BR112021010461A2

BR112021010461A2 - Formulação e dose unitária para administração oral de relacorilante

Info

Publication number: BR112021010461A2
Application number: BR112021010461-5A
Authority: BR
Inventors: Ian Scott; Travis Lemons; Yip-Fong Chia
Original assignee: Corcept Therapeutics Incorporated
Priority date: 2018-12-19
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-08-24
Also published as: US11925626B2; CN113194931A; CN117281790A; AU2019404026B2; CA3121193A1; US11464764B2; EP3897589A1; PH12021551449A1; SG11202105770YA; KR102657097B1; US20200197372A1; AU2019404026A1; US20230032377A1; CN113194931B; EP3897589A4; JP7218438B2; IL284061A; NZ776354A; KR20210094127A; WO2020132023A1

Abstract

FORMULAÇÃO E DOSE UNITÁRIA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE RELACORILANTE. São aqui descritas novas formulações contendo relacorilante ((R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona) que são adequadas para a administração, incluindo administração oral, aos pacientes sofrendo de distúrbios favoráveis ao tratamento pelos moduladores do receptor de glicocorticóide (GRMs). As formas simples de dosagem unitária compreendem as cápsulas de softgel contendo estas formulações. Tais cápsulas de softgel podem conter, por exemplo, formulações de relacorilante contendo 25 miligramas (mg), 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ou outras quantidades de relacorilante. Estas novas formulações e formas simples de dosagem unitária podem ser usadas para tratar doenças e distúrbios incluindo síndrome de Cushing, Doença de Cushing e outros distúrbios.

Description

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FORMULAÇÃO E DOSE UNITÁRIA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE RELACORILANTE REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido reivindica prioridade para, e o benefício do, Pedido U.S. Serial No. 62/781.983, depositado em 19 de dezembro de 2018, os conteúdos inteiros deste pedido são por meio deste incorporados por referência na sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[002] Muitos compostos de azadecalina fundida com heteroarilcetonas se ligam aos receptores de glicocorticóide (GRs) e podem deste modo ter atividade terapêutica. Tais compostos e suas atividades são descritas, por exemplo, na Patente U.S. 8.859.774; Patente U.S. 9.273.047; Patente U.S. 9.707.223; Patente U.S. 9.943.505; Patente U.S. 9.956.216; e outras. As formulações farmacêuticas contendo os compostos de azadecalina fundida com heteroarilcetona podem ser usadas para a administração destes compostos aos seres humanos ou animais para propósitos terapêuticos.

[003] GRs desempenha um papel importante na fisiologia normal e o rompimento ou alteração da função GR é implicada em muitas doenças e distúrbios. O ligante de GR mais importante nos seres humanos é o cortisol. A ligação de cortisol ao GR ativa o GR. Os compostos que ligam GRs e que afetam a atividade do GR podem ser chamados de moduladores do receptor de glicocorticóide (GRMs). Os GRMs que reduzem a atividade de GR, por exemplo pela interferência com ou competindo quanto à ligação do ligante ao GR, são chamados de antagonistas de GR (GRAs). As doenças e distúrbios de ativação de GR anormal incluem a síndrome de Cushing (tipicamente causada pelo cortisol em excesso), doença de Addison (tipicamente causada pelos níveis inadequados de cortisol) e outros. Os usos terapêuticos para os compostos GRM, sejam como agentes únicos ou em combinação com outros agentes, incluem tratamentos para distúrbios endócrinos incluindo a síndrome

2 / 48 de Cushing e a doença de Cushing, câncer, distúrbios do sistema imune, distúrbios cardiovasculares incluindo hipertensão, diabete, hiperglicemia, doenças hepáticas, doenças ósseas, obesidade, ganho de peso induzido por antipsicótico, distúrbios psiquiátricos, comportamentos e distúrbios aditivos e outras doenças e distúrbios.

[004] Entretanto, muitos compostos GRM são difíceis de formular em composições adequadas para a administração aos sujeitos em necessidade dos compostos. Muitos de tais compostos são apenas escassamente solúveis em água, podem ser incompatíveis com outros ingredientes tipicamente usados em composições farmacêuticas ou podem ter outras propriedades que tornam difícil preparar formulações terapêuticas. Muitos compostos GRM são instáveis, degradando com o tempo ou com a exposição à luz ou calor. Tais características de um composto de azadecalina fundida com heteroarilcetona podem diferir daquelas de outro composto de azadecalina fundida com heteroarilcetona, de modo que uma formulação adequada para um composto de azadecalina fundida com heteroarilcetona pode não ser adequada para um composto de azadecalina fundida com heteroarilcetona diferente.

[005] Por exemplo, muitos compostos de azadecalina fundida com heteroarilcetona são insuficientemente solúveis em água e podem ter biodisponibilidade insuficiente em algumas formulações. A solubilidade ou biodisponibilidade insuficiente necessita da administração de grandes volumes de solução, pílulas grandes ou tabletes ou número grandes de pílulas ou tabletes de modo a prover composto ativo suficiente para os tratamentos eficazes. Além disso, alguns compostos de azadecalina fundida com heteroarilcetona e formulações contendo estes compostos, podem interagir com materiais de cápsula ou ser incompatíveis com materiais de cápsula. Tais interações, incompatibilidades e instabilidades podem levar à degradação dos compostos de azadecalina fundida com heteroarila, reduzir a sua biodisponibilidade ou de outro modo reduzir a sua utilidade para propósitos

3 / 48 terapêuticos. Por estas razões e outras, as formulações farmacêuticas para o uso em pílulas, tabletes, soluções para injeção e outras formulações farmacêuticas frequentemente podem ser inadequadas para o uso terapêutico.

[006] Consequentemente, formulações melhoradas incluindo compostos de azadecalina fundida com heteroarilcetona tendo estabilidade e/ou biodisponibilidade melhoradas são necessárias.

SUMÁRIO

[007] A Requerente descreve aqui formulações compreendendo o composto de azadecalina fundida com heteroarilcetona (HKFA) (R)-(1-(4- fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (Exemplo 18 da U.S. 8.859.774), também conhecido como “relacorilante” e como “CORT125134”, que tem a seguinte estrutura: .

[008] Em modalidades, as formulações aqui descritas são adequadas para uso farmacêutico e têm estabilidade e/ou biodisponibilidade melhoradas quando comparadas com formulações anteriores ou alternativas. Em modalidades, as formulações podem incluir relacorilante e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em modalidades, as formulações contêm relacorilante e um excipiente farmaceuticamente aceitável e são adequadas para o uso nas composições farmacêuticas para a administração oral de relacorilante aos pacientes humanos para tratar uma doença ou distúrbio ou aos animais para propósitos terapêuticos veterinários.

[009] Em modalidades, a formulação farmacêutica é adequada para a

4 / 48 administração de uma quantidade eficaz de relacorilante, por exemplo, em uma formulação de dose unitária contendo entre cerca de 1 e cerca de 1000 miligramas (mg) de relacorilante ou entre cerca de 1 e cerca de 500 mg de relacorilante. Em modalidades, as formulações de dose unitária contêm 10 mg ou 20 mg ou 25 mg ou 50 mg ou 100 mg ou 200 mg ou 300 mg ou 400 mg ou 500 mg de relacorilante. Em modalidades, a formulação farmacêutica é adequada para a administração de uma quantidade eficaz de relacorilante, por exemplo, uma dose diária de relacorilante dentre cerca de 1 e 100 mg/kg/dia ou uma dose diária de relacorilante dentre cerca de 1 e 20 mg/kg/dia.

[0010] Em modalidades, a formulação farmacêutica compreendendo relacorilante é adequada para administração quando encapsulada em uma cápsula de gelatina. Em modalidades, a formulação farmacêutica compreendendo relacorilante é adequada para a administração quando encapsulada em uma cápsula de gelatina mole (“softgel”).

[0011] A formulação compreendendo relacorilante pode conter, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 35% de relacorilante, cerca de 45% a cerca de 75% de tensoativo, cerca de 5 a cerca de 35% de solubilizante e pode incluir um antioxidante. Em modalidades, a formulação compreendendo relacorilante pode conter, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 30% de relacorilante, cerca de 50% a cerca de 70% de tensoativo, cerca de 10 a cerca de 30% de solubilizante e pode incluir um antioxidante. Em modalidades, a formulação compreendendo relacorilante pode conter, por exemplo, cerca de 12 a cerca de 28% de relacorilante, cerca de 52% a cerca de 68% de tensoativo, cerca de 12 a cerca de 28% de solubilizante e pode incluir um antioxidante. Em modalidades adicionais a formulação pode ter a seguinte composição: cerca de 15% a 25% de relacorilante, cerca de 55% a 65% de tensoativo e cerca de 15% a 25% de solubilizante, opcionalmente incluindo um antioxidante. Já em modalidades adicionais, a formulação pode ter a seguinte composição: cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de tensoativo, cerca de 20% de

5 / 48 solubilizante e cerca de 0,02% de antioxidante. Em modalidades particulares, a formulação pode ter a seguinte composição: cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de polioxil glicerídeo, cerca de 20% de composto de propileno glicol e cerca de 0,02% de antioxidante. Em modalidades particulares adicionais, a formulação pode ter a seguinte composição: cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de lauril polioxil-32 glicerídeos, cerca de 20% de monocaprilato de propileno glicol e cerca de 0,02% de antioxidante (por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), terc- butil hidroquinona (TBHQ), um tocoferol, um galato ou outro antioxidante).

[0012] Em modalidades, a cápsula contendo a formulação contendo relacorilante pode ser uma cápsula softgel. As cápsulas softgel para conter uma formulação contendo relacorilante podem ser feitas de cerca de 50% a cerca de 75% de gelatina e cerca de 25% a cerca de 50% de um plasticizante (por exemplo, uma combinação de sorbitol/glicerina), com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários; e podem ser feitas de cerca de 58% a cerca de 68% de gelatina e cerca de 30% a cerca de 42% de plasticizante ou pode ser feita de cerca de 60% a cerca de 70% de gelatina e cerca de 30% a cerca de 40% de um plasticizante ou cerca de 63% a cerca de 65% de gelatina e cerca de 35% a cerca de 37% de um plasticizante ou cerca de 64% de gelatina e cerca de 36% de plasticizante, com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários. Em modalidades, um lote de material para fabricar cápsulas de softgel para conter uma formulação contendo relacorilante pode ser feita, por exemplo, de 195,05 g de gelatina e 111,46 g de uma combinação de sorbitol/glicerina, com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários.

[0013] Em modalidades exemplares adicionais, a Requerente descreve cápsulas de softgel contendo relacorilante; as cápsulas de softgel contendo relacorilante podem ser qualquer cápsula softgel como aqui descrita contendo qualquer formulação de relacorilante aqui descrita. Em modalidades, as

6 / 48 cápsulas de softgel contendo formulações de relacorilante podem ser feitas de cerca de 63% a cerca de 65% de gelatina e cerca de 35% a cerca de 37% de um plasticizante ou cerca de 64% de gelatina e cerca de 36% de plasticizante, com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários. O plasticizante pode ser, por exemplo, uma combinação de sorbitol/glicerina. O relacorilante mantido na cápsula de softgel pode estar em qualquer formulação aqui descrita. Em modalidades, a cápsula de softgel contendo relacorilante contém uma formulação de relacorilante de cerca de 15 a cerca de 25% de relacorilante, cerca de 50% a cerca de 70% de tensoativo, cerca de 15 a cerca de 25% de solubilizante e pode incluir um antioxidante. Em modalidades, a cápsula de softgel contendo relacorilante contém uma formulação de relacorilante compreendendo cerca de, cerca de 60% de tensoativo, cerca de 20% de solubilizante e pode incluir um antioxidante.

[0014] Em modalidades, as formulações aqui descritas são adequadas para o uso no tratamento de distúrbios distinguidos pelo excesso de cortisol. Em modalidades, as formulações aqui descritas são adequadas para o uso no tratamento da síndrome de Cushing, incluindo a Doença de Cushing. Em modalidades, as formulações aqui descritas são adequadas para o uso no tratamento de outros distúrbios. Em modalidades de tais métodos de tratamento, composições farmacêuticas compreendendo relacorilante podem ser administradas sozinhas ou podem ser administradas em combinação com outros tratamentos para tais doenças e distúrbios.

[0015] Muitos compostos de HKFA são difíceis de dissolver, difíceis de formular com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e são instáveis (isto é, degradam em quantidades inaceitáveis com o tempo) em muitas formulações. A Requerente descreve aqui novas formulações e composições farmacêuticas contendo relacorilante, com estabilidade melhorada quando comparada com formulações e composições alternativas que são adequadas para a administração aos sujeitos humanos. as novas formulações aqui

7 / 48 descritas são acreditadas permitir a administração segura e eficaz de relacorilante aos pacientes sofrendo de doenças e distúrbios favoráveis ao tratamento pelos GRMs tais como relacorilante. As formulações aqui descritas proveem vantagens incluindo estabilidade e compatibilidade melhoradas com cápsulas adequadas para a administração oral, provendo formulações melhoradas de relacorilante e tratamentos usando tais formulações contendo relacorilante melhoradas, quando comparadas com as formulações e composições alternativas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0016] A FIG. 1 mostra a concentração plasmática de relacorilante em sujeitos humanos saudáveis, jejuados em tempos depois da ingestão de 150 mg de relacorilante (providos em cápsulas de softgel contendo a formulação da Tabela III). A Cmax foi quase 200 ng/mL no seu pico de cerca de 3 horas depois da administração (círculos abertos; oito sujeitos foram testados com esta composição; os sujeitos foram jejuados quando eles foram oralmente administrados com a formulação de relacorilante).

[0017] A FIG. 2 ilustra uma vista lateral idealizada de um recipiente usado para o teste de digestão in vitro de formulações de teste. O recipiente mantém três fases dentro das quais o ingrediente farmacêutico ativo pode se dividir.

[0018] A FIG. 3 mostra os resultados do teste de digestão in vitro para a Fig. 2, indicando que acima de cerca de 15% da formulação da Tabela I dividida dentro da fase aquosa durante as fases iniciais do teste in vitro e cerca de 10% dividido dentro da fase aquosa no tempo zero do teste.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0019] Muitos compostos de azadecalina fundida são difíceis de formular e muitos compostos de azadecalina fundida são instáveis com o tempo em formulações que são adequadas para a administração oral. Assim, o desenvolvimento de formulações estáveis e biodisponíveis contendo

8 / 48 compostos de azadecalina fundida é um desafio importante que é necessário superar de modo a prover formulações de azadecalina fundida adequadas para administração humana. As modalidades preferidas envolvem o desenvolvimento de formulações estáveis e biodisponíveis contendo compostos de azadecalina fundida adequadas para a administração oral aos pacientes humanos.

[0020] A Requerente surpreendentemente desenvolveu formulações múltiplas que permitem a incorporação do composto de azadecalina fundida com heteroarilcetona (HKFA) “relacorilante” dentro de composições farmacêuticas adequadas para a administração oral aos pacientes. Relacorilante é (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona e tem a seguinte estrutura: (Exemplo 18 da U.S. 8.859.774).

[0021] Estas formulações contendo relacorilante proveem estabilidade melhorada e compatibilidade melhorada com cápsulas quando comparadas com outras formulações contendo relacorilante anteriores ou alternativas.

[0022] São aqui descritas novas formulações e novas composições farmacêuticas contendo relacorilante. Em modalidades, as formulações podem incluir relacorilante e um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, um solubilizante, um tensoativo, um antioxidante, um enchedor ou um ou mais outros excipientes. Em modalidades, solubilizantes tais como, por exemplo, gliceróis incluindo caprelatos de glicerol, polietileno

9 / 48 ou polipropileno gliceróis, (comercialmente disponíveis como, por exemplo, Capmul ECM (caprato de glicerol)) e tensoativos tais como óleo de mamona polietoxilado ou outros óleos, (comercialmente disponíveis como, por exemplo, Kolliphor EL), podem prover formulações farmacêuticas superiores quando comparadas com formulações anteriores ou alternativas. Em modalidades, tais formulações compreendendo compostos de HKFA também podem incluir antioxidantes, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), terc-butil hidroquinona (TBHQ), um galato tal como propil galato, um tocoferol tal como alfa tocoferol ou outro antioxidante.

[0023] Em modalidades, a Requerente descreve aqui formulações em cápsula de gelatina (“softgel”) adequadas para o uso em formulações encapsulantes contendo relacorilante. As cápsulas de softgel para conter uma formulação contendo relacorilante podem ser feitas de cerca de 50% a cerca de 75% de gelatina e cerca de 25% a cerca de 50% de um plasticizante, com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários; e podem ser feitas de cerca de 60% a cerca de 70% de gelatina e cerca de 30% a cerca de 40% de um plasticizante ou cerca de 63% a cerca de 66% de gelatina e cerca de 34% a cerca de 37% de um plasticizante, com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários. Em modalidades, um lote de material para fabricar cápsulas softgel para conter uma formulação contendo relacorilante pode ser feita, por exemplo, de 195,05 g de gelatina e 111,46 g de uma combinação de plasticizante de sorbitol/glicerina. Em modalidades, a cápsula de gelatina pode conter água purificada como necessário e pode conter ainda corantes como necessário, se desejado.

[0024] Em modalidades, a Requerente descreve aqui formulações contendo relacorilante, incluindo sem limitação as seguintes formulações (“%” é aqui considerado como por cento em peso): uma formulação compreendendo cerca de 10 a cerca de 30%

10 / 48 de relacorilante, cerca de 50% a cerca de 70% de tensoativo, cerca de 10 a cerca de 30% de solubilizante e opcionalmente incluindo um antioxidante; uma formulação compreendendo cerca de 15 a cerca de 25% de relacorilante, cerca de 55% a cerca de 65% de tensoativo, cerca de 15 a cerca de 25% de solubilizante e opcionalmente incluindo um antioxidante; uma formulação compreendendo cerca de 18% a 22% de relacorilante, cerca de 56% a 64% de tensoativo e cerca de 18% a 22% de solubilizante, opcionalmente incluindo um antioxidante; uma formulação compreendendo cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de tensoativo, cerca de 20% de solubilizante e cerca de 0,1 a cerca de 0,5% de antioxidante; uma formulação compreendendo cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de compostos de polioxil glicerídeo, cerca de 20% de compostos de propileno glicol e cerca de 0,02% de BHT ou BHA; e uma formulação compreendendo cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de Lauroil polioxil-32 glicerídeos, cerca de 20% de monocaprilato de propileno glicol e cerca de 0,02% de BHT ou BHA.

[0025] Em modalidades, a Requerente descreve aqui formulações contendo relacorilante, incluindo sem limitação as seguintes formulações, providas abaixo nas quantidades contidas em uma única cápsula (por exemplo, uma cápsula de softgel): Uma formulação contendo 25 mg de relacorilante, 74,975 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 25 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,025 mg de hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 50 mg de relacorilante, 149,95 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 50 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,05 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 100 mg de relacorilante, 299,9 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 100 mg de Monocaprilato de propileno

11 / 48 glicol, tipo I e 0,1 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 200 mg de relacorilante, 599,8 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 200 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,2 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 300 mg de relacorilante, 899,7 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 300 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,3 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 400 mg de relacorilante, 1199,6 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 400 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,4 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 500 mg de relacorilante, 1499,5 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 500 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,5 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 750 mg de relacorilante, 2249,25 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 750 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 0,75 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); Uma formulação contendo 1000 mg de relacorilante, 2999 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 1000 mg de Monocaprilato de propileno glicol, tipo I e 1 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT); e outras formulações com as mesmas proporções. De modo a determinar as quantidades de uma formulação adicional com as mesmas proporções tendo uma quantidade diferente de relacorilante X, deve-se determinar a razão de X para 100 mg de relacorilante e multiplicar as quantidades de ingrediente da formulação acima contendo 100 mg de relacorilante por esta razão. Por exemplo, onde a formulação adicionalmente inclui 800 mg de relacorilante, a razão de 800 mg de relacorilante:100 mg de relacorilante é 8 e as quantidades para cada ingrediente da formulação incluindo 100 mg de relacorilante seria multiplicado por 8.

[0026] Em modalidades, a Requerente descreve aqui formas simples

12 / 48 de dosagem unitária contendo relacorilante, incluindo sem limitação as seguintes formas simples de dosagem unitária: uma forma simples de dosagem unitária consistindo em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 10 miligramas (mg) e cerca de 70 mg de relacorilante e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita mistura uniforme é uma formulação como aqui descrita, incluindo, por exemplo, uma formulação descrita acima; e

[0027] uma forma simples de dosagem unitária consistindo em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 20 miligramas (mg) e cerca de 50 mg de relacorilante e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita mistura uniforme é uma formulação como aqui descrita, incluindo, por exemplo, uma formulação descrita acima.

[0028] uma forma simples de dosagem unitária consistindo em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 50 miligramas (mg) e cerca de 200 mg de relacorilante e excipientes farmaceuticamente aceitável, em que a dita mistura uniforme é uma formulação como aqui descrita, incluindo, por exemplo, uma formulação descrita acima.

[0029] uma forma simples de dosagem unitária consistindo em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 100 miligramas (mg) e cerca de 400 mg de relacorilante e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita mistura uniforme é uma formulação como aqui descrita, incluindo, por exemplo, uma formulação descrita acima.

[0030] uma forma simples de dosagem unitária consistindo em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 200 miligramas (mg) e cerca de 500 mg de relacorilante e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a dita mistura uniforme é uma formulação como aqui descrita, incluindo, por exemplo, uma formulação descrita acima.

[0031] Em modalidades, os conteúdos de uma forma simples de dosagem unitária como aqui descrita, incluindo como descrita acima, pesos

13 / 48 entre cerca de 300 miligramas (mg) e cerca de 600 mg. Em modalidades, os conteúdos de uma forma simples de dosagem unitária como aqui descrita, incluindo como descrita acima, tem um peso total de cerca de 300 mg; ou cerca de 400 mg; ou cerca de 500 mg; ou cerca de 600 mg; ou cerca de 700 mg; ou cerca de 800 mg; ou cerca de 900 mg; ou cerca de 1 grama (g); ou cerca de 1,5 g; ou cerca de 2 g. Em modalidades, a forma simples de dosagem unitária é incluída em uma cápsula softgel. Já em outras modalidades, a forma simples de dosagem unitária é incluída em uma cápsula de casca dura, que pode ter um tamanho selecionado de, por exemplo, tamanho 5, tamanho 4, tamanho 3, tamanho 2, tamanho 1, tamanho 0, tamanho 00 e tamanho 000.

[0032] O relacorilante se liga ao receptor de glicocorticóide (GR) e é um modulador GR (GRM). A modulação de relacorilante GR compreende antagonizar a ligação de outros ligantes, tais como, por exemplo, cortisol, a um GR e assim o relacorilante é um antagonista de GR (GRA). Visto que o relacorilante se liga bem ao GR, mas se liga apenas insuficientemente ao receptor de progesterona (PR) e aos outros receptores do hormônio esteróide, relacorilante pode ser chamado de um modulador de GR seletivo (SGRM). As novas composições farmacêuticas aqui descritas são úteis, por exemplo, pela provisão de composições farmacêuticas para modular um GR enquanto não afeta significantemente um PR.

[0033] Em modalidades, as formulações contendo relacorilante podem, como um de seus efeitos, reduzir efeitos nocivos de níveis excessivos de cortisol em sujeitos aos quais elas foram administradas. Em modalidades, as formulações contendo relacorilante podem ser, como um de seus efeitos, eficazes para tratar distúrbios em sujeitos aos quais elas foram administradas. Em modalidades, as formulações contendo relacorilante podem ser, como um de seus efeitos, eficazes para realçar a ação de fármacos ou terapias coadministrados no tratamento de distúrbios em sujeitos aos quais elas foram administradas, onde os fármacos ou terapias coadministrados podem ser

14 / 48 administrados próximos no tempo a, em um tempo ou tempos antes da, ao mesmo tempo como ou a seguir da administração das formulações contendo relacorilante.

[0034] Em modalidades, a Requerente descreve aqui métodos de tratar condições favoráveis ao tratamento com relacorilante, incluindo sem limitação aos seguintes métodos: um método de tratar uma condição favorável ao tratamento pelo relacorilante compreendendo administrar relacorilante em uma forma simples de dosagem unitária, em que a dita forma simples de dosagem unitária contém uma mistura uniforme do dito relacorilante e excipientes farmacêuticos e em que a dita mistura uniforme é uma formulação como aqui descrita. Em modalidades dos métodos aqui descritos, a forma simples de dosagem unitária consiste em uma cápsula contendo entre cerca de 10 miligramas (mg) e cerca de 500 mg de relacorilante.

[0035] Em modalidades dos métodos aqui descritos, a forma simples de dosagem unitária consiste em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 5 miligramas (mg) e cerca de 500 mg de relacorilante. Em modalidades dos métodos aqui descritos, a forma simples de dosagem unitária consiste em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 10 miligramas (mg) e cerca de 250 mg de relacorilante. Em modalidades dos métodos aqui descritos, a forma simples de dosagem unitária consiste em uma cápsula contendo uma mistura uniforme dentre cerca de 20 miligramas (mg) e cerca de 150 mg de relacorilante.

[0036] Em modalidades, a composição farmacêutica compreendendo relacorilante é formulada para a administração oral. Em modalidades, a administração oral compreende administração sublingual. Em modalidades o composto de HKFA é formulado para a administração como um supositório e pode ser administrado retal ou intravaginalmente. B. Definições

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[0037] As abreviações aqui usadas têm o seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas.

[0038] Como aqui usado, o termo “composto” é usado significar uma porção molecular de estrutura química única, identificável. Um composto pode existir em uma forma de espécie livre, na qual o mesmo não está associado a outras moléculas. Um composto também pode existir como parte de um agregado maior, no qual o mesmo está associado a outra(s) molécula(s), mas não obstante retém a sua identidade química. Um solvato, no qual o composto está associado a uma molécula(s) de um solvente, é um exemplo de uma tal forma associada. Um hidrato é um solvato no qual o solvente associado é água. A citação de um “composto” se refere à própria porção molecular (da estrutura citada), independente de se a mesma existe em uma forma livre ou uma forma associada.

[0039] “Paciente”, “sujeito”, “sujeito em necessidade” e semelhantes se referem a uma pessoa tendo ou suspeita de ter, uma doença ou condição que possa ser tratada pela administração de um fármaco terapêutico.

[0040] Como aqui usado, os termos “administrar”, “administrando”, “administrado” ou “administração” se referem a prover um composto ou uma composição (por exemplo, uma aqui descrita), para um sujeito ou paciente.

[0041] Como aqui usado, o termo “administração” se refere ao fornecimento de um fármaco ou outro produto terapêutico dentro do corpo de um sujeito em necessidade de tratamento pelo fármaco ou produto terapêutico, eficaz para se obter um efeito terapêutico. A administração pode ser por qualquer via adequada de administração, incluindo, por exemplo, administração oral; administração intravenosa; administração subcutânea; administração parenteral; administração intra-arterial; administração nasal; administração tópica; e outras vias de administração.

[0042] “Tratar”, “tratando” e “tratamento” se refere à provisão de um fármaco ou outro agente terapêutico a um paciente. Tais tratamentos são

16 / 48 intencionados a e tipicamente resultam na redução de sintomas ou melhora de sintomas ou atenuação de sintomas ou abolição de sintomas, da doença ou distúrbio a ser tratado. Tais tratamentos são intencionados para e tipicamente resultam em uma indicação de sucesso no tratamento ou melhora de uma patologia ou condição. Indícios de sucesso incluem, por exemplo, qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tal como atenuação; remissão; diminuição de sintomas ou tornar a patologia ou condição mais tolerável para o paciente; diminuição na taxa de degeneração ou declínio; tornando o ponto final de degeneração menos debilitante; ou melhorando um bem-estar físico ou mental do paciente. O tratamento ou melhora de sintomas pode estar fundamentado nos parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico; exame histopatológico (por exemplo, análise de tecido submetido à biópsia); análise laboratorial de urina, saliva, amostras de tecido, soro, plasma ou sangue ou imageamento.

[0043] Como aqui usado, o termo “síndrome de Cushing” se refere a uma gama de sintomas causados pelo cortisol em excesso (o cortisol em excesso é chamado de “hipercortissolismo”). “Doença de Cushing” se refere à síndrome de Cushing dependente da pituitária, por exemplo, cortisol em excesso causado pela anormalidade da pituitária (tipicamente um tumor pituitário). Sintomas associados à e indicativos de síndrome de Cushing incluem, por exemplo, pressão sanguínea elevada (hipertensão), glicose sanguínea elevada (hiperglicemia), peso aumentado (tipicamente na seção intermediária e na face causando uma “cara de lua” característica), supressão imune, pele fina, acne, depressão, hirsutismo e outros sintomas. O cortisol em excesso que leva à síndrome de Cushing pode ser devido ao cortisol exógeno (ou análogo de cortisol tal como prednisona, cortisona, dexametasona ou outro análogo de cortisol ou mimético de cortisol); pode ser devido a um tumor pituitário; pode ser devido a um tumor adrenal ou outra doença adrenal; pode ser devido a um tumor não localizado na ou próximo da pituitária ou

17 / 48 uma glândula adrenal; ou pode ser devido a uma outra causa. Em alguns casos, um paciente com síndrome de Cushing pode recusar a cirurgia ou a cirurgia pode ter falhado em curar a doença ou aliviar os sintomas; um GRM, tal como relacorilante, é frequentemente útil no tratamento de tais pacientes.

[0044] Uma condição associada à síndrome de Cushing pode ser, sem limitação, uma condição associada à síndrome de Cushing endógena; hiperglicemia secundária ao hipercortissolismo; hipercortissolismo associado à ou causando, diabete melito tipo 2 ou intolerância à glicose; hiperglicemia secundária ao hipercortissolismo associada à ou causada pela diabete melito tipo 2 ou intolerância à glicose.

[0045] O termo “glicocorticosteróide” ou “glicocorticóide” (ambos abreviados GC) se referem a um hormônio esteróide ou análogo sintético que se liga a um receptor de glicocorticóide. Os glicocorticosteróides são tipicamente distinguidos por ter 21 átomos de carbono, uma cetona α,β- insaturada no anel A e um grupo α-cetol afixado ao anel D. Eles diferem no grau de oxigenação ou hidroxilação em C-11, C-17 e C-19; ver Rawn, “Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives”, em Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567.

[0046] [0001] Como aqui usado, o termo “receptor de glicocorticóide” (“GR”) se refere a uma família de receptores intracelulares que especificamente se ligam ao cortisol e/ou análogos de cortisol. O receptor de glicocorticóide também é aludido como o receptor de cortisol. O termo inclui isoformas de GR, GR recombinante e GR mutado. “Receptor de glicocorticóide” (“GR”) se refere ao GR tipo II que especificamente se liga ao cortisol e/ou análogos de cortisol tais como dexametasona (Ver, por exemplo, Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. 1 de outubro de 2005 35 283-292).

[0047] Como aqui usados, os termos “quantidade eficaz”, “quantidades eficazes”, “quantidade terapêutica” e “quantidade terapeuticamente eficaz” se referem a uma quantidade ou quantidades de um

18 / 48 ou mais agentes farmacológicos eficazes para tratar, eliminar ou mitigar pelo menos um sintoma da doença sendo tratada. Em alguns casos, “quantidade eficaz”, “quantidades eficazes”, “quantidade terapêutica” e “quantidade terapeuticamente eficaz” podem se referir a uma quantidade de um agente funcional ou de uma composição farmacêutica útil para exibir um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica.

[0048] Como aqui usado, o termo “consistindo essencialmente em”, como relatado para uma lista de ingredientes em uma formulação, se refere aos ingredientes citados, onde a formulação também pode incluir qualquer um dos ingredientes não listados que não afetariam materialmente a utilidade da formulação.

[0049] Como aqui usados, os termos “excipiente”, “excipiente farmaceuticamente aceitável” e “carreador farmaceuticamente aceitável” são usados intercambiavelmente para se referir a qualquer composto ou material que seja incluído em uma formulação ou em uma composição farmacêutica outro que não o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos onde mais do que um composto pode ter a atividade farmacêutica desejada). Um excipiente pode servir como, por exemplo, um solvente, solubilizante ou realçador de solubilidade; um emulsificante; um agente de volume; um estabilizante; um diluente; um tensoativo; um preservante; um corante; um aromatizante; um enchedor; um lubrificante; ou outro agente que possa servir para outras funções. Os exemplos não limitantes de excipientes incluem água, cloreto de sódio (NaCl), soluções salinas normais, solução de Ringer lactatada, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, enchedores, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, aromatizantes e cores e semelhantes. Como aqui usados, estes termos são intencionados a incluir qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardantes de absorção e semelhantes,

19 / 48 compatíveis com a administração farmacêutica. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que outros excipientes farmacêuticos são úteis na presente invenção e seu uso é bem conhecido na técnica. Qualquer um de tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis pode ser usado nas formulações aqui descritas é considerado exceto na medida em que um excipiente seja incompatível com o composto ativo. Será entendido que compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. É entendido que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis não sejam tóxicos. Informação adicional sobre excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser verificada em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que é aqui incorporada por referência.

[0050] Como aqui usados, “ingrediente farmacêutico ativo”, “API” e variantes dos mesmos se referem ao composto em uma formulação ou composição farmacêutica que tem atividade terapêutica quando administrado a um paciente. Embora outros ingredientes também possam ter efeitos benéficos, a formulação ou composição farmacêutica é configurada para e foi desenvolvida para fornecimento do API de modo a prover o benefício terapêutico do API para o paciente ao qual o mesmo é administrado, enquanto qualquer efeito benéfico de outros ingredientes é incidental.

[0051] Como aqui usados, os termos “formulação”, “formulação farmacêutica”, “composição”, “composição farmacêutica” e semelhantes são intercambiáveis e se referem às composições adequadas para a administração a um paciente para tratamento de uma condição médica ou para melhora de sintomas de uma condição médica. Uma formulação farmacêutica como aqui descrita compreende um ingrediente ativo (por exemplo, relacorilante) e um ingrediente inerte (por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável). Em modalidades, uma formulação farmacêutica inclui um ou mais ingredientes ativos e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

20 / 48 Uma formulação farmacêutica é adequada para a administração a um paciente; em modalidades, uma formulação farmacêutica é adequada para a administração oral a um paciente.

[0052] Como aqui usados, os termos “por cento” e “%” se referem a uma porcentagem tomada comparando-se um primeiro valor com um segundo valor e multiplicando a fração decimal resultante por 100. Como aqui usado, o primeiro valor pode ser o peso de um ingrediente em uma formulação contendo múltiplas ingredientes e o segundo valor pode ser o peso de todos os ingredientes (isto é, o peso total da formulação). Assim, por exemplo, onde o peso de uma dose de relacorilante em uma formulação farmacêutica contendo este relacorilante é 100 miligramas (mg) e o peso total de todos os ingredientes na formulação é 400 mg, então o relacorilante compõem 25% da formulação.

[0053] Como aqui usado, os termos “porcentagem em peso”, “% em peso”, “(%p/p)” e semelhantes se referem à porcentagem de um ingrediente de uma composição com respeito ao peso total de uma composição contendo pelo menos dois ingredientes.

[0054] Como aqui usada, a frase “entre cerca de x% e cerca de y%” (onde x e y podem ser qualquer número) é usada inclusivamente, de modo que a faixa inclui os valores numéricos estabelecidos e todos os valores entre estes valores mínimo e máximo.

[0055] Como aqui usadas, as frases “forma de dosagem unitária” e “forma simples de dosagem unitária” se referem às formulações contidas em pílulas, cápsulas e outros invólucros que são adequados para a administração a um paciente. A dosagem (isto é, a quantidade de API) em uma forma de dosagem unitária é fixa e permite padronização de administração, sem requerer medição do API ou formulação por um paciente ou profissional de saúde. As doses administradas a um paciente podem ser aumentadas pela administração de múltiplas pílulas, cápsulas, etc. Em alguns casos, doses

21 / 48 fracionárias podem ser administradas, por exemplo, cortando-se uma pílula em dois ou mais pedaços.

[0056] Em modalidades, as formulações contendo relacorilante aqui descritas podem ser adequadas para a administração oral.

[0057] As formulações farmacêuticas podem estar contidas em cápsulas para a administração de ingredientes farmacêuticos, tais como relacorilante, aos pacientes para propósitos terapêuticos. Em modalidades, tais cápsulas são adequadas para a administração de ingredientes farmacêuticos, tais como relacorilante, em doses unitárias aos pacientes.

FORMULAÇÕES

[0058] Os compostos de azadecalina fundida com heteroarilcetona (HKFA) podem ser úteis nas formulações como aqui descritas, incluindo nas formulações adequadas para a administração oral (ver, por exemplo, a Patente U.S. 8.859.774, os conteúdos inteiros da qual são por meio deste incorporados por referência em sua totalidade). Relacorilante é um composto de HKFA exemplar e as formulações que proveem relacorilante em uma forma adequada para a administração oral a um paciente são úteis. Relacorilante é (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexa- hidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona (Exemplo 18 da U.S. 8.859.774), também conhecido como “CORT125134” e tem a seguinte estrutura: .

[0059] As formulações adequadas para a administração aos pacientes, e, em modalidades, adequadas para a administração oral aos pacientes, podem

22 / 48 incluir relacorilante em proporções dentre cerca de 1% e cerca de 50% em peso; em modalidades, tais formulações podem incluir relacorilante em proporções dentre cerca de 5% e cerca de 35% em peso; em modalidades, tais formulações pode incluir relacorilante em proporções dentre cerca de 10% e cerca de 30% em peso; em modalidades, tais formulações podem incluir relacorilante em proporções dentre cerca de 15% e cerca de 25% em peso; em modalidades adicionais, tais formulações podem incluir relacorilante em proporções dentre cerca de 17% e cerca de 23% em peso; e em modalidades adicionais, tais formulações podem incluir relacorilante em proporções dentre cerca de 19% e cerca de 21% em peso; e em modalidades, tais formulações contêm cerca de 20% de relacorilante em peso.

[0060] Consequentemente, a Requerente descreve aqui composições compreendendo relacorilante que podem ser úteis no tratamento de pacientes sofrendo de uma condição favorável ao tratamento com relacorilante e pode ser usado no tratamento de um paciente em necessidade de tal tratamento. As condições favoráveis para o tratamento com relacorilante podem incluir sem limitação, qualquer uma das condições, distúrbios e doenças aqui descritas (por exemplo, ver supra), incluindo por exemplo, síndrome de Cushing, Doença de Cushing, diabete, hiperglicemia e outro distúrbios.

[0061] Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações podem incluir formulações incorporadas dentro ou contidas por tabletes, pílulas, cápsulas, comprimidos ou supositórios. Um excipiente pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, aglutinantes, preservantes, agentes desintegrantes de tablete ou um material de encapsulação, como aqui descrito (por exemplo, supra). Detalhes sobre as técnicas para a formulação e administração são bem descritas na literatura científica e de patente, ver, por exemplo, a última edição de Remington’s

23 / 48 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton Pa. (“Remington’s”).

[0062] Os excipientes sólidos adequados incluem, mas não são limitados a, carbonato de magnésio; estearato de magnésio; talco; pectina; dextrina; amido; tragacanto; uma cera de baixa fusão; manteiga de cacau; carboidratos; açúcares incluindo, mas não limitado a, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celulose tal como metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose ou carboximetilcelulose sódica; e gomas incluindo arábica e tragacanto; assim como proteínas incluindo, mas não limitadas a, gelatina e colágeno. Se desejado, agentes desintegrantes ou solubilizantes podem ser adicionados, tais como a polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

[0063] As formulações como aqui descritas podem compreender excipientes e outros componentes conhecidos na técnica serem adequados para o uso nas composições farmacêuticas para administração aos seres humanos. Tais excipientes e componentes incluem, sem limitação, tensoativos, solubilizantes, antioxidantes, enchedores e outros componentes. Por exemplo, excipientes e componentes comercialmente adequados disponíveis incluem, sem limitação, Capmul ECM (caprato de glicerol); Kolliphor EL (óleo de mamona polietoxilado); Kolliphor EM; Gelucire 44/14 (lauroil polioxil-32 glicerídeos); Capryol PGMC (monocaprilatos de propileno glicol); polissorbato 20; polissorbato 80; combinação de sorbitol/glicerina (por exemplo, a “50/50 Blend Sorbitol Special®” comercialmente disponível da SPI Pharma, Septemes, FR); óleo de milho; lauroglicol 90; hidroxitolueno butilado (BHT); hidroxianisol butilado (BHA); terc-butil hidroquinona (TBHQ); galato de propila; alfa-tocoferol (vitamina E); ácido mirístico; e outros. Tensoativos

[0064] Como aqui usado, o termo “tensoativo” se refere, sem

24 / 48 limitação, aos tensoativos e detergentes de polissorbato (monolaureato de polioxietileno sorbitano) (tais como, por exemplo, Tween® 20, Tween® 80 e outros); pode incluir polioxil glicerídeos, por exemplo, lauril polioxil glicerídeos e outros polioxil glicerídeos e pode incluir tensoativos iônicos e não iônicos.

[0065] As formulações adequadas para a administração, incluindo administração oral, a um paciente e contendo relacorilante podem incluir um tensoativo, incluindo um tensoativo não iônico, em proporções dentre cerca de 10% e cerca de 90% em peso; em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem incluir tensoativo, incluindo um tensoativo não iônico, em proporções dentre cerca de 15% e cerca de 80% em peso; em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem incluir tensoativo, incluindo um tensoativo não iônico, em proporções dentre cerca de 20% e cerca de 75% em peso; e em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem incluir tensoativo, incluindo um tensoativo não iônico, em proporções dentre cerca de 25% e cerca de 70% em peso. Em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem não incluir um tensoativo não iônico. Em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem não incluir um tensoativo.

[0066] Os tensoativos, incluindo tensoativos não iônicos, são usados como excipientes. Os tensoativos excipientes adequados para o uso nas formulações como aqui descritas podem incluir tensoativos não iônicos, incluindo tensoativos de sorbitano tais como monooleato de sorbitano; polissorbatos (de muitos tamanhos, incluindo por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 80, também conhecidos como Tween® 20 e Tween® 80 como debatido acima); e outros tensoativos não iônicos incluindo, por exemplo, aqueles vendidos como Cremophor® ou Kolliphor® (por exemplo, Cremophor® EL, Kolliphor® EL, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60,

25 / 48 etc.), d-α-tocoferol, Solutol HS 15, poloxâmero 407, Labrafil® M-1944CS (Gattefosse), Labrafil M-2125CS (Gattefosse), Labrasol® (Gattefosse, Saint- Priest, Lyon, França), Softigen® 767) e outros tensoativos conhecidos na técnica.

[0067] Por exemplo, tensoativos e detergentes de polissorbato (monolaureato de polioxietileno sorbitano) (tais como, por exemplo, Tween® 20, Tween® 80 e outros, onde os números tais como “20” e “80” indicam os números de repetição das unidades de polietileno glicol nos polímeros) são usados como excipientes nas formulações farmacêuticas e ajudam na emulsificação e/ou solubilização de compostos ativos além de suas ações como tensoativos. Tais detergentes e tensoativos não iônicos são disponíveis, por exemplo, da SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA.

[0068] Em modalidades, as formulações contendo relacorilante como aqui descritas podem incluir Gelucire (por exemplo, Gelucire® 44/14, disponíveis da Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, França) como um tensoativo.

[0069] Em modalidades, as formulações contendo relacorilante como aqui descritas podem incluir um “Kolliphor” como um tensoativo. Kolliphor® EL (também conhecido como cremophor; ver acima) é um óleo de mamona polietoxilado usado como um emulsificante de óleo em água não iônico. Kolliphor P188 é um poloxâmero. Kolliphor® HS 15 ((15)-hidroxiestearato de polietileno glicol é um solubilizante/emulsificante. Kolliphor ® RH40 é hidroxiestearato de macrogolglicerol. Estes materiais estão disponíveis da SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA. Solubilizantes

[0070] Formulações adequadas para a administração, incluindo administração oral, a um paciente e contendo relacorilante podem incluir um solvente, solubilizante ou realçador de solubilidade ou uma pluralidade de solventes, solubilizantes ou realçadores de solubilidade em proporções dentre cerca de 2% e cerca de 90% em peso; em modalidades, tais formulações e

26 / 48 composições contendo relacorilante podem incluir um solvente, solubilizante ou realçador de solubilidade ou uma pluralidade dos mesmos, em proporções dentre cerca de 3% e cerca de 80% em peso; ou, em modalidades, em proporções dentre cerca de 5% e cerca de 70% em peso; ou em modalidades, em proporções dentre cerca de 8% e cerca de 60% em peso; ou, em modalidades adicionais, em proporções dentre cerca de 10% e cerca de 50% em peso. Em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem não incluir um solvente.

[0071] Como aqui usado, o termo “solubilizante” se refere, sem limitação, aos solubilizantes tais como, por exemplo, polietilenos glicóis (PEG), etanol, propilenos glicóis, gliceróis, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, outros solventes orgânicos solúveis em água e outros solubilizantes conhecidos na técnica. Em modalidades, um solubilizante pode ser, por exemplo, um propileno glicol ou éster de propileno glicol, tal como, por exemplo, um caprilato de propileno glicol (por exemplo, um monocaprilato de propileno glicol).

[0072] Polietilenos glicóis de muitas formas e derivados dos mesmos, são úteis como solubilizantes e são úteis de outros modos, nas formulações aqui descritas. Por exemplo, PEG pode ter pelo molecular médio de 300 kD ou 400 kD (por exemplo, polietileno glicol 300, polietileno glicol 400); pode ser usado na forma de succinato como succinatos de polietileno glicol (PEG) (por exemplo, succinato de polietileno glicol 1000) e na forma de mono- e diésteres de ácido graxo de PEG (por exemplo, mono- e diésteres de ácido graxo de PEG 300, 400 e 1750); e em outras formas. Polietilenos glicóis de uma ampla faixa de pesos moleculares (por exemplo, PEG300 que tem um peso molecular médio de cerca de 300 gramas por mol e PEG400 que tem um peso molecular médio de cerca de 400 gramas por mol) estão disponíveis, por exemplo, da SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA.

[0073] Solventes, solubilizantes e realçadores de solubilidade usados

27 / 48 como excipientes nas formulações como aqui descritas também podem incluir etanol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila e outros solventes orgânicos solúveis em água. Em modalidades, as formulações como aqui descritas contendo um HKFA podem incluir éter monoetílico de dietileno glicol (vendido sob os nomes Transcutol®, Carbitol®, dioxitol e outros nomes); Transcutol®, por exemplo, Transcutol® HP, está disponível da Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, França. Excipientes Adicionais

[0074] Os excipientes usados nas formulações como aqui descritas podem incluir lipídeos e fosfolipídeos, incluindo composições de lipídeo de ocorrência natural tais como, por exemplo, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de menta, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo vegetal hidrogenado, óleo de soja hidrogenado e triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma). Os excipientes usados nas formulações como aqui descritas também podem incluir fosfolipídeos tais como, por exemplo, fosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilglicerol L-α-dimiristoilfosfatidilcolina, L- α-dimiristoilfosfatidilglicerol e outros fosfolipídeos. Lipídeos e fosfolipídeos podem ser usados, por exemplo, como emulsificadores, agentes de volume, enchedores, lubrificantes e para outros propósitos.

[0075] Em modalidades, as formulações como aqui descritas contendo um GRM podem incluir triglicerídeos, incluindo triglicerídeos de cadeia média. Os triglicerídeos de cadeia média são triglicerídeos com comprimentos de cadeia de ácido graxo dentre cerca de 6 e cerca de 12 carbonos de comprimento. Os triglicerídeos podem incluir, por exemplo, 1,2,3-triacetoxipropano (também conhecido como triacetina ou como triacetato de glicerina). A triacetina está disponível, por exemplo, da SIGMA- Aldrich, St. Louis, MO, USA. Excipientes de triglicerídeo tais como, por exemplo, triacetina, podem servir, por exemplo, como solventes, como

28 / 48 plasticizantes e como umectantes.

[0076] Os excipientes usados nas formulações como aqui descritas podem incluir várias ciclodextrinas tais como, por exemplo, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, éter sulfobutílico-β- ciclodextrina e outros. As ciclodextrinas podem ser usadas, por exemplo, como emulsificantes, solubilizantes e para outros propósitos. Formulações Contendo Relacorilante

[0077] Em modalidades, as formulações contendo relacorilante como aqui descritas podem incluir monocaprilato de propileno glicol (vendido, por exemplo, como Capryol® 90 pela Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, França). Em modalidades, as formulações contendo relacorilante como aqui descritas podem incluir Caprilocaproil polioxilglicerídeos tais como Labrasol® (vendido pela Gattefosse, Saint-Priest, Lyon, França; ver acima).

[0078] Em modalidades, as formulações adequadas para a administração, incluindo administração oral, a um paciente e contendo relacorilante pode incluir um polietileno glicol (PEG) nas proporções dentre cerca de 5% e cerca de 50% em peso; em modalidades, tais formulações e composições contendo um GRM podem incluir um PEG em proporções dentre cerca de 10% e cerca de 40% em peso; e em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem incluir um PEG em proporções dentre cerca de 15% e cerca de 30% em peso.

[0079] Em modalidades, formulações adequadas para administração, incluindo administração oral, a um paciente e contendo relacorilante podem incluir um polissorbato (tal como, por exemplo, Tween® 20 ou Tween® 80) em proporções dentre cerca de 5% e cerca de 75% em peso; e em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem incluir um polissorbato em proporções dentre cerca de 20% e cerca de 60% em peso. Em modalidades, tais formulações e composições contendo relacorilante podem não incluir um polissorbato.

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[0080] Os excipientes usados nas formulações como aqui descritas podem incluir materiais orgânicos (que podem ser líquidos ou podem ser semissólidos na temperatura ambiente) tais como, por exemplo, cera de abelha, um tocoferol (por exemplo, α-tocoferol (também chamado de vitamina E ou vitE)), ácido oléico, goma Arábica, lanolina, amido, xarope, mel e mono- e diglicerídeos de cadeia média. Tais materiais orgânicos podem ser usados, por exemplo, como agentes de volume, enchedores, lubrificantes e para outros propósitos.

[0081] Em modalidades, as formulações contendo relacorilante como aqui descritas podem incluir Vitamina E (por exemplo, α-tocoferol e outros tocoferóis, incluindo, por exemplo, succinato de α-tocoferol polietileno glicol (Vitamina E TPGS)). Vitamina E, incluindo vitamina E TPGS, estão disponíveis, por exemplo, da SIGMA-Aldrich, St. Louis, MO, USA. Vitamina E pode servir, por exemplo, como um solubilizante; como um emulsificante; e como um antioxidante.

[0082] Excipientes e materiais adicionais úteis nas formulações e na fabricação de produtos farmacêuticos para a administração, incluindo produtos farmacêuticos para a administração oral, incluem água estéril para irrigação; etanol; gelatina (por exemplo, gelatina comestível, tendo uma força gelatinosa medida em unidades “bloom”, tal como Gelatina 220 Bloom); revestimentos tais como hidroxipropil metilcelulose (HPMC, “hipromelose”, por exemplo, Pharmacoat® 603 e Pharmacoat® 615) e materiais de revestimento de álcool polivinílico; e outros materiais. Formulações Exemplares

[0083] Muitos GRMs, incluindo muitos HKFA GRMs, são difíceis para formular em formulações farmaceuticamente aceitáveis. Os problemas incluem solubilidade insuficiente em água; solubilidade insuficiente em solventes que possam ser usados em formulações farmacêuticas; estabilidade insuficiente; sensibilidade à luz; precipitação em ambientes fisiológicos; baixa

30 / 48 biodisponibilidade; incompatabilidade com cápsulas e revestimentos farmaceuticamente aceitáveis; e outras dificuldades. A estabilidade insuficiente é um problema particular no desenvolvimento de formulações adequadas para a administração aos pacientes na prática clínica.

[0084] A Requerente descreve aqui formulações que são acreditadas superar tais obstáculos. Algumas modalidades de formulações adequadas são apresentadas nos Exemplos e também são mais geralmente aqui descritas. Por exemplo, uma formulação adequada para a administração oral aos seres humanos e contendo relacorilante pode conter, por exemplo, cerca de 15% a cerca de 25% de relacorilante, cerca de 50% a cerca de 70% de tensoativo, cerca de 15% a cerca de 25% de solubilizante e pode incluir uma quantidade pequena mas eficaz de antioxidante (por exemplo, menos do que cerca de 0,1%), onde % indica %p/p. Em um outro exemplo, uma formulação adequada para a administração oral aos seres humanos e contendo relacorilante pode conter, por exemplo, cerca de 20% de relacorilante, cerca de 60% de tensoativo, cerca de 20% de solubilizante e pode opcionalmente incluir uma quantidade pequena mas eficaz de antioxidante (por exemplo, menos do que cerca de 0,1%), onde % indica %p/p.

[0085] Em modalidades de tais formulações, o tensoativo pode ser um glicerídeo, tal como um polioxil glicerídeo, tal como, por exemplo, lauroil polioxil-32 glicerídeo. Em modalidades, o tensoativo pode ser um polissorbato, tal como, por exemplo, TWEEN 20 ou TWEEN 80. Será entendido que outros tensoativos adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser usados com ou usados no lugar de um polissorbato. Será entendido que outros tensoativos adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0086] Em modalidades de tais formulações, o solubilizante pode incluir glicerol ou polietileno glicol ou polipropileno glicol. Em modalidades de tais formulações, o tensoativo pode ser um propileno glicol, tal como

31 / 48 monocaprilato de propileno glicol, por exemplo, monocaprilato de propileno glicol Tipo I. Em modalidades de tais formulações, o tensoativo pode ser um caprato de glicerol. Em modalidades adicionais de tais formulações e composições farmacêuticas, sem limitação, o solubilizante pode ser um ou mais de um óleo, tal como óleo de milho, óleo de mamona e outros óleos; pode ser um ou mais de um polietileno glicol (PEG), etanol, propileno glicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila; e pode incluir combinações dos mesmos. Será entendido que outros solubilizantes adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica e podem ser usados com ou usados no lugar dos solubilizantes aqui citados.

[0087] Em modalidades, um antioxidante é incluído nas formulações contendo relacorilante adequadas para a administração aos seres humanos. O antioxidante pode ser, por exemplo, BHT, BHA, TBHQ, alfa-tocoferol (vitamina E), um galato (tal como, por exemplo, galato de propila) ou outro antioxidante e pode compreender combinações dos mesmos.

[0088] Por exemplo, modalidades de formulações contendo relacorilante adequadas para a administração aos seres humanos podem incluir um ou mais dos seguintes ingredientes comercialmente disponíveis: Capmul MCM; Kolliphor EL; Kolliphor ELP; Gelucire 44/14; Capryol PGMC; polissorbato 80; galato de propila; BHT; BHA; alfa-tocoferol; ácido mirístico; e outros.

[0089] Em modalidades, uma dosagem unitária de relacorilante está contida em uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de softgel ou uma cápsula de casca dura. As formulações podem ser encapsuladas em cápsulas de gelatina; por exemplo, em modalidades preferidas, as cápsulas podem ser cápsulas de softgel. As cápsulas de softgel são tipicamente preparadas em um tamanho adequado para acomodar seus conteúdos. As cápsulas são tipicamente dimensionadas de modo a acomodar de uma ou uns poucos miligramas até diversas centenas de miligramas do ingrediente farmacêutico

32 / 48 ativo (API), tal como relacorilante. Em modalidades, a quantidade de relacorilante contida em uma cápsula de softgel pode ser de cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 120 mg, cerca de 140 mg, cerca de 150 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg ou mais. As cápsulas de casca dura podem ser escolhidas para um tamanho que seja adequado para conter a formulação desejada e pode ser, por exemplo, cápsulas do tamanho 5, cápsulas do tamanho 4; cápsulas do tamanho 3; cápsulas do tamanho 2; cápsulas do tamanho 1; cápsulas do tamanho 0; cápsulas do tamanho 00; e cápsulas de outro tamanho.

ADMINISTRAÇÃO

[0090] Em modalidades, a formulação é adequada para a administração de uma quantidade eficaz de relacorilante, por exemplo, em uma formulação de dose unitária contendo entre cerca de 1 e cerca de 500 miligramas (mg) de relacorilante. Em algumas modalidades, uma formulação de dose unitária de relacorilante é adequada para a administração oral. Em algumas modalidades, uma formulação de dose unitária de relacorilante pode conter até cerca de 750 mg de relacorilante. Em algumas modalidades, a dose unitária de relacorilante é 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 ou 750 mg. Em modalidades, a formulação compreendendo relacorilante é adequada para a administração em uma base diária ou em uma base de duas vezes ao dia ou em uma base de três vezes ao dia. Em modalidades, a formulação compreendendo relacorilante é adequada para a administração dia sim dia não ou a cada três dias ou a cada quatro dias ou a cada cinco dias ou a cada seis

33 / 48 dias ou em uma base de uma vez por semana. Em modalidades, a formulação compreendendo relacorilante é adequada para a administração por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 semanas.

[0091] Em modalidades, a formulação farmacêutica é adequada para a administração de uma quantidade eficaz de relacorilante, por exemplo, uma dose diária de relacorilante dentre cerca de 1 e 100 mg/kg/dia, preferivelmente entre cerca de 1 mg/kg/dia e cerca de 20 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a dose diária de relacorilante é 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50 60, 70, 80, 90 ou 100 mg/kg/dia. Em modalidades, o relacorilante é administrado por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 semanas.

[0092] Em modalidades, a formulação farmacêutica compreendendo relacorilante é adequada para a administração quando encapsulada em uma cápsula de gelatina. Em modalidades, a formulação farmacêutica compreendendo relacorilante é adequada para administração quando encapsulada em uma cápsula de gelatina mole (“softgel”). Em modalidades, uma tal cápsula de softgel é composta de cerca de 50% a cerca de 75% de gelatina e cerca de 25% a cerca de 50% de combinação de sorbitol/glicerina e pode também incluir água purificada e/ou corantes. Em algumas modalidades, uma formulação de dose unitária de relacorilante está contida em uma cápsula de softgel. Uma cápsula de softgel exemplar pode ser composta dos seguintes ingredientes: Componente Composição (mg) Gelatina 195,05 Água purificada Como necessário para a preparação da massa de gel Combinação de sorbitol/glicerina 111,46 Corantes Como necessário

[0093] A combinação de sorbitol/glicerina contém uma combinação de 50:50 de sorbitol e glicerina.

34 / 48

[0094] Em modalidades, a formulação farmacêutica compreendendo relacorilante é adequada para a administração com uma outra formulação farmacêutica, por exemplo, com uma pílula, tablete, solução oral, injetável ou outra formulação incluindo um outro ingrediente ativo.

[0095] As formulações e métodos aqui descritos podem ser úteis no tratamento de pacientes sofrendo de qualquer condição favorável ao tratamento com um GRM, como debatido supra.

[0096] Em modalidades, a composição farmacêutica compreendendo relacorilante é formulada para a administração oral. Em modalidades, a administração oral compreende administração sublingual. Em modalidades o relacorilante é formulado para administração como um supositório e pode ser administrado retalmente ou intravaginalmente.

[0097] Os métodos de tratar doenças incluindo sem limitação, por exemplo, síndrome de Cushing, pela administração de um GRM em tais composições farmacêuticas também são providas. Em modalidades, um paciente sofrendo de uma doença ou condição favoráveis ao tratamento pelo GRM é administrado uma composição farmacêutica aqui descrita; em modalidades, a administração compreende a administração oral.

[0098] A preparação farmacêutica contendo relacorilante está preferivelmente na forma de dosagem unitária. Em tal forma a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de relacorilante. Uma forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma pílula ou cápsula incluindo ou contendo relacorilante.

[0099] Em modalidades, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 0,1 miligrama (mg) de relacorilante e cerca de 750 mg de relacorilante; em modalidades adicionais, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 1 mg de relacorilante e cerca de 600 mg de relacorilante; em modalidades adicionais, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 5 mg de relacorilante e cerca de 500 mg de

35 / 48 relacorilante; em modalidades adicionais, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 10 mg de relacorilante e cerca de 400 mg de relacorilante; em modalidades adicionais, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 15 mg de relacorilante e cerca de 350 mg de relacorilante; em modalidades adicionais, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 20 mg de relacorilante e cerca de 300 mg de relacorilante; em modalidades adicionais, uma forma de dosagem unitária contém entre cerca de 25 mg de relacorilante e cerca de 250 mg de relacorilante.

[00100] Em modalidades particulares, a forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 5 miligramas (mg) e cerca de 200 mg de relacorilante. Em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 10 mg e cerca de 150 mg de relacorilante. Já em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 15 mg e cerca de 100 mg de relacorilante. Ainda em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 20 mg e cerca de 80 mg de relacorilante. Em modalidades, a forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 25 mg e cerca de 75 mg de relacorilante. Já em modalidades adicionais, a forma de dosagem unitária pode conter entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg de relacorilante.

[00101] Em modalidades particulares, a forma de dosagem unitária pode conter cerca de 10 mg de relacorilante; ou cerca de 25 mg de relacorilante; ou cerca de 40 mg de relacorilante; ou cerca de 50 mg de relacorilante; ou cerca de 75 mg de relacorilante; ou cerca de 100 mg de relacorilante; ou cerca de 125 mg de relacorilante; ou cerca de 150 mg de relacorilante; ou cerca de 200 mg de relacorilante; ou cerca de 250 mg de relacorilante; ou cerca de 300 mg de relacorilante; ou cerca de 350 mg de relacorilante; ou cerca de 400 mg de relacorilante; ou cerca de 450 mg de relacorilante; ou cerca de 500 mg de relacorilante; ou cerca de 550 mg de

36 / 48 relacorilante; ou cerca de 600 mg de relacorilante; ou cerca de 650 mg de relacorilante; ou cerca de 700 mg de relacorilante; ou cerca de 750 mg de relacorilante; ou cerca de 800 mg de relacorilante.

[00102] A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas de preparação, tais como tabletes, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, comprimido ou pastilha por si só ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma embalada.

[00103] A forma simples de dosagem unitária contendo relacorilante pode ser administrada uma vez ao dia ou duas, três ou mais vezes ao dia de modo a prover o nível de dosagem preferido por dia. Unidades múltiplas da forma simples de dosagem unitária contendo relacorilante podem ser administradas ao mesmo tempo ou no mesmo dia, de modo a se obter a dosagem desejada (quantidade de relacorilante) por dia.

[00104] A composição também pode conter outros agentes terapêuticos compatíveis. Os compostos aqui descritos podem ser usados em combinação um com o outro ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes sozinhos, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo.

USOS

[00105] Em modalidades, relacorilante é adequado para o uso no tratamento de distúrbios distinguidos pelo excesso de cortisol. Por exemplo, em modalidades, as formulações farmacêuticas contendo relacorilante são adequadas para o uso no tratamento da síndrome de Cushing, incluindo Doença de Cushing e outras doenças e distúrbios. Tais tratamentos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros tratamentos para tais doenças e distúrbios.

[00106] As formulações farmacêuticas contendo relacorilante e os métodos aqui descritos compreendendo a administração de formulações

37 / 48 farmacêuticas contendo relacorilante podem ser úteis no tratamento de pacientes sofrendo de qualquer condição favorável ao tratamento com um GRM. As condições favoráveis para tratamento com um GRM podem incluir sem limitação, por exemplo, obesidade, diabete, hiperglicemia, doença cardiovascular, hipertensão, Síndrome X, depressão, ansiedade, glaucoma, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), neurodegeneração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, realce de cognição, Síndrome de Cushing, Doença de Addison, osteoporose, fraqueza, fraqueza muscular, doenças inflamatórias, osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite, enfermidades relacionadas com a função adrenal, infecção viral, imunodeficiência, imunomodulação, doenças autoimunes, alergias, cicatrização de ferimentos, comportamento compulsivo, resistência a múltiplos fármaco, adicção, psicose, anorexia, caquexia, síndrome do estresse pós-traumático, fratura óssea pós-cirúrgica, catabolismo médico, depressão psicótica maior, deterioração cognitiva branda, psicose, demência, distúrbios de estresse, ganho de peso induzido por antipsicótico, delírio, deterioração cognitiva nos pacientes deprimidos, deterioração cognitiva em indivíduos com síndrome de Down, psicose associada à terapia com interferon-alfa, dor crônica, dor associada à doença do refluxo gastroesofágico, psicose pós-parto, depressão pós-parto, distúrbios neurológicos em bebês prematuros e dores de cabeça enxaquecosas. Em algumas modalidades, o distúrbio ou condição pode ser a depressão psicótica maior, um distúrbio de estresse ou ganho de peso induzido por antipsicótico. Em modalidades, o distúrbio ou condição pode ser selecionado de obesidade, diabete, hiperglicemia, hipertensão, depressão, ansiedade e Síndrome de Cushing. Em modalidades, o distúrbio ou condição pode ser a Síndrome de Cushing e pode ser, em modalidades particulares, a Doença de Cushing e pode incluir hiperglicemia secundária ao hipercortissolismo.

[00107] Outras condições que podem ser tratadas usando as

38 / 48 formulações aqui descritas incluem a dependência de álcool, sintomas da retirada de álcool e déficits cognitivos associados ao consumo de álcool em excesso. As formulações aqui descritas também podem ser usadas para tratar câncer, tal como câncer do osso, mama, próstata, ovário, pele, cérebro, bexiga, colo do útero, fígado, pulmão e outros cânceres, incluindo, sem limitação, leucemia, linfoma, neuroblastoma, entre outros.

EXEMPLOS

[00108] Os seguintes exemplos são apresentados por via de ilustração de modalidades dos métodos aqui descritos e servem para ilustrar, mas não para limitar, a presente descrição de formulações contendo relacorilante.

[00109] Nos seguintes exemplos, excipientes incluídos: glicerídeos, por exemplo, Lauroil polioxil glicerídeos, tais como Lauroil polioxil-32 glicerídeos e diglicerídeos; incluindo propilenos glicóis, tais como monocaprilato de propileno glicol; sorbitol; glicerina; e incluindo combinações de sorbitol e glicerina; e podem ter incluídos corantes e antioxidantes tais como, por exemplo hidroxitolueno butilado (BHT). Água purificada também foi usada como necessário.

[00110] Em modalidades adicionais, as formulações podem incluir tensoativos, incluindo sem limitação polissorbato (monolaureato de polioxietileno sorbitano) tensoativos e detergentes (tais como, por exemplo, Tween® 20, Tween® 80 e outros); lipídeos, tais como, por exemplo, óleo de milho, óleo de mamona, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim e outros óleos, incluindo óleos vegetais hidrogenados, triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma e outros óleos adequados para o uso em composições farmacêuticas para administração humana; solubilizantes (incluindo solventes e realçadores de solubilidade), tais como, por exemplo, polietilenos glicóis (PEG), etanol, propileno glicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila e outros solventes orgânicos solúveis em água sem limitação; e

39 / 48 antioxidantes tais como BHT, hidroxianisol butilado (BHA), terc-butil hidroquinona (TBHQ), vitamina E (alfa tocoferol) e outros sem limitação.

[00111] Nos seguintes exemplos, as cápsulas de gel usadas foram cápsulas de softgel e incluíram gelatina, sorbitol e glicerina. Além disso, as cápsulas de softgel tipicamente incluíram adicionalmente água purificada (como necessário para a preparação de gel) e corantes se desejados. Uma casca de cápsula de gel exemplar incluiu 195,05 g de gelatina; e 111,46 g de uma combinação de sorbitol-glicerina contendo quantidades iguais de sorbitol e glicerina, com quantidades menores de D-glucitol. A combinação de sorbitol-glicerina está comercialmente disponível como “Sorbitol Special® da SPI Pharma (Septemes, FR).

[00112] Como mencionado acima, muitos GRMs, incluindo muitos HKFA GRMs tais como relacorilante, são insuficientemente solúveis em composições e solventes farmaceuticamente aceitáveis; além disso, as formulações farmacêuticas de muitos de tais GRMs, incluindo muitos de tais HKFA GRMs, frequentemente proveem apenas biodisponibilidade insuficiente. Além disso, muitos GRMs, incluindo muitos HKFA GRMs, são difíceis de formular de modo a prover estabilidade aceitável. Muitos GRMs, tais como relacorilante, não são estáveis com o tempo em algumas formulações, particularmente em formulações básicas (pH baixo) ou quando expostas à luz ou sob outras condições de armazenagem. Devido às exigências quanto à solubilização e os solventes necessários para tal solubilização, muitos GRMs, incluindo muitos HKFA GRMs, são difíceis de formular de modo a prover biocompatibilidade aceitável da formulação farmacêutica (por exemplo, para prover formulações que não incluam ou apenas incluam quantidades mínimas de excipientes que possam ter efeitos desconfortáveis, adversos ou tóxicos sobre o sujeito ao qual eles são administrados).

[00113] Os seguintes exemplos debatem diversas formulações

40 / 48 exemplares contendo relacorilante preparadas como aqui debatido. Todas das formulações aqui debatidas são acreditadas prover quantidades úteis de solubilização do ingrediente ativo e prover estabilidade de formulação suficiente, incluindo estabilidade suficiente do ingrediente ativo, de modo a serem adequadas para o uso na administração de compostos farmaceuticamente ativos aos sujeitos humanos. A estabilidade adequada inclui a capacidade de uma formulação para manter as quantidades eficazes de relacorilante com o tempo (em um período de meses ou potencialmente ainda anos, de armazenagem). Em particular, todas as formulações aqui debatidas são acreditadas prover quantidades úteis de solubilização de relacorilante e prover estabilidade de formulação suficiente, incluindo estabilidade suficiente do relacorilante, de modo a serem adequadas para o uso na administração de relacorilante aos sujeitos humanos. Além disso, as formulações aqui descritas são acreditadas prover biodisponibilidade melhorada de relacorilante quando comparadas com formulações anteriores ou alternativas. As formulações incluindo relacorilante aqui descritas são adicionalmente acreditadas prover biocompatibilidade melhorada quando comparadas com formulações anteriores ou alternativas. As formulações aqui descritas, sendo adequadas para o uso na administração de relacorilante aos sujeitos humanos, são acreditadas ser adequadas para o uso no tratamento de sujeitos humanos sofrendo de distúrbios favoráveis ao tratamento pelos compostos de HKFA tais como relacorilante. As formulações aqui descritas são acreditadas prover formulações farmacêuticas melhoradas que resolvem os problemas de solubilidade insuficiente ou biodisponibilidade insuficiente ou biocompatibilidade insuficiente ou estabilidade insuficiente, anteriormente encontradas com formulações anteriores ou alternativas de relacorilante para a administração aos sujeitos humanos.

[00114] Os seguintes exemplos são providos apenas por via de ilustração e não por via de limitação. Aqueles versados facilmente

41 / 48 reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que seriam mudados ou modificados para produzir resultados essencialmente similares. Exemplo 1 “Formulação Clínica”

[00115] Relacorilante foi verificado ser estável em soluções aquosas ácidas; entretanto, o relacorilante foi verificado degradar com o tempo em soluções neutras em temperaturas elevadas e foi verificado ser sensível às condições básicas. A estabilidade e compatibilidade do relacorilante com vários excipientes foram testadas e excipientes adequados foram identificados. Uma formulação inicial compreendendo um óleo de mamona polietoxilado (Kolliphor EL, disponível da BASF, Florham Park, New Jersey) e uma mistura de monodiglicerídeo (Capmul MCM, um monodiglicerídeo de cadeia média, principalmente caprílico e cáprico, ácidos graxos, disponíveis da ABITEC Corporation, Columbus, Ohio) demonstraram decomposição significante (isto é, instabilidade) quando a estabilidade foi testada por duas semanas a 40ºC a 75% de umidade relativa e a 60ºC. Outras formulações incluindo monocaprilatos de propileno glicol (Capryol PGMC, disponíveis da Gattefosse USA, New Jersey) e estearoil polioxil-32 glicerídeos (Gelucire 50/13, disponíveis da Gattefosse USA, New Jersey) falharam em prover propriedades de dissolução desejáveis. Lauril polioxil-32 glicerídeos (Gelucire 44/14, disponíveis da Gattefosse USA, New Jersey) no lugar dos estearoil polioxil-32 glicerídeos foram depois usados. Como debatido abaixo, a formulação da Tabela III surpreendentemente proveu estabilidade melhorada, adequada para o uso em formulações de relacorilante para administração aos pacientes humanos, incluindo administração oral.

[00116] Diversas formulações de teste foram preparadas e submetidas à estabilidade e outros testes. As composições destas formulações de teste são apresentadas na Tabela I, na qual “API” é relacorilante; “MDC” indica monodiglicerídeos de cadeia média (principalmente caprílico e cáprico); “PEC” indica óleo de mamona polietoxilada; “LPG” indica lauroil polioxil-32

42 / 48 glicerídeos; “PGM” indica monocaprilatos de propileno glicol; “BHT” indica hidroxitolueno butilado; “BHA” indica hidroxianisol butilado; “GLT” indica galato de propila; “MYR” indica ácido mirístico; e “AT” indica α-Tocoferol. TABELA I. FORMULAÇÕES DE TESTE Formulação Composição (% em peso) pH A 20 API, 40 MDC, 40 PEC 7,0 B 20 API, 39,96 MDC, 40 PEC, 0,04 BHT C 20 API, 39,91 MDC, 40 PEC, 0,04 BHT, 0,04 BHA D 20 API, 39,76 MDC, 40 PEC, 0,04 BHT, 0,2 GLT 7,0 E 20 API, 39,8 MDC, 40 PEC, 0,2 AT F 20 API, 39,26 MDC, 40 PEC, 0,04 BHT, 0,2 GLT, 0,5 MYR G 20 API, 59,98 LPG, 20 PGM, 0,02 BHT 4,0

[00117] A estabilidade de relacorilante nas diversas formulações de teste foi examinada por duas semanas a 50ºC. O grau de degradação observada com a formulação preferida (formulação G na Tabela I acima) foi sugestiva de uma boa compatibilidade com estes reagentes durante a fabricação e armazenagem de longa duração. Quantidades de relacorilante e impurezas derivadas do relacorilante foram medidas pela cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Não houve nenhuma redução significante na quantidade de relacorilante na formulação G depois de duas semanas de armazenagem a 50ºC. A porcentagem mais alta de relacorilante, a quantidade mínima de impurezas e o menor aumento nas impurezas depois de duas semanas de armazenagem a 50ºC foram verificadas com a formulação G, quando comparadas com as outras formulações.

[00118] A estabilidade de relacorilante em uma série de excipientes potenciais também foi examinada por duas semanas a 40ºC a 75% de umidade relativa e a 60ºC, incluindo nas formulações da Tabela I. O caminho de degradação predominante foi através da formação da descarbonilação aromática do relacorilante com ambos os excipientes monocaprilato de propileno glicol e lauroil polioxil-32 glicerídeo. A estabilidade do relacorilante foi boa com ambos destes excipientes. Na formulação da Tabela I, o relacorilante mostrou boa estabilidade a 40°C/75% de umidade relativa. A degradação foi mais pronunciada nos lauroil polioxil-32 glicerídeos do que

43 / 48 nos monocaprilatos de propileno glicol a 60°C; entretanto, o grau de degradação observado foi sugestivo de uma boa compatibilidade com estes reagentes durante a fabricação e armazenagem de longa duração. Estes resultados são apresentados na Tabela II (mostrando pureza, como medida pela % de (relacorilante no final do período de teste) comparada com (o total de relacorilante mais as impurezas derivadas do relacorilante). Tabela II. Compatibilidade do Relacorilante com Excipientes Ingrediente Controle T0 40°C/75%UR 60°C T (1 semana) T (2 semanas) T (1 semanas) T (2 semanas) Monocaprilato de 98,03% 98,09% 98,00% 97,84% 97,51% 96,65% Propileno glicol Lauroil polioxil-32 98,09% 98,13% 97,64% 97,55% 97,22% 96,77% Glicerídeos

[00119] Como um resultado de tal teste, a formulação final, melhorada foi determinada.

[00120] A seguinte Tabela III provê uma formulação melhorada adequada para a incorporação de relacorilante em uma cápsula de softgel com dissolução e estabilidade melhoradas. A formulação pode ser usada para prover, por exemplo, 100 mg de relacorilante por cápsula (que pode ser adequada, por exemplo, para a administração aos pacientes sofrendo de Síndrome de Cushing ou Doença de Cushing). A formulação também pode ser usada para prover 150 mg de relacorilante por cápsula ou outras quantidades de relacorilante, com porcentagens apropriadamente escalonadas de outros ingredientes (retendo as mesmas proporções relativas de todos os ingredientes).

[00121] A formulação da Tabela III incluiu os seguintes ingredientes (as porcentagens são em porcentagem em peso): TABELA III “Formulação Clínica” Composição Por 100 mg de Forma de Dosagem Ingredientes Função (% p/p) de Relacorilante Relacorilante API 20,0 100 mg Lauril polioxil-32 glicerídeos Tensoativo 59,98 299,9 mg monocaprilatos de propileno glicol Solubilizante 20,0 100 mg BHT, BHA Antioxidante 0,02 0,1 mg Total 100% 500 mg

[00122] Relacorilante (o API) solubiliza bem nesta formulação e é

44 / 48 estável nesta formulação. Esta formulação é semissólida. A formulação provê biodisponibilidade adequada para uso clínico, como mostrado no perfil farmacocinético ilustrado na Fig. 1. Oito voluntários humanos jejuados foram administrados com 150 miligramas de relacorilante na formulação da Tabela III e os níveis plasmáticos de relacorilante foram medidos com o tempo depois da administração. As médias (com desvios padrão) dos oito sujeitos são mostradas. As concentrações plasmáticas de pico de cerca de 175 ng/mL foram medidas nestes sujeitos.

[00123] Esta formulação foi testada quanto à estabilidade. O teste de estabilidade incluiu o teste de algumas formulações por até um ano. A Requerente determinou que o relacorilante é sensível tanto à umidade quanto à luz. Além disso, a Requerente determinou que o relacorilante é mais estável nas formulações tendo pH neutro ou ácido, enquanto é significantemente menos estável com o tempo nas formulações tendo pH básico (por exemplo, particularmente no pH maior do que 8).

[00124] Um modelo in vitro também foi usado para modelar os efeitos da digestão da formulação (ver Williams HD et al., J. Pharm Sci. 101: 3360- 3380 (2012)). Um diagrama esquemático ilustrando o modelo in vitro é mostrado na Fig. 2. Os resultados deste teste são acreditados ser indicativo da biodisponibilidade do produto de fármaco quando administrado in vivo. O modelo digestivo in vitro inclui três fases em um único recipiente: i) um grânulo que contém fármaco precipitado e insolúvel (por exemplo, cálcio) sabões de ácidos graxos; ii) uma fase aquosa contendo fármaco solubilizado em estrutura micelar e vesicular, que compreende sais biliares (BS, tal como, por exemplo, taurodesoxicolato de sódio como usado por Williams et al.) e fosfolipídeos (PL) e produtos da digestão lipídica exógena (por exemplo, ácidos graxos (FA), monoglicerídeos (MG) e diglicerídeos (DG)); e iii) uma fase oleosa não dispersa, tipicamente contendo fármaco, triglicerídeos (TG) e um pouco de diglicerídeos (DG) remanescentes. A configuração experimental

45 / 48 usada quando da realização de um modelo de digestão in vitro é mostrado na FIG. 2, que ilustra uma vista lateral idealizada de um recipiente usado para o teste de digestão in vitro das formulações de teste. O recipiente mantém três fases dentro das quais o ingrediente farmacêutico ativo pode ser dividido. A quantidade de API que é verificado em cada uma das três fases provê uma medida do compostamento esperado do API in vivo e permite a comparação da biodisponibilidade esperada que resultaria a partir das formulações sendo comparadas. Por exemplo, a quantidade de API verificado na fase aquosa provê uma estimativa da quantidade (ou proporção) do API que seria verificado no plasma de um sujeito a seguir da administração do API nesta formulação.

[00125] A FIG. 3 mostra os resultados do teste de digestão in vitro para a formulação da Tabela III. Os dados apresentados na FIG. 3 ilustram o desempenho da formulação da Tabela III no modelo de digestão in vitro com o tempo. Aproximadamente 10 a 15% porcento de relacorilante particionado dentro da fase aquosa cedo na duração do teste e depois esta porcentagem foi reduzido com o tempo. Estes resultados indicam adicionalmente que existe uma correlação entre o modelo de digestão in vitro e perfil de PK humano para a formulação (ver a FIG. 1).

[00126] A formulação da Tabela III também foi administrada aos macacos para teste in vivo (100 mg do API, relacorilante). Estes resultados mostram exposição plasmática considerável (AUCinf) em macacos. Estes resultados são apresentados na Tabela IV. TABELA IV Dose de 100 mg Parâmetro Níveis Plasmáticos (Formulação Clínica) Cmax (ng/mL) 1266 AUCinf. 11653 AUC0-24 10347

[00127] Em modalidades, será entendido por aqueles versados na técnica que modificações para estas formulações pode incluir: usando excipientes comerciais purificados (por exemplo, Kolliphor ELP purificado

46 / 48 significantemente reduz impurezas quando comparado com produtos Kolliphor não rotulados como “purificados”); e pH mais baixo (por exemplo, pH de menos do que pH 8 e preferivelmente em torno do pH 7 ou menos) pode ajudar a reduzir adicionalmente as impurezas. É acreditado que reduzir impurezas melhora a estabilidade e outros parâmetros de desempenho da formulação.

[00128] Outras formulações contendo relacorilante foram preparadas, algumas antes da preparação da Tabela III, algumas preparadas depois do seu teste em tentativas para melhorar a formulação da Tabela III. Por exemplo, uma formulação inicial compreendendo um óleo de mamona polietoxilado com uma mistura de monodiglicerídeo (um monodiglicerídeo de cadeia média, principalmente os ácidos graxos caprílico e cáprico) demonstrou decomposição significante (isto é, instabilidade) quando a estabilidade foi testada por duas semanas a 40ºC a 75% de umidade relativa e a 60ºC. Uma tentativa para melhorar a formulação da Tabela III (uma formulação de 20% de relacorilante, 40% de tensoativo de óleo de mamona polioxilado e 40% de solubilizante de caprilato de glicerol, onde a porcentagem é porcentagem em peso) foi verificada ser instável (impurezas aumentadas 4,5% em um mês a 40°C a 75 % de umidade relativa) e provaram ser inadequadas para uso clínico por pelo menos esta razão. Consequentemente, a formulação da Tabela III foi verificada ser surpreendente estável enquanto provê biodisponibilidade adequada, em contraste com todas as outras formulações testadas. Assim, a formulação da Tabela III provê vantagens surpreendentes e inesperadas em relação a outras formulações. Exemplo 2 Formulações para uma Faixa de Quantidades de Relacorilante

[00129] As formulações de relacorilante podem ser providas que incluem quantidades de relacorilante múltiplas. Por exemplo, formas simples de dosagem unitária cada uma contendo 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg e 500 mg de relacorilante podem ser preparadas de acordo com

47 / 48 os métodos aqui providos. Este exemplo provê instruções para preparar formulações de relacorilante para a preparação de formulações para o uso nas formas simples de dosagem unitária de relacorilante contendo uma faixa de quantidades de relacorilante. As formas simples de dosagem unitária podem ser cápsulas de softgel contendo estas formulações. TABELA V Formulações de relacorilante (para Diversas Quantidades de Dose) Componente Quantidade por cápsula (mg) Formulação de Enchimento de Cápsula Relacorilante 25,00 50,00 100,00 200,00 300,00 400,00 500,00 Lauroil polioxil-32 glicerídeos 74,975 149,95 299,90 599,80 899,70 1199,60 1499,50 Monocaprilato de propileno glicol 25,00 50,00 100,00 200,00 300,00 400,00 500,00 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0,025 0,05 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 Peso Total 125 250 500 1000 1500 2000 2500

[00130] As cápsulas de softgel podem ser enchidas com as formulações descritas na Tabela V acima para prover formas simples de dosagem unitária contendo as quantidades desejadas de relacorilante. As cápsulas de softgel contendo as formulações de relacorilante descritas na Tabela V podem ser fabricadas de cerca de 50% a cerca de 75% de gelatina e cerca de 25% a cerca de 50% de uma combinação de sorbitol/glicerina (em peso), com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários. Em algumas modalidades, as cápsulas de softgel contendo estas formulações de relacorilante podem ser fabricadas de cerca de 60% a cerca de 70% de gelatina e cerca de 30% a cerca de 40% de um plasticizante ou cerca de 63% a cerca de 66% de gelatina e cerca de 34% a cerca de 37% de um plasticizante, com água purificada e/ou corantes incluídos como necessários. Em modalidades particulares, as cápsulas de softgel contendo estas formulações de relacorilante podem ser fabricadas de 64% de gelatina e 36% de uma combinação de sorbitol/glicerina (em peso) ou de 63,64% de gelatina e 36,36% de uma combinação de sorbitol/glicerina (em peso), estas porcentagens não incluindo o peso de qualquer água purificada e/ou corantes que possam estar incluídos como necessários.

[00131] Todas as patentes, publicações de patente, publicações e

48 / 48 pedidos de patente citados neste relatório descritivo são por meio deste aqui incorporados por referência em suas totalidades como se cada publicação ou pedido de patente individual fossem específica e individualmente indicadas ser incorporadas por referência.

Além disso, embora a invenção precedente tenha sido descrita em alguns detalhes por via de ilustração e exemplo para os propósitos de clareza de entendimento, estará facilmente evidente para aqueles de versatilidade ordinária na técnica considerando os ensinamentos desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas a esta sem divergir do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação para administração oral de relacorilante, (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexa-hidro- 1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, que tem a seguinte estrutura: ; a formulação caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 18% a 22% de relacorilante; cerca de 55% a 65% de tensoativo, em que o dito tensoativo é selecionado dentre tensoativos de sorbitano, tensoativos de polissorbato, tensoativos de polioxil glicerídeo, tensoativos iônicos e tensoativo não iônicos; e cerca de 18% a 22% de solubilizante, em que o dito solubilizante é selecionado dentre polietilenos glicóis, ésteres de propileno glicol, etanol, propileno glicol, gliceróis, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida e sulfóxido de dimetila, em que as ditas porcentagens são porcentagens em peso.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que inclui adicionalmente um antioxidante.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,02% de antioxidante.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um lauroil polióxi glicerídeo.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que consiste em 20% de relacorilante, 59,98% de Lauroil poloxil- 32 glicerídeos, 20% de monocaprilato de propileno glicol e 0,02% de Hidroxitolueno butilado (BHT).

6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 25 mg de relacorilante, 74,975 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 25 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,025 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

7. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 50 mg de relacorilante, 149,95 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 50 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,05 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

8. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 100 mg de relacorilante, 299,9 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 100 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,1 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

9. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 200 mg de relacorilante, 599,8 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 200 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,2 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

10. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 300 mg de relacorilante, 899,7 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 300 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,3 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

11. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 400 mg de relacorilante, 1199,6 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 400 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,4 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

12. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 500 mg de relacorilante, 1499,5 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 500 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,5 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

13. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que consiste em 750 mg de relacorilante, 2249,25 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 750 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,75 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

14. Dose unitária para administração oral de relacorilante, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em uma cápsula de softgel contendo uma formulação de relacorilante consistindo em 20% de relacorilante, 59,98% de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 20% de monocaprilato de propileno glicol e 0,02% de Hidroxitolueno butilado (BHT), em que em que as ditas porcentagens são porcentagens em peso.

15. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 25 mg de relacorilante, 74,975 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 25 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,025 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

16. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contendo uma formulação de relacorilante consistindo em 50 mg de relacorilante, 149,95 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 50 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,05 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

17. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 100 mg de relacorilante, 299,9 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos Gelucire, 100 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,1 mg de Hidroxitolueno butilado

(BHT).

18. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 200 mg de relacorilante, 599,8 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 200 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,2 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

19. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 300 mg de relacorilante, 899,7 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 300 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,3 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

20. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 400 mg de relacorilante, 1199,6 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 400 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,4 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

21. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 500 mg de relacorilante, 1499,5 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 500 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,5 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).

22. Dose unitária para administração oral de relacorilante de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a dita cápsula softgel contém uma formulação de relacorilante consistindo em 2249,25 mg de Lauroil poloxil-32 glicerídeos, 750 mg de Monocaprilato de propileno glicol e 0,75 mg de Hidroxitolueno butilado (BHT).