CN114344309A - 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法。本发明提供别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂能够完全溶解所述的别孕烷醇酮衍生物，该自乳化制剂生物利用度高的、半衰期长，能够长时间维持体内稳定生理浓度的别孕烷醇酮，且适用于口服给药。该别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：（a）5‑25重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；（b）45‑80重量％的油相；（c）10‑50重量％的至少一种亲水性表面活性剂；以及（d）0‑30重量％的助乳化剂；所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，
其中，R为含1‑10个碳的烷基。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法。
背景技术
别孕烷醇酮(brexanolone)，化学名为：(3α,5α)-3-羟基-孕甾-20-酮，结构式如下式所示，是一种神经活性类固醇物质。2019年，SAGE Therapeutics公司在美国上市了别孕烷醇酮注射液，商品名为：Zulresso，上市适应症为：成人产后抑郁症(PPD)。
别孕烷醇酮及其衍生物是近年来研究的热点，有多家医药公司正在开发别孕烷醇酮类衍生物。早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABAA受体的正向调节剂，别孕烷醇酮可能主要与GABAA受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑的作用。研究表明，别孕烷醇酮含量的下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，外源性给予别孕烷醇酮可以显著地改善上述精神症状。
但是，别孕烷醇酮的水溶性低，口服生物利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢，不利于制成口服制剂。
专利文献CN104736158A公开了一种将别孕烷醇酮与环糊精配制形成组合物，并将其静脉输注以治疗癫痫或持续性癫痫的方法，别孕烷醇酮与环糊精的组合物中，环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。然而，环糊精为高分子化合物，具有一定肾毒性风险(药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究，中国材料科技与设备，2009年第5期，第1-3页)，因而存在安全隐患。
2019年，SAGE治疗公司的别孕烷醇酮注射液在美国获批上市，商品名为：ZULRESSO，别孕烷醇酮注射液是一种无菌、透明、无色且不含防腐剂的静脉注射制剂，其将别孕烷醇酮与磺丁基β-环糊精钠形成包合物，以提高别孕烷醇酮的溶解度。别孕烷醇酮注射液通过静脉注射产生稳定的、生理浓度的别孕烷醇酮以达到治疗效果，但其需要长达60个小时的静脉输注，输液方式复杂，在输注期间需要专业的医护人员进行持续的现场监测并进行必要的干预。导致别孕烷醇酮注射液患者依从性差，医护人员使用极其不便利。别孕烷醇酮注射液的输注方式如下：0-4h：以30μg/kg/h的剂量进行输注；4-24h：将剂量增加至60μg/kg/h；24-52h：将剂量增加至90μg/kg/h(对于不能耐受90微克/公斤/小时的患者，也可考虑将剂量设为60μg/kg/h)；52–56h：将剂量减少至60μg/kg/h；56–60h：将剂量降低至30μg/kg/h。
因此，寻找一种能提高别孕烷醇酮的溶解度和生物利用度的制剂是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明目的在于提供了一种别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，该自乳化制剂能够完全溶解所述的别孕烷醇酮衍生物，生物利用度高、半衰期长，能够长时间维持体内稳定生理浓度的别孕烷醇酮，且适用于口服给药。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，
本发明提供一种别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：
(a)5-25重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；
(b)45-80重量％的油相；
(c)10-50重量％的至少一种亲水性表面活性剂；以及
(d)0-30重量％的助乳化剂；
所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，
其中，R为含1-10个碳的烷基。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述油相为大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油、杏仁油、鱼肝油、鲨鱼油、貂油、中链脂肪酸甘油酯、单-/二-辛酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单-/二-蓖麻油酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。在一些具体实施方案中，所述油相为蓖麻油、芝麻油、玉米油、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯中的至少一种；所述油相的量为55-70重量％。在具体实施方案中，所述油相为单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯、抗坏血酸-6棕榈酸酯、吐温20、吐温80、聚氧乙烯(20)单油酸酯、聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80中的至少一种。在具体实施方案中，所述亲水性表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80中的一种，所述亲水性表面活性剂的量为15-30重量％。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述自乳化制剂中可以不含有助乳化剂(即当助乳化剂含量为0时)，也可以含有助乳化剂(即当助乳化剂的含量大于0时)；当含有助乳化剂时，所述助乳化剂可以选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述助乳化剂为聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种，所述助乳化剂的量为0-15重量％。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述R为含有1-6个碳的烷基，如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基中的一种。在一些具体的实施方案中，所述R为含有2-5个碳的烷基，所述别孕烷醇酮衍生物的量为8-20重量％。
在本发明的一些优选实施方案中，别孕烷醇酮衍生物的实例如下：
在一些具体的实施方案中，本发明的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：
(a)8-20重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；
(b)55-70重量％的油相；以及
(c)15-30重量％的至少一种亲水性表面活性剂；
(d)0-15重量％的助乳化剂；
所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，
其中，R为含2-5个碳的烷基。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述油相为大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油、杏仁油、鱼肝油、鲨鱼油、貂油、中链脂肪酸甘油酯、单-/二-辛酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单-/二-蓖麻油酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。在一些具体实施方案中，所述油相为蓖麻油、芝麻油、玉米油、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯中的至少一种。在具体实施方案中，所述油相为单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯、抗坏血酸-6棕榈酸酯、吐温20、吐温80、聚氧乙烯(20)单油酸酯、聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80中的至少一种。在具体实施方案中，所述亲水性表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80中的一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述自乳化制剂中可以不含有助乳化剂(即当助乳化剂含量为0时)，也可以含有助乳化剂(即当助乳化剂的含量大于0时)；当含有助乳化剂时，所述助乳化剂可以选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯中的至少一种。在一些实施方案中，所述助乳化剂为聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种。
在本发明所述别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的一些实施方案中，所述R为丙基、异丙基、丁基、戊基、己基中的一种。
本发明还提供了所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的制备方法，包括以下步骤：将原料药、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂(如有)混合均匀，充分搅拌至原料药完全溶解，即得本发明所述的自乳化制剂。
本发明提供的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂中可以进一步包含固化剂，所述固化剂选自聚乙二醇8000、双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，所述固化剂的含量为0-10重量％。在一些实施方案中，所述固化剂选自聚乙二醇8000、双硬脂酸甘油酯中的一种，所述固化剂的含量为3-6重量％。
本发明所述的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂可直接填充于胶囊中用于口服；在一些实施方案中，所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂中可进一步包含固化剂，并填充于胶囊中用于口服。
本发明还提供了一种药物制剂，含有所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂和药学上常用的辅料。
进一步的，所述药学上常用的辅料为吸附剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的至少一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述吸附剂选自无水磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、氢氧化铝凝胶粉、氯化钠、预胶化淀粉、蔗糖粉、葡萄糖粉、甘露醇、山梨醇淀粉、环糊精、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000聚乙二醇8000中的至少一种。在一些实施方案中，所述吸附剂为乳糖、无水磷酸氢钙、微粉硅胶、硅酸镁铝中的一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖粉、蔗糖粉、山梨醇中的至少一种。在一些实施方案中，所述稀释剂为微晶纤维素。
在上述药物制剂的一些实施方案中，粘合剂可以为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的至少一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉中的至少一种。在一些具体的实施方案中，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述矫味剂选自甜菊素、阿司帕坦、枸橼酸、食用香精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇中的至少一种。在一些具体实施方案中，所述矫味剂为枸橼酸。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的至少一种。在一些具体的实施方案中，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。
在上述药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂为口服制剂，所述口服制剂可以为颗粒剂、片剂、分散剂、胶囊剂。
本发明还提供了一种含本发明别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的药物制剂的制备方法，将包括：将吸附剂与本发明别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂混合制粒，然后与稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂混合，填充胶囊。
本发明所述的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重。可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次口服，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
有益效果
本发明别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂是由式Ⅰ所示别孕烷醇酮衍生物、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂(如有)组成的热力学稳定的均一体系，在环境温度下和少量水环境中搅拌即能自发形成粒度较小的O/W型微乳。本发明的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂具备显著改善的药代动力学性质，该自乳化制剂半衰期(T1/2)长，生物利用度(AUC)高，能够较好的起到治疗作用。本发明的别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂能够极大克服已上市的别孕烷酮醇静脉给药制剂的给药时间长、需要医护人员持续关注的缺点；且本发明的自乳化制剂通过口服给药，能极大的提高患者的依从性及医护工作者的给药便利性。
附图说明
图1口服给予本发明自乳化制剂、对比例制剂后犬血浆中别孕烷醇酮的药代动力学曲线。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的自乳化制剂及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
定义和说明
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明中，术语“烷基”指的是具有1-10个碳原子的饱和单价烃基，进一步地是指具有1-5个碳原子的饱和单价烃基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等都是术语“烷基”的具体示例。
本发明中，术语“别孕烷醇酮衍生物”是指别孕烷醇酮与有机酸形成的酯类前药，具有如式Ⅰ所示结构
本发明的“别孕烷醇酮衍生物”在进入人体后可通过代谢产生别孕烷醇酮并产生药效。
本发明中，术语“别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂”、“本发明自乳化制剂”可以替换使用，均是指本发明的发明内容所述由式Ⅰ所示别孕烷醇酮衍生物、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂(如有)组成的自乳化制剂。
根据本发明的递送系统中每一组分(即，油相和亲水性表面活性剂)各自具有增溶特性且部分地有助于活性成分溶解。基本上有助于药物溶解的那些亲油性表面活性剂在本文定义为“主要”溶剂。然而，应了解，溶解性可受溶剂/制剂的温度影响。
亲水性表面活性剂组分为达到制剂在胃肠道内的所需分散性和药物释放所需。即，亲水性表面活性剂除作为辅助溶剂外，也需要用其将药物从脂质载体基质中或主要溶剂中释放出。在此方面，高HLB表面活性剂，例如Cremophor RH40，通常可满足要求。可对高HLB表面活性剂的水平(量)进行调整以提供最佳药物释放，而不损及活性成分的溶解。
在本发明中可使用任何药学上可接受的亲水性表面活性剂(即，HLB值大于10)。一些非限制性实例包括：蓖麻油或氢化蓖麻油乙氧基化物(HLB＞10)，例如，Cremophor EL(聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40(聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油)、Etocas 40(聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HCO-60(聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、Solutol HS-15(聚乙二醇660羟基硬脂酸酯)、Labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗坏血酸-6棕榈酸酯。优选Cremophor RH40。
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物，例如，吐温20(聚氧乙烯(20)单月桂酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)单油酸酯)、Crillet 4(聚氧乙烯(20)单油酸酯)和Montanox 40(聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯)。优选吐温80(聚山梨醇酯80)。
Gelucires(月桂酸和硬脂酸的聚乙二醇甘油酯)，优选地，Gelucire 50/13(硬脂酸聚乙二醇甘油酯)、Gelucire 44/14(月桂酸聚乙二醇甘油酯)。(就Gelucires而言，第一个数字(即，50)对应物质的熔点而第二个数字(即，13)对应HLB数值)。
本文所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“预防或治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，否则百分比和份数按重量计算，以下实施例中使用的辅料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明采用下述缩略词：API代表原料药，即药物活性成分；本发明表格中含有“-”的，均是指不含有相应的成分；本发明中“NA”表示未测得相应数据。
测试方法：
高效液相色谱(HPLC)分析方法：
所用仪器为Waters arc+2414HPLC；色谱柱：YMC-pack ODS-AQ(150*4.60mm，3μm)；
测定条件如下：
进样体积：20μl；
流速：1.0ml/min；
检测波长：200nm；
样品浓度：1.0mg/ml；
稀释液：乙腈；
柱温：35℃；
流动相A：90％乙腈溶液；以100％的流动相A进行洗脱。
实施例1.化合物2的自乳化制剂
处方见下表1，下表1中为化合物2的自乳化制剂处方，表1的组成详情(mg/胶囊和重量％)是基于每个0号硬明胶胶囊约500mg填充重量。然而，在小于约100mg/胶囊的自乳化制剂量下，可针对允许使用较小的硬明胶胶囊(例如，1号或需要时，更小型号)的较小总填充重量按比例调整制剂。
表1化合物2自乳化制剂处方
制备工艺：将处方量的API与油相(如蓖麻油、单油酸甘油酯或单亚油酸甘油酯)、乳化剂(如聚氧乙烯(35)蓖麻油EL、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH40)、吐温80或Labrosal)、助乳化剂(如有，如乙醇、丙二醇或PEG400等)混合，室温下于磁力搅拌器中充分搅拌至API完全溶解，得到澄清油溶液，然后按照500mg/粒装量灌装于胶囊壳中。
自乳化效率评估实验：采用目测的分级方式对上表1中各处的自乳化制剂的自乳化效率进行评价。具体操作如下：取各处方样品约1g，然后以1：50(v/v)的比例用蒸馏水稀释(37℃)并轻轻振摇，目测标准分为5个等级，
A：迅速分散乳化，形成澄清或微微泛蓝的微乳；
B：迅速分散乳化，形成蓝白色微乳；
C：分散乳化稍慢，形成亮白色奶状乳剂；
D：分散乳化较慢，液体呈暗灰白色，外观略带油状；
E：分散乳化困难，无法形成均一体系，一直都有油滴存在。
制剂稳定性评估实验：上市实施例中的部分样品置25±2℃、60±5％RH条件下的恒温恒湿箱中放置3个月，进行长期稳定性实验。分别于第0、1、3月时间点取样，观察各时间点本发明自乳化制剂胶囊内容物外观性状并检测API含量，具体结果见上表1。
通过上述实验可知，表1中所述化合物2各处方的自乳化效果好，稳定性好。
实施例2.各化合物在不同成分中的溶解度
分别取不同油相或亲水性表面活性剂各10g置于100mL具塞锥形瓶中，分别逐次向其中加入各化合物至不溶，并记录相应用量m，目测溶解度S＝m/10g。另室温下置恒温培养振荡器中振摇48h，离心后取上清液，采用HPLC法检测溶解度，结果见表2。下表2中以数值范围表示的均为目测溶解度，下表2中以具体数值表示的均为HPLC法检测溶解度。
表2各化合物在不同溶剂中的饱和溶解度
各化合物在本发明所述的油相及亲水性表面活性剂中均具有良好的溶解性能，本发明所述的自乳化制剂适用于本发明所述的化合物1-7。
实施例3.根据本发明化合物的优选自乳化制剂
处方见下表3
表3本发明化合物的优选自乳化制剂
制备工艺：将处方量的API与油相(如蓖麻油或单亚油酸甘油酯)、乳化剂(如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80或Labrosal等)、助乳化剂(如有，如乙醇、丙二醇或PEG400等)混合，室温下于磁力搅拌器中充分搅拌至API完全溶解，得到澄清油溶液，然后按照500mg/粒装量灌装于胶囊壳中。
按实施例1中自乳化效率评估实验及制剂稳定性评估实验方法，评估上表3中各制剂的自乳化效率和稳定性，具体见上表3。通过实验可知，本发明所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂的自乳化效率高、稳定性好。
实施例4本发明所述含固化剂的自乳化胶囊剂
处方见下表4
表4含固化剂的自乳化胶囊剂
制备工艺如下：
步骤一、将油相(如单亚油酸甘油酯等)、亲水性表面活性剂(如聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油等)及固化剂(如PEG8000、双硬脂酸甘油酯等)于60～70℃下搅拌均匀；
步骤二、将原料药在相同温度下溶解于步骤一所制备的混合物中；
步骤三、将步骤二所得的混合物趁热灌装于硬的明胶或羟丙甲维素胶囊壳中，冷却至室温，即得。
按实施例1中自乳化效率评估实验及制剂稳定性评估实验方法，评估上表4中各制剂的自乳化效率和稳定性，具体见上表4。通过实验可知，本发明所述别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂可以进一步的包含固化剂，含有固化剂的自乳化制剂的自乳化效率高、稳定性好。
对比例1.
处方(上市别孕烷醇酮注射制剂(ZULRESSO)处方，以1000mL量计)
| 成分 | 重量 | 组成％(W/V g/mL) |
| 别孕烷醇酮 | 5.0g | 0.5％ |
| 磺丁基-β-环糊精钠 | 250.0g | 25％ |
| 一水柠檬酸 | 0.265g | 0.0265％ |
| 无水柠檬酸钠 | 2.57g | 0.257％ |
| 注射用水 | 定容至1000mL |
制备方法：
步骤一、将柠檬酸和柠檬酸钠溶于约80％注射用水中，加热至35～40℃，加入磺丁基倍他环糊精，搅拌、溶解；加入HCl或NaOH溶液将溶液的pH调至5.8～6.2范围；
步骤二、将API加入至步骤一所得溶液中，35～40℃搅拌(高剪切)、溶解，用HCl或NaOH溶液调pH至6.0±0.1；
步骤三、加入注射用水定容，过滤除菌、终端灭菌，即得。
对比例2
处方见下表5
表5
制备方法：将处方量的API与油相(如蓖麻油或单亚油酸甘油酯)、亲水性表面活性剂(如聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80或Labrosal等)、助乳化剂(如有，如乙醇、丙二醇或PEG400等)混合，室温下于磁力搅拌器中充分搅拌至API完全溶解，得到澄清油溶液，然后按照500mg/粒装量灌装于胶囊壳中。
按实施例1中自乳化效率评估实验及制剂稳定性评估实验方法，评估上表5中各制剂的自乳化效率和稳定性，具体见上表5。
测试例1药代动力学性质研究
本实验目的旨在研究比格犬单次口服给与本发明自乳化制剂和对比例制剂，检测血浆中别孕烷醇酮，并评估其在比格犬体内药物代谢动力学(PK)特性。
实验材料：雄性比格犬(体重6-10kg，购自北京玛斯生物技术有限公司)、本发明自乳化制剂(按本发明实施例3方法制备)、纯化水(自制)、对比例1所述制剂、对比例2所述制剂。
实验方法：将雄性比格犬随机分组(每组5只)，实验组3组(分别给予按实施例3处方3-5、3-6、3-7所述的自乳化制剂)，对照组3组(分别给予对比例1制剂、对比列2处方5-1、处方5-2所述的制剂)。试验期间自由饮水，隔夜禁食，给药前半小时给予110g饲料。经口灌胃给药，对各组比格犬分别按20mg/kg(以别孕烷醇酮量计)的剂量给予本发明的自乳化制剂和对比例制剂。
给药前0min，给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h和24h各采集血样至K2EDTA抗凝管中，于冰上暂存至离心。
采血后30min内需离心出血浆(2-8℃条件下，以3200rpm离心10min)，离心后将血浆转移至96孔板或离心管中，冰盒转运，≤-60℃保存至LC-MS/MS检测。采用LC-MS/MS生物分析方法检测比格犬血浆中的药物浓度，采用非房室模型，使用WinNonlin(Version6.3或更新版本)对血药浓度-时间数据进行分析，评估其在比格犬体内药物代谢动力学(PK)特性，数据见表6，药代动力学曲线见图1。
表6.口服给予本发明自乳化制剂、对比例制剂后比格犬血浆中别孕烷醇酮的药代动力学参数
通过表6中数据可以看出：本发明的自乳化制剂具备显著改善的药代动力学性质，本发明的自乳化制剂半衰期(T1/2)长，生物利用度(AUC)高，能够较好的起到治疗作用。本发明的自乳化制剂能够极大克服已上市的别孕烷酮醇静脉给药制剂的给药时间长、需要医护人员持续关注的缺点；且本发明的自乳化制剂可以通过口服给药，能极大的提高患者的依从性及医护工作者的给药便利性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，包含：
(a)5-25重量％的溶解的别孕烷醇酮衍生物；
(b)45-80重量％的油相；
(c)10-50重量％的至少一种亲水性表面活性剂；以及
(d)0-30重量％的助乳化剂；
所述别孕烷醇酮衍生物具有如下式Ⅰ所示结构，
其中，R为含1-10个碳的烷基。
2.根据权利要求1所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述油相为大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油、杏仁油、鱼肝油、鲨鱼油、貂油、中链脂肪酸甘油酯、单-/二-辛酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单-/二-蓖麻油酸甘油酯、单-/二-辛/癸酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述油相为蓖麻油、芝麻油、玉米油、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯中的至少一种，所述油相的量为55-70重量％。
4.根据权利要求1所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述亲水性表面活性剂为聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、α-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯、抗坏血酸-6棕榈酸酯、吐温20、吐温80、聚氧乙烯(20)单油酸酯、聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述亲水性表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、吐温80中的一种，所述亲水性表面活性剂的量为15-30重量％。
6.根据权利要求1所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述自乳化制剂中可以不含有助乳化剂，也可以含有助乳化制剂；当含有所述助乳化剂时，所述助乳化剂可以选自甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述助乳化剂为聚乙二醇400、丙二醇、乙醇中的一种，所述助乳化剂的量为0-15重量％。
8.根据权利要求1所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述R为含有1-6个碳的烷基，如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基中的一种。
9.根据权利要求1所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂，其中，所述R为含有2-5个碳的烷基，如可以为丙基、异丙基、丁基、戊基、己基中的一种；所述别孕烷醇酮衍生物的量为8-20重量％。
10.根据权利要求1-9任一项所述的别孕烷醇酮衍生物的自乳化制剂的制备方法，其中，包括以下步骤：将原料药、油相、亲水性表面活性剂、助乳化剂混合均匀，充分搅拌至原料药完全溶解，即得本发明所述的自乳化制剂。
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