse inkluderer de med et polymerisasjonstall på ca.1.000, f.eks. tilgjengelig fra Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

9) Polyglyserol fettsyreestere

Disse inkluderer de med f.eks. fra 10 til 20, f.eks. 10 glyserolenheter.

Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C8-C18. Særlig egnet er for eksempel dekaglyserylmonolaurat eller dekaglyserylmonomyristat, slik det er kjent og kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Decaglyn® 1-L eller Decaglyn® 1-M eller Decaglyn 1-O, respektivt, fra f.eks. Nikko Chemicals, C., (Fiedler, loc. cit., vol.2, side 1228).

10) Alkylen polyoletere eller estere

Disse inkluderer C3-5alkylen trioler, særlig glyserol, etere eller estere. Egnede C3-5alkylen trioletere eller estere inkluderer blandede etere eller estere, dvs. komponenter som inkluderer andre eter eller esteringredienser, for eksempel transforestringsprodukter av C3-5alkylen triolestere med andre mono, di eller polyoler. Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere er blandede C3-5alkylen triol/poly-(C2-4alkylen) glykol fettsyreestere, særlig blandede glyserol/polyetylen eller polypropylen glykol fettsyreestere.

Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere inkluderer produkter oppnådd ved transforestering av glyserider, f.eks. triglyserider, med poly-(C2-4alkylen) glykoler, f.eks. polyetylen glykoler og eventuelt glyserol.

Slike transforetringsprodukter blir generelt oppnådd ved alkoholyse av glyserider, f.eks. triglysereider, under nærvær av en poly-(C2-4alkylen) glykol, f.eks. polyetylen glykol og eventuelt glyserol (dvs. for å bevirke transforestring fra glyseridene til polyalkylen glykol/glyserolkomponentene, dvs. via polyalkylen glykolyse/gly-cerolyse). Generelt blir slik reaksjon bevirket ved omsetting av de indikerte komponentene (glyserid, polyalkylen glykol og eventuelt glyserol) ved hevet temperatur under en inert atmosfære med kontinuerlig røring.

Foretrukne glyserider er fettsyreglyserider, f.eks. (C10-22fettsyre) glyserider, som inkluderer naturlige og hydrogenerte oljer, særlig vegetabilske oljer. Egnede vegetabilske oljer inkluderer f.eks. olivenolje, mandelolje, peanøttolje, kokosnøttolje, soyabønneolje og hvetefrøolje og spesielt naturlige eller hydrogenerte oljer rike på (C12-

18fettsyrer) esterresiduer.

Foretrukne polyalkylen glykolmaterialer er polyetylen glykoler, særlig polyetylen glykoler som har en molekylvekt på fra ca.500 til ca.4.000, f.eks. fra ca.1.000 til ca.

2.000.

Egnede alkylenpolyol etere eller estere inkluderer blandinger av C3-5alkylen triolestere, f.eks. mono, di og triestere i variabel relativ mengde, og poly (C2-4alkylen) glykol mono og diestere, sammen med mindre mengder av fri C3-5alkylen triol og fri poly-(C2-

5alkylen) glykol. Slik det er fremsatt ovenfor er den foretrukne alkylen triolbestanddelen glyserol; foretrukne polyalkylen glykolbestanddeler inkluderer polyetylen glykol, særlig som har en molekylvekt på fra ca.500 til ca.4.000; og foretrukne fettsyrebestanddeler vil være C10-22fettsyreester residuer, særlig mettede C10-22fettsyreester residuer.

Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere inkluderer transforestringsprodukter av en naturlig eller hydrogeneret vegetabilsk olje og en polyetylen glykol og eventuelt glyserol; eller sammensetninger som innbefatter eller består av glyseryl mono, di og tri-C10-22fettsyreestere og polyetylen glykol mono og di-C10-22fettestere (eventuelt sammen med f.eks. mindre mengder fri glyserol og fri polyetylen glykol).

Foretrukne vegetabilske oljer, polyetylen glykoler eller polyetylen glykolbestanddeler og fettsyrebestanddeler i sammenheng med definisjonene ovenfor er som tidligere fremsatt.

Særlig egnede alkylen polyoletere eller estere slik det er beskrevet ovenfor for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Gelucire® fra f.eks. Gattefossé, særlig produktene:

a) Gelucire® 44/14, smeltepunkt = ca.42,5-47,5<o>C, forsåpningsverdi = ca.79-93; b) Gelucire® 50/13, smeltepunkt = ca.46-51<o>C, forsåpningsverdi = ca.67-81.

Produktene (a) til (b) ovenfor har alle en syreverdi på maksimalt 2.

Alkylen polyoletere eller estere som har en jodverdi på maksimalt 2 er generelt foretrukket. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan inkludere blandinger av slike etere eller estere.

Gelucire® produkter er inerte delvis faste voksaktige materialer med amfilisk karakter. De blir identifisert ved deres smeltepunkt og deres HLB verdi. De fleste Gelucire® kvalitetene er mettede polyglykoliserte glyserider oppnådd ved polyglykolyse av naturlige hydrogenerte vegetabilske oljer med poleyetylen glykoler. De består av en blanding av mono, di og triglyserider og mono og di-fettsyreestere av polyetylen glykol. Særlig egnet er Gelusire® 44/14 som har et nominelt smeltepunkt på 44<o>C og en HLB på 14. Den oppnås ved omsetting av hydrogenerte palmekjerner og/eller hydrogenert palmeolje med polyetylen glykol 1500. Den består av ca.20% mono, di og triglyserider, 72% mono og di-fettsyreestere av polyetylen glykol 1500 og 8% fri polyetylen glykol 1500. Fettsyrefordelingen for Gelucire® 44/14 er som følger: 4-10 C, 3-9 C10, 40-50 C12, 14-24 C14, 4-14 C16, 5-15 C18. Gelicire® 44/14 fremviser følgende ytterligere karakteriske data: syreverdi på maks.2, jodverdi på maks. 2, forsåpningsverdi på 79-93, hydroksylverdi på 36-56, peroksidverdi på maks.6, alkalinske urenheter maks. 80, vanninnhold maks. 0,50, fritt glyserolinnhold maks.3, monoglyseridinnhold 3,0-8,0 (H. Fiedler, loc. cit., vol- 1, side 676; produsentens informasjon).

11) Polyetylen glykol glyseryl fettsyreestere

Fettsyreestere kan inkludere mono og/eller di og/eller trifettsyreester.

Fettsyrebestanddelen kan inkludere både mettede og umettede fettsyrer som har en kjedelengde på fra f.eks. C12-C18. Polyetylen glykolene kan f.eks. ha fra 10 til 40 [CH2-CH2-O] enheter, f.eks.15 eller 30 enheter. Særlig egnet er polyetylen glykol (15) glyseryl monostearat som er kommersielt tilgjengelig, f.eks. under handelsnavnet TGMS® 15, f.eks. fra Nikko Chemicals Co., Ltd. Andre egnede glyseryl fettsyreestere inkluderer polyetylen glykol (30) glyseryl monooleat som er kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Tagat® O, f.eks. fra Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol.

2, side 1502-1503, og Tagat O2 (polyetylen glykol (20) glyserol monooleat, så vel som Tagag L (polyetylen glykol (20) glyserol monolaurat) og Tagat L2 (polyetylen glykol (20) glyserol monolaurat) alle fra Goldschmidt (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, side 1502-1503). En ytterligere egnet polyetylen glykol glyseryl fettsyreester er Tagat TO.

12) Steroler og derivater derav

Disse inkluderer kolesteroler og derivater derav, særlig fytosteroler, f.eks. produkter som innbefatter sitosterol, kampesterol eller stigmasterol, og etylenoksidaddukter derav, f.eks. soyasteroler og derivater derav f.eks. polyetylen glykolsteroler, f.eks. polyetylen glykol fytosteroler eller polyetylen glykol soyasteroler. Polyetylen glykolen kan f.eks. ha fra 10 til 40 [CH2-CH2-O] enheter, f.eks.25 eller 30 enheter. Særlig egnet er polyetylen glykol (30) fytosterol som er kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Nikkol BPS® 30, f.eks. fra Nikko Chemicals Co., Ltd. Ytterligere egnet er polyetylen glykol (25) soyasterol som er kommersielt tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet Generol® 122 E 25, f.eks. fra Henkel (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, side 680).

13) Transforestrede polyoksyetylerte kapryl-karprinsyre glyseriner

Disse inkluderer de som er kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet Labrasol® fra f.eks. Gattefossé. Larbasol® har en syreverdi på maks.1, en forsåpningsverdi på 90-110 og en jodverdi på maks. 1 (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, side 880).

14) Sukkerfettsyreestere

Disse inkluderer de av C12-C18fettsyrer, f.eks. sukrose monolaurat, f.eks. Ryoto L-1695®, som er kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo, Japan.

15) PEG steroletere

Disse inkluderer de som har f.eks. fra 5 til 35 [CH2-CH2-O], f.eks.20 til 30 enheter, f.eks. Solulan® C24, som er kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Amerchol.

16) Dioktylnatriumsulfosuksinat

Denne er kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet Aerosol OT® fra f.eks.

American Cyamid Co. (Fiedler, loc. cit.1, side 118) eller di-[2-etylheksyl]-suksinat (Fiedler loc. cit., vol.1, side 487).

17) Fosfolipider

Disse inkluderer særlig licitiner (Fiedler, loc.cit., vol.2, side 910, 1184). Egnede lecitiner inkluderer særlig soyabønnelecitiner.

18) Salter av fettsyrer, fettsyresulfater og sulfonater

Disse inkluderer de av for eksempel C6-C18fettsyrer, fettsyresulfater og sulfonater, som er kjente og kommersielt tilgjengelige fra f.eks. Fluka.

19) Salter av asylerte aminosyrer

Disse inkluderer de av C6-C18asylerte aminosyrer, f.eks. natrium lauroyl sarkosinat, som er kommersielt tilgjengelig fra f.eks. Fluka.

20) Middels eller langkjedet alkyl, f.eks. C6-C18, ammoniumsalter

Disse inkluderer C6-C18asylerte aminosyrer, f.eks. cetyl trimetyl ammoniumbromid, som er kommersielt tilgjengelig fra f.eks. E. Merck AG.

Surfaktanten kan innbefatte 5 til 90 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen; foretrukket 10 til 85 vekt-%, mer foretrukket 15 til 60 vekt-%.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan inneholde ko-løsemidler for å redusere grenseflatespenningen hvorved det blir tilveiebrakt en termodynamisk stabilitet. Egnede ko-løsemidler inkluderer lavere alkanoler slik som etanol. Mens anvendelse av etanol i sammensetningene ikke er essensielt har det blitt funnet å være fordelaktig å øke løseligheten av kamptotecinderivat. Dette på grunn av at lagringskarakteristikkene blir forbedret, særlig risiko for aktivt middelpresipitasjon etterfølgende innkapslingsprosedyrer blir redusert. Således kan lagringsstabiliteten utvides ved anvendelse av etanol eller en annen slik ko-komponent som en ytterligere ingrediens i sammensetningen. Etanolen kan innbefatte 0 til 60 vekt-% av sammensetningen; foretrukket 5 til ca.30 vekt-% og mer foretrukket ca.5 til 20 vekt-%.

Visse utførelsesformer av sammensetningen ifølge oppfinnelsen inkluderer additiver, for eksempel antioksidanter, antimikrobielle midler, enzym inhibitorer, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoffer, søtningsstoffer og andre komponenter slik som de som er beskrevet i Fiedler, H.P., loc. cit.

Ifølge oppfinnelsen er disse antioksidantene askorbyl palmitat, butyl hydroksy anisol (BHA), butyl hydroksy toluen (BHT) og sitronsyre. Antioksidanten askorbyl palmitat er særlig foretrukket.

Disse additivene eller ingrediensene kan innbefatte ca.0,05 til 5 vekt-% av totalvekten av sammensetningen. Antioksidanter, antimikrobielle midler, enzym inhibitorer, stabilisatorer og konserveringsmidler utgjør opptil ca.0,5 til 5 vekt-% basert på totalvekten av sammensetningen. Søtnings og smaksstoffer blir typisk tilveiebrakt i opptil ca.2,5 til 5 vekt-% basert på totalvekten av sammensetningen.

I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en spontan dispergerbar farmasøytisk sammensetning som definert over, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe det aktive midlet og et bæremedium som innbefatter (1) en lipofil komponent, (2) en surfaktant, (3) et hydrofilt komponent og eventuelt (4) et ko-løsemiddel i blanding.

Bærermediumet kan fremstilles separat før det aktive midlet drives i blanding med bærermediumet. Alternativt kan to eller flere av komponentene i bærermediumet blandes sammen med det aktive midlet.

Den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen er foretrukket et mikroemulsjon forhåndskonsentrat slik det er definert heri.

Den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen danner foretrukket spontant eller i det vesentlige spontant en o/v (olje-i-vann) emulsjon, f.eks. mikroemulsjon, når den fortynnes med et vandig medium slik som vann, til en fortynning på 1:1 til 1:300, f.eks.1:1 til 1:70, særlig 1:10 til 1:70, mer særlig 1:10, eller i magesaft til en pasient etter oral anvendelse.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en mikroemulsjon som definert over, hvilken fremgangsmåte innbefatter:

(i) bringe det aktive midlet og en bærer som innbefatter (1) en lipofil komponent, (2) en surfaktant, (3) en hydrofil komponent og eventuelt (4) et ko-løsemiddel i blanding for å danne en spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning; og

(ii) fortynne den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen i et vandig medium for å danne mikroemulsjonen.

Slik det er nevnt ovenfor kan det aktive midlet være til stede i en mengde i forhold til vekt på opptil ca.20 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, f.eks. fra 0,05 vekt-%. Det aktive midlet er foretrukket til stede i en mengde på ca.0,5 til ca.15 vekt-% av sammensetningen, mest foretrukket i en mengde på ca.1,5 til ca.5 vekt-% av sammensetningen.

Den lipofile komponenten innbefatter foretrukket ca.5 til ca.85 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, for eksempel 10 til ca.85%; foretrukket fra ca.

15 til ca.60 vekt-%.

Den lipofile komponenten kan innbefatte ca.5 til ca.60 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelse, f.eks. ca.5 til ca.50% foretrukket fra ca.5 til ca.40 vekt-%, mer foretrukket ca.5 til ca.30 vekt-%. Den kan innbefatte en blanding av to eller flere hydrofile komponenter.

Surfaktanten kan innbefatte ca.5 til ca.90 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen; foretrukket ca.15 til ca.85 vekt-%, mer foretrukket ca. 20 til ca.60 vekt-%.

Ko-løsemidlet kan innbefatte ca.0 til ca.90 vekt-% av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, foretrukket fra ca.0 til ca.30 vekt-%, mer foretrukket ca. 0 til ca.20 vekt-%, f.eks. ca.15 eller 20 vekt-%.

De relative proporsjonene av de aktive midlene, de lipofile komponentene, surfaktantene, de hydrofile komponentene og ko-løsemidlene (når til stede) ligger foretrukket innenfor ”mikroemulsjon” regionen til en standard treveis plottgraf.

Sammensetningene vil derfor være svært stabile slik at de er i stand til, etter tilsetting av et vandig medium, å gi mikroemulsjoner, f.eks. som har en midlere partikkelstørrelse på < 200 nm. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan kombineres med vann eller et vandig løsemiddelmedium for å oppnå en emulsjon, f.eks. en mikroemulsjon.

Emulsjonen eller mikroemulsjonen kan administreres enteralt, f.eks. oralt, for eksempel i form av en drikkbar løsning.

En enhetsdosering av mikroemulsjons forhåndskonsentratet foretrukket anvendt for å fylle oralt administrerbare kapselskjell. Kapselskjellene kan være myke eller harde kapselskjell, f.eks. fremstilt av gelatin. Hver enhetsdose vil passende inneholde fra 0,1 til 100 mg aktivt middel, for eksempel 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg eller 50 mg, foretrukket mellom 0,1 og 1 mg av det aktive midlet. Slike enhetsdoseringsformer blir passende administrert 1 til 5 ganger daglig avhengig av det bestemte formålet med behandlingen, fasene i behandlingen og lignende. Imidlertid, hvis ønskelig, kan sammensetningene anvendes i drikkeløsningform, som kan inkludere vann eller et hvilket som helst annet vandig system, f.eks. fruktjuice, melk og lignende, for å tilveiebringe for eksempel kolloidale systemer egnet for drikke, f.eks. med en fortynning fra ca.1:10 til ca.1:100.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen, for eksempel de eksemplene som følger, kan vise gode stabilitetskarakteristikker som indikeres ved standard stabilitetsforsøk, for eksempel har en lagringstid på opptil en, to eller tre år, og til og med lenger. En gruppe av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan være svært stabile, som er i stand til, etter tilsetning av vann, å tilveiebringe vandige mikroemulsjoner som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på < 200 nm (2.000 Å), f.eks. < 150 nm (1.500 Å), f.eks. < 100 nm (1.000 Å).

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremviser særlige fordelaktige egenskaper når de administreres oralt; f.eks. når det gjelder konsistens og høy grad av oppnådd biotilgjengelighet i standard biotilgjengelighetsforsøk.

Farmakokinetikk parametere, for eksempel legemiddelsubstans absorpsjon som måles for eksempel som blodnivåer, blir også overraskende mer predikterbart og problemer ved administrasjon med uberegnelig absorpsjon kan elimineres eller reduseres. I tillegg er det farmasøytiske sammensetningene effektive med biosurfaktanter eller tensinmaterialer, for eksempel gallesalter, værende til stede i gastrointestinaltrakten. Det vil si de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er fullt dispergerbare i vandige systemer som innbefatter slike naturlige tensider og er således i stand til å tilveiebringe emulsjon eller mikroemulsjonssystemer og/eller partikulære systemer in situ som er stabile. Funksjonen til de farmasøytiske sammensetningene etter oral administrasjon opprettholdes i det vesentlige uavhengig av og/eller ikke svekket av den relative tilstedeværelsen eller fravær av gallesalter på et hvilket som helst tidspunkt for et hvilket som helst gitt individ. Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også redusere variasjonen i inter og intrapasient doserespons.

Anvendelsen av sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan observeres i standard kliniske tester for eksempel når det gjelder kjente indikasjoner til det aktive midlet ved doseringer som gir terapeutisk effektive nivåer av aktivt middel i blodet. En hvilken som helst økt biotilgjengelighet av sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan observeres i standard dyretester og i kliniske forsøk.

Dosen av det aktive midlet i sammensetningen ifølge oppfinnelsen er i samme størrelsesorden som, eller opptil halve, den som anvendes i kjente sammensetninger som inneholder det aktive midlet. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen viser aktivitet ved konsentrasjoner fra ca.0,1 mg til ca.40 mg/dag av det aktive midlet, foretrukket fra ca. 0,1 mg til ca.20 mg/dag, f.eks. mest foretrukket fra ca.0,1 til ca.1 mg/dag av aktivt middel.

En typisk dose for det aktive midlet er fra 0,1 til 1 mg/dag forbehandling av proliferative sykdommer eller sykdommer som er assosiert med eller som trigges av persistent angiogenese. En proliferativ sykdom er først og fremst en tumorsykdom (eller kreft) (og/eller en hvilken som helst metastase). Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er særlig anvendelige for behandling av en tumor som er en brystkreft, lungekreft, gastrointestional kreft, som inkluderer esofagal, mage, tynntarm, tykktarm og rektalkreft, gliom, sarkom, slik som de som involverer ben, bryst, mykvev, muskel, blod og lymfekar, eggstokkreft, myelom, livmorhalskreft, endometrialkreft, hode og halskreft, mesoteliom, renalkreft, urinlederkreft, blære og uretralkreft, prostatakreft, hudkreft og melanom. Særlig er foreliggende sammensetninger spesielt anvendelige for behandling av (i) en brysttumor; en lungetumor, f.eks. ikke småcelle lungetumor; en gastrotestinal tumor, f.eks. en kolorektal tumor; eller genitourinær tumor, for eksempel en prostatatumor; eller (ii) en proliferativ sykdom som er gjenstridig ovenfor behandling med andre kjemoterapeutiske midler; eller (iii) en tumor som er gjenstridig ovenfor behandling med andre kjemoterapeutiske midler på grunn av multilegemiddelresistens. I en bredere betydning ifølge oppfinnelsen kan en proliferativ sykdom videre være en hyperproliferativ tilstand, slik som leukemi, lymfom, multippel myelom.

Således, i et annet aspekt, tilveiebringer foreliggende beskrivelse en fremgangsmåte for behandling av et subjekt som lider av en sykdom som kan behandles med et kamptotecinderivat som innbefatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen til et subjekt som trenger slik behandling.

Oppfinnelsen vil bli illustrert med følgende eksempler.

EKSEMPLER

I de følgende eksemplene er det farmasøytiske aktive midlet forbindelse A, beskrevet ovenfor som 7-t-butoksyiminometylkamptotecin. Mikroemulsjonene ifølge oppfinnelsen kan administreres som en drikkeløsning eller kan innkapsles i myke (gelatin eller ikke-gelatin) og harde (gelatin eller ikke-gelatin) kapsler.

Eksempel 1

Fylt kapsel eller oral løsning formuleringen inneholder:

Forbindelse A 1 mg Cremophor RH 40 447 mg Maisolje glyserider 358 mg Propylen glykol 1, 2 90 mg Etanol 99 mg Askorbyl palmitat 5 mg

Eksempel 2

Fylt kapsel eller oral løsning formuleringen inneholder:

Forbindelse A 1 mg Vitamin E TPGS 340 mg Propylen glykol monokaprylat 161 mg PEG400 343 mg Etanol 150 mg Askorbyl palmitat 5 mg

Referanseeksempel 3

Fylt kapsel eller oral løsning Formuleringen inneholder:

Forbindelse A 1 mg Vitamin E TPGS 358 mg Trietylcitrat 268 mg PEG400 268 mg Etanol 100 mg Askorbyl palmitat 5 mg Referanseeksempel 4

Fylt kapsel eller oral løsning

Formuleringen inneholder:

Forbindelse A 1.5 mg

Vitamin E TPGS 360 mg

Trietylcitrat 270 mg

Dimetylisosorbit 270 mg

Etanol 100 mg

Eksempel 5

Fylt kapsel eller oral løsning

Forbindelse A 1 mg/g

Vitamin E TPGS 447 mg/g

Capmul MCM C8 179 mg/g

PEG400 268 mg/g

Etanol 99 mg/g

Askorbyl palmitat 5 mg/g

Referanseeksempel 6

Fylt kapsel eller oral løsning

Forbindelse A 1 mg/g

Cremophor RH40 180 mg/g

Trietylcitrat 360 mg/g

Etylacetat 360 mg/g

Etanol 100 mg/g

Sammensetningene I alle seks eksemplene blir fremstilt hvorved bærerforbindelsene blandes og den aktive ingrediensen løses deri med røring. Blandingene i formuleringene beskrevet i eksemplene ovenfor kan fylles i harde gelatinkapsler og forsegles ved anvendelse av Quali-Seal<TM>forseglingsteknikker.

Claims (16)

Patentkrav

1.

Spontan dispergerbar farmasøytisk sammensetning,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter

7-t-butoksyiminometylkamptotecin, hvori den spontant dispergerbare farmasøytiske sammensetningen er et mikroemulsjons forhåndskonsentrat som innbefatter et bærermedium som innbefatter en lipofil komponent valgt fra gruppen bestående av C8-10fettsyre monoglyserider og diglyserider, en raffinert glyserol transforestret maisolje, acetyltrietylcitrat og castorolje; en surfaktantkomponent valgt fra gruppen bestående av polyetylen glykol hydrogenert castorolje og vitamin E TPGs; og en hydrofil komponent valgt fra gruppen bestående av propylen glykol, PEG400 og etylacetat.

2.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere innbefatter et ko-løsemiddel bestående av etanol.

3.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere innbefatter et eller flere additiver valgt fra gruppen av antioksidanter bestående av askorbyl palmitat, butyl hydroksy anisol, butyl hydroksy toluen og sitronsyre.

4.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3,

k a r a k t e r i s e r t v e d at antioksidanten er askorbyl palmitat.

5.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er i en form som er egnet for oral administrasjon.

6.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter 0,05 til 20 vekt-% 7-t-butoksyiminometylkamptotecin, 5 til 85 vekt-% av en lipofil komponent, 5 til 90 vekt-% av en surfaktant, 0,00 til 20 vekt-% av et

ko-løsningsmiddel, og 5 til 60 vekt-% av en hydrofil komponent, hvor alle vektangivelser er basert på totalsammensetningen.

7.

Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere innbefatter et eller flere additiver.

8.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7,

k a r a k t e r i s e r t v e d at det ene eller flere av additivene er valgt fra en antioksidant, antimikrobelt middel, enzym inhibitor, stabilisatorer, konserveringsmidler, smaksstoff og søtningsstoff.

9.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8,

k a r a k t e r i s e r t v e d at antioksidanten er askorbyl palmitat.

10.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er i enhetsdoseringsform.

11.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den er i form av en myk eller hard gelatininnkapslet form.

12.

Spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10,

k a r a k t e r i s e r t v e d at den er i oral løsningsform.

13.

Fremgangsmåte for fremstilling av en spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning som definert i krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at fremgangsmåten innbefatter å bringe det aktive midlet og et bærermedium som innbefatter (1) nevnte lipofile komponent, (2) nevnte surfaktant, (3) nevnte hydrofile komponent i inngående kontakt og (4) eventuelt et ko-løsningsmiddel.

14.

Fremgangsmåte for fremstilling av en spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13, k a r a k t e r i s e r t v e d at bærermediet ytterligere innbefatter et eller flere additiver.

15.

Fremgangsmåte for fremstilling av en spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14, k a r a k t e r i s e r t v e d at det ene eller flere av additivene er valgt fra en antioksidant, antimikrobielt middel, enzym inhibitor, stabilisator, konserveringsmiddel, smaksstoff og søtningsstoff.

16.

Fremgangsmåte for fremstilling av en spontant dispergerbar farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, k a r a k t e r i s e r t v e d at antioksidanten er askorbyl palmitat.