KR20040066921A - 생체이용률이 향상된 경구 활성 탁산 유도체의 제약조성물 - Google Patents

생체이용률이 향상된 경구 활성 탁산 유도체의 제약조성물 Download PDF

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KR20040066921A KR10-2004-7009593A KR20047009593A KR20040066921A KR 20040066921 A KR20040066921 A KR 20040066921A KR 20047009593 A KR20047009593 A KR 20047009593A KR 20040066921 A KR20040066921 A KR 20040066921A
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조세프 비. 보가르더스
로버트 케이. 페론
크리쉬나스와미 에스. 라가반
세일레쉬 에이. 바리아
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브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

경구-활성 탁산 유도체 및 제약상 허용가능한 가용화제를 포함하며 탁산 유도체의 효과적이고 지속적인 경구 흡수를 제공하는 제약 조성물을 개시한다.

Description

생체이용률이 향상된 경구 활성 탁산 유도체의 제약 조성물 {Pharmaceutical Compositions of Orally Active Taxane Derivatives Having Enhanced Bioavailability}
탁산은 항신생물 활성이 입증된 디테르펜 화합물이다. 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol) (등록상표)) 및 파클리탁셀의 반-합성 유사체인 도세탁셀 (탁소티어 (Taxotere) (등록상표))과 같은 탁산은 튜불린의 이상 중합 및 유사분열의 붕괴를 포함하는 메카니즘에 의해 생체내 세포독성 효과를 부여하는 임상적으로 유용한 항종양제이다.
상기 작용제는 정맥내 투여를 위해 개조된 제제로 시판된다. 탁산의 항종양 활성은 스케쥴에 크게 의존하며, 항종양제에 대한 종양의 노출을 연장함으로써 향상될 수 있다. 탁산의 경구 투여는 상기 투여 경로로 제공되는 잠재적인 치료적장점을 최대한 이용하기 위해 수행하는 전략이다. 상기 치료 섭생은 세포독성 효과를 최대화하는 최대내량에서 또는 그 근처에서의 연장된 치료 및 일부의 세포독성 효과를 유지하면서 약물의 항-혈관신생 성질을 상승적으로 이용하기 위한 최대내량 미만의 만성적 규칙적 투여를 포함할 수 있고, 이는 아마도 종양에서 약물 내성의 발생을 감소시킬 수 있다.
수많은 연구들은 파클리탁셀의 경구 활성이 본질적으로 없음을 보여주기 때문에, 조절제의 존재하에 탁산을 투여하기 위한 방법은 경구 투여 후 혈장에서의 탁산의 양을 증가시키는 수단으로서 연구되었다. 문헌은 시클로스포린 A와 같은 공지된 (pgp) 유출 억제제와 함께 공동-투여되는 그의 정맥내 용액 제제로서 상기 항종양제의 경구 투여 후 파클리탁셀 및 도세탁셀의 전신적 노출 증가를 보고한다 (문헌 [S. Broder, et al, 미국 특허 제5,968,972호, Oct. 19, 1999]; [J. V. Asperen et al, "Enhanced Oral Absorption and Decreased Elimination of Paclitaxel in mice Cotreated with Cyclosporin A", Clinical Cancer Research, Oct. 1998, Vol. 4, 2293-2297]; [J. M. Terwogt, et al, Lancet, "Co-Administration of Cyclosporin enables oral therapy with paclitaxel", 1998, Vol. 352, pg 285]; [J. M. Terwogt et al, Clinical Cancer Research, "Co-Administration of Oral Cyclosporin A Enables Oral Therapy with Paclitaxel", Nov. 1999, Vol. 5, pg 3379-3384]; [C. D. Britten et al, "Oral Paclitaxel and Concurrent Cyclosporin A : Targeting Clinically Relevant Systemic Exposure to Paclitaxel", Sept. 2000, Vol. 6, pg 3459-3468]; [L. J. Denis et al,"Bioavailability of Oral Paclitaxel and Concurrent Cyclosporin A : A Dose Escalation and Feasibility Study", Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 35thAnnual Meeting, May 15-18, 1999]; [M. M. Malingre, et al, "Clinical Pharmacology of Oral Paclitaxel in a Dose Escalating Study", Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 35thAnnual Meeting, May 15-18, 1999]; [D. J. Richel et al, "Cyclosporin A Strongly Enhances the Oral Bioavailability of Docetaxel in Cancer Patients", Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 35thAnnual Meeting, May 15-18, 1999]). 또한, 베이커 노튼 파마슈티컬스, 인크 (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc)의 공개된 국제 특허 출원 WO 98/53811을 참고한다. 모두 베이커 노튼 파마슈티컬스, 인크의 공개된 국제 특허 출원 WO 97/15269 및 WO 01/30448에 기재된 바와 같이, 상기 조절제-함유 제제는 또한 용매, 예를 들어 폴리알콕시화 캐스터 오일을 포함할 수 있다. 인간 임상 실험을 포함하는 보고들이 상기 방식으로 경구 투여된 탁산의 혈장 수준을 나타내지만, 불쾌한 미각, 구토, 환자간 높은 변화성 및 흡수량 대 투여량에서의 비-직선 반응을 포함하는 상기 투여 방법의 몇몇 단점도 기재되어 있다.
시클로스포린과 같은 조절제의 상기 나타낸 약점을 피하면서 경구 투여시 탁산의 생체이용률을 증가시키려는 욕구는 경구로 효과적인 유사체를 제조하기 위한 자극을 제공했다. 이러한 한 부류의 탁산 유사체가 WO 01/56565에 개시되어 있다.하기 나타낸 화학식 I을 갖는 WO 01/56565에 기재된 탁산 유사체는 비정상 세포 증식에 대해 유의한 억제 효과를 나타내고, 비정상 세포 증식과 관련된 병리학적 상태를 가진 환자를 치료할 수 있게 하는 치료적 성질을 갖는다. 또한, 상기 화합물은 유의한 경구 생체이용률을 가지므로, 경구 투여 후 긍정적인 치료 효과를 도출할 수 있다.
탁산 (예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 친수/친유 균형값 (HLB)이 약 10 이상인 탁산 담체 30 중량% 이상 및 점도 감소 공동-가용화제 0-70 중량%를 함유하는 경구 제약 조성물은 베이커 노튼 파마슈티컬즈, 인크의 공개된 국제 출원 WO 00/78247에 개시되어 있다.
항종양제로서 이러한 경구 활성 탁산 유사체의 개발 및 치료적 유용성은 적합한 경구 생체이용률 뿐 아니라 흡수의 정도에서 허용가능한 환자간 및 환자내 변화성을 제공하는 제제의 수득에 크게 의존한다. 경구 투여 후의 약물의 생체이용률에 영향을 주는 파라미터로는 수 용해도, GI관에서의 약물 흡수 및 일차-통과 효과가 포함된다. 수 용해도가 불량한 약물, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀의 경우, 약물 흡수는 종종 용해 속도에 제한되므로, 약물이 용해되는 투여량 형태가 전형적으로 최상의 경구 생체이용률을 제공한다. 그러나, 일반적으로 환자 순응도, 맛 은폐 및 기타 인자를 개선시키기 위한 고체 투여량 형태를 갖는 것이 바람직하다.
따라서, 경구로 효과적인 탁산의 화학적 물리적으로 안정된 투여량 형태 및 특히, 투여를 편리하게 하며 효과적이고 일관된 경구 흡수를 허용하는 고체 투여량단위에 대한 필요성이 충족되지 않은 채로 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식 I 또는 II의 경구 활성 탁산 유도체의 항종양 유효량 및 화학식 I 또는 II의 탁산 유도체를 위한 제약상 허용가능한 가용화제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
상기 식에서, R은 페닐, 이소프로필, 또는 tert 부틸이고, R1은 -C(O)RZ(여기서, RZ는 (CH3)3CO-, (CH3)3CCH2-, CH3(CH2)3O-, 시클로부틸-, 시클로헥실옥시 또는 (2-푸릴)임)이고, R2는 CH3C(O)O-이다.
바람직하게는, 가용화제는 하기 가용화제 화합물: (a) 폴리에테르 글리콜, (b) 포화되거나 불포화된 폴리글리콜화 글리세리드 또는 (c) 고체 양친매성 계면활성제 중 하나 이상을 필수적으로 포함하고, 임의로 (d) 폴리에테르 글리콜 이외의 알콜, (e) 다가 알콜의 지방산 에스테르 유도체, (f) (c) 이외의 계면활성제, (g) 식물유 및 (h) 광물유, 또는 (d) 내지 (h) 중 어느 하나의 혼합물을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 기재한 조성물의 종양-성장 억제량을 숙주에, 바람직하게는 경구로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 숙주에서 종양 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
하기 제시된 실시예로부터 알게 되듯이, 상기 화학식 I 또는 II의 탁산 유도체의 용액 및 캡슐화된 반-고체 투여량 형태 모두를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용가능하고, 화학적 물리적으로 안정하며, 효과적이고 지속적인 경구 흡수를 제공한다.
본 발명은 경구로 효과적인 탁산 유도체의 제약 조성물 및 포유동물 숙주에서 종양 성장을 억제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 탁산 유도체의 충분하고 지속적인 흡수를 제공함으로써 안전하고 효과적인 항종양 치료를 제공하는 투여량 단위의 제조를 가능하게 한다.
상기 화학식 I의 화합물의 제조는 항종양제로서 이러한 화합물을 사용하는방식과 함께 WO 01/56565에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 화학식 II 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태를 표 1에 기재한다.
표 1에 나열된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 중에서, Ia, If, Ij 및 Ik가 특히 바람직하다. 화합물 Ia인 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀이 본 발명의 실행에 사용하기에 가장 바람직한 화합물이다.
상기 기재한 바와 같이, 화학식 I 및 II의 탁산 유도체를 위한 몇몇 상이한 유형의 가용화제를 본 발명의 조성물에서의 가용화제로 사용할 수 있다. 적합한 폴리에테르 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 200-8,000의 분자량 범위 내의 PEG (그 중 특히 유니온 카르바이드 (Union Carbide) 및 바스프 (BASF)로부터 시판되는 것)가 특히 바람직하고, 여기에는 실온에서 액체인 것 (예를 들어 PEG 200-400) 및 실온에서 고체인 것 (예를 들어 PEG 600-8,000 등)이 포함된다. 유용한 포화 폴리글리콜화 글리세리드의 대표적인 예로는 실온에서 고체인 겔루시어 (등록상표) 44/14, 겔루시어 (등록상표) 50/13, 겔루시어 (등록상표) 53/10 등; 및 실온에서 액체인 라브라솔 (Labrasol) (등록상표) 등 (모두 뉴저지주 웨스트우드 가트포스 코퍼레이션 (Gattefosse Corp.)으로부터 수득가능함)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 불포화 폴리글리콜화 글리세리드로는 라브라필 (Labrafil) (등록상표) M1944CS 등 (또한 가트포스 코퍼레이션으로부터 수득가능함)이 포함된다.
겔루시어 (등록상표)와 같은 포화 폴리글리콜화 글리세리드는 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직하다. 이는 천연 오일과 PEG의 가알콜분해 반응으로 제조된다. 포화 폴리글리콜화 글리세리드는 상대 분자량이 200-2000 범위 (탁월하게는 1500)인 폴리에틸렌 글리콜을 이용하는 수소첨가된 식물유의 부분 가알콜분해, 또는 글리세롤과 상대 분자량이 200-2000 범위 (탁월하게는 1500)인 폴리에틸렌 글리콜을 이용하는 포화 지방산의 에스테르화 중 하나로 수득된 폴리에틸렌 글리콜 모노-, 디-에스테르 및 장쇄 (C8내지 C18) 지방산의 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 혼합물이다. 겔루시어 (등록상표)는 표면 활성인 양친매성 물질이고, 수성 매질에 분산되어, GI관과 같은 수성 환경과 접촉하는 동안 거대침전으로부터 혼입된 약물을 보호하는 미셀, 미세 소구 또는 소낭을 형성한다.
겔루시어 (등록상표)는 그의 융점/HLB 값으로 확인되며, HLB가 높을 수롤 수 용해도가 높음을 나타낸다. 바람직한 포화 폴리글리콜화 글리세리드는 하기에 따라 추가로 특성화된다:
본 발명의 조성물에 사용하기 위해 겔루시어 (등록상표)의 유형(들)을 선택하는 것은 원하는 약물 가용화/로딩 및 방출 프로파일과 같은 요인을 기준으로 한다. 캡슐화를 위해 반고체 매트릭스에 탁산 유도체를 혼입시키는데 사용하기 위한 더욱 바람직한 포화 폴리글리콜화 글리세리드 중 하나는 겔루시어 44/14이고, 이는탁산의 적합한 가용화 및 수성 매질에서의 즉각/신속 방출 및 용해를 제공한다. 다른 등급의 겔루시어 또는 상이한 성질을 가진 겔루시어들의 조합을 방출 및 용해 패턴을 변경시키기 위해 사용하여, 덜 빈번하게 투여하면서 탁산의 더욱 지연된 전달을 달성할 수 있다.
본 발명의 실행에 사용되는 고체 양친매성 계면활성제는 실온에서 고체이며, 표면 활성을 부과하는 소수성 및 친수성 성분을 보유하여 GI관과 같은 수성 환경과 접촉하는 동안 거대침전으로부터 혼입된 약물을 보호하는 미셀을 형성하는 것으로 특성화된다. 바람직한 고체 양친매성 계면활성제로는 폴리에틸렌 글리콜의 히드록시-치환된 스테아르산 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 (독일 루드빅샤펜 바스프 코포레이션으로부터 솔루톨 (Solutol) (등록상표) HS15로서 수득가능함) 및 PEG화 α-토코페롤 유도체로도 공지되어 있는 폴리에틸렌 글리콜의 α-토코페릴-폴리에틸렌 숙시네이트 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜-1000-숙시네이트 (테네시주 킹스포트 이스트맨 케미칼 캄파니 (Eastman Chemical Co.)로부터 TPGS 1000으로서 수득가능함)의 군으로부터 선택되는 것들이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
가용화제의 임의의 성분 중에는 폴리에테르 글리콜 이외의 알콜, 예를 들어 일가 알콜 에탄올, 2-(2-에톡시에톡시) 에탄올 (가트포스 코퍼레이션으로부터 수득가능한 트랜스쿠톨 (Transcutol) (등록상표)) 및 벤질알콜 뿐 아니라 단량체 다가 알콜 프로필렌 글리콜, 글리세롤 등; 다가 알콜의 지방산 에스테르 유도체, 예를 들어 중쇄 지방산 모노글리세리드, 디글리세리드 (예를 들어 위스콘신주 자네스빌 아비테크 코포레이션 (Abitech Corp.)으로부터 수득가능한 카프멀 (Capmul) MCM), 트리글리세리드 및 그의 혼합물 (예를 들어 미글리올 (Miglyol) (등록상표) 808, 미글리올 810, 미글리올 812, 미글리올 818 등; 뉴저지주 크랜포드 노쓰 아메리카 사솔 케미칼 인더스트리즈 (Sasol Chemical Industries)로부터 수득가능함); 상기언급된 고체 양친매성 계면활성제 이외의 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 (예를 들어 폴리옥시에틸렌글리세롤트리리시놀리에이트 또는 폴리옥실 35 캐스터 오일 또는 크레모포 (Cremophor) (등록상표) EL, 폴리옥시에틸렌글리세롤옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 40 수소첨가된 캐스터 오일 또는 크레모포 (등록상표) RH 40, 폴리에틸렌글리콜 60 수소첨가된 캐스터 오일 또는 크레모포 (등록상표) RH 60 등 (독일 루드빅샤펜 바스프 코포레이션으로부터 수득가능함)), 소르비탄의 지방산 부분 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 또는 트윈 (Tween) (등록상표) 20, 폴리옥시에틸렌 40 소르비탄 모노팔미테이트 또는 트윈 (등록상표) 40, 폴리옥시에틸렌 60 소르비탄 모노스테아레이트 또는 트윈 (등록상표) 60, 폴리옥시에틸렌 80 소르비탄 모노올리에이트 또는 트윈 (등록상표) 80 등, 블록 공중합체 형태인 프로필렌 글리콜의 폴리옥시알킬렌 유도체, 예를 들어 폴락사머 182LF 또는 플루로닉 (등록상표) F62, 폴락사머 188 또는 플루로닉 (등록상표) F68, 폴락사머 338 또는 플루로닉 (등록상표) F108, 폴락사머 407 또는 플루로닉 (등록상표) F127 등 (독일 루드빅샤펜 바스프 코포레이션으로부터 수득가능함), 폴리옥시에틸렌 글리콜 스테아레이트, 예를 들어 PEG-6 스테아레이트, PEG-8 스테아레이트, 폴리옥실 40 스테아레이트 NF, 폴리옥시에틸 50 스테아레이트 NF, PEG-12 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-12 디스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트 등, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트등, 및 레시틴의 군으로부터 선택된 것; 식물유, 예를 들어 대두유, 올리브유, 땅콩유 및 해바라기유; 및 광물유가 포함된다.
본원에 기재된 제약 조성물은 하기 예시하는 바와 같이, 용액 및 캡슐화된 고체 또는 반-고체 형태 모두를 포함하는 다양한 투여량 형태로 제조될 수 있다. 용액은 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 전분 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 물질로부터 제조된 캡슐내에 반-고체 또는 고체로서 캡슐화될 수 있다. 캡슐 물질은 연질이나 경질 중 하나일 수 있다. 생성된 투여량 형태는 제약상 허용가능하고, 화학적 물리적으로 안정하며, 탁산 유도체의 효과적이고 지속적인 흡수를 제공한다.
투여량 형태를 위한 성분들의 선택은 일차적으로 가용화제를 구성하는 성분(들) 중에서의 탁산 유도체의 용해도에 영향을 받는다. 전형적인 장기간 저장 조건 (예를 들어 5℃ 내지 30℃)에서 탁산 유도체의 침전을 피하기 위해서, 다양한 투여량 형태 조성물에서의 탁산의 농도 (또는 로딩률 (%))는 포화 용해도 미만으로 유지되는 것이 바람직하다 (투여량 형태가 실온에서 액체인 경우에는 실온에서, 또는 실온에서 반-고체인 투여량 형태에 대해서는 고체 성분을 용융시키기 위해 사용되는 용액 온도에서). 표 2는 다양한 조성물 성분에서의 화합물 Ia의 용해도를 나타낸다. 캡슐화된 투여량 단위의 경우에, 강도 (캡슐 당 약물의 mg)는 충전 조성물에서의 약물의 농도를 변경시키거나, 약물 농도를 일정하게 유지시키고 캡슐로 충전된 조성물의 양을 변경시킴으로써 조절할 수 있다. 그의 물리적 형태와 관계 없이, 본 발명의 조성물의 각 투여량 단위는 전형적으로 경구로 효과적인 탁산 유도체의 양을 약 2 내지 약 50.0 mg의 범위, 바람직하게는 약 5.0 내지 약 25.0 mg의 범위로 함유한다.
탁산 유도체는 투여량 형태 중에 약 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 4 내지 10 중량%로 존재한다. 바람직한 조성물에서, 다양한 평균 분자량의 하나 이상의 폴리에테르 글리콜 가용화제 화합물 (예를 들어 PEG 300, PEG 400, PEG 1450, PEG 3350 등)은 투여량 형태 중에 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 총량으로 존재한다. 폴리에틸렌 글리콜 이외에 또는 폴리에틸렌 글리콜 대신에, 양친매성 성질을 갖는 하나 이상의 폴리글리콜화 글리세리드 가용화제 화합물, 예를 들어 겔루시어 (등록상표) 44/14, 겔루시어 (등록상표) 50/13, 겔루시어 (등록상표) 53/10 등이 투여량 형태 중에 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 총량으로 존재할 수 있다. 폴리에테르 글리콜 및 폴리글리콜화 글리세리드 이외에 또는 그 대신에, 하나 이상의 고체 양친매성 계면활성제(들), 예를 들어 솔루톨 HS 15 (즉, 폴리에틸렌 글리콜 660 12-히드록시스테아레이트 또는 폴리옥실-15-히드록시스테아레이트) 및(또는) PEG화 α-토코페롤 유도체, 예를 들어 TPGS 1000 (즉, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜-1000-숙시네이트 또는 비타민 E PEG 1000 숙시네이트)이 투여량 형태 중에 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 15 중량% 내지 약 60 중량%의 총량으로 존재할 수 있다.
또한, 바람직한 조성물은 하나 이상의 다른 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트 또는 폴리옥실 35 캐스터 오일 또는 크레모포 (등록상표) EL 등), 및(또는) 소르비탄 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 80 소르비탄 모노올리에이트 또는 트윈 (등록상표) 80 등) 및(또는) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체 (예를 들어 폴락사머 182LF 또는 플루로닉 (등록상표) F62 등)를 약 5-25%의 총량으로 포함할 수 있다.
하기 제시한 실시예에서 보게 되듯이, 본 발명을 구체화하는 조성물은 화학식 I 및 II의 경구로 효과적인 탁산 유도체의 흡수를 탁산 유도체 자체에 비해 실질적으로 증가시키며, 흡수의 정도에서 상대적으로 낮은 환자간 및 환자내 변화성을 발휘한다.
투여량 형태는 무기 산 및 유기 모노-, 디-, 또는 트리-카르복실산을 포함하는 탁산 유도체의 안정화를 위한 제약상 허용가능한 산을 임의로 함유할 수 있다. 예상외로 화합물 Ia의 다양한 용액, 반-고체 및 고체 조성물에 유기 또는 무기 산을 첨가하는 것이 용액 (투여량 형태로서 또는 캡슐 충전 이전의 형태로서)에서 또는 반-고체 또는 고체 제제로서 모두 조성물의 안정성을 현저하게 증가시킬 수 있음이 발견되었다. 탁산 유도체를 안정화시키기 위해 투여량 형태에 첨가되는 산은 제약상 허용가능한 무기 산 (예를 들어: 염산 등) 또는 유기 모노-, 디-, 또는 트리-카르복실산 (예를 들어: 아세트산, 아스코르브산, 시트르산, 메탄술폰산, 타르타르산 등) 중 임의의 하나 또는 그의 조합일 수 있다. 상기 목적에 적합한 제약상 허용가능한 산의 구체적인 예 및 화합물 Ia의 저장 안정성을 증가시키기에 효과적인 이러한 산의 양을 하기에 기재한다.
본 발명의 제약 조성물에 존재할 수 있는 다른 성분은 예를 들어 하기를 포함한다:
탁산 유도체를 안정화시키기 위한 제약상 허용가능한 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, BHA, BHT, 비타민 E, 비타민 E PEG 1000 숙시네이트 등).
하나 이상의 침전 억제제, 예를 들어 다양한 분자량의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 중합체 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12-18, 평균 MW 10,000, 폴리비닐피롤리돈 K30-18, 평균 MW 40,000 등); 또는 수용성 셀룰로스 에테르 유도체 (예를 들어, 히드록시-프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등).
조성물과 경질 또는 연질 캡슐 껍질의 융화성을 개선시켜 물리적 안정성을 향상시키기 위해 첨가되는 물. 예를 들어, 흡습 성질 (예를 들어 폴리에틸렌) 때문에 캡슐 껍질로부터 물을 추출하는 경향이 있는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 조성물의 경우, 이러한 첨가가 특히 이롭다.
연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화한 경우, 물리적 안정성을 향상시키기 위한 글리세린 또는 다른 적합한 가소제.
본 발명의 실행과 관련하여 추가의 세부사항을 하기 실시예에 기재하며, 이는 단지 예시의 목적으로만 제공될 뿐 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 (캡슐)
화합물 Ia를 폴리에틸렌 글리콜 400, 미리-용융된 폴리에틸렌 글리콜 1450 및 미리-용융된 겔루시어 44/14를 함유하는 1회분 (batching) 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 4 중량%로 수득하였다. 용액을 크기 #2, #1 및 #0의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 각각 50, 125 및 625 mg의 양으로 충전시켜 각각 캡슐 당 탁산 유도체 2, 5 및 25 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 위해 추천되는 저장 조건은 15-25℃ (59-77℉)로 조절된 실온에서 12개월이었다. 투여량 형태는 고효력의 회복, 신속한 용해를 발휘하였고, 반-고체 매트릭스에서 약물 결정화의 증거가 없음을 포함하여 장기간의 저장 동안 우수한 화학적, 물리적 및 용해 안정성을 유지하였다. 물에서의 용해 연구 (계면활성제를 첨가하지 않은 경우)는 반-고체 매트릭스가 거대미립자 현탁액이 아닌 매우 미세한 분산물로 부식됨을 나타낸다. 캡슐을 I상 임상 연구 중의 암 환자에게 투여하여 경구 투여 후의 다양한 생체내 파라미터, 예를 들어 생체이용률, 환자간 및 환자내 변화성을 포함하는 상이한 투여량 범위 및 스케줄에 대한 안전성 및 약동학적 프로파일을 결정하였다. 약물의13C-표지된 형태의 용액 제제를 25 mg 투여량으로 정맥내 투여하면서 캡슐 제제의 50 mg 투여량 (즉, 25 mg 강도 캡슐 2개)을 경구로 공동-투여함으로써 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다. 나타낸 절대적 경구 생체이용률 (F)은 6명 환자의 약동학적 프로파일로부터의 평균 값이었다. 각 제제의 2 mg 및 25 mg 강도 캡슐의 유사한 시험관내 용해 프로파일을 기준으로, 2 mg 또는 5 mg 강도 캡슐을 투여하여 동일한 투여량을 제공한다면 (즉, 화합물 Ia 총 50 mg을 투여하기 위한 2 mg 강도 캡슐 25개 또는 5 mg 강도 캡슐 10개), 절대적 경구 생체이용률이 동일함을 예견할 수 있었다. 이는 상기 실시예 1의 제제에서 변동 계수 (c.v.)에 대해 측정한 값에서도 사실이었고, 상기 변동 계수는 절대적 경구 생체이용률에 대한 평균 값을 표준 편차로 나눈 후,100을 곱하여 백분율로 표현함으로써 결정하였다.
실시예 2 (캡슐)
화합물 Ia를 폴리에틸렌 글리콜 400, 트윈 (등록상표) 80, 및 미리-용융된 폴리에틸렌 글리콜 1450을 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 4 중량%로 수득하였다. 용액을 크기 #0의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 625 mg의 양으로 충전시켜 캡슐 당 탁산 유도체 25 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 위해 추천되는 저장 조건은 15-25℃ (59-77℉)로 조절된 실온에서 12개월이었다. 투여량 형태는 고효력의 회복, 신속한 용해를 발휘하였고, 반-고체 매트릭스에서 약물 결정화의 증거가 없음을 포함하여 장기간의 저장 동안 우수한 화학적, 물리적 및 용해 안정성을 유지하였다. 물에서의 용해 연구 (계면활성제를 첨가하지 않은 경우)는 반-고체 매트릭스가 거대미립자 현탁액이 아닌 매우 미세한 분산물로 부식됨을 나타낸다. 캡슐을 I상 임상 연구 중의 암 환자에게 투여하여 경구 투여 후의 다양한 생체내 파라미터, 예를 들어 생체이용률, 환자간 및 환자내 변화성을 포함하는 상이한 투여량 범위 및 스케줄에 대한 안전성 및 약동학적 프로파일을 결정하였다. 실시예 1에 기재한 바와 같이, 절대적 경구 생체이용률 및 변동 계수를 결정하였다.
실시예 3 (캡슐)
화합물 Ia를 폴리에틸렌 글리콜 400, 미리-용융된 폴리에틸렌 글리콜 1450 및 미리-용융된 겔루시어 (등록상표) 44/14를 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 4 중량%로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 500 mg으로 충전시켜 캡슐 당 탁산 유도체 20 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 2마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. 실시예 1에 기재한 바와 같이, 절대적 경구 생체이용률 및 변동 계수를 결정하였다.
실시예 4 (캡슐)
화합물 Ia를 약 65℃에서 미리-용융된 겔루시어 44/14에 10 중량%로 용해시키고, 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 3마리의 개 각각에 대략 3 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 5 (캡슐)
화합물 Ia를 약 65℃에서 미리-용융된 솔루톨 HS 15에 10 중량%로 용해시키고, 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 3마리의 개 각각에 대략 3 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 6 (캡슐)
화합물 Ia를 약 65℃에서 미리-용융된 TPGS 1000 (비타민 E PEG 1000 숙시네이트)에 10 중량%로 용해시키고, 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 3마리의 개 각각에 대략 3 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 7 (캡슐)
화합물 Ia를 약 65℃에서 PEG 400 및 미리-용융된 겔루시어 (등록상표) 44/14의 조합물에 4 중량%로 용해시키고, 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 3마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 8 (캡슐)
화합물 Ia를 약 65℃에서 PEG 400 및 미리-용융된 TPGS 1000 (비타민 E PEG 1000 숙시네이트)의 조합물에 4 중량%로 용해시키고, 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 캡슐을 3마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 9 (용액)
화합물 Ia를 75% PEG 400/25% 트윈 80 (이온 교환 컬럼을 통과함으로써 깨끗해짐)에 4 mg/mL로 용해시키고, 용액을 경구 위관영양법 (gavage)으로 3마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구생체이용률을 결정하였다.
실시예 10 (용액)
화합물 Ia를 PEG 400에 6 mg/mL로 용해시키고, 용액을 경구 위관영양법으로 3마리의 개 각각에 대략 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 11 (용액)
화합물 Ia를 라브라필 M1944CS (불포화 폴리글리콜화 글리세리드)에 6 mg/mL로 용해시키고, 용액을 경구 위관영양법으로 3마리의 개 각각에 대략 3 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 12 (용액)
화합물 Ia를 75% PEG 400/25% 크레모포 EL (이온 교환 컬럼을 통과함으로써 깨끗해짐)에 4 mg/mL로 용해시키고, 용액을 경구 위관영양법으로 3마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
실시예 13 (캡슐)
화합물 II를 미리-용융된 겔루시어 (등록상표) 44/14를 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 20% w/w로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 250 mg으로 충전시켜 캡슐 당 화합물 II 50 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 투여량 형태는 신속하고 완전한 용해 및 5 및 25℃에서 장기간 저장하는 동안의 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 유지하였다.
실시예 14 (캡슐)
화합물 II를 미리-용융된 겔루시어 44/14 및 크레모포 EL (이온 교환 컬럼을 통과함으로써 깨끗해짐)을 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 20% w/w로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 250 mg으로 충전시켜 캡슐 당 화합물 II 50 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 투여량 형태는 신속하고 완전한 용해 및 5 및 25℃에서의 장기간 저장 동안의 우수한 화학적 및 물리적 안정성을유지하였다.
실시예 15 (캡슐)
화합물 II를 미리-용융된 겔루시어 (등록상표) 44/14 및 미리-용융된 솔루톨 HS 15를 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 20% w/w로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 250 mg으로 충전시켜 캡슐 당 화합물 II 50 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐 바디에 끼웠다. 투여량 형태는 신속하고 완전한 용해 및 5 및 25℃에서의 장기간 저장 동안의 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 유지하였다.
실시예 16 (캡슐)
화합물 Ig를 미리-용융된 겔루시어 (등록상표) 44/14를 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 10% w/w로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 200 mg으로 충전시켜 캡슐 당 화합물 Ig 20 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐에 끼웠다. 투여량 형태는 신속하고 완전한 용해를 나타내었다.
실시예 17 (캡슐)
화합물 Ig를 미리-용융된 PEG 1450을 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 10% w/w로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 200 mg으로 충전시켜 캡슐 당 화합물 Ig 20 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐에 끼웠다. 투여량 형태는 신속하고 완전한 용해를 나타내었다.
실시예 18 (캡슐)
화합물 Ig를 미리-용융된 PEG 3350을 함유하는 1회분 용기에 첨가하고, 약 65℃에서 혼합하여 약물을 용해시키고, 용액을 10% w/w로 수득하였다. 용액을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 200 mg으로 충전시켜 캡슐 당 화합물 Ig 20 mg 강도의 투여량 형태를 제공하였다. 실온에서 약 30-60분 동안 저장하여 충전된 내용물을 고체화한 후에, 캡을 충전된 캡슐에 끼웠다. 투여량 형태는 용해 속도가 더욱 느려진 변경된 방출 패턴을 나타내어 약물의 보다 지속적인 전달을 제공하였다.
실시예 19 (용액)
화합물 Ig를 라브라솔에 8 mg/mL로 용해시키고, 용액을 경구 위관영양법으로 5마리의 래트 각각에 대략 15 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 크레모포/에탄올/물 용액으로부터 래트로 정맥내 투여된화합물 Ig에 대한 절대적 경구 생체이용률을 결정하였다.
본 발명의 산-안정화된 투여량 형태를 하기 실시예에 기재하였다:
실시예 20
화합물 Ia, 가용화제 및 유효량의 제약상 허용가능한 산 안정화제를 포함하는 캡슐 제제를 하기 일반적인 방법에 따라 제조하였다:
1. 칭량된 양의 선택된 가용화제 성분(들) (액체, 분말, 과립 또는 미리-용융된 용융형임)을 대략 70℃로 미리-평형화된 1회분 용기에 첨가하였다.
2. 가용화제의 완전히 용융된 임의의 고체 성분(들)을 대략 70℃에서 교반하기 시작하여 맑은 균질 용액을 수득하였다.
3. 칭량된 양의 안정화제 산을 단계 2로부터의 교반중인 가용화제에 첨가하고, 70℃에서 계속 교반하였다.
4. 대략 70℃에서 계속 교반하여 산 안정화제를 완전히 혼합하고 용해시켰다.
5. 70℃에서 계속 교반하면서, 칭량된 양의 화합물 Ia를 단계 4로부터의 산 안정화제와 가용화제의 교반중인 혼합물에 서서히 첨가하였다.
6. 대략 70℃에서 단계 5로부터의 혼합물을 계속 교반하여 맑은 균질 용액을 수득하였다.
7. 적절한 양의 단계 6으로부터의 용액을 캡슐 껍질에 충전시켜 다양한 투여량 강도의 캡슐을 제공하였다. 탁산 유도체 함량이 4 중량%인 제제 용액의 경우, 예를 들면, 제제 용액 125 mg 및 625 mg을 각각 크기 #1 (또는 #2) 및 크기 #0의 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시킴으로써 5 mg 강도 및 25 mg 강도 캡슐을 제조하였다.
8. 단계 7로부터의 캡슐의 내용물을 고체화하였다.
9. 캡을 단계 8로부터의 충전된 캡슐 바디에 끼웠다.
화합물 Ia 효력 및 불순물/분해물 프로파일을 평가하고, 하기 바로 기재된 HPLC 분석 방법론을 이용하여 비교하였다.
1. 1개 이상의 캡슐에서 캡을 제거하고, 반-고체 제제 내용물을 함유하는 캡슐(들)을 유리 부피 플라스크에 놓았다. 아세토니트릴을 첨가하여 플라스크의 부피를 정확하게 하였다. 전형적으로는, 캡슐의 수 및 첨가된 아세토니트릴의 부피를 선택하여 0.25 mg/mL의 최종 탁산 유도체 농도를 달성하였다 (예를 들어, 100 mL 부피 플라스크에서 25-mg 강도 캡슐 1개 또는 5-mg 강도 캡슐 5개 등).
2. 플라스크를 밀봉하고, 초음파 조에 놓고, 플라스크를 주기적으로 진탕하면서 샘플을 대략 30분 동안 초음파처리하여 제제 내용물을 아세토니트릴에 완전히 용해시키고 혼합시켰다.
3. 이어서, 하기 구배 HPLC 분석 방법론을 이용하여 용액의 분취물을 분석하였다: 샘플의 20 ㎕ 분취물을 C18 역상 HPLC 컬럼 (YMC ODS-AQ, 150 mm 길이 x 4.6 mm i.d., 3 ㎛ 입자 크기, 120A 공극 부피)에 주사하고, 구배 이동상 시스템 (하기 나타냄)을 이용하여 70분 주행 시간 동안 1.0 mL/분의 용매 유속으로 용출시켰다. 용출하는 동안, 용액을 파장 240 nm의 자외선 광에 계속 노출시켜 모체 탁산 유도체 피크 및 관련된 불순물/분해물 피크를 검출하였다. 샘플에 존재하는 성분(들)에 의한 자외선 광의 흡수로 발생하는 신호를 아날로그에서 디지털로 전환시키고, 용출 주행 시간에 걸쳐 모니터링된 크로마토그램 기준선 신호에서 피크로서 표현하였다. 크로마토그래피 피크 적분 소프트웨어를 이용하여 피크 면적을 적분하였다. 샘플의 피크 면적과 공지된 농도로 제조된 약물의 표준 용액의 피크 면적을 비교함으로써, 샘플에 존재하는 모체 탁산 유도체 (전형적인 피크 체류 시간 대략 33분)의 양을 정량하였다. 존재하는 불순물/분해물의 양을 I.I. (불순물 인덱스)로서 보고하였으며, 이는 샘플에 존재하는 불순물/분해물 양의 어림치이고, 표준화된 모든 샘플 성분의 총 피크 면적에 대한 불순물/분해물의 피크 면적의 비에 100을 곱하여 계산하였다. 표준과 비교하지 않고 불순물/분해물의 피크 면적을 상대적인 반응 인자에 대해 교정하지 않고 성분을 측정하였을 때에, I.I.를 결정하였다. 비공지된 불순물/분해물의 확인은 전형적으로 그 각각의 분 단위의 HPLC 체류 시간으로서, 또는 모체 피크의 체류 시간에 대한 불순물/분해물 피크의 체류 시간인 그의 HPLC 상대적 체류 시간 (RRT, 단위 없음)으로 보고하였다.
하기 표 3은 70℃에서 7일 후, 바로 상기에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 Ia-함유 투여량 제제의 안정화에서 산을 첨가하지 않은 제제에 비해 유리한 각종 산의 효과를 나타낸다. 제제는 화합물 Ia 3 중량%; 폴리에틸렌 글리콜 1450 84.9 중량%; 트윈 (등록상표) 80 12 중량%로 구성된 용액으로서 제조하였다.
하기 표 4에서, 표 3의 염기성 제제에 시트르산을 첨가함으로써 얻어진 유리한 효과는 첨가된 산의 넓은 농도에 걸쳐 유지됨을 알 수 있다. 상기 안정성 시험은 바로 상기에 기재된 바와 같이 제조하고 캡슐화한 용액을 1 내지 7일의 기간 동안 70℃에서 유지시킨 후에 수행하였다.
하기 표 5에 나타난 데이타로부터 증명된 바와 같이, 시트르산의 첨가는 본 발명을 구체화하는 경구-활성 탁산 유도체의 각종 향상된 생체이용률의 투여량 제제를 안정화하기에 효과적이다. 상기 제제는 화합물 Ia 3 중량% 및 임의의 계면활성제를 보유하거나 보유하지 않는 가용화제 96.9 중량% 및 시트르산 0.1 중량%를 함유하는 용액으로서 제조하였다. 바로 상기에 기재한 바와 같이 용액을 제조하고 캡슐화하였다. 7일 동안 70℃에서 유지시킨 후에 안정성 시험을 수행하였다.
표 6에 나타난 데이타는 가용화제 화합물, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 잔류 수준의 알칼리 금속을 보유하는 계면활성제 등을 함유하는 투여량 제제에서의 화합물 Ia의 안정성이 산 안정화제의 첨가에 의해 실질적으로 향상됨을 증명한다. 화합물 Ia 3 중량% 및 다양한 양의 가용화제를 함유하는 투여량 제제 용액을 바로 상기에 기재한 바와 같이 제조하고 캡슐화하였다. 70℃에서 3일 후에 (표 6-1) 및 70℃에서 7일 후에 (표 6-2) 상기 제제에서의 안정성 시험을 수행하였다. 0.1 중량%의 시트르산 첨가로 양호한 결과를 수득하였다.
실시예 21
상기 기재한 구배 HPLC 분석 방법론을 이용하여 분해물 프로파일을 특성화시킴으로써 결정된 바와 같이, 비교 시험을 수행하여 초기 시점에서 특정한 바람직한 투여량 제제의 안정성 (즉, 분해물 수준)에서의 시트르산의 효과를 평가하였다. 시험된 제제는 화합물 Ia 4 중량%, 다양한 조성의 가용화제를 함유하였고, 비교를 위해 시트르산 0.1 중량%를 함유하거나 시트르산이 첨가되지 않았다. 실시예 20에 기재한 일반적인 방법에 따라 제제를 제조하고 #0 캡슐에 충전시켰다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 초기 시점에서, 0.1% 시트르산을 함유하는 제제는 시트르산이 없는 대조물 제제에 비해 보다 높은 화합물 Ia 효력 (즉, 상대적 체류 시간이 1.00인 피크 중의 면적 백분율), 및 보다 낮은 분해물 수준 (특히 RRT 0.18/0.19, 0.30-0.33, 0.39/0.40, 0.66 및 1.42-1.52에서)을 나타냈다. 또한, 25℃에서 15개월 저장한 후, 0.1% 시트르산을 함유하는 제제는 초기 시점에서 시트르산이 없는 대조물 제제에 비해 보다 높은 화합물 Ia 효력 (즉, 상대적 체류 시간이 1.00인 피크 중의 면적 백분율), 및 보다 낮은 분해물 총 수준을 계속해서 나타냈다. 표에서의 빈 공간은 모두 분해물이 형성되지 않았거나, 검출 한계 미만 (즉, 약 0.05 피크 면적 백분율)임을 나타낸다.
실시예 22
실시예 20에 기재된 일반적인 방법에 따라 2개의 상이한 상업적 제조원 (CS No. 1 및 CS No. 2)으로부터의 PEG 1450로 구성된 가용화제를 이용하여 본 발명에 따른 투여량 제제를 제조하여, 가용화제의 성분의 영향으로 인한 제제 안정성에서의 가능한 차이를 평가하였다.
표 8에 나타낸 바와 같이, 2개의 상이한 상업적 제조원으로부터의 PEG 1450를 포함하는 PEG 400/PEG 1450/트윈 (등록상표) 80 조성물에서의 화합물 Ia의 투여량 형태 용액은 안정성에서 뚜렷한 차이를 나타내었다.
표 8에서의 데이타는 CS No. 2로부터의 PEG 1450로 제조된 대조 화합물 Ia-함유 제제 또는 출발 약물의 대조군 표준 용액에 비해, CS No. 1로부터의 PEG 1450의 다양한 배치를 이용하여 제조된 투여량 제제가 화합물 Ia의 고효력 손실 및 유의한 양의 다양한 분해물 형성 (예를 들어 0.18-0.19, 0.30-0.32, 0.58-0.60, 0.93-0.94 및 1.42-1.52분의 상대적 HPLC 체류 시간에서)을 일관되게 발휘함을 나타낸다.
반대로, 표 9에서의 데이타는 이전에 산을 첨가하지 않은 경우 탁산 유도체의 유의한 분해를 야기했던 PEG 1450 (CS No. 1 제조)의 동일한 배치 중 하나를 이용하여 제조된 제제에 단지 미량의 시트르산을 첨가하였을 때, 화합물 Ia의 안정성이 극적으로 개선됨을 나타낸다. 평가를 받은 제제는 하기 성분으로 구성되었다: 화합물 Ia 4 중량%, PEG 400 28 중량%, PEG 1450 56 중량% 및 트윈 (등록상표) 80 12 중량%. 첨가된 시트르산의 상대량을 표 9에 나타내었다.
본 발명에 따른 부가적인 대표적 산-안정화된 투여량 제제를 하기 표에 기재하였고, 여기서 표 10은 25 mg 강도 (4 중량% 약물 로딩)의 화합물 Ia의 캡슐 제제를 나열하고; 표 11은 5 mg 강도 (4 중량% 약물 로딩)의 화합물 Ia의 캡슐 제제를 나열하고; 표 12는 20 mg 강도 (3 중량% 약물 로딩)의 화합물 Ia의 캡슐 제제를 나열하고; 및 표 13은 5 mg 강도 (3 중량% 약물 로딩)의 화합물 Ia의 캡슐 제제를 나열하였다. 0.1 내지 0.5 중량%의 시트르산을 또한 함유하는 상기 캡슐 제제는 본질적으로 바로 상기에 기재한 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
비교예 1 (캡슐 중 분말)
90 중량%의 화합물 Ia 무수 락토스의 혼합물을 크기 #1의 회색의 불투명한 경질 젤라틴 캡슐에 충전하고, 캡슐을 캡슐화하였다. 캡슐을 2마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하고, 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. 실시예 1에 기재한 바와 같이, 절대적 경구 생체이용률 및 변동 계수를 결정하였다.
비교예 2 (용액)
화합물 Ia를 10% 크레모포 EL (이온 교환 컬럼을 통과함으로써 깨끗해짐)/10% 에탄올/80% 물에 4 mg/mL로 용해시키고, 용액을 경구 위관영양법으로 3마리의 개 각각에 대략 2 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 혈장 샘플을 취하고, 약물 농도 대 시간을 포함하는 약동학적 파라미터에 대해 분석하였다. AUC를 계산하고, 이를 이용하여 PEG 400 용액으로부터 개로 정맥내 투여된 화합물 Ia에 대한 절대적경구 생체이용률을 결정하였다.
본 발명의 특정한 실시양태를 상기에 설명하고(거나) 예시하였으나, 상기 기재로부터 다른 다양한 실시양태가 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명은 설명되고(거나) 예시된 특정 실시양태에 제한되지 않으나, 첨부되는 청구항의 범위로부터 벗어나지 않는한 상당한 변형 및 변경이 가능하다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I 또는 II의 경구-활성 탁산 유도체 및 상기 탁산 유도체를 위한 제약상 허용가능한 가용화제를 포함하는 제약 조성물:
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R은 페닐, 이소프로필 또는 tert 부틸이고;
    R1은 -C(O)RZ(여기서, RZ는 (CH3)3CO-, (CH3)3CCH2-, CH3(CH2)3O-, 시클로부틸-, 시클로헥실옥시 또는 (2-푸릴)임)이고;
    R2는 CH3C(O)O-이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 R, R1및 R2가 하기와 같은 화학식 I의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물:
  3. 제1항에 있어서, R은 tert 부틸을 나타내고; R1은 (CH3)3COC(O)-를 나타내고; R2는 CH3C(O)O-를 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 탁산 유도체 약 1 내지 약 20 중량% 및 가용화제 약 10 내지 약 99 중량%를 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 가용화제가 가용화제 화합물 (a) 폴리에테르 글리콜; (b) 포화되거나 불포화된 폴리글리콜화 글리세리드; 또는 (c) 고체 양친매성 계면활성제 중 하나 이상을 필수적으로 포함하고, 임의로 (d) 폴리에테르 글리콜 이외의 알콜; (e) 다가 알콜의 지방산 에스테르 유도체; (f) (c) 이외의 계면활성제; (g) 식물유; 및 (h) 광물유 또는 (d) 내지 (h) 중 어느 하나의 혼합물을 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 폴리에테르 글리콜 가용화제 화합물이 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 폴리에테르 글리콜 가용화제 화합물이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 200 내지 8000의 범위인 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드 가용화제 화합물이 포화된 것인조성물.
  10. 제5항에 있어서, 고체 양친매성 계면활성제 가용화제 화합물이 폴리에틸렌 글리콜의 히드록시-치환된 스테아르산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 α-토코페릴-폴리에틸렌 숙시네이트 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 다가 알콜의 지방산 에스테르 유도체가 중쇄 지방산 모노글리세리드, 중쇄 지방산 디글리세리드, 중쇄 지방산 트리글리세리드 및 상기 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 다른 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 소르비탄의 지방산 부분 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 프로필렌 글리콜의 폴리옥시알킬렌 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 레시틴으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 계면활성제인 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 식물유가 대두유, 올리브유, 땅콩유 및 해바라기유로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 제약상 허용가능한 가용화제가 가용화제 화합물로서 폴리에틸렌 글리콜을 필수적으로 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 가용화제 화합물이 실온에서 액체인 폴리에틸렌 글리콜 및 실온에서 고체인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 고체 양친매성 계면활성제 이외의 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제5항에 있어서, 제약상 허용가능한 생체이용률 향상제가 가용화제로서 포화 폴리글리콜화 글리세리드를 필수적으로 포함하는 조성물.
  18. 제5항에 있어서, 제약상 허용가능한 가용화제가 가용화제 화합물로서 고체 양친매성 계면활성제를 필수적으로 포함하는 조성물.
  19. 제5항에 있어서, 가용화제 화합물이 실온에서 고체인 조성물.
  20. 제5항에 있어서, 가용화제 화합물이 실온에서 액체인 조성물.
  21. 제5항에 있어서, 탁산 유도체, 및 다수개의 가용화제 화합물을 포함하는 가용화제를 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 다수개의 가용화제 화합물 중 하나 이상이 실온에서 고체이고, 다수개의 가용화제 중 다른 하나 이상이 실온에서 액체인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 가용화제 화합물이 하나 이상의 폴리에테르 글리콜 및 하나 이상의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함하는 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 가용화제 화합물이 하나 이상의 폴리에테르 글리콜 및 하나 이상의 고체 양친매성 계면활성제를 포함하는 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 탁산 유도체 4-10 중량%, 폴리에테르 글리콜 15-60 중량%; 폴리글리콜화 글리세리드 15-60 중량%, 고체 양친매성 계면활성제 15-60 중량% 및 다른 계면활성제 5-40 중량%를 포함하는 조성물.
  26. 제1, 2, 3, 14, 15, 16, 17, 18, 23 또는 24항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 당 탁산 유도체 약 2 mg 내지 약 25 mg을 포함하는 단위 투여량 형태의 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 단위 투여량 형태가 캡슐에 봉인된 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 제약상 허용가능한 산을 추가로 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 제약상 허용가능한 산이 시트르산을 포함하는 조성물.
  30. 제1, 2, 3, 14, 15, 16, 17, 18, 23 또는 24항 중 어느 한 항의 조성물의 종양-성장 억제량을 종양 성장 억제가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 숙주에서 종양 성장을 억제하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 투여가 경구인 방법.
  32. 제1항의 제약 조성물을 난소, 유방, 뇌, 전립선, 결장, 위, 신장 및(또는) 고환 암, 카포시 육종; 담관암종; 융모막암종; 신경모세포종; 윌름 종양, 호지킨병; 흑색종; 다발 골수종; 만성적 림프구성 백혈병; 및 급성 또는 만성 과립구 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된 암 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 암을 치료하는 방법.
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