KR101283840B1

KR101283840B1 - 캄토테신 유도체를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR101283840B1
Application number: KR1020077011327A
Authority: KR
Inventors: 이사벨 오팅거
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2004-11-19
Filing date: 2005-11-17
Publication date: 2013-07-15
Also published as: AU2005306018A1; NZ554551A; RU2007122470A; JP2008520606A; TW200631606A; ZA200703148B; KR20070084357A; BRPI0518448A2; RU2012120388A; AU2005306018B2; EP1814520B1; ES2572133T3; MY148647A; CA2584343A1; NO342592B1; PL1814520T3; IL182703A; CN101056619A; AR052033A1; TWI368521B

Abstract

본 발명은, 활성 제제가 암을 포함한 증식성 질병의 치료 및 예방에 유용한 토포이소머라제 I 억제제, 특히 캄토테신 유도체인 신규 제약 조성물에 관한 것이다.

토포이소머라제, 캄토테신 유도체

Description

캄토테신 유도체를 포함하는 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A CAMTOTHECIN DERIVATE}

캄토테신 유도체는 본원에 참고로 그 내용이 인용된 U.S. 특허 제6,242,457호에 기재된 화합물의 한 부류이다. U.S. 특허 제6,242,457호에 기재된 것과 같은 캄토테신 유도체는, 이들 유도체가 매우 불량한 용해도를 갖기 때문에, 특히 약물의 생체이용성의 문제를 포함한, 일반적이며 본초 의학적인 조성물 투여에 관련된 매우 특이적인 문제점을 제공한다.

발명의 요약

본 발명에 따르면, 놀랍게도 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신을 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 캄토테신 유도체를 갖는 안정적인 제약 조성물이 특히 매우 흥미있는 생체이용성 특성을 가짐이 밝혀졌다. 이들 신규 조성물은 이전에 직면했던 문제점을 만족시키거나 또는 실질적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 조성물은 개별 환자들 간의 흡수/생체이용성 수준의 감소된 변이성 뿐만 아니라 생 체이용성의 부수적인 강화를 갖는 효과적인 투여를 가능하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 캄토테신 유도체의 허용가능한 투여 수준으로 효과적인 치료를 성취할 수 있으며, 각 개체에 대한 일일 투여 요구의 더욱 근접한 표준화 및 최적화를 허용할 수 있다. 결과적으로, 잠재적인 바람직하지 못한 부작용의 발생이 감소하며, 전체 치료 비용이 감소할 수 있다.

본 발명의 제1 양태는 캄토테신 유도체를 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물을 제공한다.

자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물은 이후에 "본 발명의 조성물"이라고도 한다. 바람직하게는 미소에멀션 예비농축물이다.

명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:

본원에 사용된 "활성 제제"는 U.S. 특허 제6,242,457호에 기재된 것과 같은 캄토테신 유도체이다.

본원에 사용된 "불량한 수용성"은 1% 미만, 예를 들어 0.01w/v%의 20℃에서 수 중 용해도를 갖는, 즉 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, US, 1995, vol.1, p195]에 기재된 "약하게 가용성 내지 매우 약한 가용성인 약물"을 의미한다.

조성물과 관련하여 본원에 사용된 "생체이용가능한"은, 조성물이 미분산 약물의 상응하는 양을 포함하는 대조구의 1.5배 이상인 사용 환경에서 조성물 중 활성 제제의 최대 농도를 제공하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물"은 수성 매질, 예를 들어, 물 또는 위액으로 희석시 콜로이드 구조를 생성할 수 있으며, 본원에 정의된 활성 제제를 함유하는 조성물을 의미한다. 콜로이드 구조는 바람직하게는 미소에멀션 크기 범위의 액체 방울이다. 200nm 초과의 평균 직경의 고체 약물 입자 (결정형 또는 무정형)가 또한 존재할 수 있다. 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물은 바람직하게는 미소에멀션 예비농축물이다.

본원에 사용된 "미소에멀션 예비농축물"은 예를 들어 1:1 내지 1:300, 바람직하게는 1:1 내지 1:70, 그러나 특별하게는 1:1 내지 1:10의 희석비로 수성 매질, 예를 들어 물, 또는 경구 적용 후 위액 중에서 자발적으로 미소에멀션을 형성하는 조성물을 의미한다.

본원에 사용된 "미소에멀션"은, 그 성분이 수성 매질과 접촉시 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는 반투명, 약간 불투명, 유백광, 비 불투명 또는 실질적으로 비 불투명 콜로이드 분산액을 의미한다. 미소에멀션은 열역학적으로 안정하며, 전형적으로 약 200nm (2000Å) 미만의 평균 직경의 분산된 액적을 함유한다. 일반적으로 미소에멀션은 약 150nm (1500Å) 미만; 전형적으로 100nm 미만, 일반적으로 10nm 초과의 평균 직경을 갖는 액적 또는 액체 나노입자를 포함하며, 이들은 24시간 또는 그 이상까지의 기간에 걸쳐 안정하다.

미소에멀션은 조 에멀션보다 자발적인 형성, 열역학적 안정성, 투명하며 우아한 외관, 증가된 약물 하중, 강화된 생물학적 막을 통한 침투, 증가된 생체이용성, 및 약물 약동학에서의 적은 상호 및 내부 개별 가변성으로 인해, 제조의 더욱 용이함을 제공한다. 미소에멀션의 추가 특징은 영국 특허 명세서 GB 2,222,770호; 문헌 [Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6(3), 317 et seq. (1985); and Muller et al. Pharm. Ind., 50(3), 370 et seq. (1988)]에서 발견될 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명은 캄토테신 유도체, 및 친지성 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 임의로 조용매를 포함하는 담체 매질을 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물은 경구 투여에 적절하다.

캄토테신 유도체는 불량한 수 용해도 특성을 가지며, 0.001% 미만, 예컨대 0.001 내지 0.0001%의 수 용해도를 나타낸다.

활성 제제는 바람직하게는 유리 염기 형태로 사용된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 캄토테신 유도체를 포함하는 미소에멀션 예비농축물을 제공한다. 미소에멀션 예비농축물 내에 성취된 약물 하중이 미소에멀션 예비농축물 내의 캄토테신 유도체의 과첨가 용해도를 지시하는 단일 부형제 내의 것보다 유의적으로 높다는 것이 특히 주목된다.

제4 양태에서, 본 발명은 캄토테신 유도체, 및 친지성 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 임의로 조용매를 포함하는 담체 매질을 포함하는 미소에멀션 예비농축물을 제공한다.

미소에멀션 예비농축물은 바람직하게는 물로 희석시, o/w (수중유) 미소에멀션을 형성한다.

바람직하게는, 친지성 성분(들), 계면활성제(들), 친수성 성분(들) 및 임의로 조용매(들)의 상대적인 비율은 표준 삼원 플롯 그래프 상의 "미소에멀션" 영역 내이다. 이들 상 도식은 예를 들어, GB 2,222,770호 또는 WO 제96/13273호에 기재된 바와 같이 통상적인 방법으로 발생할 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명은 캄토테신 유도체를 포함하는 미소에멀션을 제공한다.

미소에멀션은 바람직하게는 o/w (수중유) 미소에멀션이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 캄토테신 유도체, 친지성 성분, 계면활성제, 물, 친수성 성분, 및 임의로 조용매를 포함하는 미소에멀션을 제공한다.

미소에멀션의 콜로이드 구조는, 본 발명의 조성물의 성분이 단시간 동안, 예를 들어 10초 동안 손으로 단순히 흔듦으로써 수성 매질과 접촉할 때, 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성된다. 본 발명의 조성물은 15분 이상 또는 4시간 이하, 심지어 24시간 이상 동안 열역학적으로 안정하다. 전형적으로, 이들은 예를 들어, 말번 제타사이저(MALVERN ZETASIZER) 3000^TM 입자 특성화 기계를 사용한 표준 광 확산 기술에 의해 측정시 약 200nm (2,000Å) 미만, 예를 들어 약 150nm (1,500Å) 미만, 전형적으로 100nm (1,000Å) 미만, 일반적으로 10nm (100Å) 초과의 평균 직경의 분산된 구조, 즉 액적 또는 액체 나노입자를 함유한다. 200nm 초과의 평균 직경의 고체 약물 입자 또한 존재할 수 있다. 입자의 존재 비율은 온도 의존성일 수 있다.

활성 제제는 토포이소머라제 I의 억제제 (토포 I 억제제)이며, 따라서 토포이소머라제 I 수용체의 활성화에 의해 특히 야기되는 질병 증상을 예방할 수 있다.

더욱 구체적으로, 활성 제제는 캄토테신 유도체이다. 이 부류의 화합물은U.S. 특허 제6,242,457호에 기재되어 있다.

U.S. 특허 제6,242,457호에 기재된 바람직한 활성 제제는 하기를 포함한다:

7-메톡시이미노메틸캄토테신;

7-메톡시이미노메틸-10-히드록시캄토테신;

7-(ter-부톡시카르보닐-2-프로폭시)이미노메틸캄토테신;

7-에톡시이미노메틸캄토테신;

7-이소프로폭시이미노메틸캄토테신;

7-(2-메틸부톡시)이미노메틸캄토테신;

7-t-부톡시이미노메틸캄토테신;

7-t-부톡시이미노메틸-10-히드록시캄토테신;

7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캄토테신;

7-(4-히드록시부톡시)이미노메틸캄토테신;

7-트리페닐메톡시이미노메틸캄토테신;

7-카르복시메톡시이미노메틸캄토테신;

7-(2-아미노)에톡시이미노메틸캄토테신;

7-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시이미노메틸캄토테신;

7-알릴옥시이미노메틸캄토테신;

7-시클로헥실옥시이미노에틸캄토테신;

7-시클로헥실메톡시이미노메틸캄토테신;

7-시클로옥틸옥시이미노메틸캄토테신;

7-시클로옥틸메톡시이미노메틸캄토테신;

7-벤질옥시이미노메틸캄토테신;

7-[(1-벤질옥시이미노)-2-페닐에틸]캄토테신;

7-(1-벤질옥시이미노)에틸캄토테신;

7-페녹시이미노메틸캄토테신;

7-(1-t-부톡시이미노)에틸캄토테신;

7-p-니트로벤질옥시이미노메틸캄토테신;

7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캄토테신;

7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸캄토테신;

7-p-페닐벤질옥시이미노메틸캄토테신;

7-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]이미노메틸캄토테신;

7-(4-t-부틸벤질옥시)이미노메틸캄토테신;

7-(1-아다만틸옥시)이미노메틸캄토테신;

7-(1-아다만틸메톡시)이미노메틸캄토테신;

7-(2-나프틸옥시)이미노메틸캄토테신;

7-(9-안트릴메톡시)이미노메틸캄토테신;

7-옥시라닐메톡시이미노메틸캄토테신;

7-(6-우라실)메톡시이미노메틸캄토테신;

7-[2-(1-우라실)에톡시]이미노메틸캄토테신;

7-(4-피리딜)메톡시이미노메틸캄토테신;

7-(2-티에닐)메톡시이미노메틸캄토테신;

7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]메톡시이미노메틸캄토테신;

7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]이미노메틸캄토테신;

7-(벤질옥시이미노메틸)캄토테신;

7-[(1-히드록시이미노)-2-페닐에틸]캄토테신;

7-ter-부틸옥시이미노메틸캄토테신-N-옥시드; 및

7-메톡시이미노메틸캄토테신 N-옥시드.

본 발명의 매우 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 토포이소머라제 I 억제제는 화합물 A로서 공지된 하기 구조를 갖는다:

<화합물 A>

유리 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태의 바람직한, 특히 바람직한 활성 제제는 U.S. 특허 제6,424,457호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 거기에 언급된 바와 같이, 그들은 그의 가능한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 상대적 혼합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 활성 대사물질의 형태일 수 있다.

본 발명에 따르면, 활성 제제는 본 발명의 조성물의 약 20중량% 이하, 예를 들어 약 0.05중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 활성 제제는 바람직하게는 조성물의 0.5 내지 15중량%의 양으로 존재한다.

활성 제제는 약한 수용성이어서 담체 매질 중에 운반된다.

본 발명의 조성물의 일부 실시양태에서, 담체 매질은 친지성 성분, 계면활성제 및 친수성 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 담체 매질은 친지성 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 조용매를 포함한다.

친지성 성분은 하나 이상의 친지성 물질을 포함한다. 친수성 성분은 하나 이상의 친수성 물질을 포함한다. 담체 매질은 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다. 담체 매질은 하나 이상의 조용매를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 각종 첨가제, 예를 들어 산화방지제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제, 향료, 감미료 및 기타 성분, 예컨대 문헌 [Fiedler, H. P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)]에 기재된 것들을 포함할 수 있다. 이들 첨가제는 편의상 담체 매질에 용해될 것이다.

본 발명의 조성물은 친지성 성분 또는 상을 포함한다. 활성 제제는 담체 매질의 상기 성분 내에 함유될 수 있다. 친지성 성분 (존재시)은 바람직하게는 10 미만, 예컨대 8 이하의 낮은 HLB 값을 특징으로 한다.

적절한 친지성 성분은 하기를 포함한다:

1) 글리세릴 모노- C ₆ - C ₁₄ 지방산 에스테르

이들은 글리세롤과 식물성 오일의 에스테르화 후, 분자 증류에 의해 수득된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 적절한 모노글리세리드는 대칭 (즉, β-모노글리세리드), 및 비대칭 모노글리세리드 (α-모노글리세리드)를 포함한다. 이들은 또한 균일한 글리세리드 (지방산 구성성분이 단일 지방산으로 주로 이루어짐), 및 혼합 글리세리드 (즉, 지방산 구성성분이 다양한 지방산으로 이루어짐) 양자 모두를 포함한다. 지방산 구성성분은 예를 들어, C₈-C₁₄의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 특히 예를 들어, 사솔로부터 각각 상표명 임위토르(Imwitor)® 308 또는 임위토르® 312 하에 상업적으로 구입가능한 카프릴 또는 라우르산 모노글리세리드가 적절하다. 예를 들어, 임위토르® 308은 80% 이상의 모노글리세리드를 포함하며, 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 유리 글리세롤 최대치 6%, 산값 최대치 3, 비누화값 245-265, 요오드값 최대치 1, 수분 함량 최대치 1%. 전형적으로, 이는 1% 유리 글리세롤, 90% 모노글리세리드, 7% 디글리세리드, 1% 트리글리세리드 (문헌 [H. Fiedler, loc. cit, vol.1, p798])를 포함한다. 추가 예는 아비텍 코포레이션으로부터의 캅물(Capmul) MCM C8이다.

2) C ₆ - C ₁₈ 지방산의 모노- 및 디- 글리세리드의 혼합물

이들은 대칭 (즉, β-모노글리세리드 및 α,α'-디글리세리드), 및 비대칭 모노- 및 디글리세리드 (즉, α-모노글리세리드 및 α,β-디글리세리드), 및 그의 아세틸화 유도체를 포함한다. 이들은 또한 균일한 글리세리드 (지방산 구성성분이 단일 지방산으로 주로 이루어짐), 및 혼합 글리세리드 (즉, 지방산 구성성분이 다양한 지방산으로 이루어짐) 양자 모두, 및 락트산 또는 시트르산과 그의 임의의 유도체를 포함한다. 지방산 구성성분은 예를 들어, C₈-C₁₀의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 특히 예를 들어, 사솔로부터 각각 상표명 임위토르® 742 또는 임위토르® 928 하에 상업적으로 구입가능한 혼합 카프릴 및 카프르산 모노- 및 디글리세리드가 적절하다. 예를 들어, 임위토르® 742는 45% 이상의 모노글리세리드를 포함하며, 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 유리 글리세롤 최대치 2%, 산값 최대치 2, 비누화값 250-280, 요오드값 최대치 1, 수분 함량 최대치 2% (문헌 [H. Fiedler, loc. cit, vol.1, p798]). 기타 적절한 혼합물은 공지된 바와 같이 글리세롤 중의 카프릴/카프르산의 모노/디글리세리드를 포함하며, 아비텍 코포레이션으로부터 상표명 캅물® MCM 하에 구입가능하다. 캅물® MCM은 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 산값 최대치 2.5, 알파-모노 (올레에이트로서) 80% 최소, 유리 글리세롤 2.5% 최대, 요오드값 1 최대, 사슬 길이 분포: 카프로산 (C6) 3% 최대, 카프릴산 (C8) 75% 최소, 카프르산 (C10) 10% 최소, 라우르산 (C12) 1.5% 최대, 수분 (칼 피셔) 0.5% 최대 (제조자 정보). 모노-/디-글리세리드와 락트 또는 시트르산과의 추가 유도체화의 적절한 예는 사솔에 의해 상표명 임위토르 375, 377 또는 380 하에 시판되는 것들이다. 또한, 지방산 구성성분은 C₁₆-C₁₈의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산 모두를 포함할 수 있다. 적절한 예는 하기 부가 특성 데이터를 나타내는 테진® O (글리세릴 올레에이트)이다: 모노글리세리드 함량 55 내지 65%, 퍼록시드 값 최대치 10, 수분 함량 최대치 1%, 산값 최대치 2, 요오드값 70 내지 76, 비누화값 158 내지 175, 유리 글리세롤 최대치 2% (제조자 정보).

3) 글리세릴 디- C ₆ - C ₁₈ 지방산 에스테르

이들은 대칭 (즉, α,α'-디글리세리드) 및 비대칭 디글리세리드 (즉, α,β-디글리세리드), 및 그의 아세틸화 유도체를 포함한다. 이들은 또한 균일한 글리세리드 (지방산 구성성분이 단일 지방산으로 주로 구성됨), 및 혼합 글리세리드 (즉, 지방산 구성성분이 다양한 지방산으로 구성됨), 및 그의 임의의 아세틸화 유도체를 포함한다. 지방산 구성성분은 C₆-C₁₈, 예컨대 C₆-C₁₆, 예컨대 C₈-C₁₀, 예를 들어 C₈의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 특히 다이요 가가꾸 컴퍼니 리미티드로부터 상표명 선팻(Sunfat)® GDC-S 하에 상업적으로 구입가능한 카프릴 디글리세리드가 적절하다. 선팻® GDC-S은 약 0.3의 산값, 약 78.8%의 디글리세리드 함량, 및 약 8.9의 모노에스테르 함량을 갖는다.

4) 중쇄 지방산 트리글리세리드

이들은 6 내지 12, 예컨대 8 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드를 포함한다. 적절한 중쇄 지방산 트리글리세리드는 상표명 아코메드(Acomed)®, 미리톨(Myritol)®, 카프텍스(Captex)®, 네오비(Neobee)® M5F, 미글리올(Miglyol)®810, 미글리올®812, 미글리올®818, 마졸(Mazol)®, 세프솔(Sefsol)®860, 세프솔®870 하에 시판되는 공지된 것들이며; 미글리올®812가 가장 바람직하다. 미글리올®812는 카프릴-카프르산 트리글리세리드로 구성되며 약 520달톤의 분자량을 갖는 분별 코코넛 오일이다. 지방산 조성 = C₆ 최대치 약 3%, C₈ 약 50 내지 65%, C₁₀ 약 30 내지 45%, C₁₂ 최대치 5%; 산값 약 0.1; 비누화값 약 330 내지 345; 요오드값 최대치 1. 미글리올®812는 콘디아로부터 구입가능하다. 네오비® M5F는 코코넛 오일로부터 이용가능한 분별 카프릴-카프르산 트리글리세리드이며; 산값 최대치 0.2; 비누화값 약 335 내지 360; 요오드값 최대치 0.5, 수분 함량 최대치 0.15%, D.²⁰ 0.930-0.960, n_D ²⁰ 1.448-1.451 (제조자 정보)이다. 네오비® M5F는 스테판 유럽으로부터 구입가능하다. 추가 예는 숙신산과 에스테르를 추가로 함유하는 미글리올 829이다.

5) 글리세릴 모노- C ₁₆ - C ₁₈ -지방산 에스테르

이들은 식물성 오일과 글리세롤을 에스테르화한 후 분자 증류하여 수득된다. 본 발명의 조성물에 사용하기 적절한 모노글리세리드는 대칭 (즉, β-모노글리세리드), 및 비대칭 모노글리세리드 (α-모노글리세리드)를 포함한다. 이들은 또한 균일 글리세리드 (지방산 구성성분이 단일 지방산으로 주로 구성됨), 및 혼합 글리세리드 (즉, 지방산 구성성분이 다양한 지방산으로 구성됨)를 모두 포함한다. 지방산 구성성분은 C₁₆-C₁₈의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 적절한 예는 이스트만에 의한 지엠오르픽(GMOrphic), 다니스코 인그레디언츠에 의한 라이오(RyIo) MG20 증류 모노글리세리드, 또는 헨켈에 의한 모노물스(Monomuls) 90-O 18을 포함한다. 예를 들어, 지엠오르픽®-80 (글리세릴 모노올레에이트)는 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 모노글리세리드 함량 최소치 94%, C18:1 함량 75% 최소치, 퍼록시드값 최대치 2.5, C18:2 + C18:3 최대치 15%, C16:0 + C18:0 + C20:0 최대치 10%, 수분 함량 최대치 2%, 산값 최대치 3, 요오드값 65-75, 비누화값 155 내지 165, 유리 글리세린 최대치 1%, 히드록실 수 300-330 (제조자 정보).

6) 혼합 모노-, 디-, 트리- 글리세리드

이들은 가테포세로부터 상표명 마이신(Maisine)® 하에 상업적으로 구입가능한 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드를 포함한다. 이들은 옥수수 오일 및 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물이다. 상기 생성물은 소량의 팔미트 및 스테아르산 모노-, 디- 및 트리-글리세리드와 함께 주로 리놀레 및 올레산 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 구성된다 (옥수수 오일 그 자체는 리놀레산 약 56중량%, 올레산 약 30중량%, 팔미트산 약 10중량% 및 스테아르산 구성성분 약 3중량%로 구성됨). 물리적 특성은 다음과 같다: 유리 글리세롤 최대치 10%, 모노글리세리드 약 40%, 디글리세리드 약 40%, 트리글리세리드 약 10%, 유리 올레산 함량 약 1%. 추가 물리적 특성은 다음과 같다: 산값 최대치 2, 요오드값 85-105, 비누화값 150-175, 미네랄산 함량 = 0. 마이신®에 대한 지방산 함량은 전형적으로 팔미트산 약 11%, 스테아르산 약 2.5%, 올레산 약 29%, 리놀레산 약 56%, 기타 약 1.5%이다 (H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p958; 제조자 정보).

혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 바람직하게는 C₈-C₁₀ 또는 C₁₂-C₂₀ 지방산 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 혼합물, 특히 혼합 C₁₆ _-18 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 혼합 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 지방산 성분은 포화 및 불포화 지방산 잔기를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이들은 불포화 지방산 잔기, 특히 C₁₈-불포화지방산 잔기로 주로 구성된다. 적절하게는, 혼합 모노-, 디-, 트리글리세리드는 60중량% 이상, 바람직하게는 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 85중량% 이상의 C₁₈ 불포화 지방산 (예를 들어, 리놀렌, 리놀레 및 올레산) 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한다. 적절하게는, 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 20중량% 미만, 예를 들어, 약 15중량% 또는 약 10중량% 미만의 포화 지방산 (예를 들어, 팔미트 및 스테아르산) 모노-, 디- 및 트리-글리세리드를 포함한다. 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드는 바람직하게는 모노- 및 디-글리세리드로 주로 구성되며; 예를 들어 모노- 및 디-글리세리드는 친지성 상 또는 성분의 전체 중량 기준으로 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상을 구성한다. 더욱 바람직하게는, 모노- 및 디-글리세리드는 친지성 성분의 75% 이상 (예를 들어, 약 80% 또는 약 85중량%)을 이룬다. 바람직하게는, 모노글리세리드는 친지성 성분의 전체 중량 기준으로 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드의 약 25 내지 약 50중량%를 구성한다. 더욱 바람직하게는 약 30% 내지 약 40% (예를 들어, 35 내지 40%)의 모노글리세리드가 존재한다. 바람직하게는, 디글리세리드는 친지성 성분의 전체 중량 기준으로 혼합 모노-, 디-, 트리글리세리드의 약 30 내지 약 60%를 구성한다. 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 55% (예를 들어, 48 내지 50%)의 디글리세리드가 존재한다. 트리글리세리드는 적절하게는 친지성 성분의 전체 중량 기준으로 혼합 모노-, 디-, 트리-글리세리드의 5% 이상 약 25% 미만을 구성한다. 더욱 바람직하게는, 약 7.5 내지 약 15% (예를 들어, 약 9 내지 12%)의 트리글리세리드가 존재한다. 혼합 모노-, 디-, 트리글리세리드는 적절한 상대 비율로 개별 모노-, 디- 또는 트리글리세리드의 부가혼합물에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 편의상 이들은 식물성 오일, 예를 들어 아몬드 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 살구 오일, 야자 오일, 바람직하게는 옥수수 오일, 해바라기 오일 또는 홍화씨 오일, 가장 바람직하게는 옥수수 오일과 글리세롤의 트랜스-에스테르화 생성물을 포함한다. 상기 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로 GB 2,257,359호 또는 WO 제94/09211호에 기재된 바와 같이 수득된다. 바람직하게는, 연질 젤라틴 캡슐이 제조될 때, 일부 글리세롤이 우선 제거되어 "실질적으로 글리세롤이 없는 뱃치"를 생성한다. 옥수수 오일 및 글리세롤의 정제된 트랜스에스테르화 생성물은 특히 혼합 모노-, 디- 및 트리글리세리드 (이후에 "정제 오일"이라고 하며, 영국 특허 명세서 GB 2,257,359호 또는 국제 특허 출원 WO 제94/09211호에 기재된 절차에 따라 제조됨)를 제공한다.

7) 아세틸화 모노글리세리드 ( C18 )

이들은 미바세트(Myvacet) 9-45를 포함한다.

8) 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르

지방산 구성성분은 C₈-C₁₂의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 상표명 세프솔(Sefsol)® 218, 카프리올(Capryol)®90 또는 라우로글리콜(Lauroglycol)®90 하에, 예를 들어, 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드 또는 가테포세로부터 구입가능하거나, 또는 아비텍 코포레이션으로부터 캅물 PG-8로 구입가능한 카프릴 및 라우르산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르가 특히 적절하다. 예를 들어, 라우로글리콜® 90은 하기 추가 특성 데이터를 나타낸다: 산값 최대치 8, 비누화값 200-220, 요오드값 최대치 5, 유리 프로필렌 글리콜 함량 최대치 5%, 모노에스테르 함량 최소치 90%. 세프솔® 218은 하기 추가 특성 데이터를 나타낸다: 산값 최대치 5, 히드록시값 220-280 (H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p.906, 제조자 정보).

9) 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르

이들은 라로글리콜 FCC 및 카프리올 PGMC를 포함한다.

10) 프로필렌 글리콜 디에스테르

프로필렌 글리콜 디-지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 (사솔로부터 상표명 미글리올® 840하에 상업적으로 구입가능함; H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p1008) 또는 아비텍 코포레이션으로부터의 카프텍스(Captex) 200.

11) 프로필렌 글리콜 모노아세테이트 및 프로필렌 글리콜 디아세테이트

12) 트랜스에스테르화 에톡실화 식물성 오일

이들은 적절한 촉매의 존재 하에, 200 내지 800의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜과, 다양한 천연 식물성 오일 (예를 들어, 옥수수 오일, 카스터 오일, 핵 오일, 아몬드 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 대두유, 해바라기 오일, 홍화씨 오일 및 야자 오일, 또는 이들의 혼합물)을 반응시킴으로써 수득된 것과 같은 트랜스에스테르화 에톡실화 식물성 오일을 포함한다. 이들 절차는 미국 특허 출원 명세서 US 제3,288,824호에 기재되어 있다. 트랜스에스테르화 에톡실화 옥수수 오일이 특히 바람직하다.

트랜스에스테르화 에톡실화 식물성 오일은 공지되며, 상표명 라브라필(Labrafil)® 하에 상업적으로 구입가능하다 (H. Fiedler, loc. cit., vol.2, p.880). 예는 라브라필® M 2125 CS (옥수수 오일로부터 수득되며, 약 2 미만의 산값, 155 내지 175의 비누화값, 3 내지 4의 HLB 값, 및 90 내지 110의 요오드값을 가짐), 및 라브라필® M 1944 CS (핵 오일로부터 수득되며, 약 2의 산 값, 145 내지 175의 비누화 값, 및 60 내지 90의 요오드 값을 가짐)이다. 라브라필® M 2130 CS (C₁₂ _-18 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스에스테르화 생성물이며, 약 35 내지 40℃의 용융점, 약 2 미만의 산 값, 185 내지 200의 비누화 값, 및 약 3 미만의 요오드 값을 가짐)이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 트랜스에스테르화 에톡실화 식물성 오일은 예를 들어, 가테포세 (프랑스 생-프리스트 세덱스)로부터 수득할 수 있는 라브라필® M 2125 CS이다.

13) 소르비탄 지방산 에스테르

상기 에스테르는 예컨대 소르비탄 모노 C₁₂ _-18지방산 에스테르를 포함하거나, 또는 소르비탄 트리 C₁₂ _-18지방산 에스테르는 예컨대 유니크마로부터 상표명 스판(Span)® 하에 상업적으로 구입가능하다. 이 부류의 특히 바람직한 생성물은 스판® 20 (소르비탄 모노라우레이트) 또는 스판® 80 (소르비탄 모노올레에이트)이다 (Fiedler, loc. cit, 2, p.1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, p473).

14) 지방산 및 1차 알콜의 에스테르화 화합물

이들은 8 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방산 및 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1차 알콜의 에스테르화 화합물, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올레이트, 에틸미리스테이트 등과 리놀레산의 에스테르화 화합물을 포함하며, 에탄올이 특히 바람직하고 또한 이소프로필미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트가 바람직하다.

15) 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)- 트리아세틴

이는 글리세린과 아세트 무수물을 에스테르화함으로써 수득된다. 글리세롤 트리아세테이트는 예컨대 유니크마 인터내셔날로부터 프리아세틴(Priacetin)® 1580 하에, 또는 이스트만으로부터 이스트만(Eastman)^TM으로서, 또는 커타울트 케미칼스 리미티드로부터 상업적으로 구입가능하다. 글리세롤 트리아세테이트는 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 분자량 218.03, D.^20.3 1.159-1.163, n_D ²⁰ 1.430-1.434, 수분 함량 최대 0.2%, 점도 (25℃) 17.4 mPas, 산 값 최대 0.1, 약 766-774의 비누화 값, 트리아세틴 함량 97% 최소 (H. Fiedler, log cit., vol.2, p1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, p534, 제조자 정보).

16) 아세틸 트리에틸 시트레이트

이는 시트르산 및 에탄올의 에스테르화 후, 각각 아세트 무수물로의 아세틸화에 의해 수득된다. 아세틸 트리에틸 시트레이트는 예컨대 모르플렉스 인코포레이티드로부터 상표명 시트로플렉스(Citroflex)® A-2 하에 상업적으로 구입가능하다.

17) 트리부틸시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트

18) 폴리글리세롤 지방산 에스테르

이들은 2 내지 10, 예컨대 6개의 글리세롤 단위를 갖는다. 지방산 구성성분은 예컨대 C₈-C₁₈의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 133 내지 155의 비누화값 및 196 내지 244의 비누화값을 갖는, 가테포세로부터의 플루롤 올레이크(Plurol Oleique) CC497가 특히 적절하다. 또한 적절한 폴리글리세롤 지방산 에스테르는 공지되며, 예컨대 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드로부터 상업적으로 구입가능한 디글리세릴 모노올레에이트 (DGMO) 및 헥사글린-5-O을 포함한다.

19) PEG -지방 알콜 에테르

이는 브리에(Brij) 30^TM 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르를 포함한다.

20) 지방 알콜 및 지방산

지방산은 각종 동물 및 식물성 지방 또는 오일, 예컨대 올리브 오일의 가수분해, 이어서 액체 산의 분리에 의해 수득될 수 있다. 지방산/알콜 구성성분은 C₆-C₂₀의 사슬 길이를 갖는 포화 및 모노- 또는 디-불포화 지방 산/알콜을 포함할 수 있다. 올레산, 올레일 알콜, 리놀레산, 카프르산, 카프릴산, 카프로산, 테트라데칸올, 도데칸올 또는 데칸올이 특히 적절하다. 올레일 알콜은 예를 들어, 헨켈 KGaA로부터 상표명 HD-유탄올(Eutanol)® V 하에 상업적으로 구입가능하다. 올레일 알콜은 하기 추가 특성 데이터를 나타낸다: 산값 최대치 0.1, 약 210의 히드록시값, 약 95의 요오드값, 비누화값 최대 1, D²⁰ 약 0.849, n_D ²⁰ 1.462, 분자량 268, 점도 (20℃) 약 35mPas (제조자 정보). 올레산은 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 분자량 282.47, D.²⁰ 0.895, n_D ²⁰ 1.45823, 산값 195-202, 요오드 값 85-95, 점도 (25℃) 26mPas (H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p1112; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England, p325).

21) 토코페롤 및 그의 유도체 (예, 아세테이트)

이들은 코비옥스(Coviox) T-70, 코페롤(Copherol) 1250, 코페롤 F-1300, 코비톨(Covitol) 1360 및 코비톨 11OO을 포함한다.

22) 제약학적으로 허용가능한 오일

대안적으로, 친지성 성분은 예를 들어, 바람직하게는 식물성 오일과 같은 불포화 성분과의 제약학적으로 허용가능한 오일을 포함한다.

23) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르

이들은 C₃ _-5알킬렌 트리올, 특히 글리세롤, 에테르 또는 에스테르를 포함한다. 적절한 C₃ _-5알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 기타 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예컨대 기타 모노-, 디- 또는 폴리올과 C₃ _-5알킬렌 트리올 에스테르의 트랜스에스테르화 생성물을 포함한다. 특히 적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C₃ _-5알킬렌 트리올/폴리-(C₂ _-4알킬렌) 글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다.

특히 적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 글리세리드, 예컨대 트리글리세리드와, 폴리(C₂ _-4알킬렌) 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤의 트랜스에스테르화에 의해 수득가능한 생성물을 포함한다. 상기 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로, 폴리(C_2-4알킬렌)글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤의 존재 하에 (즉, 폴리-알킬렌 글리콜 분해/글리세롤 분해를 통해 글리세리드를 폴리-알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로 트랜스에스테르화하기 위해) 글리세리드, 예컨대 트리글리세리드의 알콜분해에 의해 수득된다.

일반적으로 상기 반응은 연속적으로 교반하면서, 비활성 대기 하에 상승된 온도에서 지시된 성분들 (글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜, 및 임의로 글리세롤)을 반응시킴으로써 행해진다.

바람직한 글리세리드는 천연 및 수소화 오일, 특히 식물성 오일을 포함하는 지방산 트리글리세리드, 예컨대 (C₁₀ _-22지방산)트리글리세리드이다. 적절한 식물성 오일은 예를 들어, 올리브, 아몬드, 땅콩, 코코넛, 야자, 대두 및 밀 배아 오일, 특히 (C₁₂ _-18지방산)에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화 오일을 포함한다. 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4,000, 예컨대 약 1,000 내지 약 2,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.

적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 소량의 유리 C₃ _-5 알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C₂ _-5 알킬렌)글리콜과 함께, 다양한 상대량의 C₃ _-5 알킬렌 트리올 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리(C_2-4알킬렌)글리콜 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 포함한다. 상기 설명된 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 잔기는 글리세릴이며; 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4,000의 분자량을 갖는 것을 포함하며, 바람직한 지방산 잔기는 C₁₀ _-22 지방산 에스테르 잔기, 특히 포화 C₁₀ _-22 지방산 에스테르 잔기를 포함한다.

특히 적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 천연 또는 수소화 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 임의로 글리세롤의 트랜스에스테르화 생성물; 또는 글리세릴 모노-, 디- 및 트리-C₁₀ _-22지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-C₁₀ _-22지방산 에스테르 (임의로 유리 글리세롤 및 유리 폴리에틸렌 글리콜의 소량과 함께)를 포함하거나 이로 이루어진 조성물을 포함한다.

상기 정의와 관련한 바람직한 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기 및 지방산 잔기를 이하에 설명한다.

본 발명에 사용하기 특히 적절한 상기 기재된 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 예컨대 가테포세로부터 상표명 겔루시어(Gelucire)® 하에 상업적으로 구입가능한 것, 특히 하기 생성물을 포함한다:

a) 겔루시어? 33/01, m.p.= 약 33-37℃ 및 비누화값 = 약 230-255;

b) 겔루시어? 39/01, m.p.= 약 37.5-41.5℃ 및 비누화값 = 약 225-245;

c) 겔루시어? 43/01, m.p.= 약 42-46℃ 및 비누화값 = 약 220-240;

생성물 (a) 내지 (c)는 모두 최대 3의 산값을 갖는다. 본 발명의 조성물은 상기 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.

24) 탄화수소

이들은 예를 들어, 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드로부터 구입가능한 스쿠알렌을 포함한다.

25) 에틸렌 글리콜 에스테르

이들은 예를 들어, 가테포세로부터 구입가능한 몬타일(Monthyle)® (에틸렌 글리콜 모노스테아레이트)를 포함한다.

26) 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르

이들은 예를 들어, 펜타에리트리트-디올레에이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르, 및 -모노스테아레이트, 및 펜타에리트리트-지방산 에스테르 (Fiedler, loc. cit., 2, p.1158-1160, 본원에 참고로 인용됨)를 포함한다.

이들 중 일부, 예컨대 (1-3, 5-6, 8-9, 12-13, 19)는 계면활성제 유사 거동을 나타내며, 또한 조 계면활성제라 칭할 수 있다.

친지성 성분은 바람직하게는 본 발명의 조성물의 5 내지 85중량%, 예컨대 10 내지 85중량%; 바람직하게는 15 내지 60중량%; 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 40중량%를 구성한다.

담체 매질이 친지성 성분 및 계면활성제 외에 친수성 성분을 포함하는 경우, 친지성 성분(들), 친수성 성분(들) 및 계면활성제(들)의 상대적인 비율은 표준 삼원 플롯 그래프의 "미소에멀션" 영역 내이다.

본 발명의 조성물은 친수성 성분 또는 상을 포함한다.

적절한 친수성 성분은 하기를 포함한다:

1) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 C ₆ - C ₁₀ 지방산 에스테르

지방산 에스테르는 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 이는 임의로, 예컨대 C₈-C₁₀의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 5 내지 10 [CH₂-CH₂-O] 단위, 예컨대 7 단위를 가질 수 있다. 특히 적절한 지방산 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 (7) 글리세릴 모노코코에이트이며, 이는 예컨대 헨켈 KGaA로부터 상표명 세티올(Cetiol)® HE 하에 상업적으로 구입가능하다. 세티올® HE는 1.05의 D(20℃), 5 미만의 산값, 약 95의 비누화값, 약 180의 히드록실 값, 및 5 미만의 요오드값 (H. Fiedler, loc. cit, vol.1, p337) 또는 리페스트롤 E-810을 갖는다.

2) N- 알킬피롤리돈

예컨대, 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 (ISP)로부터 상표명 파르마솔브(Pharmasolve)^TM 하에 상업적으로 구입가능한 N-메틸-2-피롤리돈이 특히 적절하다. N-메틸피롤리돈은 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 분자량 99.1, D²⁵ 1.027-1.028, 순도 (GC에 의한 면적%로서) (메틸 이성질체 포함) 99.85% 최소 (H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p1004, 제조자 정보).

3) 벤질 알콜

이는 예컨대 머크로부터 상업적으로 구입가능하며 칼륨 또는 나트륨 카르보네이트와 벤질 클로라이드의 증류에 의해 수득될 수 있다. 벤질 알콜은 하기 부가 특성 데이터를 나타낸다: 분자량 108.14, D. 1.043-1.049, n_D 1.538-1.541 (H. Fiedler, loc. cit, vol.1, p238; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, p35).

4) 트리에틸 시트레이트

이는 시트르산 및 에탄올을 에스테르화하여 수득된다. 트리에틸 시트레이트는 예컨대 모르플렉스 인코포레이티드로부터 명칭 TEC-PG/N 하에 제약학적 등급으로 또는 상표명 시트로플렉스(Citroflex)® 2 하에 상업적으로 구입가능하다. 276.3의 분자량, 1.135-1.139의 비중, 1.439-1.441의 굴절 지수, 35.2mPas의 점도 (25℃), 분석 (무수물 기준) 99.0 내지 100.5%, 수분 최대 0.25% (Fiedler, H. P., loc. cit,, vol.1, p371; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit, p540).

5) 폴리에틸렌 글리콜 400 ( PEG400 )

기타 적절한 친수성 화합물은 트란스큐톨 (C₂H₅-[O-(CH₂)₂]₂-OH), 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서 또한 공지됨), 1,2-프로필렌 글리콜, 디메틸이소소르비드 (아르라솔브), 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 에틸아세테이트 및 에틸락테이트를 포함한다.

친수성 성분은 본 발명의 조성물의 5 내지 60중량%, 예컨대 10 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30중량%를 구성할 수 있다.

친수성 성분은 2 이상의 친수성 성분의 혼합물을 포함할 수 있다. 주요 친수성 성분 대 친수성 보조 성분의 비율은 전형적으로 약 0.5:1 내지 약 2:1이다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 계면활성제를 함유하여 계면 장력을 감소시킴으로써 열역학적 안정성을 제공한다.

계면활성제는 그의 제조와 관련된 미반응 출발 생성물 또는 부생성물을 함유하는 복합 혼합물일 수 있으며, 예컨대 폴리옥시에틸화에 의해 제조된 계면활성제가 또다른 부생성물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 상기 또는 각각의 계면활성제는 바람직하게는 8 내지 17, 특히 10 내지 17의 친수성-친지성 균형 (HLB) 값을 갖는다. HLB 값은 바람직하게는 평균 HLB 값이다.

적절한 계면활성제는 하기를 포함한다:

1) 천연 또는 수소화 카스터 오일 및 에틸렌 옥시드의 반응 생성물

천연 또는 수소화 카스터 오일은 생성물로부터 폴리에틸렌-글리콜 성분의 임의 제거와 함께, 약 1:35 내지 약 1:60의 몰 비로 에틸렌 옥시드와 반응할 수 있다. 다양한 상기 계면활성제가 상업적으로 구입가능하다. 특히 적절한 계면활성제는 상표명 크레모포르(Cremophor)® 하에 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌글리콜-수소화 카스터 오일을 포함하며, 여기서 크레모포르® RH 40은 약 50 내지 60의 비누화 값, 약 1 미만의 산 값, 약 2% 미만의 수분 함량 (피셔), 약 1.453-1.457의 n_D ⁶⁰, 및 약 14-16의 HLB를 가지며; 크레모포르® RH 60은 약 40-50의 비누화값, 약 1 미만의 산값, 약 1 미만의 요오드값, 약 4.5-5.5%의 수분 함량 (피셔), 약 1.453-1.457의 n_D ⁶⁰, 및 약 15 내지 17의 HLB를 갖는다.

이 부류의 특히 바람직한 생성물은 크레모포르® RH40이다. 이 부류의 기타 유용한 생성물은 상표명 니콜(Nikkol)® (예, 니콜® HCO-40 및 HCO-60), 마페그(Mapeg)® (예, 마페그® CO-40h), 잉크로카스(Incrocas)® (예, 잉크로카스® 40), 타가트(Tagat)® (예를 들어, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예컨대 타가트® RH 40) 및 시물솔(Simulsol) OL-50 (PEG-40 카스터 오일, 약 55 내지 65의 비누화값, 2의 최대 산값, 25 내지 35의 요오드값, 8%의 최대 수분 함량, 및 약 13의 HLB를 가짐, 세픽으로부터 구입가능) 하에 구입가능하다. 이들 계면활성제는 [Fiedler loc. cit.]에 더욱 설명된다.

이 부류의 기타 적절한 계면활성제는 약 1630의 분자량 (증기 삼투압 측정), 약 65 내지 70의 비누화값, 약 2의 산값, 약 28 내지 32의 요오드값, 및 약 1.471의 n_D ²⁵를 갖는 상표명 크레모포르(Cremophor)® EL 하에 상업적으로 구입가능한 것과 같은 폴리에틸렌 글리콜 카스터 오일을 포함한다.

2) 폴리옥시에틸렌 - 소르비탄 -지방산 에스테르

이들은 하기 생성물을 포함하는, 유니크마로부터 상표명 트윈(Tween)® (Fiedler, loc. cit. p.1615 ff) 하에 상업적으로 구입가능하며, 공지된 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르의 종류를 포함한다:

트윈? 20 [폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트],

트윈? 21 [폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄모노라우레이트],

트윈? 40 [폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노팔미테이트],

트윈? 60 [폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노스테아레이트],

트윈? 65 [폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄트리스테아레이트],

트윈? 80 [폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레에이트],

트윈? 81 [폴리옥시에틸렌 (5) 소르비탄모노올레에이트], 및

트윈? 85 [폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄트리올레에이트].

특히 바람직한 부류의 생성물은 트윈® 20 및 트윈? 80이다.

3) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르

이들은 유니크마로부터 상표명 미리에(Myrj)® 하에 상업적으로 구입가능하며 공지된 유형의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르를 포함한다 (Fiedler, loc. cit., 2, p1042). 이 부류의 특히 바람직한 생성물은 약 1.1의 D²⁵, 약 40 내지 44℃의 용융점, 약 16.9의 HLB 값, 약 0 내지 1의 산 값, 및 약 25 내지 35의 비누화 값을 갖는 미리에® 52이다.

4) 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 또는 폴록사머

이들은 상표명 플루로닉(Pluronic)® 및 엠카릭스(Emkalyx)® (Fiedler, loc. cit., 2, p.1203) 하에 상업적으로 구입가능하며 공지된 유형을 포함한다. 이 유형의 특히 바람직한 생성물은 약 52℃의 용융점 및 약 6800 내지 8975의 분자량을 갖는, 바스프로부터의 플루로닉® F68 (폴록사머 188)이다. 이 부류의 또한 바람직한 생성물은 유니크마로부터의 신페로닉(Synperonic)® PE L44 (폴록사머 124)이다.

5) 포화 C ₁₀ - C ₂₂ 의 폴리옥시에틸렌 모노 에스테르

이들은 약 600 내지 900, 예를 들어 660달톤 MW의 PEG의 C₁₈ 치환된, 예컨대 히드록시 지방산; 예를 들어, 12 히드록시 스테아르산 PEG 에스테르, 예컨대 바스프 (독일 루드빅샤펜)로부터의 솔루톨(Solutol)® HS 15를 포함한다. BASF 기술 전단지에 따르면, MEF 151 E (1986)는 약 70중량% 폴리에톡실화 12-히드록시스테아레이트, 및 약 30중량% 비에스테르화 폴리에틸렌 글리콜 성분을 포함한다. 솔루톨 HS 15는 90 내지 110의 수소화값, 53 내지 63의 비누화값, 최대 1의 산값, 및 0.5중량%의 최대 수분 함량을 갖는다.

6) 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르

이들은 유니크마로부터 상표명 브리에(Brij)® 하에 상업적으로 구입가능하며 공지된 C₁₂-C₁₈ 알콜의 폴리옥시에틸렌 글리콜 에테르, 예컨대 폴리옥실 2-, 10- 또는 20-세틸 에테르 또는 폴리옥실 23-라우릴 에테르, 또는 폴리옥실 20-올레일 에테르, 또는 폴리옥실 2-, 10-, 20- 또는 100-스테아릴 에테르를 포함한다. 이 부류의 특히 바람직한 생성물은 예를 들어, 브리에® 35 (폴리옥실 23 라우릴 에테르) 또는 브리에® 98 (폴리옥실 20 올레일 에테르)이다 (Fiedler, loc. cit, 1, pp.259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit, p367). 유사하게, 적절한 생성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-알킬 에테르, 예컨대 C₁₂-C₁₈ 알콜의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르, 예컨대 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드로부터 상표명 니콜(Nikkol) PBC® 34 하에 상업적으로 구입가능하며 공지된 폴리옥시에틸렌-20-폴리옥시프로필렌-4-세틸에테르를 포함한다 (Fiedler, loc. cit, vol.2, p1239). 폴리옥시프로필렌 지방산 에테르, 예컨대 아코논(Acconon)® E가 또한 적절하다.

7) 나트륨 알킬 술페이트 및 술포네이트 , 및 나트륨 알킬 아릴 술포네이트

이들은 헨켈 KGaA로부터 상표명 텍사폰(Texapon) K12® 하에 상업적으로 구입가능하며, 나트륨 도데실 술페이트로서도 공지된 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.

8) 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르 ( TPGS )

이들은 이스트만 화인 케미칼스 (미국 텍사스주 킹스포트)로부터 구입가능한 약 1000의 중합화 수를 갖는 것들을 포함한다.

9) 폴리글리세롤 지방산 에스테르

이들은 10 내지 20, 예컨대 10 글리세롤 단위를 갖는 것들을 포함한다. 지방산 구성성분은 C₈-C₁₈의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드로부터 각각 상표명 데카글린(Decaglyn)® 1-L 또는 데카글린® 1-M 또는 데카글린 1-O 하에 상업적으로 구입가능하며, 공지된 데카글리세릴모노라우라트 또는 데카글리세릴모노미리스타트가 특히 적절하다 (Fiedler, loc. cit, vol.2, pp.1228).

10) 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르

이들은 C₃ _-5 알킬렌 트리올, 특히 글리세롤, 에테르 또는 에스테르를 포함한다. 적절한 C₃ _-5 알킬렌 트리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 에테르 또는 에스테르, 즉 기타 에테르 또는 에스테르 성분을 포함하는 성분, 예를 들어 기타 모노-, 디- 또는 폴리올과 C₃ _-5 알킬렌 트리올 에스테르와의 트랜스에스테르화 생성물을 포함한다. 특히 적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 혼합 C₃ _-5알킬렌 트리올/폴리-(C₂ _-4알킬렌)글리콜 지방산 에스테르, 특히 혼합 글리세롤/폴리에틸렌- 또는 폴리프로필렌-글리콜 지방산 에스테르이다.

특히 적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 폴리(C_2-4알킬렌)글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤과 글리세리드, 예컨대 트리글리세리드의 트랜스에스테르화에 의해 수득가능한 생성물을 포함한다.

상기 트랜스에스테르화 생성물은 일반적으로, 폴리(C_2-4알킬렌)글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤의 존재 하에 (폴리-알킬렌 글리콜분해/글리세롤분해를 통해 글리세리드를 폴리알킬렌 글리콜/글리세롤 성분으로 트랜스에스테르화하기 위해) 글리세리드, 예컨대 트리글리세리드의 알콜분해에 의해 수득된다. 일반적으로 상기 반응은 연속적으로 교반하면서, 비활성 대기 하에 상승된 온도에서 지시된 성분들 (글리세리드, 폴리알킬렌 글리콜, 및 임의로 글리세롤)을 반응시킴으로써 행해진다.

바람직한 글리세리드는 천연 및 수소화 오일, 특히 식물성 오일을 포함하는 지방산 트리글리세리드, 예컨대 (C₁₀ _-22지방산)트리글리세리드이다. 적절한 식물성 오일은 예를 들어, 올리브, 아몬드, 땅콩, 코코넛, 야자, 대두 및 밀 배아 오일, 특히 (C₁₂ _-18지방산)에스테르 잔기가 풍부한 천연 또는 수소화 오일을 포함한다.

바람직한 폴리알킬렌 글리콜 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4,000, 예컨대 약 1,000 내지 약 2,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.

적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 소량의 유리 C₃ _-5 알킬렌 트리올 및 유리 폴리-(C₂ _-5알킬렌)글리콜과 함께, 다양한 상대량의 C₃ _-5 알킬렌 트리올 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 및 트리-에스테르, 및 폴리(C_2-4알킬렌)글리콜 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 포함한다. 상기 설명된 바와 같이, 바람직한 알킬렌 트리올 잔기는 글리세릴이며; 바람직한 폴리알킬렌 글리콜 잔기는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4,000의 분자량을 갖는 것을 포함하며, 바람직한 지방산 잔기는 C₁₀ _-22 지방산 에스테르 잔기, 특히 포화 C₁₀ _-22 지방산 에스테르 잔기를 포함한다.

상기 정의와 관련하여 바람직한 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 잔기 및 지방산 잔기는 이하에 설명된다.

본 발명에 사용하기 위해 상기 기재된 바와 같이 특히 적절한 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르는 예컨대 가테포세로부터 상표명 겔루시어® 하에 상업적으로 구입가능한 것들, 특히 하기 생성물을 포함한다:

a) 겔루시어? 44/14, m.p. = 약 42.5-47.5℃, 비누화값 = 약 79-93;

b) 겔루시어? 50/13, m.p. = 약 46 내지 51℃, 비누화값 = 약 67-81.

생성물 (a) 내지 (b) 상기 모두는 2의 최대 산값을 갖는다.

2의 최대 요오드값을 갖는 알킬렌 폴리올 에테르 또는 에스테르가 일반적으로 바람직하다. 본 발명의 조성물은 상기 에테르 또는 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.

겔루시어? 생성물은 양쪽성 특성을 갖는 비활성 반고체 왁스상 물질이다. 이들은 그들의 용융점 및 그들의 HLB 값에 의해 확인된다. 대부분의 겔루시어® 등급은 천연 수소화 식물성 오일과 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜분해에 의해 수득가능한 포화 폴리글리콜화 글리세리드이다. 이들은 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디지방산 에스테르 및 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물로 구성된다. 44℃의 공칭 용융점 및 14의 HLB를 갖는 겔루시어® 44/14가 특히 적절하다. 이는 수소화 야자 핵 및/또는 수소화 야자 오일과 폴리에틸렌 글리콜 1500을 반응시킴으로써 수득된다. 이들은 모노-, 디- 및 트리글리세리드 대략 20%, 폴리에틸렌 글리콜 1500의 모노- 및 디-지방산 에스테르 72%, 및 유리 폴리에틸렌 글리콜 1500 8%로 구성된다. 겔루시어(Gelucire)® 44/14에 대한 지방산 분포는 다음과 같다: 4-10 C₈, 3-9 C₁₀, 40-50 C₁₂, 14-24 C₁₄, 4-14 C₁₆, 5-15 C₁₈. 겔루시어® 44/14는 다음과 같은 추가 특성 데이터를 나타낸다: 산값 최대치 2, 요오드값 최대치 2, 비누화값 79-93, 히드록실값 36-56, 퍼록시드값 최대치 6, 알칼리 불순물 최대치 80, 수분 함량 최대치 0.50, 유리 글리세롤 함량 최대치 3, 모노글리세리드 함량 3.0-8.0 (H. Fiedler, loc. cit, vol.1, p.676; 제조자 정보).

11) 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르

지방산 에스테르는 모노 및/또는 디 및/또는 트리 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 지방산 구성성분은 예를 들어, C₁₂-C₁₈의 사슬 길이를 갖는 포화 및 불포화 지방산을 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어, 10 내지 40 [CH₂-CH₂-O] 단위, 예컨대 15 또는 30 단위를 가질 수 있다. 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드로부터 상표명 TGMS®-15 하에 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 (15) 글리세릴 모노스테아라트가 특히 적절하다. 기타 적절한 글리세릴 지방산 에스테르는 골드슈미트로부터 상표명 타가트(Tagat)® O 하에 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 (30) 글리세릴 모노올레에이트, 및 타가트 O2 (폴리에틸렌 글리콜 (20) 글리세롤 모노올레에이트), 및 타가트 L (폴리에틸렌 글리콜 (30) 글리세롤 모노라우레이트), 및 타가트 L2 (폴리에틸렌 글리콜 (20) 글리세롤 모노라우레이트) (모두 골드슈미트로부터 구입가능)을 포함한다 (H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p.1502-1503). 또한 적절한 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 지방산 에스테르는 타가트(Tagat) TO이다.

12) 스테롤 및 그의 유도체

이들은 콜레스테롤 및 그의 유도체, 특히 피토스테롤, 예컨대 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤을 포함하는 생성물, 및 그의 에틸렌 옥시드 부가물, 예를 들어 소야 스테롤 및 그의 유도체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테롤, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 피토스테롤 또는 폴리에틸렌 글리콜 소야 스테롤을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어 10 내지 40 [CH₂-CH₂-O] 단위, 예컨대 25 또는 30 단위를 가질 수 있다. 니코 케미칼스 컴퍼니 리미티드로부터 상표명 니콜(Nikkol) BPS®-30 하에 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 (30) 피토스테롤이 특히 적절하다. 또한, 헨켈로부터 상표명 제네롤(Generol)® 122 E 25 하에 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 (25) 소야 스테롤이 적절하다 (H. Fiedler, loc. cit, vol.1 , p.680).

13) 트랜스에스테르화 폴리옥시에틸화 카프릴 - 카프르산 글리세리드

이들은 예를 들어, 가테포세로부터 상표명 라브라솔(Labrasol)® 하에 상업적으로 구입가능한 것들을 포함한다. 라브라솔®은 산값 최대치 1, 비누화값 90 내지 110, 및 요오드값 최대치 1을 갖는다 (H. Fiedler, loc. cit, vol.2, p.880).

14) 당 지방산 에스테르

이들은 C₁₂-C₁₈ 지방산, 예컨대 수크로스 모노라우레이트, 예를 들어 미쓰비시 가세이 푸드 코포레이션 (일본 도쿄)으로부터 상업적으로 구입가능한 료토(Ryoto) L-1695®을 포함한다.

15) PEG 스테롤 에테르

이들은 5 내지 35 [CH₂-CH₂-O] 단위, 예컨대 20 내지 30 단위, 예를 들어, 아메르콜로부터 상업적으로 구입가능한 솔루란(Solulan)® C24을 갖는 것들을 포함한다.

16) 디옥틸나트륨술포숙시네이트

이는 예를 들어 아메리칸 시아나미드 컴퍼니 (Fiedler, loc. cit., 1, p.118)로부터 상표명 에어러졸(Aerosol) OT® 하에 구입가능하거나, 또는 디-[2-에틸헥실]숙시네이트 (Fiedler, loc. cit, vol.1, p.487)이다.

17) 인지질

이들은 특히 레시틴 (Fiedler, loc. cit, vol.2, p.910, 1184)을 포함한다. 적절한 레시틴은 특히 대두 레시틴을 포함한다.

18) 지방산의 염, 지방산 술페이트 및 술포네이트

이들은 공지된 C₆-C₁₈ 지방산, 지방산 술페이트 및 술포네이트를 포함하며, 예를 들어 플루카로부터 상업적으로 구입가능하다.

19) 아실화 아미노산의 염

이들은 예를 들어, 플루카로부터 상업적으로 구입가능한 C₆-C₁₈ 아실화 아미노산, 예컨대 나트륨 라우로일 사르코시네이트를 포함한다.

20) 중쇄 또는 장쇄 알킬 , 예컨대 C ₆ - C ₁₈ 암모늄 염

이들은 예를 들어, E. 머크 아게로부터 상업적으로 구입가능한 C₆-C₁₈ 아실화 아미노산, 예컨대 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함한다.

계면활성제는 본 발명의 조성물 5 내지 90중량%, 바람직하게는 10 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 60중량%를 구성할 수 있다.

본 발명의 조성물은 계면 장력을 감소시켜 열역학적 안정성을 제공하기 위해 조용매를 함유할 수 있다. 적절한 조용매는 저급 알칸올, 예컨대 에탄올을 포함한다. 조성물에 에탄올을 사용하는 것이 필수적인 것은 아니지만, 캄토테신 유도체의 용해도를 증가시키는 구체적인 이점이 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 저장 특성이 개선되며, 특히 캡슐화 절차 후 활성 제제 침전의 위험이 감소되기 때문이다. 따라서, 반감기 안정성이 조성물의 추가 성분으로서 에탄올 또는 일부 기타 상기 보조 성분을 사용함으로써 연장될 수 있다. 에탄올은 조성물의 0 내지 60중량%, 바람직하게는 5 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성할 수 있다.

본 발명의 조성물의 특정 실시양태는 첨가제, 예를 들어, 산화방지제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제, 보존제, 향료, 감미료 및 기타 성분, 예컨대 [Fiedler, H. P. loc. cit.]에 기재되어 있는 것들을 포함한다.

바람직한 산화방지제는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔 (BHA), 부틸 히드록시 톨루엔 (BHT) 및 시트르산을 포함한다. 산화방지제 아스코르빌 팔미테이트가 특히 바람직하다.

이들 첨가제 또는 성분은 조성물의 약 0.05 내지 5중량%를 구성할 수 있다. 산화방지제, 항미생물제, 효소 억제제, 안정화제 또는 보존제는 조성물의 전체 중량 기준으로 약 0.05 내지 1중량% 이하를 제공한다. 감미료 또는 향료 제제는 전형적으로 조성물의 전체 중량 기준으로 약 2.5 또는 5% 이하를 제공한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 활성 제제로서 캄토테신 유도체를 함유하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물을 제조하는 공정을 제공하며, 여기서 공정은 활성 제제, 및 (1) 친지성 성분, (2) 계면활성제, (3) 친수성 성분 및 임의로 (4) 조용매를 포함하는 담체 매질을 친밀히 부가혼합하는 것을 포함한다.

담체 매질은 활성 제제를 담체 매질과 친밀히 부가혼합하기 전에 별도로 제조될 수 있다. 대안적으로, 담체 매질의 2 이상의 성분이 활성 제제와 함께 혼합될 수 있다.

자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 미소에멀션 예비농축물이다.

자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물은 바람직하게는, 물과 같은 수성 매질로 1:1 내지 1:300, 예컨대 1:1 내지 1:70, 특히 1:10 내지 1:70, 더욱 특히 1:10으로, 또는 경구 투여 후 환자의 위액 중에 희석될 때, 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 o/w (수중유) 에멀션, 예컨대 미소에멀션을 형성한다.

또다른 양태에서, 본 발명은 활성 제제로서 캄토테신 유도체를 함유하는 미소에멀션을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 상기 공정은

(i) 활성 제제, 및 (1) 친지성 성분, (2) 계면활성제, (3) 친수성 성분 및 임의로 (4) 조용매를 친밀히 부가혼합하여 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물을 형성하고;

(ii) 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물을 수성 매질에 희석하여 미소에멀션을 형성하는 것을 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, 활성 제제는 본 발명의 조성물의 약 20중량% 이하, 예를 들어 약 0.05중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 활성 제제는 바람직하게는 조성물의 약 0.5 내지 약 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.

친지성 성분은 바람직하게는 본 발명의 조성물의 약 5 내지 약 85중량%, 예컨대 약 10 내지 약 85%, 바람직하게는 약 15 내지 약 60중량%의 양을 구성한다.

친수성 성분은 본 발명의 조성물의 약 5 내지 약 60중량%, 예를 들어 약 5 내지 약 50%, 바람직하게는 약 5 내지 약 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 30중량%의 양을 구성할 수 있다. 2 이상의 친수성 성분의 혼합물을 포함할 수 있다.

계면활성제는 본 발명의 조성물의 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 85중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 60중량%을 구성할 수 있다.

조용매는 본 발명의 조성물의 약 0 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 0 내지 약 30중량%, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 20중량%, 예컨대 약 15 또는 약 20중량%를 구성할 수 있다.

활성제(들), 친지성 성분(들), 계면활성제(들), 친수성 성분(들) 및 조용매들 (존재시)의 상대적 비율은 바람직하게는 표준 삼원 플롯 그래프의 "미소에멀션" 영역 내에 놓인다. 따라서, 조성물은 수성 매질 외에 예를 들어, < 200nm의 평균 입자 크기를 갖는 미소에멀션을 제공할 수 있는 높은 용해도일 것이다. 본 발명의 조성물이 미소에멀션 예비농축물이면, 이는 물 또는 수성 용매 매질과 조합하여 에멀션, 예를 들어 미소에멀션을 수득할 수 있다. 에멀션 또는 미소에멀션은 소화관으로, 예컨대 경구로, 예를 들어, 드링크 용액의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물이 미소에멀션 예비농축물이면, 미소에멀션 예비농축물의 단위 투여량은 바람직하게는 경구적으로 투여가능한 캡슐 셸을 충전하는 데 사용된다. 캡슐 셸은 예를 들어, 젤라틴으로 제조된 연질 또는 경질 캡슐 셸일 수 있다. 각 단위 투여량은 활성 제제 0.1 내지 100mg, 예를 들어, 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 10mg, 15mg, 25mg 또는 50mg, 바람직하게는 0.1 내지 1mg를 적절히 함유할 것이다. 상기 단위 투여량 형태는 치료의 특정 목적, 치료의 단계 등에 따라 1일 1 내지 5회 투여에 적절하다. 그러나, 원한다면, 조성물은 드링크 용액 형태일 수 있으며, 물 또는 임의의 기타 수성계, 예컨대 과일 쥬스, 우유 등을 포함하여 약 1:10 내지 약 1:100의 희석비로 드링크에 적절한 예컨대 콜로이드계를 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물, 예를 들어 이후에 실시예의 조성물은 표준 안정성 시험에 의해 지시된 바와 같이 우수한 안정성 특성, 예컨대 1, 2 또는 3년까지, 심지어 더 긴 기간 동안의 반감기 안정성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물의 일군은 물 외에 <200nm (2,000Å), 예컨대 <150nm (1,500Å), 예컨대 <100nm (1,000Å)의 평균 입자 크기를 갖는 수성 미소에멀션을 제공할 수 있는 높은 안정성일 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구 투여시, 예를 들어 표준 생체이용성 시험에서 수득된 생체이용성의 높은 수준 및 점도 측면에서 특히 유리한 특성을 나타낸다.

예를 들어 약물 물질 흡수 및 혈액 수준으로서 측정된 약동학적 파라미터는 놀랍게도 더욱 예측가능해지며, 별난 흡수로의 투여의 문제가 제거 또는 감소된다. 또한, 제약학적 조성물은 위장관에 존재하는 생체 계면활성제 또는 살촌충 물질, 예컨대 담즙염에 효과적이다. 즉, 본 발명의 제약학적 조성물은 상기 천연 살촌충제를 포함하는 수성계에 완전히 분산가능하며, 제자리에서 안정한 에멀션 또는 미소에멀션계 및/또는 미립자계를 제공할 수 있다. 경구 투여시 제약학적 조성물의 기능은 임의의 주어진 개체 또는 임의의 특정 시간에 담즙염의 상대적인 존재 또는 부재에 의해 실질적으로 독립적 및/또는 손상되지 않은 채로 남는다. 본 발명의 조성물은 또한 환자 간 및 내 투여 반응에서 다양성을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 조성물의 이용성은 예를 들어, 치료적 유효 활성 제제 혈액 수준을 제공하는 투여량에서 활성 제제의 공지된 지시에서 표준 임상 시험 중 관찰될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 증가된 생체이용성이 표준 동물 시험 및 임상 시험에서 관찰될 수 있다.

본 발명의 조성물 중 활성 제제의 투여량은 활성 제제를 함유하는 공지된 조성물에 사용된 것과 동일하거나 반 이하이다. 본 발명의 조성물은 활성 제제 약 0.1mg 내지 약 40mg/일, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 20mg/일, 예컨대 가장 바람직하게는 활성 제제 약 0.1 내지 약 1mg/일의 농도로 활성을 나타낸다.

활성 제제의 전형적인 투약량은 지속적인 혈관신생에 의해 유발되거나 그와 관련된 증식성 질병(들)을 치료하기 위해 0.1 내지 1mg/일이다. 증식성 질병은 주로 종양 질병 (또는 암) (및/또는 임의의 전이)이다. 본 발명의 조성물은 특히, 유방암, 폐암, 식도, 위, 소장, 대장 및 직장암을 포함한 위장관암, 신경아교종, 육종, 예컨대 뼈, 연골, 연 조직, 근육, 혈액 및 림프관과 관련된 것, 난소암, 골수종, 여성 자궁경부암, 자궁내막암, 두경부암, 중피종, 신장암, 요관, 방광 및 요도암, 전립선암, 피부암 및 흑색종인 종양의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 (i) 유방 종양; 폐 종양, 예컨대 비 소세포 폐 종양; 위장관 종양, 예컨대 직장결장 종양; 또는 비뇨생식 종양, 예컨대 전립선 종양; 또는 (ii) 기타 화학요법으로의 치료에 난치성인 증식성 질병; 또는 (iii) 다중약물 내성으로 인한 기타 화학요법으로의 치료에 난치성인 종양의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 보다 광범위한 의미에서, 증식성 질병은 추가로 과다증식성 상태, 예컨대 백혈병, 림프종, 다발골수증일 수 있다.

따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 제약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 캄토테신 유도체로 치료가능한 질환으로 고통받는 대상의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

하기 실시예에서, 제약학적 활성 제제는 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신으로서 상기 기재된 화합물 A이다. 본 발명의 미소에멀션은 드링크 용액으로서 투여될 수 있거나, 또는 연질 (젤라틴 또는 비젤라틴) 및 경질 (젤라틴 및 비젤라틴) 캡슐 중에 캡슐화될 수 있다.

실시예 1

충전된 캡슐 또는 경구 용액

제형은 하기를 함유한다:

화합물 A 1mg

크레모포르(Cremophor) RH 40 447mg

옥수소 오일 글리세리드 358mg

프로필렌 글리콜 1,2 90mg

에탄올 99mg

아스코르빌 팔미테이트 5mg

실시예 2

충전된 캡슐 또는 경구 용액

제형은 하기를 함유한다:

화합물 A 1mg

비타민 E TPGS 340mg

프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 161mg

PEG400 343mg

에탄올 150mg

아스코르빌 팔미테이트 5mg

실시예 3

충전된 캡슐 또는 경구 용액

제형은 하기를 함유한다:

화합물 A 1mg

비타민 E TPGS 358mg

트리에틸시트레이트 268mg

PEG400 268mg

에탄올 100mg

아스코르빌 팔미테이트 5mg

실시예 4

충전된 캡슐 또는 경구 용액

제형은 하기를 함유한다:

화합물 A 1.5mg

비타민 E TPGS 360mg

트리에틸시트레이트 270mg

디메틸이소소르비트 270mg

에탄올 100mg

실시예 5

충전된 캡슐 또는 경구 용액

화합물 A 1mg/g

비타민 E TPGS 447mg/g

캅물(Capmul) MCM C8 179mg/g

PEG400 268mg/g

에탄올 99mg/g

아스코르빌 팔미테이트 5mg/g

실시예 6

충전된 캡슐 또는 경구 용액

화합물 A 1mg/g

크레모포르 RH40 180mg/g

트리에틸시트레이트 360mg/g

에틸아세테이트 360mg/g

에탄올 100mg/g

모든 6개 실시예의 조성물은 교반하면서, 담체 성분을 혼합하고, 활성 성분을 그 안에 용해시킴으로써 제조된다. 상기 실시예에 기재된 제형의 혼합물은 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여, 퀄리-실(Quali-Seal)^TM 밀봉 기술을 사용하여 밀봉할 수 있다.

Claims

C₈-C₁₀지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 정제 글리세롤-트랜스에스테르화 옥수수 오일, 트리에틸시트레이트 및 카스터 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 친지성 성분 5 내지 85중량%,

폴리에틸렌글리콜-수소화 카스터 오일, 및 비타민 E TPGS로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제 성분 5 내지 90중량%, 및

프로필렌 글리콜, PEG400 및 에틸락테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 성분 5 내지 60중량%

를 포함하는 담체 매질을 포함하는 미소에멀션 예비농축물인, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신 0.05 내지 20중량%를 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 에탄올로 이루어진 조용매를 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔 및 시트르산으로 이루어진 산화방지제 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제3항에 있어서, 산화방지제가 아스코르빌 팔미테이트인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여용인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제5항에 있어서, 조용매로서 에탄올을 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제5항에 있어서, 산화방지제로서 아스코르빌 팔미테이트를 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 조용매로서 에탄올 0.00 내지 20%를 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔 및 시트르산으로 이루어진 산화방지제 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제9항에 있어서, 산화방지제가 아스코르빌 팔미테이트인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투약 형태인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제11항에 있어서, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐화 형태인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
제11항에 있어서, 경구 용액 형태인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물.
활성 제제, 및 (1) 친지성 성분, (2) 계면활성제 및 (3) 친수성 성분을 포함하는 담체 매질을 균질(intimate) 혼합하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물의 제조 방법.
제14항에 있어서, 담체 매질이 추가로 조용매로서 에탄올을 포함하는 것인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물의 제조 방법.
제15항에 있어서, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔 및 시트르산으로 이루어진 산화방지제 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물의 제조 방법.
제16항에 있어서, 산화방지제가 아스코르빌 팔미테이트인 자발적으로 분산가능한 제약학적 조성물의 제조 방법.
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