CN105188670A - 乳液制剂 - Google Patents

Abstract

用于亲脂性治疗剂的药物递送的SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂，通过与植物固醇和/或植物固醇酯、疏水性表面活性剂、亲水性表面活性剂、和任选地一种或多种增溶剂和/或一种或多种可消化油一起配制提供了所述治疗剂的溶解性、稳定性、吸收、代谢、和/或药动学特征的改进的调节，导致获得给予需要此类治疗剂的对象的治疗剂的较高的生物利用度。还描述了包含所述制剂的药物组合物和所述制剂和药物组合物的制备方法和使用方法。本公开的制剂可以构造成当所述治疗剂包含睾酮或睾酮酯时使二氢睾酮的合成最小化。

Description

乳液制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求题目为"EMULSIONFORMULATIONS"并且2013年3月15日提交的美国专利申请No.13/843,223的优先权权益。前述申请的公开内容出于各种目的在此整体并入本文中作为参考。

发明领域

本发明主要涉及包含植物固醇和/或植物固醇脂肪酸酯的亲脂性药物的自乳化、自微米乳化、和自纳米乳化的药物递送体系（本文中分别称为"SEDDS"、"SMEDDS"和"SNEDDS"）。此外，本发明涉及用于治疗睾酮缺失的包含睾酮和/或睾酮酯的此类体系。此外，本发明涉及包含睾酮十一烷酸酯(TU)和植物固醇脂肪酸酯的药物组合物，其具有快速释放、改善和长期的吸收、最低食物影响和独特药动学特征。

相关技术的描述

药物吸收是如下过程：药物借助于其通过门脉或淋巴系统从其给予位点传输到血液中。口服药物递送，作为一种类型的递送，其益处在于其提供容易的给予，可以通过患者或另外的人进行，对患者而言没有痛苦并且需要相对低的努力。口服给予的药物吸收沿着整个胃肠道(GI)进行，不过大部分药物吸收发生在胃肠道下部。此类吸收可以通过门脉和肠系膜淋巴管途径进行。

所述门脉途径涉及药物通过门静脉传输至肝脏。很多药物在肝脏中代谢。这可以导致随着药物代谢，该药物较低的系统生物利用率。这种生物利用度的降低称为“首过效应”。换言之，首过效应越大，到达系统循环的药物的量越小。这导致口服药物实现需要的效果水平的剂量增加。药物代谢也可以发生在胃肠道中并有助于此类药物的降低或可变的吸收。

淋巴系统为扩散在全身的广泛引流(drainage)网络。其遮蔽血液循环系统，其功能包括已经从循环系统的毛细血管流通到胞间隙中的血液流体组分的传输。肠淋巴系统还在来自脂质消化的产物例如长链脂肪酸和脂溶性维生素的吸收中起到必要作用。如果淋巴途径可以优化或选择用于药物吸收和通过降低门脉途径的吸收，则首过效应可以相应地降低或绕道，改善了药物的生物利用度。所述药物也通过存在于刷状边界层(brush-borderlayer)中或分泌到胃肠道中的酶在胃肠道中代谢。可用于吸收的药物的量因此受到药物对这些代谢酶的敏感性的影响。可以通过使用优先遮蔽(shield)药物的赋形剂调节酶到药物的通道。

水难溶性是药物吸收的显著障碍。全球约40%的药物不溶于水，因此难于配制。自从1995年，投放到市场的90%药物具有限制的溶解性和/或差的渗透性(Conners,R.D.,和Elder,E.J.,DrugDeliv.Tech.2004,Vol.4,No.8,第1-11页;Giliyar,C等人,DrugDeliv.Tech..2006,Vol.6,No.1,第57-63页)。改善溶解性将通过使之前差吸收的化合物具有更好的生物利用度并因此更有效于给定的剂量而有益于患者和消费者。首先，水难溶性能够限制可用于生物活性化合物的制剂的类型。难溶性药物可能必需溶解在油中以使它们可能引入胶囊中。第二，难溶性化合物可能具有限制的生物利用度，因为一旦在体内，它们在作用位点不能保持溶解。这导致较低的吸收和降低的功效。为了克服这点，通常需要较高剂量的给药。然而，较高剂量可能潜在地导致副作用增加。

药物给予的科学因此在评价药物吸收中需要考虑大量因素，例如传输类型和途径、药物性质包括对降解/代谢的敏感性、给予药物的制剂、药物的浓度和量、水难溶性和任何抑制因素。

通过肠淋巴系统的给药提供优势，例如避免肝首过代谢，和使已知的特殊病态例如某些癌症和HIV通过淋巴系统扩散的潜能。

已经关于药物的给予、吸收和生物利用度进行各种研究。

改善水不溶性高脂溶性药物的生物利用度的大部分配制方式基于提高药物溶解速率和/或实现瞬时溶解的粒度降低技术（例如微粉化、纳米颗粒产生）、或实现药物的持续溶解的技术例如复合化(complexation)、或使用脂质基递送体系。

所述粒度降低技术通常不能克服生物利用度限制并导致大食物效应，即在进食状态下比在空腹状态下大得多的暴露，其能够导致药动学特征对餐食的脂肪含量和食物给予时机的更大的敏感性。这些常规溶解改善和瞬时溶解技术没有改善通过未搅动水（或边界）层(UWL)的传输，其将小肠内腔的大体积流体相与肠上皮细胞的刷状边界膜分离。对于很多难溶性药物，这种通过UWL的传输代表用于药物吸收的显著速率限制步骤。

实现持续溶解和克服亲脂性药物的差空腹状态生物利用度的广泛使用的方式为使用脂质媒介物中的溶液，其含有构成自乳化药物递送体系(SEDDS)的表面活性剂，从而在脂质与水性流体环境例如胃肠道中的流体接触之后进行自发乳化。如果形成微米乳液或纳米乳液，则这些称为自微米乳化药物递送体系(SMEDDS)或SNEDDS。SEDDS产生脂质液滴尺寸>200nm的不透明的白色乳液，而SMEDDS或SNEDDS形成液滴尺寸小于200nm的透明或半透明微米乳液(Gursoy等人,BiomedPharmacother2004:58(3):173-182)。

SEDDS/SMEDDS或SNEDDS的配制看似相对简单；全部需要的为将药物引入到合适的油-表面活性剂混合物中，然后将该混合物填充到软质或硬质明胶胶囊中。然而，制剂组分的选择和它们在制剂中的相对的量是不可预测的。只有非常具体的药物赋形剂组合能够导致有效的自乳化体系。过去的研究已经示出自乳化过程对于油/表面活性剂对的性质、表面活性剂浓度、油/表面活性剂比率和进行乳化的温度是特异性的(Gursoy等人,BiomedPharmacother2004:58(3):173-182)。

脂质基药物制剂改善胃肠道内药物溶解的基本机制示为溶解的制剂（从而避免固态限制）和诱发胃肠道环境的特性的变化从而改善溶质-溶剂相互作用和药物溶解性。这些剂型分类成四类：I,II,III(A和B)和IV型(PoutonCW,EurJPharmSci.2006;29:278-87)，取决于乳化的容易度和由此形成的产物。尤其需要注意的是，自乳化药物递送体系(SEDDS)；这些定义为药物与油、表面活性剂和(可能的)助表面活性剂的无水混合物，其在与胃肠道中存在的流体接触之后自发形成细乳液或微米乳液或纳米乳液(PoutonCW,AdvDrugDelivRev.1997;25:47-58)。

已经相比于基础油制剂描述此类体系的一些优势，尤其是与从常规脂质制剂看出的更异常响应相比更加一致的血浆特征(MacGregor等人,AdvDrugDelivRev.1997;25:33-46)。已经在文献中研究了使用各种天然存在的油、部分精制的油、精制组合物的甘油三酯、甘油三酯的半合成混合物、助溶剂例如乙醇、和不同化学描述的表面活性剂的大量SEDDS、SMEDDS、和SNEDDS制剂。赋形剂混合物的初始选择通常基于所述混合物自乳化或自微米乳化的相对能力、所得乳液或微米乳液的液滴尺寸、和媒介物内的药物溶解性(Thomas等人,2012)。

SEDDS、SMEDDS和SNEDDS在稀释之后形成胶束并良好地适合提供体内持续溶解和经过未扰动水层(UWL)快速传输。SEDDS/SMEDDS的优势包括快速吸收、较低有效剂量、较少可变吸收、和最小食物影响或不存在食物影响。例如，相比于粗乳液(Sandimmune^?)，示出环孢菌素(Neoral^?)的SMEDDS制剂改善空腹状态生物利用度、降低食物影响、增加剂量线性和降低暴露可变性，观察到Neoral分散在水性介质中作为极细颗粒(<150nm)并提供透明或半透明溶液的外观。相比之下，山地明相在用水稀释之后分离作为含有大油球粒的乳状乳液(Vonderscher等人,Neoral.TransplantProc.1994;26(5):2925-7;Meinzer等人,Gattefosse.1995;88:21-6)。结果，Neoral提供了比山地明更好的生物利用度。Kovarik等人(Kovarik等人,JPharmSci.1994;83:444-6)证明当两者都作为软质明胶胶囊给药时，来自180-mg剂量的Neoral的环孢霉素A的生物利用度基本上类似于300-mg剂量的山地明。

关于另外的益处，药动学参数，例如Cmax(最大浓度)、tmax(达到最大浓度的时间)和AUC(曲线下的面积)中的单个变化对于Neoral低得多。当与脂肪餐食一起给药时，Neoral没有改变人体中环孢霉素A的药动学，表明几乎没有食物影响(Mueller等人,PharmRes.1994;ll(l):151-5;Mueller等人,TransplantProc.1994;26(5):2957-8)。再配制产品的这些优点归因于其在胃肠道内的其自发自微米乳化（颗粒或球粒尺寸<150nm）。食物主要通过改进的胆汁分泌和延长的胃潴留时间提高难溶性药物的生物利用度。可能的是微米乳液的形成最大化药物的吸收，导致在食物存在下不可能进一步改善。此类人体中没有食物影响还对于其他自乳化脂质基制剂观察到(Sheen等人,JPharmSci.1991;80(7):712-4)。

药物生物利用度的一致性，无论是进食状态或空腹状态，对于药物产品的临床效果和商业成功都是重要的考虑。换言之，食物影响的消除可能使用脂质基制剂的可实现目标。出于此目的，活性药物成分必须首先溶解于载体中，然后在口服给药之后，在其充分吸收之前细分散在胃肠道的流体内。

近期的研究聚焦于胃消化对来自由中链和长链脂质构成的脂质基制剂的模型药物桂利嗪的生物利用度的影响的评估(Lee等人,Gastricprocessingisacriticaldeterminantoftheabilityoflipid-basedformulationstoenhancetheoralbioavailabilityofamodelpoorlywater-solubledrug.Transactionsofthe36thAnnualMeetingandExpositionoftheControlledReleaseSociety,Copenhagen,Denmark;2009,p.681)。结果示出口服给予大鼠的水难溶性药物的生物利用度高于十二指肠内给予的同样制剂，表明胃加工起到关键作用。此外，作者暗示含有中链脂质的制剂受到此类加工的影响多于含有长链脂肪酸的制剂，转而表明针对油相的消化性，生物利用度的组成依赖性。

睾酮是体内合成的最重要的雄激素之一。其主要在睾丸中和少量在肾上腺中和女性卵巢中形成。在雄性中，睾丸负责在胎儿、初生和青春期成熟期间形成雄性特征并最后负责获得雄性表型和雄激素依赖性功能（例如精子形成）。睾酮起到蛋白合成代谢作用（在肌肉、骨骼、造血、肾脏和肝脏中）(E.Mutschler,"Arzneimittelwirkungen"[DrugActions],第6版,第334—337页,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbh[publisher],Stuttgart,1991)。

睾酮产品目前在市场上利用口服、肠胃外、肌肉内、透皮、舌下、和/或含服给药。睾酮由肝脏快速代谢。口服和透皮给药是特别有挑战性的，因为睾酮在皮肤中或胃肠道刷状边界层中由5-α还原酶代谢成二氢睾酮，导致DHT的超生理学水平。睾酮的血浆半衰期短，即约10至30分钟(Auterhoff,H.等人,"LehrbuchderPharmazeutischenChemie"[TextbookofPharmaceuticalChemistry],第12版,第570-573页,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbh[publisher],Stuttgart,1991.)。睾酮通过肝脏快速代谢成DHT和其他代谢。为了实现生理学上血清水平，需要400mg睾酮的口服给药(S.G.Johnson等人,Therapeuticeffectivenessoforaltestosterone,Lancet2:1974,1473-1475)。

为了延长睾酮的作用，对于肌肉内注射已经形成具有变化链长的睾酮酯（睾酮丙酸酯、睾酮庚酸酯、睾酮十一烷酸酯等）作为油性溶液或悬浮液。已知与体液接触时这些酯在酯酶作用下会缓慢水解因此释放药学上有活性的睾酮。已经记载了在肌肉内注射之后酯类型对阉鸡鸡冠生长的影响(Meier,R.andTschopp,E.,Arch.Exptl.Pathol.Pharmacol.226:1955,532)。

目前在美国临床研发中的一种睾酮十一烷酸酯剂型为以Aveed^?(美国之外Nebido^?)商业已知的并在蓖麻油和苯甲酸苄酯中含有250mg/mL睾酮十一烷酸酯。通过肌肉内注射给予2、3或4mL的制剂(500,750,1000mgTU)表明在注射位点的刺激、肺油栓塞和/或注射过敏反应。在海外，已经批准所述制剂(1000mgTU在4mL中;其他成分:蓖麻油苯甲酸苄酯)用于很多国家，推荐的给药方案为1000mg初始给药，一旦到6周任选第二次1000mg给药，然后每个随后的10-14周1000mg给药。

雄激素的口服制剂为稀有的。美国专利8,241,664要求保护使用可消化油、亲水性表面活性剂、和疏水性表面活性剂的睾酮十一烷酸酯(TU)的SEDDS制剂。专利申请No.2010/0173882记载睾酮十一烷酸酯(TU)的延迟释放制剂，其以相同剂量相对于Andriol^?Testocaps^?的立即释放制剂的Cmax降低Cmax5-15%(美国专利No.7,138,389;美国专利申请公开No.2009/0075961;美国专利申请公开No.2008/0305177)。

美国专利申请公开No.2005/0287203描述睾酮十一烷酸酯在药学上可接受的液体载体中的蓖麻油制剂，其特征在于所述液体载体包含至少50重量%的蓖麻油。所述制剂还包含亲脂性表面活性剂例如Lauroglycol?35%。最终制剂含有53%w/w的蓖麻油，35%Lauroglycol?，和12%的睾酮十一烷酸酯。该制剂目前在欧洲和多于86个其他国家作为Andriol^?或Andriol^?Testocaps^?市售。在油酸中含有睾酮十一烷酸酯的较早制剂在不同国家以各种商品名市售，例如Andriol^?或Restandol^?。Andriol^?、Restandol^?或Andriol^?Testocaps^?以含有40mgTU的软质明胶胶囊制剂提供。已经报道Andriol^?Testocaps^?的PK曲线和DHT/T比率(MerckCanada,Inc.AndriolProductMonograph:PartIIIConsumerInformation.[网上],[2011年11月15日更新;2012年4月引用]。可以pdf文献在worldwideweb上可获得的地址为merckfrosst.ca/assets/en/pdf/products/ci/ANDRIOL-CI_E)。

美国专利申请公开No.2011/0251167记载了睾酮十一烷酸酯的SEDDS的制备并将SEDDS的体外释放与Andriol^?Testocaps^?进行比较。在本专利申请中使用的SEDDS制剂含有油酸、cremophoreRH40、薄荷油和琉璃苣油。CremophorRH40是优选的亲水性表面活性剂，优选的亲脂性表面活性剂为油酸。琉璃苣油和薄荷油都被考虑成亲脂性可消化脂质。提供了在性腺发育减退男性中的单一给药、重复给药、和食物影响研究的细节以及T、DHT、TU和DHTU的PK曲线。发现在进食状态介质中SEDDS制剂在最终的30分钟内释放约40%TU和在4小时之后释放约60%总胶囊。对于Andriol^?Testocaps?，然而，对于整个4小时，存在很少至没有药物释放(1%)。来自这两种制剂的TU的溶解的观察到的主要差别可以至少部分归因于亲水性表面活性剂例如CremophorRH40在SEDDS制剂中的存在。相比之下，AndriolTestocaps?仅引入油(蓖麻油)和亲脂性表面活性剂(丙二醇月桂酸酯)。

美国专利申请公开No.2012/0135069描述使用固体脂质基质(硬脂酸)的纳米化睾酮酯的制备。美国专利申请2012/0135074和2012/0148675描述睾酮十一烷酸酯在各种增溶剂中的组合物以实现作为溶液、晶体和溶液的混合物、和作为固体的14-35%的浓度。

各个研究组已经研究了雄激素给药（肠胃外、肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服、皮下）的其他途径(例如，N.A.Mazer,W.E.Heiber,J.F.Moellmer,A.W.Meikle,J.D.Stringham,S.W.Sanders,K.G.TolmanandW.D.Odell,Enhancedtransdermaldeliveryoftestosterone:Anewphysiologicalapproachforandrogenreplacementinhypogonadalmen,J.Controll.Rel.19:1992,347-362)。

上述疗法的缺点如下：1)该疗法对于全身睾酮水平具有过短效果，在获自口服给药的增加之后不久具有快速降低；2)由于不能经长时间(几天至几周至几个月)改变时常设定的睾酮水平，该疗法缺少睾酮作用的个体时间控制(在肌肉内注射睾酮酯的情况下)；3)在口服给药之后存在显著的食物影响；4)由于具有高5-a-还原酶活性的器官中睾酮和其酯的代谢，DHT水平升高至高于生理学常规水平和5)在疗法为凝胶形式的情况下，它们可能有害于儿童或其他群体，例如在局部给药之后第三方与皮肤接触的情况下。FDA在2009年5月发布黑框警告用于全部睾酮真皮凝胶产品。

尽管上述专利申请中报道的睾酮十一烷酸酯的一些近期SEDDS制剂示出前景，但FDA尚未批准口服睾酮替代疗法。因此，本领域继续寻求实现在进食和空腹状态下TU在胃和肠上部中基本上完全释放的药物递送方法中的改进。具体地，高度期望用于口服睾酮和/或睾酮酯给药的具有快速释放、改进和长期吸收、最小食物影响和独特药动学特征的改进的制剂。

发明概述

本发明涉及具有治疗剂的自发性、均匀性、分散性、和快速释放的独特性质的自乳化药物递送体系(SEDDS)、自微米乳化药物递送体系(SMEDDS)和自纳米乳化药物递送体系(SNEDDS)制剂。在一方面，所述治疗剂为溶解的亲脂性药物。

在一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含：约10至约25重量%的溶解的睾酮十一烷酸酯;约10至约37.5重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物，其选自CremophorRH40和CremophorEL-35;约10至约65重量%的疏水性表面活性剂，其选自Maisine35-1,油酸,Imwitor742,Lauroglycol90,和其组合;约2至约65重量%的一种或多种植物固醇酯;和约0至约5重量%的dl-α-生育酚,其中所述组合物自分散在水性环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含：约10至约25重量%的溶解的睾酮十一烷酸酯;约10至约15重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物，其选自CremophorRH40和CremophorEL-35;约15至约65重量%的Maisine35-1,油酸,Imwitor742,Lauroglycol90,或其组合;约10至约25重量%的植物固醇酯;和约0至约5重量%的dl-α-生育酚,其中所述组合物自分散在水性环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

在一方面，本发明涉及用于给药一种或多种治疗剂的制剂，所述制剂包含：至少一种亲脂性水难溶性治疗剂；亲水性表面活性剂；疏水性表面活性剂；和一种或多种植物固醇、植物固醇脂肪酸酯或其混合物，其中所述制剂自乳化成乳液、微米乳液或纳米乳液。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含：约2.5至约37.5重量%的溶解的亲脂性药物;约5至约37.5重量%的亲水性表面活性剂;约15至约65重量%的疏水性表面活性剂;约5至约37.5重量%的一种或多种植物固醇或植物固醇酯;和约0至约15重量%的dl-α-生育酚,其中所述组合物自分散于水性流体环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

本发明其他方面、特征和实施方案从随后的公开和所附的权利要求更充分地明显。

附图简述

图1为用于获得本发明制剂的方法的流程图（图20），如实施例8中所述。

图2示出与US2010/0173882中实施例1中所述的已知制品比较的睾酮十一烷酸酯制剂9(表2),51,53和55(表20)的溶解曲线。

图3示出睾酮十一烷酸酯制剂17(表5),28(表10),39(表14),56,57(表27)和58(表21)的溶解曲线。

图4示出来自制剂59,60,和61的睾酮十一烷酸酯的溶解曲线(表22)。

图5A为获自在给予进食高脂肪餐食之后的4只比格犬的表23中所述的处理A至F的睾酮十一烷酸酯的平均PK曲线。

图6示出给予80mg睾酮十一烷酸酯/制剂54和52(表20)的比格犬中的平均睾酮浓度(表20)。值是获自单一组的4只狗的平均值。在两种情况下共同给予植物固醇(400mg)。

图7示出给予80mg睾酮十一烷酸酯/制剂52(表20)(含有和不含5mg非那雄胺)的4只比格犬中的平均睾酮和DHT浓度曲线。在两种情况下共同给予植物固醇(400mg)。

图8示出给予80mg睾酮十一烷酸酯/制剂52(表20)(含有和不含5mg度他雄胺)的4只比格犬中的平均睾酮和DHT浓度曲线。在两种情况下共同给予植物固醇(400mg)。

图9示出给予80mg睾酮十一烷酸酯/制剂52(表20)和400或800mg植物固醇的3个比格犬组（每组4只）中的平均睾酮浓度曲线。

图10示出针对各含有80mgTU的6个处理G-L的研究的平均睾酮和DHT暴露(ng-h/mL)，如实施例5中提供的。

图11示出采用各含有80mgTU的3个处理给药的4只比格犬的DHT/T比率，如实施例5中提供的。全部处理采用400mg植物固醇共同给药。

图12示出获自采用处理I,K,和L给药的睾酮和DHT的预测平均人体浓度，如表24中所述。

图13提供如实施例10和11中所述的针对1:250分散在水中的睾酮十一烷酸酯(25%):CremophorRH40:Imwitor742:CardioAid-S的组合物的假-相图。在60分钟测量百分比释放。通过光子关联光谱学测定Z-平均液滴尺寸。

图14提供如实施例10和11中所述的针对1:250分散在水中的睾酮十一烷酸酯(25%):CremophorRH40:Imwitor742:蓖麻油:CardioAid-S的组合物的假-相图。在60分钟测量百分比释放。通过光子关联光谱学测定Z-平均液滴尺寸。

图15提供如实施例10和11中所述的针对1:250分散于水中的睾酮十一烷酸酯(25%):CremophorRH40:Imwitor742:CardioAid-S:油酸的组合物的假-相图。在60分钟测量百分比释放。通过光子关联光谱学测定Z-平均液滴尺寸。

图16提供如实施例10和11中所述的针对1:250分散于水中的睾酮十一烷酸酯(25%):CremophorRH40:Imwitor742:CardioAid-S:Maisine35-1的组合物的假-相图。在60分钟测量百分比释放。通过光子关联光谱学测定Z-平均液滴尺寸。

图17提供160mg、240mg、和320mgTU剂量水平的制剂E-87,80mgTU胶囊的每日两次剂量的7天在第7天的睾酮的药动学曲线。

图18提供以500mgTU的剂量在给予单剂量的五种制剂的每一种(100mg胶囊)之后的睾酮的药动学曲线。示出制剂E-81至E-85并分别标记Fl至F5。

图19提供制剂E-81形式的500mgTU（每个胶囊100mgTU）的每日两次剂量的7天在第7天的睾酮的药动学曲线。误差条为一个标准偏差。

图20提供制剂E-81形式的500mgTU（每个胶囊100mgTU）的每日两次剂量的7天在第7天的二氢睾酮的药动学曲线。误差条为一个标准偏差。

图21提供每日两次剂量的制剂E-81,500mgTU的7天的每日两次给药的第7天的二十四小时TUPK曲线。

图22提供每日两次剂量的制剂E-81,500mgTU的7天的每日两次给药的第7天的二十四小时DHTUPK曲线。

图23提供单剂量制剂E-82,500mgTU的二十四小时TUPK曲线。

本发明的详述和其优选实施方案

本发明涉及当给予需要此类治疗剂的对象时具有治疗剂的自发性、均匀性、分散性、和快速释放的独特性质的自乳化药物递送体系(SEDDS)、自微米乳化药物递送体系(SMEDDS)和自纳米乳化药物递送体系(SNEDDS)制剂。

注意到本文中和所附权利要求书中使用的单数形式“一种”、“一个”、和“该”包括复数对象，除非上下文中清楚指明。

具体地，本发明的制剂或组合物包含一种或多种治疗剂和固醇或固醇酯的组合，其中包含固醇或固醇酯在以下的一个或多个方面提供附加或协同效果：治疗剂的溶解性、稳定性、吸收、代谢、和药动学特征。通过包含固醇或固醇酯，在制剂中需要较小量的治疗剂，以在对象中实现需要的治疗剂的药动学曲线，其类似于采用给予较大量的治疗剂而没有固醇或固醇酯的那些实现的。在优选的实施方案中，固醇为植物固醇。本发明的制剂进一步包含非固醇增溶剂以在给予所述制剂之后进一步调节治疗剂的药动学曲线。

具体地，本发明涉及脂质基制剂方式，特别是自乳化药物递送体系(SEDDS)或自微米乳化药物递送体系(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送体系(SNEDDS)。尽管在本文中分别描述这些药物递送体系中的每一个，但一般理解为SMEDDS和SNEDDS可以包含在SEDDS的定义中。本文中所述的制剂包含基本上溶解形式的治疗剂。所述制剂改善口服给药之后的治疗剂的生物利用度和药动学特征和/或通过容易遵循的给药方案改善患者依从性。

本发明还提供包含此类制剂的药物组合物和此类制剂的制备方法和使用方法。

本发明的制剂为口服、肠胃外、肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服和/或皮下给药的治疗剂的制剂。包含在此类制剂中的治疗剂一般在性质上可以为亲脂性的（logP大于2，其中P为固有辛醇:水分配系数）并且水难溶性的。本文中涉及的“水难溶性”是指在pH为1.0至7.5下剂量不溶于250mL水溶液中的药物。该定义用于USFoodandDrugAdministration于2005年公开的BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS)Guidance中。本文中使用的“亲脂性”是指可溶于脂质例如脂肪、油等中的治疗剂。亲脂性也可以描述成“疏水性”或水难溶性或水不溶性。因此，在一种实施方案中，本发明提供其中提供脂质作为治疗剂的增溶剂的制剂，从而给予的治疗剂为可生物利用的，展现出期望的药动学特征并将食物对治疗剂的口服生物利用度的任何影响最小化。此外，本文中定义的疏水性药物包括固有疏水性（即logP至少2）的那些药物和已经通过合适的改性（例如通过缀合至脂肪酸和/或脂质）成为疏水性的疏水性药物。

本文中的治疗剂在本文中还可以称为“活性剂”、“药物”或“药理学上的活性剂”。上文列出的术语交叉是指化学材料或化合物，其当给予生物体（人类或动物）时，通常为可生物利用的并诱导需要的药理学效果。

具有上述特征并因此能够在本发明制剂中给药的治疗剂的实例包括但不限于：镇痛药、抗炎药、抗肠虫药、抗心律不齐药、抗哮喘药、抗细菌药、抗病毒药、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗疟疾药、抗偏头痛药、抗蕈毒碱药、抗肿瘤药、免疫抑制药、抗原虫药、抗甲状腺药、抗咳嗽药、抗焦虑药、镇静剂、催眠药、安定药、β-阻断剂、心脏收缩药(cardicinotropicagents)、细胞粘着抑制剂、皮质类固醇、细胞因子受体活性调节剂、利尿剂、抗帕金森氏病药、胃肠药、组胺H-受体拮抗剂、角质剥脱剂、脂质调节剂、肌肉松弛药、硝酸盐和其他抗心绞痛药、非类固醇抗哮喘药、营养剂、麻醉性镇痛剂、性激素、兴奋剂和抗勃起功能障碍药。

另外，所述治疗剂可以选自常规作为药物的任何试剂并适用于通过口服和肠胃外（例如肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服和皮下）途径给药进行给药。此类治疗剂可以为化疗剂；抗霉物质；口服避孕药、烟碱或烟碱替代剂、矿物、镇痛药、抗酸药、肌肉松弛药、抗组胺药、减充血剂、麻醉药、止咳药、利尿剂、抗炎药、抗生素、抗病毒药、精神疗法剂、抗糖尿病药和心血管药、营养药物和营养增补剂。

用于通过本发明制剂给药的另外的治疗剂包括维生素和辅酶，包括水或脂溶性维生素例如硫胺、核黄素、烟酸、吡哆醇、泛酸、生物素、黄素、胆碱、肌糖和对氨基苯甲酸、肉毒碱、维生素C、维生素D和其类似物、维生素A和类胡萝卜素、视黄酸、维生素E和维生素K和辅酶Q10。

本发明的制剂的治疗剂还可以选自植物学生物活性剂，例如多酚、异黄酮、白藜芦醇、大豆异黄酮、葡萄籽提取物多酚、姜黄色素、甘蔗元素、和芩黄素；抗炎植物提取物，例如芦荟、紫锥花和甘菊金缕梅提取物；抗牛皮癣植物提取物，例如中国zizipus枣；收敛药植物提取物例如金缕梅；抗细菌植物提取物，例如艾属、甘菊和白毛茛；免疫调节剂例如紫锥花属；抗衰老或抗癌或抗光损伤剂；抗炎剂，例如feverfewparthenolides、回春剂、类胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、叶黄素、生育酚和视黄醇。

本发明的制剂的治疗剂也可以包含冠状动脉药物，包括血管舒张剂例如硝酸甘油和消心痛、钙-拮抗剂，例如维拉帕米、心痛定和地尔硫卓，和强心剂-苷类，例如地高辛。在广泛实践本发明中可用给予的其他治疗剂包括镇痛药，例如吗啡、丁丙诺啡等，和局部麻醉剂例如利多卡因等。

此外，本发明的制剂的治疗剂可以选自胆固醇降低和甘油三酯降低药：非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、或西立伐他汀；抗焦虑药、镇静剂和催眠药：安定、硝基安定、氟胺安定、艾司唑仑、氟硝安定、三唑仑、阿普唑仑、咪达唑仑、羟基安定、氯甲西泮、溴替唑仑、氧异安定、氯硝西泮、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、丁螺环酮等；偏头痛缓解剂：舒马曲坦、麦角胺和衍生物等；用于遏制晕动病的药物：桂利嗪、抗组胺等；镇吐药：昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、胃复安等；戒酒硫；和维生素K。

用于本发明制剂的治疗剂的其他实例包括：化疗剂，包括但不限于顺铂(CDDP)、甲基苄肼、氮芥、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、瘤可宁、白消安、nitrosurea、更生霉素、道诺霉素、阿霉素、争光霉素、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、三苯氧胺、紫衫酚、反铂、5-氟尿嘧啶、新长春碱、长春花碱和甲氨蝶呤、或其任何类似物或衍生物变体；抗生素药物：四环素类，例如四环素、强力霉素、氧四环素、氯霉素等；大环内脂类，例如红霉素和衍生物等；抗病毒药：例如阿昔洛韦、碘苷、曲金刚烷等；抗霉物质：咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、益康唑、特康唑、灰黄霉素、和多烯例如两性霉素B或制霉菌素等。抗变形虫药：灭滴灵、灭滴灵苯甲酸酯和磺甲硝咪唑等；抗炎药：固醇或NSAID例如消炎痛、布洛芬、吡罗昔康、双氯芬酸等；抗过敏药：色甘酸二钠等；免疫抑制剂：环孢菌素类等；可以使用的抗微生物药包括但不限于萘夫西林、苯唑西林、万古霉素、克林霉素、红霉素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑、利福平、环丙沙星、宽谱盘尼西林、阿莫西林、庆大霉素、ceftriazoxone、头孢噻肟、氯霉素、克拉维酸、舒巴坦、丙磺舒、强力霉素、奇放线菌素、头孢克肟、青霉素G、二甲胺四环素、β-内酰胺酶抑制剂；美洛西林、哌拉西林、氨曲南、诺氟沙星、甲氧苄氨嘧啶、头孢他啶、头孢曲松钠和氨苯砜；抗真菌药，包括但不限于酮康唑、氟康唑、制真菌素、伊曲康唑、克霉唑和两性霉素B。抗病毒药包括但不限于：阿昔洛韦、三氟脲苷、碘苷、膦甲酸、更昔洛韦、齐多夫定、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷、司他夫定、泛昔洛韦、地达诺新、扎西他滨、rifimantadine、和细胞因子。用于治疗给药的抗组胺药包括但不限于：甲氰米胍、雷尼替丁、二苯胺、prylamine、异丙嗪、氯苯吡胺、氯环嗪、特非那定、马来酸卡比沙明、富马酸氯苯苄咯、盐酸苯海拉明、乘晕宁、马来酸吡拉明、盐酸曲吡那敏、柠檬酸曲吡那敏、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、乳酸赛克利嗪、盐酸赛克利嗪、盐酸氯苯甲嗪、阿伐斯汀、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸左卡巴斯汀、和氯雷他定。减充血剂和止咳药包括但不限于：右美沙芬、萘磺酸左丙氧芬、诺司卡品、咳必清、卡拉米芬、氯苯达诺、盐酸伪麻黄碱、苯海拉明、海罂粟碱、福尔可定、和苯佐那酯。在本发明制剂中可给予的其他治疗剂包括：麻醉药，例如依托咪酯、克他命、异丙酚、和苯二氮（例如利眠宁、安定、clorezepate、哈拉西泮、氟胺安定、夸西泮、艾司唑仑、三唑仑、alprozolm、咪达唑仑、羟基安定、去甲羟基安定、氯羟去甲安定）、苯佐卡因、达克罗宁、bupivacaine、依替卡因、利多卡因、卡波卡因、promoxine、丙胺卡因、普鲁卡因、proparcaine、罗哌卡因和丁卡因。其他可用的试剂包括：异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥甲基苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥米那、速可眠、硫喷妥钠、paral、水合氯醛、乙氯维诺、clutethimide、methprylon、凡眠特、和眠尔通；镇痛药，包括但不限于阿片类例如吗啡、mepidine、芬太尼、舒芬太尼、四唑芬太尼、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、atrin、isocome、midrin、axotal、firinal、phrenilin、ergot和ergot衍生物（wigraine、加非葛、ergostat、ergomar、dihydroergotamine）、曲马舒坦；利尿剂包括但不限于：乙酰唑胺、二氯双苯酰草胺、醋甲唑胺、呋喃苯胺酸、布美他尼、依他尼酸torseimde、阿佐塞米、莫唑胺、吡咯他尼、曲帕胺、苄氟噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、安体舒通、坎利酮、和坎利酸钾；抗炎药包括但不限于：水杨酸衍生物（例如）对氨基苯酚衍生物（例如对乙酰氨基酚）吲哚和茚乙酸（消炎痛、苏灵大和etodalac）杂芳基乙酸（甲苯酰吡啶乙酸、双氯芬酸和酮咯酸）芳基丙酸衍生物（布洛芬、萘普生、酪洛芬、fenopren、噁丙嗪）、氨茴酸（甲灭酸、甲氯灭酸）烯醇酸（吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮和oxyphenthatrazone）；精神疗法剂，包括但不限于：氯丙嗪、美索达嗪、甲硫哒嗪、millazine、tindal、氟奋乃静、氟非那嗪、trilafon、三氟拉嗪、suprazine、taractan、navan、Clozaril、氟哌啶醇、halperon、洛沙平、吗啉吲酮、匹莫齐特(orap)、维思通、阿普唑仑、利眠宁、clonezepam、clorezepate、安定、哈拉西泮、氯羟去甲安定、去甲羟基安定、普拉西泮、丁螺环酮、阿密替林、氯米帕明、凯舒、多虑平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、去甲丙咪嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林、百忧解、氟伏沙明、帕罗西汀、左洛复、郁复伸、奈法唑酮、曲唑酮、苯乙肼、parnate、咪多吡；心血管药包括但不限于：硝酸甘油、消心痛、硝普化钠、甲巯丙脯酸、依那普利、依那普利拉、喹那普利、赖诺普利、雷米普利、洛沙坦、amrinon、lirinone、vesnerinone、肼苯哒嗪、尼可地尔、prozasin,doxazosin、布那唑嗪、tamulosin、育亨宾、心得安、美托洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、噻吗心安、艾司洛尔、心得乐、醋丁洛尔、拉贝洛尔、酚妥拉明、卡维地洛、布新洛尔、戊脉安、硝苯地平、氨氯地平和多巴酚丁胺。

本发明的组合物在各种实施方案中提供用于口服、肠胃外、肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服和/或皮下给予雄激素作为治疗剂的有效制剂。

雄激素在很多组织中具有不同的效果。近期研究已经开始阐明它们的同化作用机制。机制的理解导致用于很多疾病的临床有效性增加。用于雄激素的最强迹象为在性腺机能减退的男性中的替代疗法以保持性功能和性欲、肌肉强度并预防形成骨质疏松症。另一用途为在骨髓抑制例如再生障碍性贫血的情况下刺激红血球生成。

随着男性衰老，睾酮浓度降低，经使用生理剂量的睾酮产生显著作用以恢复年轻男性水平的浓度。睾酮给予提高肌肉蛋白合成、肌肉强度，改善年老男性的生活情绪和品质。在绝经后女性中在使用雄激素作为替代疗法中也产生显著作用，并且在肌肉强度、性征和性欲中改善的益处在该女性群体中很明显。

雄激素已经在治疗肌肉萎缩综合症中示出临床作用。在患有AIDS萎缩综合症的男性中，在去脂体重和疾病中存在的性腺机能减退程度之间存在直接关系。在患有AIDS肌肉萎缩综合症的男性和女性中的睾酮替代在该衰弱的情况下增加体重。雄激素还示出对肌肉萎缩症、代谢综合症、和阿尔茨海默病的合成作用(Diab.Nutr.Metab.12:339-343,1999)。

含雄性激素的制剂因此在雄性节育和雄性HRT的制品中起作用（激素替代疗法）。雄激素也可用于雌性，例如作为绝经后女性中雄激素替代疗法。雄激素可以特别用作内生睾酮的替代品或其补充品。因此，例如在雄性HRT中，给予雄激素从而缓解（部分）雄激素缺陷的不期望影响，包括但不限于对骨质密度、在身体组成中的变化、性欲降低和勃起功能障碍的影响。在一种实施方案中，本发明提供可用于对需要此类给药的对象给予雄激素的含雄激素制剂。

在一种实施方案中，本发明制剂的治疗剂可以选自睾酮和其酯。睾酮酯可以包括但不限于任何睾酮的C₁-C₂₄酯，包括睾酮丙酸酯、睾酮庚酸酯、睾酮环戊丙酸酯、睾酮十一烷酸酯、睾酮环己基甲基碳酸酯、和睾酮甘油三酯。另外的睾酮酯可以包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、和癸酸酯。在一种实施方案中，所述治疗剂为具有直链或支链和饱和、单不饱和或多不饱和的碳结构的睾酮酯。在另一实施方案中，所述睾酮酯为短链(例如C₂-C₆)脂肪酸酯。在又其他实施方案中，所述睾酮酯为中链(例如C₇-C₁₃)脂肪酸酯，例如但不限于睾酮环戊丙酸酯、睾酮辛酸酯、睾酮庚酸酯、睾酮癸酸酯、和睾酮十一烷酸酯。

本文使用的碳数范围的识别例如在C₁-C₁₂烷基中，意在包括在此范围内的各组分碳数基团，从而包括在该所述范围内的各插入碳数和任何其他叙述或插入碳数值，其进一步理解为在特定碳数范围内的碳数的子范围可以独立地包含在本发明范围内的较小碳数范围内，并且该碳数范围具体排除包含在本发明中的一个或多个碳数，并且本发明还包含排除特定范围的一个或两个碳数范围的子范围。因此，C₁-C₁₂烷基意在包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，包括此种类型的直链和支链基团。因此，理解为广泛适用于取代基的碳数范围的识别例如C₁-C₁₂使碳数范围能够在本发明的特定实施方案中进一步限制成具有在取代基的较宽说明范围内的碳数范围的基团的子基团。以实施例方式，碳数范围例如C₁-C₁₂烷基可以更严格地指定，在本发明的特定实施方案中包括子范围例如C₁-C₄烷基、C₂-C₈烷基、C₂-C₄烷基、C₃-C₅烷基、或宽碳数范围内的任何其他子范围。

本文中使用的“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基等。本文中使用的“芳基”包括源自苯或苯衍生物的烃，其为具有6至10个碳原子的不饱和芳族碳环基团。所述芳基可以具有单环或多环。本文中使用的术语“芳基”还包括取代芳基。实例包括但不限于苯基、萘基、二甲苯、苯基乙烷、取代的苯基、取代的萘基、取代的二甲苯、取代的苯基乙烷等。本文中使用的“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在本文中的全部化学式中，碳数范围视为规定连续备选含碳基团的序列，包括含有特定范围中碳数的端点值中间的碳原子数的全部基团和含有等于特定范围端点值的碳数值的基团，例如C₁-C₆，包括C₁,C₂,C₃,C₄,C₅和C₆，并且此类较宽范围内的每个进一步参考此类范围内的碳数限定说明作为其子范围。因此，例如范围C₁-C₆包括并可以由在较宽范围的范围内的子范围例如C₁-C₃,C₁-C₄,C₂-C₆,C₄-C₆的说明进一步限定。

在本发明的其他实施方案中，所述治疗剂选自睾酮和/或睾酮十一烷酸酯(TU)。在其他实施方案中，所述制剂包含睾酮和一种或多种睾酮酯的组合作为治疗剂，其中睾酮与睾酮酯的比率为约0:100或100:0至约1:1，优选约1:10至约1:3或约10:1至约3:1。在各种其他实施方案中，睾酮与睾酮酯的比率可以在具有任何下限值0,0.01,0.05,0.1,0.15,0.2,0.33,0.5,1.0,2.0和3.0和具有任何上限值90.5,91.0,91.25,91.5,91.75,92.0,93.0,94.0,95.0,97.5,99.0,99.5,99.75,99.9,99.95和100.0的范围内。在优选实施方案中，所述制剂包含睾酮和/或TU作为治疗剂。

本文中使用的制剂的治疗剂的按重量%计的量可以等于T。出于与睾酮酯相关的此类计算的目的，理解为100mg的T等于139mg睾酮庚酸酯、158mg睾酮十一烷酸酯,143mg睾酮环戊丙酸酯、和183mg棕榈酸睾酮。包含在本发明制剂中的治疗剂的量可以相对于睾酮按比例调节。

睾酮十一烷酸酯(TU)为用作激素替代疗法的雄激素睾酮(T)的酯化前药以治疗青少年和成年男性中低-T病症。基于其生理相对pH条件和吸收特征内的溶解度，TU在生物制药学分离体系中分类成II类药物。据报道TU在生理pH范围和广泛首过代谢（肠&肝脏）内的低溶解度导致低的和可变的全身暴露。据报道当使用TU在油酸中的溶液与正常脂肪餐食(30%卡路里来自脂肪)一起给药时TU具有约7%的口服生物利用度。TU为高度亲脂性化合物并具有在甘油三酯和甘油二脂中良好的溶解度。通过肠淋巴系统吸收多于80%的TU。通过门脉途径吸收睾酮并且当作为油中悬浮液给药时具有1%的口服生物利用度。

熟知脂质基制剂方式，特别是自乳化药物递送体系SEDDS,SMEDDS和SNEDDS作为它们用于递送疏水性药物的替代方案的潜能，其与水难溶性和低口服生物利用度相关。SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂为油、表面活性剂、助表面活性剂（或增溶剂）和药物的各相同性混合物。该系统的基本原则为其在温和搅拌下在用水相稀释后形成细水包油(o/w)微米乳液的能力（即胃和肠的消化运动提供肠内腔中体内自乳化需要的搅动）。该乳液在流体环境例如胃肠道下自发形成示出溶解形式的药物，并且小尺寸的形成的液滴提供大界面表面积用于药物吸收。除了溶解之外，在制剂中存在脂质通过影响药物吸收进一步帮助改善生物利用度。合适的自乳化制剂的选择取决于如下评价：(1)药物在各种组分中的溶解度，(2)相图中获得的自乳化区域的面积，(3)自乳化之后所得乳液的液滴尺寸分布，和(4)药物在肠液中分散之后的释放速率。

在一种实施方案中，本发明涉及当采用水(1:100)或1:250)、FaSSIF(1:500)、和FeSSIF(1:900)稀释时具有TU的自发性、均匀性、分散性和快速释放的独特性质的睾酮和/或含TU的SEDDS、SMEDDS和SNEDDS制剂。如本文中示范的，开发的制剂提供睾酮十一烷酸酯、二氢睾酮十一烷酸酯、睾酮、和二氢睾酮的惊人的药动学特征。

通过五个参数包括赋形剂混溶性、自发性、分散性、均匀性、和物理外观一般性评价自乳化脂质制剂（包括微米乳化和纳米乳化）的性能的评价。进行平衡相研究以研究无水制剂响应于水性稀释剂的相变。进行液滴尺寸研究以评价脂质和表面活性剂部分对所得液滴尺寸对水性稀释剂的影响。在制剂中增加脂质部分极性的情况下，当存在时，可以导致渐进的溶解能力。另外，含有中链混合的甘油酯和亲水性表面活性剂的制剂示出比它们长链和亲脂性相对部分(counterparts)更低的液滴尺寸。在很多情况下在脂质制剂中包含混合甘油酯显著改善制剂效率。

没有完全理解有助于药物在胃肠环境中的基本上完全释放的因素。已知影响药物释放的一些体外性质为：1)SEDDS,SMEDDS和/或SNEDDS在分散之后的粒度；2)亲水性表面活性剂水平；3)疏水性表面活性剂水平；4)中链和长链甘油单酯、甘油二脂、甘油三酯的水平；和5)制剂的脂肪酸和甘油酯部分的消化后情况。

在上述考虑中，本发明，在一种实施方案中，提供配制成SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂的包含水难溶性治疗剂的药物组合物，其中所述组合物除了所述治疗剂之外还包含疏水性表面活性剂、亲水性表面活性剂、一种或多种增溶剂、和任选地一种或多种可消化油。在特定实施方案中，所述治疗剂为睾酮十一烷酸酯，所述治疗一种增溶剂包含植物固醇或植物固醇酯。在特定实施方案中，配制所述组合物用于口服给药。

凭借他们的SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂形式的制剂，本发明组合物在给予需要此类治疗的患者之后实现需要的特征。

在本发明的一种实施方案中，提供配制成SEDDS或SMEDDS或SNEDDS组合物形式的包含睾酮十一烷酸酯的口服药物组合物，其在每日一次或两次口服给药之后以稳定状态提供平均血清睾酮浓度，落入约300至约1140ng/dL的范围。所述药物组合物提供当与餐食一起给药时不超过2500ng/dL，优选不超过1800ng/dL，最优选不超过1500ng/dL的C_max浓度。

在本发明的另一实施方案中，提供配制成SEDDS或SMEDDS或SNEDDS组合物形式的包含睾酮十一烷酸酯(TU)的口服药物组合物，其在每日一次或两次口服给药之后提供在单剂量TU之后展现出两个最大值的睾酮十一烷酸酯药动学(PK)曲线。具体地，第一峰可以为第二峰的最大浓度的25%至300%的范围。这两个最大值被1至5小时，优选约3小时分开。本发明的制剂，通过体外评价具有立即释放特性，当给药时，产生具有改性释放制剂的特征的这两个最大值PK曲线，即2至5小时的睾酮的长期水平。优选地，睾酮在平台处的浓度为接受药物组合物的患者的正常生理范围。其他公开的口服TU给药之后TU的PK曲线不具有这个惊人的特征(参见Yin等人J.ofAndrology(2012)33:190-201;和Schnabel等人)。

在本发明的其他实施方案中，提供配制成SEDDS或SMEDDS或SNEDDS组合物形式的包含睾酮十一烷酸酯(TU)的口服药物组合物，其在每日一次或两次口服给药之后提供惊奇的接近生理值的DHT/T比率。美国专利申请公开No.2011/0251167提供各种睾酮替代疗法的DHT/T比率的表。先前报道的用于口服TU药物产品的最低值为0.24至0.25(美国专利申请公开No.2011/0251167)。本文中所述的制剂提供经24小时的约0.18的平均值。由于DHT为睾酮的主要代谢物，为基础雄激素（人类雄性前列腺对其响应），并被认为造成前列腺放大（通常观察成良性前列腺增生(BPH)），因此DHT/T比率是重要的。

在本发明的又其他实施方案中，提供配制成SEDDS或SMEDDS或SNEDDS组合物形式的包含睾酮十一烷酸酯(TU)的口服药物组合物，其在每日一次或两次口服给予性腺机能减退的对象之后，所述制剂有效获得比早晨剂量的C_avg少约20%的晚间剂量的C_avg。在另一实施方案中，当一日两次给药于性腺机能减退对象时，所述制剂有效获得与早晨剂量的C_avg大致相同的晚间剂量的C_avg。在又其他实施方案中，C_avg0-24DHT/T比率比没有植物固醇酯的制剂的DHT/T比率低5-25%。

在本发明的另一实施方案中，当分散于模拟胃液(SIF)或空腹状态模拟肠液(FaSSIF)或进食状态模拟肠液(FeSSIF)中时，SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂在<15min中释放大于约80%的TU。在本发明的特定实施方案中，当分散于选自水、空腹状态模拟肠液(FaSSIF)和进食状态模拟肠液(FeSSIF)的溶解制剂中时所述制剂在60分钟中释放大于约10%、大于约20%、大于约30%、大于约40%、大于约50%、大于约60%、大于约70%、大于约80%、大于约90%的溶解的睾酮十一烷酸酯。

在本发明的另一实施方案中，所述SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂展现出在水中在体外的百分比释放，表明在1小时内从组合物的基本上全部溶解的睾酮酯的释放。在又其他实施方案中，所述SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂展现出在水中在体外的百分比释放，表明在1小时内从组合物的约少于50%的溶解的睾酮酯的释放。

在本发明的其他实施方案中，所述SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂展现出体外溶解特征的百分比，表明在30分钟内从组合物的基本上全部溶解的睾酮酯的释放。

在本发明的其他实施方案中，所述SEDDS或SMEDDS或SNEDDS制剂在磷酸盐缓冲盐水中展现出体外溶解特征的百分比，表明在1小时内从组合物的基本上全部溶解的睾酮酯的释放。

在优选的实施方案中，本发明的制剂的治疗剂为TU，其当对性腺机能减退雄性给予不多于一日两次时在此类雄性中提供平均稳定状态血清水平（浓度）的睾酮，其落入期望的“正常”或正常的范围(即约300ng/dL至约1140ng/dL)。此外，本发明的制剂设计成自乳化药物递送体系(SEDDS)或自微米乳化药物递送体系(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送体系(SNEDDS)，从而在与水性环境例如在胃肠道中的肠液混合之后形成含TU的乳液或微米乳液或纳米乳液。

在本发明的一种实施方案中，睾酮和/或在睾酮分子的C-17位置的酯，单独地或与其他活性成分组合，可以使用SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂口服递送。例如，睾酮十一烷酸酯的各种实施方案可以与I型或II型5a-还原酶的口服活性抑制剂或与合成孕酮或与PDEV抑制剂组合，如本文中讨论的。

尽管描述和示例了睾酮的十一烷酸酯(即TU)的本发明的很多实施方案，但基于说明书教导考虑并可以使用疏水性化合物的其他酯包括T。对于本领域普通技术人员而言从本文中的教导容易地显著的是SEDDS、SMEDDS、和SNEDDS和从其获得的组合物适合口服递送其他睾酮酯，例如短链(C₂-C₆)、中链(C₇-C₁₃)和长链(C₁₄-C₂₄)脂肪酸酯，优选睾酮的中链脂肪酸酯。

当配制SEDDS/SMEDDS/SNEDDS时的一个重要的考虑为避免药物在肠内腔中在体内稀释时的沉淀。因此，该体系中使用的组分针对该药物应该具有高溶解能力，确保所得分散体中药物的溶解。

在一种实施方案中，本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂包含溶解在植物固醇脂肪酸酯中的T-酯和包含一种或多种疏水性表面活性剂和一种或多种亲水性表面活性剂的混合物。

在本文中定义的亲脂性或疏水性表面活性剂为水难溶性或水不溶性的并具有低于10，优选低于5的亲水-亲油平衡(HLB)值并更优选1至3的HLB。HLB为表面活性两亲分子例如表面活性剂的亲水性和疏水性基团的关系的经验表达。其用于索引表面活性剂和其值为约1至约45并包括非离子型和离子型表面活性剂。熟知的是HLB越高，水溶性/分散性的表面活性剂越多。示例性的疏水性表面活性剂包括但不限于Maisine35-1、Imwitor742、CapmulMCM、CapmulPG12、Lauroglycol90、LauroglycolFCC、Caproyl90、Captex250、选自辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸的脂肪酸。本文中使用的亲脂性表面活性剂也可以称为水难溶性表面活性剂或疏水性表面活性剂。

根据本发明的一个方面，递送体系（例如植物固醇脂肪酸酯、疏水性和亲水性表面活性剂）的各组分单独地具有溶解的特征和贡献以部分溶解活性成分。基本上贡献于溶解药物的那些疏水性表面活性剂可以在本文中称为“初级”溶剂。

然而，应该理解为也可以通过溶剂/制剂的温度影响溶解度。包含例如约35%睾酮十一烷酸酯的本发明的制剂在30℃或高于30℃包括37至约50℃范围下保持可溶解。

亲水性表面活性剂组分是实现胃肠道中SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂的期望的分散性和药物释放需要的。即，亲水性表面活性剂，除了充当次级溶剂之外，可以被需要释放从植物固醇脂质载体基质或初级溶剂释放药物。在该方面，包含高HLB表面活性剂例如CremophorRH40，为优选的实施方案。可以调节高HLB表面活性剂的水平（量）以提供最佳药物释放而不损害活性成分的溶解。本文中定义的亲水性表面活性剂为水溶性的并具有大于10的HLB值。示例性的亲水性表面活性剂可以包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、氢化蓖麻油乙氧基化物、棕榈酸和硬脂酸的PEG单-和二酯、脂肪酸乙氧基化物、和其组合。本文中使用的亲水性表面活性剂也称为水溶性表面活性剂。理解为各种表面活性剂和其他赋形剂的商品名可以随时变化。具体地，制造商可以将商品名'Cremophor'替换成'Kolliphor'，但本领域技术人员容易地理解命名物质的身份。

在其他实施方案中，本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂另外包含多于一种疏水性表面活性剂和/或多于一种亲水性表面活性剂。

本发明的递送体系制剂的各组分因此分别具有溶剂特征和贡献以部分溶解活性成分。以该方式，在不受理论束缚或限制的情况下，本发明不需要另外的溶剂，例如助溶剂，但这些可以任选包含在本发明的体系和制剂中。

在本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂中可用的任选助溶剂包括但不限于水、短链单-、二-、和多羟基醇，例如乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、碳酸亚丙酯、平均分子量为约200至约10,000的聚乙二醇、二乙二醇单乙醚(例如TranscutolHP)、和其组合。在一种实施方案中，助溶剂例如乙醇或其他单羟基醇优选一起排除。生育酚是良好的助溶剂并也可以充当抗氧化剂作用以改善SEDDS/SMEDDS/SNEDDS的稳定性。

在一种实施方案中，本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂任选包含dl-α-生育酚作为助溶剂。在此类实施方案中，所述助溶剂可以约0%至约25%的量存在，在特定实施方案中以约0%至约15%和约0%至约5%的范围存在。

可以包含在本发明组合物中的其他任选成分为常规用于油基药物递送体系的那些，例如抗氧化剂例如生育酚、生育酚乙酸酯、抗坏血酸、丁基羟基苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚和没食子酸丙酯；pH稳定剂例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和磷酸氢钾；增稠剂/悬浮剂例如氢化植物油、蜂蜡、胶态二氧化硅、甘露醇、树胶、纤维素、硅酸盐、膨润土；调味剂例如樱桃、柠檬和八角调料；甜味剂例如阿司帕坦、acesulfaneK、三氯蔗糖、糖精和环磺酸盐；等。

在本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂中，植物固醇脂肪酸酯、一种或多种疏水性表面活性剂和一种或多种亲水性表面活性剂的相对比率对于实现本发明需要的药动学曲线是重要的。最具体地，本发明的制剂具有一定比率的总疏水性表面活性剂和总植物固醇脂肪酸酯，其不仅能够溶解相对大量的T-酯（例如大于15%,18%,20%,或25%），而且能够提供T-酯从制剂的最佳释放。优选地，所述总疏水性表面活性剂（例如油酸+Imwitor742或油酸+Maisine35-1，其全部被认为是疏水性表面活性剂）与植物固醇脂肪酸酯的比率(w/w)落入约1:2至9:1，并更优选约6:1至1:1，并最优选约2:1至1:1的范围。

因此，在特定表面活性剂中，本发明涉及包含如下物质的药物组合物，其中百分比基于所述制剂的总重量：

约10至约25重量%的溶解的睾酮十一烷酸酯;

约10至约37.5重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物，其选自CremophorRH40和CremophorEL-35;

约10至约65重量%的Maisine35-1、油酸、Imwitor742、Lauroglycol90、或其组合;

约2至约65重量%的植物固醇酯;和

约0至约5重量%的dl-α-生育酚,

其中所述组合物自分散在水性环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

在本申请的实施例中提供本发明的示例性制剂。此类示例性制剂包括但不限于称为E-81、E-82、E-83、E-84和E-85的制剂。在实施例9中在表45中提供TU在此类制剂中的溶解度。

在另一实施方案中，本发明涉及包含以下物质的药物组合物，其中百分比基于所述制剂的总重量：

约10至约25重量%的溶解的睾酮十一烷酸酯;

约10至约15重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物，其选自CremophorRH40和CremophorEL-35;

约15至约65重量%的Maisine35-1、油酸、Imwitor742、Lauroglycol90、或其组合;

约10至约25重量%的植物固醇酯;和

约0至约5重量%的dl-α-生育酚,

其中所述组合物自分散在水性环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

在另一实施方案中，本发明涉及用于给药一种或多种治疗剂的制剂，该制剂包含：至少一种亲脂性、水难溶性治疗剂；亲水性表面活性剂；疏水性表面活性剂；和一种或多种植物固醇和/或植物固醇脂肪酸酯，其中所述制剂自乳化成乳液、微米乳液或纳米乳液。在一种实施方案中，除了植物固醇和/或植物固醇脂肪酸酯的任何溶解活性之外，dl-α-生育酚还作为另外的增溶剂被包含。

在其他实施方案中，本发明提供包含如下物质的药物组合物，其中百分比基于制剂的总重量：

亲水性表面活性剂：约5%至约37.5%，优选约10%至约25%，更优选约10%至约20%，并且最优选约10%至约15%;

疏水性表面活性剂：约10至65%，优选约15%至约65%，更优选约30%至约65%，还更优选约35%至约65%，并最优选约35%至约60%;

植物固醇和/或植物固醇脂肪酸酯：约2%至约65%，优选约5%至约37.5%，更优选约10%至约37.5%，最优选约10%至约25%;和

治疗剂：约2.5%至约37.5%，优选约10%至约35%，更优选约15%至约25%，最优选约18%至约25%。

在又另一实施方案中，本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂包含可消化油。此类油可以选自但不限于甘油单酯和甘油二脂和甘油单酯和甘油二脂的聚乙氧基化衍生物。在一种实施方案中，所述可消化油选自但不限于选自如下的植物油：大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、麦胚油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油和杏仁油和其他已知可消化油。

当存在此类可消化油时，在自分散药物组合物中包含可消化油的本发明制剂占所述制剂总重量的约0重量%至约25重量%，优选约10重量%至约25重量%。

在替代实施方案中，本发明的制剂不含可消化油并且这些不包含在所述制剂中。

本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂的特征和性能可以归因于组分和其量的选择。特别地，亲水性表面活性剂与疏水性表面活性剂的比率以及亲水性表面活性剂的绝对量在确定所得制剂的粒度和释放速率中起作用。

在另一实施方案中，本发明的SEDDS/SMEDDS/SNEDDS含有聚乙二醇40氢化蓖麻油（本文中称为"CremophorRH40"）作为表面活性剂、中链甘油单酯和甘油二脂（本文中称为"Imwitor742"）和/或长链甘油单酯和甘油二脂（本文中称为"Masine35-1"）、Lauroglycol、和油酸作为助表面活性剂、植物固醇脂肪酸酯和/或维生素E(dl-α-生育酚)作为增溶剂和TU。在一种实施方案中，Cremophor的量为约10重量%至约37.5重量%；助表面活性剂的量为约10重量%至约55重量%；增溶剂的量为约0重量%至约5重量%；TU的量为约15重量%至约37.5重量%。所述SEDDS/SMEDDS/SNEDDS为液体或半固体质块形式，其然后引入软质或硬质明胶HPMC胶囊中。在本发明的又其他实施方案中，提供自分散药物组合物，其中所述组合物在口服给予有此需要的对象之后有效导致300-1140ng/dL正常范围内的血清睾酮。CremophorRH40为优选的亲水性表面活性剂，优选的疏水性表面活性剂为Imwitor742。除了CremophorRH40之外，SolutolHS-15、Tween80和TPGS也是可用的亲水性表面活性剂；除了Imwitor742之外，丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol90和LauroglycolFCC)、Caproyl90、Labrafil1944、油酸、Maisine35-1和CapmulMCM也是可用的疏水性表面活性剂。

在本发明的另一实施方案中，提供治疗睾酮缺失的方法，该方法包括口服给予性腺机能减退对象有效量的自分散药物组合物，借此每日一次或两次口服给药在对象中提供平均(或平均值)稳定状态血清睾酮浓度C_ave，落入约300至约1140ng/dL的范围。所述组合物与来自脂肪的卡路里量为约15wt%至约50wt%或更多的餐食，更优选含有约30%卡路里来自餐食的脂肪量的餐食一起给予。

本发明的制剂具有自乳化性质，在引入水性流体环境例如采用水性介质或体内肠液稀释之后形成细乳液或微米乳液或纳米乳液。换言之，所述制剂可以具有设计用于在与水性介质接触之后最优稀释的高表面活性剂和脂质含量。本发明制剂的自乳化性质的定性描述可以在体外将其溶解期间外观观察到。另一方面，可以在溶解介质中通过UV/VIS分光光度计使用激光散射和/或浊度测量定量测量乳化液滴的粒度。这些方法的任一种都是可获得的并且是本领域普通技术人员已知的。

随着报道液滴尺寸对药物吸收具有影响，在自乳化之后的粒度测定对于评价自微米乳化体系是关键因素。液滴尺寸越小，为药物吸收提供的截面表面积越大(ArmandM,等人.AmJClinNutr.1999;70:1096-106.)。SEDDS/SMEDDS/SNEDDS的优化基于获得的微米乳化结构域和SMEDDS的粒度。实施例9-11和图13-16的制剂证实在各种液滴尺寸范围包括少于约100nm、约100nm至约200nm、大于约200nm中的自乳化制剂的形成。在另一实施方案中，所述制剂具有约250nm至约4000nm的粒度。在又其他实施方案中，所述制剂具有大于约4000nm的粒度。在特定实施方案中，所述制剂具有该范围粒度内的z-平均的粒度，其对于SNEDDS、SMEDDS和SEDDS为液滴尺寸的边界值。

含有SEDDS/SMEDDS/SNEDDS的制剂可以填充到胶囊中。因此，将自乳化媒介物引入粉末以产生固体剂型是很有利的。近期，含有自乳化混合物的小球通过挤出-滚圆制备。用于递送环孢菌素的固态微米乳液也通过采用肠溶材料涂布预微米乳液制备。类似地，通过使用硅酸钠作为吸附剂使用溶剂-蒸发方法制备生育酚烟酸酯片剂(美国专利申请公开No.2003/0147927)。此类方法通常需要精制加工和仪器。在其他方面，固溶体和固流体(liquisolids)通过将液体药物与选定粉末赋形剂共混制备以形成自由流动、容易压缩的粉末。此类赋形剂包括纤维素或乳糖作为载体和细硅酸盐作为涂料。使用类似方式，引入基于吸附到胶体二氧化硅和微晶纤维素上的微米乳液的固体剂型。在大部分情况下和固流体的情况下，然而，吸附的油-或脂质-基制剂形成在粉末表面上的油的薄膜。该膜导致颗粒粘附和产生展示出差流动和制片特性的质块。为了改善流动和压实性质，降低油载量，或添加细微粒例如硅酸盐或纤维素材料(NazzalS等人.Pharmaceuticaltechnology.2002;86-98)。

根据本发明的药物组合物在环境温度下优选为液体或半固体。此外，这些药物组合物可以通过吸附到固体载体颗粒例如二氧化硅、硅酸钙或偏硅铝酸镁上转化成固体剂型以获得可以填充到硬质胶囊中或压实到片剂中的自由流动的粉末。参见，例如US2003/0072798，其公开内容整体并入本文中作为参考。因此，本文中的术语“溶解的”应该理解成描述活性药物成分(API)，其溶解于液体溶液中或其均匀分散在固体载体中。

本发明优选包含在植物固醇脂肪酸酯、脂质表面活性剂赋形剂的存在下溶解的API（例如上述疏水性和亲水性表面活性剂的任何组合）。因此，使用的表面活性剂的熔点为确定所得组合物在环境温度下为液体或半固体的一个因素。本发明的特别优选的组合物为液体口服单位剂型，更优选填充到硬质或软质胶囊中，例如明胶或非明胶胶囊例如由纤维素、角叉菜胶或pollulan构成的那些。用于封装脂质基药物制品的技术对于本领域普通技术人员是熟知的。本文中所述的递送体系和制剂不限于任何一种封装方法。

本发明在一种实施方案中提供包含溶解在包含至少一种疏水性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂和至少一种增溶剂、植物固醇脂肪酸酯和/或dl-α-生育酚的载体中的睾酮十一烷酸酯的睾酮十一烷酸酯剂型，该剂型在每日一次或两次口服给予患有性腺机能减退或其症状的对象之后提供稳定状态下落入约300至约1140ng/dL的平均血清睾酮浓度。所述组合物与餐食一起给予，所述餐食的来自脂肪的卡路里量为约15wt%至约50wt%或更多，更优选含有约30%卡路里来自餐食的脂肪含量的餐食。

本发明在另一实施方案中提供溶解在包含至少一种疏水性表面活性剂和至少一种亲水性表面活性剂和至少一种增溶剂、植物固醇脂肪酸酯和/或dl-α-生育酚的载体中的睾酮十一烷酸酯的睾酮十一烷酸酯剂型，其中植物固醇为在植物中天然存在的固醇的混合物，并且其中植物固醇脂肪酸酯为工业上采用芥花油和其他植物油乳化的上述植物固醇。植物固醇和植物固醇脂肪酸酯购自ADM。由ADM供应的植物固醇脂肪酸酯已知为Cardioaid-S。植物固醇和/或植物固醇脂肪酸酯的其他供应商可以包括但不限于Cargill和BASF。

根据本发明的药物载体体系和药物制品可以通过用于脂质基药物载体体系的常规技术制备。在一种实施方案中，本发明的载体体系的制备可以如下进行：将植物固醇脂肪酸酯和疏水性表面活性剂组分称重到合适的不锈钢容器中，然后称重亲水性表面活性剂组分并与任何另外的组分一起添加至容器中。在优选方法中，所述疏水性药物可以首先添加至植物固醇脂肪酸酯并在添加疏水性表面活性剂和亲水性表面活性剂组分之前完全溶解。在另一方法中，所述疏水性药物在混合植物固醇、表面活性剂组分和增溶剂和/或油（如果使用的化）之后添加。在任何情况下，可以通过使用均化混合机或其他高剪切装置和高温（特别是当使用高熔点表面活性剂时）进行组分的混合以确保全部组分在添加药物之前或之后为均匀液态。

本发明的药物组合物可用于睾酮疗法。睾酮是男性的主要内生雄激素。睾丸中的睾丸间质细胞每天产生约7mg的睾酮，导致约300至约1140ng/dL的血清浓度。女性在卵巢和肾上腺中也合成睾酮，但量为在正常男性中观察到的约十分之一。循环睾酮的大部分(>98%)一定为性激素结合球蛋白和白蛋白并仅当以游离形式释放时为生物活性的。本文中使用的术语“游离”是指不束缚于或限制在，例如本文中所述的本发明制剂的生物分子、细胞和/或脂质基质内。通常，本文中所述的“游离”药物是指容易进入血清中的代谢酶循环的药物。

尽管本发明并非意在递送睾酮或其任何特定酯，但已经发现TU提供使其用途在一些实施方案中更优选的独特的化学和物理性质。

此外，发明人已经意外地发现在本发明的制剂中使用TU和植物固醇脂肪酸酯与已经报道的比没有植物固醇脂肪酸酯的其他形式和TU的口服制剂基本上更低的血清DHT与T比率相关(US2012/0135069,Roth等人,2012)。睾酮与雄激素受体直接作用或在其通过5a-还原酶的作用转化成DHT之后作用。DHT比睾酮为更有效的雄激素并且其升高的水平被一些科学家认为提高前列腺癌的危险。以该方式，本发明相对于其它已知的睾酮递送媒介物提供另一出乎预料的优点。

另外，通过改变植物固醇脂肪酸酯与疏水性表面活性剂（例如，油酸、Imwitor742、Maisine35-1、lauroglycol和其组合）的比率，如本文实施例中更全面描述地，TU&DHTU的吸收曲线和T&DHT的PK曲线可以调节成最小化尖C_max峰，导致相对于不含植物固醇脂肪酸酯的制剂更平滑的PK曲线。已经公开了不含植物固醇脂肪酸酯的用于制剂组合物的TU&DHTU的吸收曲线和T&DHT的PK曲线(US2012/0135069,Roth等人,2012)。在特定实施方案中，通过改变制剂中的一种或多种可消化油、植物固醇和/或植物固醇酯、亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂、和dl-α-生育酚调节PK曲线。

本发明的特定实施方案在以下的非限制性实施例中提供。表33和44提供根据本发明教导的TU的各种SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂的组合物细节。为了计算目的，1mg的T等于1.58mgT-十一烷酸。

对于本领域技术人员明显的是某一类别中表面活性剂（例如疏水性、亲水性等）可以与来自该同一类别的另一表面活性剂交换。因此，尽管表32列举了包含油酸,Imwitor742,Caproyl90,CapmulMCM,Maisine35-1的制剂，但本领域技术人员应该意识到其他疏水性表面活性剂（例如上文列举的那些）也是合适的。类似地，尽管表32列举了包含CremophorRH40的制剂(HLB=13)，但本领域普通技术人员应该意识到其他亲水性表面活性剂（例如上文列举的那些）可以是合适的。

在本发明的又其他实施方案中，本文中公开的药物组合物也可以适合减轻雄性节育的某些策略的一些副作用。例如，孕酮基雄性节育基本上抑制促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)，从而抑制精子形成，导致临床精子缺乏（定义成对于连续2个月低于约1百万个精子/mL精液）。然而，孕酮的给予也具有明显降低稳定态血清睾酮水平的不期望的副作用。

在此类情况下，例如可能优选的是提供附随于睾酮或睾酮衍生物(例如TU)的孕酮的制备。更优选地，提供包含孕酮—以基本上抑制LH和FSH产生的量—和睾酮的根据本发明的药物制品。在一些实施方案中，所述药物制品用于每日一次口服递送。

在本发明的又其他实施方案中，本文中公开的药物组合物也可以适合减轻睾酮给予的一些副作用，例如但不限于最小化通过口服、肠胃外、肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服和/或皮下途径给药递送的当前可获得的睾酮和/或睾酮酯产品观察到的HDL-C降低效果。

本发明的制剂可以提供经几小时可以递送睾酮到血清中的长期释放制剂。确实，根据本发明的血清睾酮的半衰期为3至7小时，优选大于4、5、或6小时。相比之下，男性中睾酮的血清半衰期被认为是10至100分钟。

不受理论约束或限制，据信本文中出现的制剂在一方面借助于肠淋巴系统而非凭借门脉循环通过改善其中药物的吸收实现这些效果。在另一方面，再次不受理论约束或限制，据信通过使用睾酮酯，脱酯化需要的时间有助于更长的T半衰期。

本发明的口服剂量可以给予需要睾酮疗法的患者每约12小时一次以保持需要水平的血清睾酮。在更优选的实施方案中，口服剂量给予需要睾酮疗法的患者每约24小时一次。通常，“需要的”睾酮水平为在特征在于没有睾酮缺失的人类对象中存在的那些水平。在一种实施方案中，需要睾酮疗法的患者选自成年雄性、成年雌性、和青春期人类。

本发明解决提供在人体中良好吸收的口服活性雄激素制剂的问题。通过借助于肠淋巴基本上排他吸收睾酮十一烷酸酯的狗(ShacklefordJ.Pharmacol,andExp.Ther.,925-933,2003)和人类(Coert等人,ActaEndocrinol(Copenh),789-800,1975;Nieschlag等人,ActaEndocrinol(Copenh),366-374,1975;Horst等人,KlinWochenschr,875-879,1976)研究良好地实现，从而绕过肝代谢。

具体地，本发明提供含有植物固醇的睾酮十一烷酸酯的SEDDS、SMEDDS和/或SNEDDS制剂，其相比于目前商业产品Andriol^?Testocaps^?和已知的SEDDS制剂提高TU的淋巴吸收约10%至约300%(美国专利申请No.2008/0317844;美国专利申请No.2010/0173882)。本发明还提供具有比当前已知的TU制剂更高强度的TU和/或睾酮的制剂。本发明的一个实施方案还考虑经最多12小时的时间以生理学有效水平释放治疗剂到患者系统中的制剂。优选地，所述制剂经最多24小时的时间以生理学上有效的水平释放所述治疗剂到患者系统中。

本发明提供其中所述制剂对于治疗剂的立即释放、治疗剂的持续释放、治疗剂的延迟释放、和/或治疗剂的任何其他改性释放的任一种有效的实施方案。在一种实施方案中，本发明提供配制用于睾酮和/或睾酮酯的立即和改性释放的组合的组合物。

激素例如睾酮或雌激素的口服给药已经证实具有挑战性。睾酮通常通过口服法以结合形式作为睾酮十一烷酸酯、甲基睾酮或睾酮环糊精复合物给药，以避免首过效应。当以激素替代疗法的方案给药时，期望具有持续释放性质，然而睾酮的这些形式必须每天多次给药。

一般认为睾酮本身可以通过口服法给药。根据GoodmanandOilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版，口服给予睾酮导致吸收到肝循环中但导致肝脏的快速代谢。因此，口服法被认为在全身递送睾酮中无效。然而，一些研究人员进一步研究口服给予睾酮。

SvendJohnsen等人在题目为"TherapeuticEffectivenessofOraltestosterone,"的公开(Johnsen等人,Lancet,1974,21;2(7895):1473-5)中描述对没有睾丸功能的四位患者口服给予200mg的粒度为2至5微米的微粉化睾酮。发现，对于约5至7小时的时间，患者的总血清睾酮为约300至900ng/dL。Johnsen等人推荐每日两次给予200mg睾酮。然而，Johnsen等人没有解决改善睾酮的药动学性质从而每天仅一次给予所述剂量。

MarieF?gh等人在题目为"Serum-TestosteroneDuringOralAdministrationofTestosteroneinHypogonadalMenandTranssexualWomen,"的公开(F?gh等人,Acta.Endocrinol.(Copenhagen),1978,87(3):643-9)中记载每日两次口服给予200mg微粉化睾酮。对于大于约12小时，两次给药提供在正常范围内的总血清睾酮。对于约5至7小时，单200mg剂量的口服给予的粒度为约125-400微米的睾酮提供正常范围内的总血清睾酮。鉴于保持需要血清水平的睾酮需要的大剂量和此类剂量可能的副作用，F?gh等人推荐不口服给予睾酮。

P.R.Daggett等人在标题为"OralTestosterone,aReappraisal,"的文章(Daggett等人,HormRes.1978,9(3):121-9)中记载每日两次口服给予200mg的微粉化睾酮。所述剂量提供双峰效果，其中对于每个峰具有需要水平的血清睾酮持续4小时。Daggett等人发现给予口服睾酮为“不合适于应用途径”。

Nieschlag等人在标题为"InfluenceofSex,TesticularDevelopmentandLiverFunctionontheBioavailabilityofOralTestosterone,"的公开(Nieschlag等人,Eur.J.Clin.Invest.1977,7(2):145-7)中描述对性腺机能减退男性口服给予63mg的睾酮/花生油。睾酮的血清水平升高到需要的水平持续约1至2小时的时间。Nieschlag等人述及口服睾酮“应该被谨慎考虑，因为需要的较高睾酮剂量会超出肝脏代谢睾酮的发育能力”。

在一般的共识的背景下，睾酮不能有效口服给药，上述文献中没有讨论提供持续释放性质或合并睾酮与睾酮酯以调节释放特征的可能性。

本文中使用的“改性释放”是指在相同条件下通过相同途径的给药不同于药物的立即释放的药物释放。改性释放可以包括立即释放、持续释放和/或延迟释放的任一种。本文中使用的“持续释放”一般是指药物释放，其中对患者可用的药物水平经一段需要的时间段保持在某一水平。使用各种方法和制剂提供药物的持续释放。记载持续释放方法的美国专利No.5,567,439并入本文中作为参考。

在本发明的一种实施方案中，对象中需要的所得总血清睾酮水平在雄性对象中为约300至约1100ng/dL，在雌性对象中为约30至约110ng/dL。本发明的制剂，采用睾酮或TU作为治疗剂对于约8至约12小时的最短时间段递送需要水平的血清睾酮。在给予采用睾酮或TU作为治疗剂的本发明制剂之后，需要水平的血清睾酮可以保持多于12小时。在其他实施方案中，需要水平的血清睾酮可以保持约24小时。

在本发明的示例性实施方案中，所述制剂设计成用于一日三次(tid)、一日两次(bid)、或一日一次(qd)给药。本发明制剂的给药可以在目标对象中通过实现需要的所得水平的总血清睾酮的任何方案进行。

本发明的制剂和方法提供给予睾酮和/或睾酮酯以及固醇和/或固醇酯以实现改善的持续释放性质的能力，如本文中更充分记载的。在一种实施方案中，所述给药为口服递送。在其他实施方案中，所述给药为肠胃外、透皮、经鼻、舌下、含服或皮下。

尽管本文中各个实施方案描述口服递送包含治疗剂的制剂和药物组合物，还预期通过提供治疗有效水平的治疗剂的任何适合的递送机制进行药物递送。与选定的治疗剂和固醇或固醇酯相容的其他递送途径也被考虑在本发明中。因此，本文中描述的制剂或药物组合物的递送方法包括但不限于舌下给药、含服给药、肠胃外给药、腹膜内(i.p.)给药、静脉内(i.v.)给药、动脉内(i.a.)给药、局部给药、头皮给药、皮肤内(i.d.)给药、肌肉内(i.m.)给药、皮下(sc)给药、和经鼻给药。

在其他实施方案中，本发明提供包含多于一种治疗剂的制剂。在本发明制剂中包含第二治疗剂的情况下，初级治疗剂与次级治疗剂的重量比可以变化并取决于每种成分的有效剂量。包含在所述组合物中的每种治疗剂或剂型将以治疗有效量存在。

如上文详细描述的，通过优化治疗剂的淋巴吸收可以降低肝脏中高首过效应导致的治疗剂的低生物利用度。本发明能够通过包含固醇的制剂改善睾酮酯和/或睾酮和睾酮酯的组合的淋巴吸收。在一种实施方案中，所述固醇为植物固醇。在本文中示出固醇、植物固醇和/或植物固醇酯调节为亲脂性的治疗剂的溶解性、稳定性、吸收、代谢和药动学特征。

在另一实施方案中，本发明提供用于给予治疗剂的SEDDS、SMEDDS和/或SNEDDS制剂，其中所述制剂除了治疗剂之外还包含固醇，以提高所述治疗剂的需要的溶解性、稳定性、吸收、代谢和/或药动学特征的性质。在特定实施方案中，所述治疗剂选自睾酮和睾酮十一烷酸酯。

本文中使用的“稳定性”包括所述制剂和所述治疗剂的稳定性，在给药之前和在给予个体之后。在给药之前改善的稳定性能够获得更长的保质期、较少的保护包装、或在更侵略性环境中储存。在给药之后的改善的稳定性能够改善药动学性质，例如较高的暴露或较长的作用时间。

本文中使用的“固醇”包括全部植物、动物和真菌固醇。所述固醇可以为纯或可以为固醇混合物。在一种实施方案中，所述固醇为胆固醇。在另一实施方案中，本文中使用的固醇为"植物固醇"，一种植物固醇或甾烷醇，一般是指植物来源的固醇或植物来源的甾烷醇、添加至食物的植物素或补充物。术语固醇的使用还包括任何植物来源的、动物来源的或真菌来源的固醇的任一种的固醇酯。本文中使用的“固醇酯”是指已经通过在脂肪酸和固醇或甾烷醇之间形成酯键酯化的植物固醇或甾烷醇。酯化中使用的脂肪酸为植物来源的、动物来源的或真菌来源的。酯化在肠细胞中发生和也为工业过程。酯化可以产生更脂溶性的植物固醇和甾烷醇从而它们容易地引入含脂肪食物包括人造黄油和色拉调味料中。本文中使用的示例性固醇可以包括但不限于植物固醇、胆固醇、β-谷固醇、和/或二氢谷固醇。在特定实施方案中，本发明的制剂包含植物固醇、植物固醇酯和/或植物固醇脂肪酸酯。此类可以包含任何植物固醇、植物固醇酯和/或植物固醇脂肪酸酯的混合物。在另一实施方案中，本发明的制剂包含两种或更多种植物固醇、植物固醇酯和/或植物固醇脂肪酸酯的混合物。

在本发明之前，熟知的是对象的进食状态或空腹状态的对象能够严重干扰治疗剂向该对象的递送。如上文所述，食物和药物之间的作用应该单独评价。

Borgstrom等人(J.ClinInvest;36:1521-1529,1957)和Carey等人(AmJMed;49:590-598,1970)的先驱工作以及其他贡献于如下发现：进食状态下胆汁酸混合的胶束(BAMM)和空腹状态下胆汁酸(BA)胶束构成造成递送或呈现极度亲脂性药物至肠上皮细胞刷状边界区域的内生表面活性剂体系。

ClogP(计算的logP)为12和水溶解度为约10ng/mL的胆固醇通过存在溶解于BAMM液滴的胆固醇有效地从肠吸收到肠上皮细胞刷状边界粘膜，随后碰撞转移至多糖-蛋白质复合物。很多其他极度不溶和亲脂性化合物更有效地在进食状态下吸收，其中存在BAMM。由于在进食状态下比空腹状态下更高的胶束浓度，所述BAMM体系比BA体系更有效。存在于食物中的植物固醇具有类似的ClogP和溶解度，但在侧链结构中稍微不同并代替来自BAMM的胆固醇的显著百分比并降低胆固醇吸收。

因此，本发明人选择固醇用于研究，提供了对各种亲脂性药物的溶解性、稳定性、吸收、代谢和/或PK曲线的调节作用。由本发明的制剂和方法中的固醇提供的调节效果取决于固醇浓度。在特定实施方案中，所述固醇为溶解在制剂中和/或作为固体与制剂共同给药的植物固醇。由于植物固醇在性质上非常亲脂(logP=12)，悬浮于脂质基制剂中的高浓度植物固醇坚固地结合至亲脂性药物，使得药物不溶并且对于吸收不可行。然而，溶解于脂质基制剂中至饱和(约1%至约20%)的植物固醇提高亲脂性药物的溶解度并提高生物利用度(表1-20和图5和6)。

在迄今为止完成的食物影响研究和管制机构颁发的指导中，已经强调饮食的脂肪含量和其对药物吸收的影响。没有关注各餐食中存在的脂肪类型（饱和、单不饱和、多不饱和等）和胆固醇或植物固醇的量。植物油含有大量不同于胆固醇的固醇，区别在于在侧链中具有乙基或甲基或不饱和度。主要成分—谷固醇、豆固醇和菜油固醇—可以基本上等于食用胆固醇的量存在于西方饮食中(MiettinenTA,TilvisRS,KesaniemiYA.AmJEpidemiol.1990;131:20-31)。最主要的是β-谷固醇，其不同于胆固醇，区别在于其在侧链的碳24处具有乙基。在20世纪50年代早期，发现添加谷固醇到胆固醇进食的鸡肉或兔肉饮食中降低了这两种物种中的胆固醇水平并抑制后者的动脉粥样化形成(PollakOJ,KritchevskyD.MonogrAtherosclerosis,1981;10:1-219)。在1950至1960之间广泛研究了谷固醇或大豆固醇的混合物作为胆固醇降低试剂(LeesAM,MokHYI,LeesRS,McCluskeyMA,GrundySM.Atherosclerosis,1977;28:325-338)。所述制品实现了大约10%的胆固醇降低(VahounyGV,KritchevskyD.In:SpillerGA,ed.NutritionalPharmacology.NewYork,NY:AlanRLissInc;1981:31-72.)。作用模式表现为涉及抑制胆固醇吸收，不过植物固醇本身吸收非常差(TilvisRS,MiettinenTA.AmJClinNutr.,1986;43:92-97)。据信胆固醇吸收的抑制机制通过结晶和共沉淀进行。在含有500mg胆固醇的餐食中，1g的β-谷固醇的消化降低胆固醇吸收42%(MattsonFH,GrundySM,CrouseJR.AmJClinNutr.,1982;35:697-700)。血浆胆固醇的降低可能由于LDL受体活性的升高。然而，血浆胆固醇的下降相对低于吸收的降低，大概由于胆固醇合成中的补偿提高。

在二十世纪八十年代，表明二氢谷固醇、5-a饱和谷固醇衍生物比谷固醇更有效地并以低于谷固醇的剂量降低胆固醇和血清胆固醇的肠吸收(HeinemannT,LeissO,vonBergmannK.,Atherosclerosis,1986;61:219-223)。在近期研究中(MiettinenTA,PuskaP,GyllingH,VanhanenH,VartiainenE.,New.Eng.J.Med.,1995;333:1308-1312)，二氢谷固醇与人造黄油相互酯化，所得产物(每天1.9至2.6g谷固醇)在轻微高胆固醇血症的群体中展现出血胆固醇过少的效果。血浆胆固醇的平均1年的降低为10.2%。不吸收二氢谷固醇并且不显示被脂溶性维生素吸收干扰。

植物固醇具有在人体中安全使用的长期历史。在1954和1982之间在美国市售药物Cytellin^?。剂量为6-18g/d，对于不响应于标准剂量的那些患者而言推荐较高的剂量。据报道高至45g/d的剂量被良好地耐受而没有严重的副作用(EliLillyPackageInsertM100SuspensionCytellin^?(β和二氢β谷固醇)。药物产品表明高胆固醇血症的降低。日期1954)。在当代，自从约1995，已经使用植物固醇作为人造黄油添加剂，引入甾烷醇酯至芬兰市场，在2000年在EU的NovelFoods条规下引入固醇酯。作为市场准入的需要，在EU进行上市后监控，其中没有报道不可预期的副作用(LeaLJ,HepburnPA.Safetyevaluationofphytosterolesters.Part9:ResultsofaEuropeanpost-launchmonitoringprogramme.FoodChemToxicol,2006;44:1213-22.)。用于人造黄油和其他食物的推荐的植物固醇/甾烷醇剂量比Cytellin^?相对低。目前推荐植物固醇的每日两次400mg的消耗水平。(2003年2月24日的新闻稿在WorldWideWeb地址:npicenter.com/anmtemplates/newsATemp.aspx?articleid=4011&zoneid=3)。

已经示出海用油、二十二碳五烯酸(EPA;22:5(n-3))和二十二碳六烯酸(DHA;22:6(n-3))中的主(n-3)长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)具有宽范围的生理效应，从循环血浆脂质至类二十烷酸和细胞因子产生的变化。存在响应于高剂量(1-5gmd)(n-3)LCPUFA油补充的支持甘油三酯降低和循环HDL-胆固醇改善的显著证据。

在近期临床研究中，发现(n-3)LCPUFA(1.4g/d)作为油和植物固醇(2g/d)的组合补充在血脂过多男性和女性中具有协同和补充脂质降低效果。植物固醇和(n-3)LCPUFA的组合已经示出降低血浆总胆固醇13.3%和降低LDL-胆固醇12.5%。通过单独的(n-3)LCPUFA(7.1%)和与植物固醇(8.6%)组合提高HDL-胆固醇浓度，而单独的植物固醇治疗没有效果。通过单独的(n-3)LCPUFA(22.3%)和与植物固醇(25.9%)组合降低血浆甘油三酯浓度，而单独的植物固醇治疗没有效果(MichelleA.Micallef等人,J.Nutr.138:1086-90,2008)。

睾酮由于其HDL-C降低效果作为男性中冠状动脉疾病的性别相关的危险因素之一。按周给予雄性力量举重运动员(powerlifter)200mgTE显著降低HDL-C和载脂蛋白A但不改变总胆固醇、LDL-C或甘油三酯水平(Zmuda等人,Metabolism42:446-450,1993)。

在其他实施方案中，可以使用含有LCPUFA和植物固醇的本发明的睾酮和/或睾酮酯制剂最小化采用当前获得的通过口服、肠胃外、肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服和/或皮下途径给药递送的睾酮和/或睾酮酯产品观察到的HDL-C降低效果。

在一种实施方案中，本发明提供用于口服给予包含睾酮、睾酮十一烷酸酯和/或另一睾酮酯与植物固醇组合的治疗剂的SEDDS、SMEDDS和/或SNEDDS制剂，其中植物固醇提供一种或多种如下的调节：睾酮或睾酮酯的溶解性、稳定性、吸收、代谢和药动学特征。溶解的植物固醇和/或植物固醇酯的浓度为约1%至约38%的制剂，优选在制剂中溶解的约5%至约37.5%，更优选约10%至约25%以展现出需要的调节效果。

在其他实施方案中，本发明提供用于口服给予包含睾酮、睾酮十一烷酸酯和/或另一睾酮酯与植物固醇、植物固醇酯和/或植物固醇脂肪酸酯的组合的治疗剂的SEDDS、SMEDDS和/或SNEDDS制剂，并且还包含疏水性表面活性剂、亲水性表面活性剂。在其他实施方案中，所述制剂独立地还包含除了植物固醇、植物固醇酯和/或植物固醇脂肪酸酯之外的可消化油和/或增溶剂。

在另一实施方案中，所述制剂除了植物固醇和治疗剂之外还包含LCPUFA、LCPUFA油、LCPUFA酯和其混合物。

在又其他实施方案中，所述制剂除了植物固醇和治疗剂之外还包含增溶剂（脂质、表面活性剂等）和LCPUFA、LCPUFA油、LCPUFA酯、和其混合物。

在一种实施方案中，SEDDS、SMEDDS或SNEDDS制剂中的植物固醇、植物固醇酯和/或植物固醇脂肪酸酯的量是有效调节溶解性、稳定性、代谢和/或生物利用度以对于最少约8至约12小时递送需要的PK曲线的量。在另一实施方案中，所述调节会持续长于12小时，优选约24小时。该调节效果对于激素替代方案是重要的，例如在患有部分雄激素缺陷的老年男性中(PADAM患者)，在于睾酮的不足血浆水平能够适当地校准。

对于激素替代疗法(HRT)而言的剂量方案的另一实施方案涉及对性腺机能减退男性口服给予睾酮和/或睾酮酯制剂持续特定时间(1周至6个月)以实现正常生理学水平的睾酮(300ng/dL-1100ng/dL在雄性对象中)，然后每（6-12周）肠胃外给予长期作用的本发明的肌肉内产品用于维持治疗。

如上文中详细描述的，持续性溶解在用于改善水不溶性的亲脂性药物的生物利用度的制剂中需要的特征。在一种实施方案中，本发明包括如下制剂，其包含治疗剂、固醇和非固醇增溶剂（用于溶解治疗剂）。因此，吸收不取决于制剂的治疗剂在患者胃肠道中的溶解，因为制剂中的全部或大部分治疗剂已经在给予患者之前溶解，提高了吸收可获得治疗剂的量。在具体实施方案中，所述治疗剂选自睾酮和睾酮十一烷酸酯，所述固醇为植物固醇。

本文中涉及的“增溶剂”还可以指“增溶试剂”。这两个术语交叉使用。

本发明制剂中包含的增溶剂为具有至少约1mg/g增溶剂，更优选至少约40mg/g增溶剂，和最优选至少约100mg/g增溶剂的TU的溶解度的任何药学上可接受的材料。所述增溶剂优选以在给药之后容易吸收的形式以使大部分治疗剂溶解在所述组合物中并能够提供立即和治疗有效量的治疗剂于患者的量存在。在一种实施方案中，所述治疗剂为睾酮十一烷酸酯，其为患者提供治疗有效量的睾酮。优选地，当在给予含所述组合物的剂型之后所述组合物与水性介质（特别是胃肠流体）接触时，本发明的增溶剂也可以提高TU和任何其他治疗剂的溶解度。因此，本文中提供的增溶剂改善TU和任何其他治疗剂的溶解特征并从而TU或任何其他治疗剂的生物利用度。在各种实施方案中，所述增溶剂为非固醇增溶剂。

在一种实施方案中，所述增溶剂选自甘油三酯、甘油二脂、甘油单酯、游离脂肪酸、和脂肪酸酯和其衍生物，单独地或组合地。增溶剂的实例包括但不限于丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，例如具有C_8-12脂肪酸链的合成的中量甘油三酯或其他衍生（合成）甘油三酯和在Miglyol810,812,818,829和840下商购的已知类型、亚油酸、亚油酸乙酯、游离脂肪酸形式的鱼油、它们的酯化和它们的酯交换产品，例如已知类型和在PAX6000FA,EPAX4510TG下可商购的酯化和酯交换产品，单独地或组合地。另外的实例包括通过单独混合制备的或作为植物油（例如大豆油、杏仁油、葵花油、橄榄油或玉米油）和甘油的酯交换产物制备的植物油和C_12-18脂肪酸甘油单酯、甘油二脂和甘油三酯。特别优选的低级醇脂肪酸酯包括油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和其混合物。

在药物制剂的领域中，已知维生素E物质出于它们降低的潜能已知并通常用作药物组合物中的抗氧化剂。然而，发明人发现维生素E物质具有对于睾酮十一烷酸酯和其他疏水性治疗剂的出乎预料的溶解能力。因此，在一种实施方案中，所述制剂包含维生素E增溶剂例如但不限于d-a-生育酚、dl-a-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、和δ-生育酚。

发明人还意外地发现含氮溶剂相比于其他常规使用的非含氮溶剂例如甘油、丙二醇、和聚乙二醇具有对睾酮十一烷酸酯和其他疏水性治疗剂出乎预料的溶解能力。含氮溶剂增溶剂可以选自但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基吡咯烷酮、N-烷基己内酰胺和其混合物，其中烷基为C_1-12支链或直链烷基。特别优选的含氮溶剂包括N-甲基2-吡咯烷酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物。或者，所述含氮溶剂可以为聚合物形式例如聚乙烯基吡咯烷酮。在另一实施方案中，所述制剂包括选自含氮溶剂的增溶剂。

在另外的研究中，发明人已经意外地发现用例如C₂-C₂₄烷基酯替代一个或多个甘油和丙二醇的羟基，导致对于睾酮十一烷酸酯具有出乎预料的高增溶能力的丙二醇或甘油脂肪酸酯。在另一实施方案中，所述制剂包含选自脱羟基化、酯化不含氮溶剂的增溶剂，其中已经用酯替代羟基。

类似地，另外的研究已经获得对于睾酮十一烷酸酯而言其他出乎预料的有效增溶剂，包括单羟基醇例如乙醇和乙二醇例如聚乙二醇与有机酸例如乙酸、脂肪酸和柠檬酸的酯。

用于本发明制剂的另一组增溶剂包括磷脂质。增溶磷脂质包括但不限于卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血卵磷脂、聚乙烯乙醇酸化的磷脂质/溶血磷脂、卵磷脂/溶血卵磷脂和其混合物。

在又另一实施方案中，本发明的制剂包含增溶剂，其为改善制剂中治疗剂的医学性质的疏水性或亲水性表面活性剂。合适的表面活性剂的实例包括但不限于：聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯；例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯；例如称为polysorbates类型的和以商品名Tween^?商购的产品;聚氧乙烯脂肪酸酯，例如通常已知的和以商品名Myrj^?商购的聚氧乙烯硬脂酸酯;聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如已知类型的和以Cremophors^?商购的产品。特别合适的为聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor^?EL)和聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor^?RH40);α-生育酚,α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)、α-生育酚棕榈酸酯和α-生育酚乙酸酯;PEG甘油基脂肪酸酯例如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(商业上称为Labrasol^?),PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(LabrafacHydroWL1219),PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire44/14),PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil^?M1944CS),PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil^?M2125CS);丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯,丙二醇辛酸酯/癸酸酯;以及二乙二醇单乙醚(DGME),商业上称为Transcutol^?(Gattefosse,Westwood,N.J.);脱水山梨糖醇脂肪酸酯例如已知类型和以名称Span^?商购(例如Span85);聚氧乙烯-氧丙烯共聚物,例如通常已知的和作为Pluronic^?或Poloxamer^?商购的产品;三醋酸甘油酯;和甘油单酯和乙酰化甘油单酯，例如甘油单二椰油酸酯(glycerolmonodicocoate)(Imwitor^?928),甘油单辛酸酯(Imwitor^?308),和单-和二-乙酰化甘油单酯。

如上文详细描述的，实现持续溶解的一种广泛使用的方式是使用在脂质媒介物内含有构成SEDDS、SMEDDS、或SNEDDS的表面活性剂的制剂以在脂质与水性流体环境接触例如胃肠道中的流体之后进行自发酯化。

亲水-亲脂平衡(HLB)为用于描述表面活性剂亲水/亲脂平衡的0至40的任意标度的术语。具有低HLB的产品更油溶性。高HLB代表良好的水溶解性。HLB为基于表面活性剂分子结构的数字计算的数字。其不是测量参数。

发现用于乳化的优化表面活性剂亲水亲油平衡(HLB)为约10(Shah,N.H等人,Int.J.ofPharmaceutics,106(1994)15-23)，其可以使用极性和非极性表面活性剂的组合获得。已经使用具有高HLB的极性表面活性剂能够形成微米乳化，而包含非极性表面活性剂(HLB<8)例如中链甘油单酯/甘油二脂也能够改善与油的混溶性。这些制剂可以软质凝胶、硬质凝胶的形式给药、或吸附在惰性无机或有机聚合物上以形成自由流动的粉末。所述粉末可以压实成片剂、填充到硬质明胶胶囊中或配制成本领域已知的其他口服剂型。或者，所述制剂可以配制用于肠胃外、肌肉内、透皮、经鼻、舌下、含服和皮下给药。

如本文所述，含有增溶剂的制剂通过它们的溶解作用改善所述治疗剂的生物利用度。在空腹的条件下，存在于肠内容物中的溶解物质包含低浓度的源自空腹胆汁输出物的胆汁酸、磷脂质和胆固醇。在不存在外生脂质的情况下，空腹的小肠的溶解能力保持低并与总胆汁盐浓度相关而非影响单个胶体物质的结构(Pendersen等人,PharmRes.17,891-894,2000;Kaukonen等人,PharmRes.21,245-253,2004)。在添加作为外生来源（于脂质基制剂或食物）脂质的消化产品的代表的脂质之后，药物溶解能力明显提高并取决于消化产物的性质（在脂肪酸链长方面）和它们形成的胶质结构的性质。例如中链甘油三酯（C₈-C₁₂脂肪酸和甘油单酯）的消化产物为两亲性并容易地与内生胆汁盐、磷脂质和胆固醇结合以提供高度分散的、光学透明的分散体（甚至在高(~150mM)脂质载荷下）。这些复合胶质物质的药物溶解能力能够为内生胆汁盐、磷脂质和胆固醇物质的最多50倍(Kosenna等人,J.PharmSci.93,332-348,2004)。

然而，溶解能力取决于脂质浓度，水难溶性药物的溶解度范围已经示出以较低(<25mM)外生脂质水平改善成低于阈值(Kosenna等人,J.PharmSci.93,332-348,2004;Kosenna等人,J.Pharm.Sci.94,481-492,2005)。相比之下，当与中链甘油三酯比较时，在长链甘油三酯消化产物的夹层上形成的物质的相性质和溶解特性（其包含伯C₁₈脂质，例如棕榈油、玉米油、芥花油、大豆油、橄榄油、花生油、芝麻油、氢化植物油、氢化大豆油等）显著改变(Kosenna等人,J.Pharm.Sci.94,481-492,2005)。C₁₈脂肪酸和甘油单酯比它们的C₈或C₁₂等同物具有显著更低的极性，含有较大(-100nm)囊物质的浑浊体系甚至在低(>2.5mM)脂质浓度下很明显。重要的是，这些囊物质提供明显改善的药物溶解能力。例如，在8.75mM长链脂肪酸和4.4mM长链甘油单酯的存在下（每质量脂质大约相同的质量，其导致对于中链脂质而言在溶解能力中低于阈值改善），最多20倍的溶解改善是明显的(Kosenna等人,J.PharmSci.93,332-348,2004;Kosenna等人,J.Pharm.Sci.94,481-492,2005)。这些溶解差别，其基于脂质含量，在口服给予脂质基制剂之后获得的可能的类似腔浓度的脂质的情况下特别显著。例如假设750mg长链甘油三酯的脂质剂量和完全消化，脂肪酸和甘油单酯（溶解在胶束中）消化后的最大腔浓度分别为约8.5mM和4.2mM。

相比于微粉化睾酮组合物，本发明制剂不需要用于溶解结晶睾酮十一烷酸酯的独立的体内步骤，因为通过包含的增溶剂TU的绝大部分已经溶解于组合物中。

因此，本发明在各个实施方案中提供用于给予治疗剂的制剂，包含1)一种或多种亲脂性水难溶性治疗剂，2)固醇或其酯；和3)对于溶解治疗剂有效的增溶剂。在具体实施方案中，所述治疗剂为雄激素，并且在更具体的实施方案中，所述雄激素选自睾酮和睾酮酯，例如睾酮十一烷酸酯。在优选的实施方案中，所述固醇或其酯为植物固醇。在另一实施方案中，所述增溶剂为非固醇增溶剂。

在另一实施方案中，本发明提供改善一种或多种水难溶性治疗剂的溶解度的方法，包括合并1)植物固醇或植物固醇酯，2)对于溶解治疗剂有效的非固醇增溶剂，和3)至少一种亲脂性水难溶性治疗剂，以形成组合物，其中相比于在不存在1)植物固醇或植物固醇酯和2)有效于溶解的非固醇增溶剂下的相同治疗剂的溶解性相比，所述组合物有效于改善至少一种治疗剂的溶解性。

在本发明的其他实施方案中，通过引入可以生物化学调节(1)T或TU吸收,(2)T或TU代谢,和/或(3)TU至DHTU的代谢的组分改善睾酮或睾酮十一烷酸酯的吸收和代谢稳定性的组合物和方法。例如，通过肠淋巴基本上排他地吸收TU(Coert等人,ActaEndocrinol(Copenh),789-800,1975;Nieschlag等人,ActaEndocrinol(Copenh),366-374,1975;Horst等人,KlinWochenschr,875-879,1976;ShacklefordJ.Pharmacol,andExp.Ther.,925-933,2003)，从而绕过肝代谢。包含油酸、单油酸甘油酯、聚乙二醇40氢化蓖麻油(例如，CremophoreRH40)、Polysorbate80(例如，Tween80)、和植物固醇(制剂#54)的制剂相对于蓖麻油和月桂酰二醇(AndriolTestocap?)制剂提高淋巴吸收294%。已知CremophoreRH40、Tween80、和SolutolHS15为PgP流出物和P450抑制剂。Tween80也为已知的乳糜微滴分泌诱导物。通过使用合适比率的CremophoreRH40,和Tween80，可以改善TU的代谢稳定性和淋巴吸收以实现需要的PK特征。在一种实施方案中，所述制剂以约1:10至约10:1，更优选约1:2至约2:1的比率包含聚乙二醇40氢化蓖麻油(例如CremophoreRH40)和Polysorbate80(例如Tween80)。

可以改善TU吸收和代谢稳定性的其他组分包括通过肠淋巴吸收的5-α-还原酶的天然(例如，植物固醇、琉璃苣油、γ-亚油酸)和合成抑制剂(例如MK386)。5-α-还原酶抑制剂例如非那雄胺和度他雄胺对调节来自口服T或T酯的T或DHT暴露（表24）随着它们通过门静脉吸收暴露具有最小效果。

本发明进一步提供用于口服给予治疗剂的制剂，其包含1)一种或多种亲脂性水难溶性治疗剂，2)固醇或其酯；3)有效溶解治疗剂的增溶剂；和4)增强剂。在具体实施方案中，所述治疗剂为雄激素，并且在更具体的实施方案中，所述雄激素选自睾酮和睾酮酯，例如睾酮十一烷酸酯。在优选的实施方案中，所述固醇或其酯为植物固醇。在另一实施方案中，所述增溶剂为非固醇增溶剂。在其他实施方案中，所述制剂包含增强剂。在具体实施方案中，所述增强剂选自：5-a-还原酶、P450抑制剂、PgP抑制剂和乳糜微滴分泌诱导物的抑制剂。在其他实施方案中，所述5-a-还原酶抑制剂为MK-386,植物固醇、琉璃苣油、或γ-亚油酸；所述P450和/或PgP抑制剂选自薄荷油、CremophoreRH40、Tween-80、和SolutolHS15；所述乳糜微滴分泌诱导物为Tween80。

在另一实施方案中，本发明提供改善一种或多种水难溶性治疗剂的生物吸收和/或代谢稳定性的方法，包括给予1)固醇或其酯；2)有效于溶解治疗剂的非固醇增溶剂；3)有效于改善至少一种治疗剂的生物吸收和/或代谢稳定性的增强剂；和4)至少一种亲脂性水难溶性治疗剂，以形成组合物，其中相比于不存在1)固醇或其酯；2)非固醇增溶剂；和3)增强剂下的相应给予的治疗剂，所述组合物有效改善至少一种治疗剂的生物吸收和/或代谢稳定性。

在其他实施方案中，本发明提供基本上由治疗剂和有效改善治疗剂的生物吸收和/或代谢稳定性的增强剂构成的制剂。在具体实施方案中，所述增强剂选自CremophoreRH40、Tween-80、植物固醇和植物固醇酯。

本发明的制剂通过利用各种睾酮酯和植物固醇和/或植物固醇酯的不同的药动学利用雄激素特别是睾酮和其酯的口服给药的优点，从而通过仔细选择合适的剂量和酯能够获得需要的药物曲线。具体地，本发明对于给予具有高首过效应和低生物利用度的雄激素是有利的。本发明的制剂可以包含其他添加剂以实现累积的或另外的治疗效果。

此类其他添加剂的实例可以包括但不限于脂质、胆汁盐、5-a-还原酶抑制剂和在提高治疗剂的生物利用度、最大化治疗剂的吸收、治疗另外的病症和/或降低药物给予的副作用，例如炎症的中的有效的任何其他的添加剂。可以存在于所述组合物中的添加剂的类型包括但不限于吸收剂、酸、辅助剂、抗结块剂、助流剂、抗粘着剂、消泡剂、抗凝血剂、抗微生物剂、抗氧化剂、消炎剂、收敛剂、防腐剂、基料、粘合剂、螯合剂、多价螯合剂、凝聚剂、涂布剂、着色剂、染料、颜料、增溶剂、络合剂、软化剂、晶体生长调节剂、变性剂、防潮剂、干燥剂、脱水剂、稀释剂、分散剂、润湿剂、乳化剂、封装剂、酶、填充物、增量剂、遮味剂、调味剂、芳香剂、凝胶剂、固化剂、硬化剂、保湿剂、润滑剂、增湿剂、缓冲剂、pH控制剂、增塑剂、安慰剂、缓和剂、阻滞剂、铺展剂(spreadingagents)、稳定剂、悬浮剂、甜味剂、崩解剂、增稠剂、稠度调节剂、表面活性剂、遮光剂、聚合物、防腐剂、抗凝剂、流变性控制剂、UV吸收剂、tonicifiers和粘度调节剂。所述制剂可以包含一种或多种添加剂。

可以作为添加剂包含在本发明基础制剂中的脂质的实例包括但不限于必需脂肪酸。必需脂肪酸(EFA)是人类不能合成的必需脂肪，并且必须通过饮食获得。EFA为源自亚麻酸、亚油酸和油酸的长链多不饱和脂肪酸。存在两种类型的EFA：ω-3和ω-6。ω-9为需要的而非“非必需的”，因为身体可以在其本身上产生适度的量，条件是存在必需EFA。在“ω”前缀后面的数字表示第一个双键的位置，从分子端甲基开始计数。ω-3脂肪酸源自亚麻酸、ω-6源自亚油酸、ω-9源自油酸。

亚麻酸(ALA)为主要的ω-3脂肪酸，健康人类会将其转化成二十碳五烯酸(EPA)，之后转化成二十二碳六烯酸(DHA)。从亚油酸(ω-6)合成的EPA和γ亚油酸(GLA)稍后转化成作为类花生酸已知的激素类化合物，其有助于很多身体机能包括生命器官机能和细胞内活性。亚油酸是伯ω-6脂肪酸。具有良好营养的健康人类将亚油酸转化成GLA。

因此，在另一实施方案中，所述制剂进一步包含一种或多种包含脂肪酸的甘油三酯，所述脂肪酸包括但不限于ω-3、ω-6和ω-9。

已知口服TU治疗升高二氢睾酮(DHT)，其可以与具有痤疮、雄性型斑秃和前列腺增生的升高的危险相关。共同给予5-a-还原酶抑制剂，例如非那雄胺或度他雄胺已经证实预防睾酮至DHT的还原。已知非那雄胺和度他雄胺的商业制品，例如Proscar^?、Propecia^?、和Avodart^?。

本发明人观察到当5-a-还原酶抑制剂非那雄胺和度他雄胺在狗中首先给予3天以完全抑制已知的5-a-还原酶将睾酮还原成DHT，随后共同给予TU和非那雄胺或度他雄胺时，睾酮或DHT的水平没有显著变化。这与公开的报道和公开的要求保护非那雄胺和度他雄胺抑制睾酮或睾酮酯转化成DHT的公开的专利相反(Amory&Bremner,JClinEndocrinolMetab,2610-2617,2005;Amory等人,JAndrol,72-78,2006;美国专利No.7,138,389;美国专利申请No.2008/0317844)。通过肠淋巴基本上排他地吸收TU(Coert等人,ActaEndocrinol(Copenh),789-800,1975;Nieschlag等人,ActaEndocrinol(Copenh),366-374,1975;Horst等人,KlinWochenschr,875-879,1976;ShacklefordJ.Pharmacol,andExp.Ther.,925-933,2003)，从而绕过肝代谢。出于取决于淋巴吸收的原因，口服TU必须与含有一些脂肪的餐食一起咽下以能够获得其优化吸收并获得在成年男性正常范围内的血清睾酮浓度(Houwing等人,Pharmacotherapy,1257-1265,2003;Schnabel等人,ClinEndocrinol,579-585,2007)。一旦TU吸收到肠淋巴中，一部分TU在通过5-a-还原酶作用以形成二氢睾酮十一烷酸酯(DHTU)(Horst等人,KlinWochenschr,875-879,1976)。在TU和DHTU释放到循环之后，非特异性血清酯酶酶促地裂解十一烷酸酯，在血清中导致释放睾酮和DHT(图7和8)。狗研究证实5-a-还原酶抑制剂非那雄胺或度他雄胺的相伴给药没有改善口服TU的药动学。这样的发现与公开的文献鲜明对比，公开的文献证实当与口服的油中睾酮组合使用时，非那雄胺或度他雄胺的伴随给药显著提高血清睾酮浓度并显著抑制血清DHT浓度(Amory&Bremner,JClinEndocrinolMetab,2610-2617,2005;Amory等人,JAndrol,72-78,2006)。

因此，通过肠淋巴吸收口服TU(Coert等人,ActaEndocrinol(Copenh),789-800,1975;Nieschlag等人,ActaEndocrinol(Copenh),366-374,1975)，而非酯化的睾酮的口服制剂通过门脉循环吸收(Amory&Bremner,JClinEndocrinolMetab,2610-2617,2005)。通过门脉循环还吸收非那雄胺和度他雄胺(Carlin等人,DrugMetabolDispos,148-155,1992;Branson等人,J.pharmacol&ExpTher,1496-1502,1997)，并且认为它们的吸收不受食物影响(Steiner等人,ClinPharmacokinet,16-27,1996)。因此，非那雄胺和度他雄胺不能防止口服TU的5-a-还原，因为全身循环中的不同的吸收途径和外观。与该假设一致的是Horst等人,KlinWochenschr,875-879(1976)的工作，证实在口服给予TU的男性的胸导管中存在显著量的DHTU，同时它们的胸导管在颈部手术期间插管。与该假设相关，发明人推断通过肠淋巴具有证明吸收的5-a-还原酶抑制剂例如MK-386(Gloria等人,Int.J.ofPharmaceutics,37-44,1998)可以成功抑制采用口服TU给药观察到的血清DHT的升高。

如本领域技术人员意识到的，存在于所述制剂和剂型中的治疗剂的量或百分比改变。因此，例如治疗剂的量部分基于患者的实际需要并可以通过主治医师确定。在所有情况下，然而，存在于所述组合物和剂型中的治疗剂的量为使得所述治疗剂显著溶解于适当选择的一种或多种增溶剂的量从而实现本发明的上述优点。在具体实施方案中，在对象中经约8小时至约24小时的时间优化本发明的制剂的全部要素的量或百分比以实现需要的总学血清睾酮水平，男性对象为约300至约1100ng/dL的范围，雌性对象为约30至约110ng/dL的范围。

本文中使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒但有效量的治疗剂以在对象中提供需要的治疗效果。“有效”的确切量因对象不同而异，取决于对象的年龄、体重和一般状况、待治疗的病症的严重度、临床医生的判断等。然而，本领域普通技术人员可以使用唯一的途径实验基于本文中的公开内容确定任何个体情况下的合适的“有效量”。

优选地，制备所述制剂从而在剂量单位例如胶囊中含有足够量即剂量的TU。优选的是所述量的睾酮会存在于所述制剂中从而提供单位计量为约1至约1000mg并优选约40至约400mg的睾酮十一烷酸酯用于口服给药和优选200至1000mg用于肠胃外的各剂型。通常，以重量计，睾酮和/或睾酮酯为制剂的约0.1%至约80%。优选地，按重量计，睾酮和/或睾酮酯为制剂的约0.1%至约50%。更优选地，以重量计，睾酮和/或睾酮酯为制剂的约0.1%至约40%。在各种其他实施方案中，所述睾酮和/或睾酮酯可以具有任何的0.01,0.05,0.1,0.15,0.2,0.5和1%的下限值和任何的70.5,71.0,71.25,71.5,71.75,72.0,73.0,74.0,75.0,77.5,79.0,79.5,79.75,79.9,79.95和80.0%的上限值的范围。

在一种实施方案中，特别优选的是全部量的TU溶解于所述组合物中。然而，当超出给定组合物的TU溶解能力时，有时需要添加非溶解形式的另外的TU。因此，存在于所述组合物中的TU显著溶解也是本发明重要的特征。通常，至少约20%的TU溶解于所述组合物中，优选地至少约50%的TU溶解于所述剂型的组合物中。所述剂型以至少约1mg的量，优选至少约40mg的量，并更优选至少约100mg的量含有溶解在所述组合物中的TU。

尽管以任何合适剂型将所述制剂给予对象，剂型优选为胶囊或其他口服剂型（例如片剂、锭剂等），包含具有包含在其中的治疗有效量的睾酮和/或睾酮十一烷酸酯的制剂。在另外的实施方案中，所述剂型优选为适合肠胃外给药例如肌肉内注射的制剂。

可以包含在本发明制剂中的增溶剂的量没有特别限制。当将所述制剂给予对象时，然而，任何给定增溶剂的量限制成生物可接受的量。本领域技术人员通过使用常规实验或研究文献容易地确定增溶剂和其他组分的生物可接受的量。在一些状况下，可能有利的是包括远超过生物可接受的量的增溶剂例如使TU的浓度最大化，其中在对患者提供所述组合物之前除去过量的增溶剂。可以使用常规技术例如蒸发、喷雾干燥、冻干或蒸发除去过量的增溶剂。通常，在所述组合物中增溶剂的量为按重量计约10%至约90%，优选约12.5%至约85%。在各种其他实施方案中，所述增溶剂可以为具有任何的0.01,9.05,9.1,9.15,9.2,9.5和10%的下限值和具有任何的80.5,81.0,81.25,81.5,81.75,82.0,83.0,84.0,85.0,87.5,89.0,89.5,89.75,89.9,89.95和90.0%的上限值的范围。在另一实施方案中，多于一种增溶剂包含在所述组合物中。

在一种实施方案中，所述制剂还包含按重量计1%至99%的固醇和/或固醇酯。在优选的实施方案中，所述制剂包含约1%至约90%的溶解的和/或悬浮的植物固醇和/或植物固醇酯。优选地，所述制剂含有约1%至约70%的植物固醇和/或植物固醇酯；更优选地，所述制剂含有约1%至约45%的植物固醇和/或植物固醇酯。在更优选的实施方案中，所述制剂含有约2%至约20%溶解的植物固醇或植物固醇酯。在其他实施方案中，另外的植物固醇或植物固醇酯可以与本发明的制剂一起共同给予。在各种其他实施方案中，溶解的和/或悬浮的总植物固醇和/或植物固醇酯可以在具有任何的0.01,0.05,0.1,0.15,0.2,0.5和1%的下限值和具有任何的80.5,81.0,81.25,81.5,81.75,82.0,83.0,84.0,85.0,87.5,89.0,89.5,89.75,89.9,89.95和90.0%的上限值的范围内。

在本发明的其他实施方案中，植物固醇或植物固醇酯可以与溶解形式、以悬浮形式的治疗剂一起添加作为添加剂、作为共同给予的伴随给予的本发明的制剂，或其组合。

本领域技术普通人员可以根据给予所述组合物的需要的一个或多个性质确定本发明的制剂中另外的组分的量。例如可以通过添加渐进量的试剂确定所述量的悬浮剂直到实现所述组合物中未溶解的药物颗粒的需要的均匀性。对于着色剂，通过添加少量着色剂可以确定着色剂的量直到实现需要颜色的所述组合物。对于表面活性剂，通过添加渐进量的所述表面活性剂可以确定所述量的表面活性剂直到实现所述组合物的需要的润湿效果或分散性。所述组合物中的表面活性剂的量，当存在时，一般为最多约80wt.%，优选约1wt.%至约50wt.%，更优选1wt.%至约35wt.%。

在特定实施方案中，本发明提供含有治疗有效量的疏水性药物、植物固醇和/或植物固醇酯和LCPUFA、LCPUFA油、LCPUFA酯或其混合物的制剂。所述疏水性药物以约0.1至70%w/w的组合物的量存在。此外，所述疏水性药物为至少约20%溶解在所述组合物中。在所述组合物中的LCPUFA物质以约1至99%w/w所述组合物的量存在。所述植物固醇和/或植物固醇酯以l%至40%的量悬浮在所述制剂中。

在其他实施方案中，本发明的制剂作为药物组合物提供。因此，所述组合物以用于给予需要此类制剂的对象的剂型提供。

本发明的制剂的给药可以为单一组合物，或作为多组合物。所述制剂和其组合物可以同时给予或在不同的时间给予。通过导致需要血清浓度的治疗剂的任何方法进行给药。

在一种优选实施方案中，所述药物组合物以单一剂型存在。将一种或多种剂型限制尺寸、形状或一般构造，并可以包括例如胶囊剂、片剂或囊片剂，或可以或可以不封装的多颗粒、珠粒、粉末或微丸。优选剂型为包含本文中所述组合物的胶囊（图1）。所述胶囊材料可以为硬质或软质并且通常由合适的化合物例如凝胶、淀粉或纤维素材料制成。如本领域中已知的，使用软质明胶胶囊对可以封装的组合物具有许多限制。参见，例如，Ebert(1978),"SoftElasticGelatinCapsules:AUniqueDosageForm,"PharmaceuticalTechnology1(5)。两片硬质明胶胶囊优选例如采用明胶珠粒等封装。参见，例如，上文引用的Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版.(2006)，其描述用于制备封装药物的材料和方法。在该实施方案中，所述封装组合物可以为液体或半固体（例如，胶囊）。

所述制剂除了治疗剂、固醇和增溶剂之外还可以任选包含载体。在一种实施方案中，所述载体包含增溶剂。在一种实施方案中，所述载体除了所述增溶剂之外还包含一种或多种增溶剂，并且任选地，还包含一种或多种药学上可接受的添加剂。

本文中使用的“载体”或“媒介物”是指适合给药的载体材料。本文中使用的载体和媒介物包括本领域中已知的任何此类材料，例如，任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂、表面活性剂等，其无毒并且其不以有毒形式与所述组合物的其他组分相互作用。

在本发明的一种实施方案中，提供了脂质悬浮液中的制剂作为药物组合物。

所述脂质可以为动物、植物或矿物来源，其基本上为水不溶性的、惰性的、无毒的烃脂肪和油和其衍生物，并且可以包含由Food&DrugAdministration批准的任何通常可商购的脂肪或油。所述脂质在室温下可以为液体或固体。优选地，所述脂质的熔点为约90至160℉.(32至71℃)。所述脂质可以包含通常已知为硬质黄油的植物油基质。硬质黄油可以为加工或调配成类似于可可油的具有固体脂肪指标的氢化的、加压分馏的、或其他加工油（百分比固体脂肪vs.温度）。然而，可以使用在室温下相对硬质或为固体但在约92°至98℉.(29至32℃)的温度下在该月内快速熔化的其他脂质。可以约20至约50%范围内的量使用所述脂质。合适的脂质的实例包括牛脂、氢化牛脂、氢化植物油、杏仁油、椰油、玉米油、棉籽油、鱼油、轻质液体矿脂、重质液体矿脂、油精、橄榄油、棕榈油、花生油、杏仁油、芝麻油、大豆油蓖麻油或红花油。

另外地，可以使用本发明中脂质形式的硬脂。向产物添加硬脂提供脱模的有利性质。

此外，本发明的药物组合物可以包含填充剂。本发明的填充剂为药理上惰性的并且任选地在营养上有益于人类和动物。此类填充剂包括纤维素例如微晶纤维素、谷粒淀粉例如玉米淀粉、木薯粉、糊精、糖和糖醇例如蔗糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇等。优选的填充剂包括非脂肪乳粉、乳清、谷粒糠，例如燕麦糠、和水果和植物浆。优选的填充剂为细分的并且具有约0.10至约500微米的优选的平均粒度。所述填充剂以约50至80%的浓度存在于药物递送装置中。任选地，所述药物颗粒也可以充当递送体系的填充剂。任选地，所述填充剂可以包含固醇，特别是植物固醇。（参见使用制备本发明固体剂型的微晶纤维素的实施例9）。

在本发明的一种实施方案中，所述治疗剂为微封装的。此类微封装包括持续释放封装。封装的任何已知方法都适合本发明中。此类方法包括但不限于空气涂布、化学侵蚀、凝聚、流化床涂布、大胶囊、微胶囊、渗透、平底锅喷涂、物理侵蚀、聚合物蛋白缀合体系、和聚合物微球。优选的方法包括将所述药物与成膜剂溶液缓慢共混以形成粒状颗粒。使所述粒状颗粒在盘上干燥以筛分成需要的尺寸，通常为约200至约500微米。涂布材料包括但不限于丙稀酸类聚合物和共聚物、海藻酸盐、硬脂酸钙、纤维素，包括甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、乙醇酸和其各种形式，离子交换树脂、乳酸和其各种形式，脂质、甲基丙烯酸类单体、甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、聚乙二醇聚合物、虫胶（药物釉料）、硬脂酸、脂肪酸的甘油酯和蜡。在本发明中预期所述微封装睾酮和/或睾酮酯可以单独使用，或在脂质悬浮液中使用。此外，所述微封装睾酮和/或睾酮酯可以任何其他体系使用，例如包装在明胶胶囊中或液体或糖浆体系中的片剂、大丸剂。

在本发明的另一实施方案中，所述治疗剂不是微封装的，但悬浮在脂质中作为干燥颗粒。在治疗剂为睾酮和/或睾酮酯的情况下，睾酮和/或睾酮酯通常以50%或更低的浓度存在于递送装置中。然而，所述睾酮可以包含全部干燥颗粒以提供需要剂型。

任选地，所述干燥颗粒包含对人类或动物吸引力的提供装置味道和气味的调味料。所述调味料可以为天然的或合成的，并且可以包含水果调味料、柑橘类、肉、巧克力、香草、鱼、黄油、乳、奶油、蛋或奶酪。所述调味料通常以约0.05至约1.0%的范围存在于所述装置中。

所述递送装置也可以包含其他药学上可接受的试剂，例如甜味剂，包括氢化淀粉水解产物、合成调味剂例如山梨醇、木糖醇、糖精、L-天门冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，以及着色剂、其他粘合剂、润滑剂，例如硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、抗氧化剂例如丁基化羟基甲苯、抗肠胃气胀剂例如二甲基硅油等。

任选地，将破裂剂用于快速递送睾酮和/或睾酮酯到接受者体系中。通常的破裂剂为在水存在下溶胀的淀粉。各种改性淀粉，例如羧甲基淀粉，其目前在商品名Explotab或Primojel下市售，用作破裂剂。优选的破裂剂为淀粉乙醇酸钠。当咽下时，粒剂或丸剂在胃液和破裂剂存在下溶胀。

在本发明的一种实施方案中，所述破裂剂与所述治疗剂一起存在于所述微胶囊内。随着水渗透微胶囊，其使淀粉溶胀并使胶囊破裂，快速地递送睾酮十一烷酸酯至该体系。在美国专利No.5,567,439中公开了另外的破裂剂，其并入本文中作为参考。

在另一实施方案中，所述破裂剂以脂质悬浮剂存在，其使丸剂破裂，但使微胶囊完整。这样获得药物进一步沿着在消化系统中或在肠中的延迟递送。本发明在该实施方案中特别有效，在于咽下的丸剂可以为可咀嚼的，其中所述丸剂在咀嚼时在脂质悬浮液中裂解，但使微胶囊完整。片剂或凝胶胶囊剂当咀嚼时通常导致微胶囊的破坏或破裂，微胶囊有效性的破坏。

在又另一实施方案中，多种药物具有多个胶囊，各含有破裂剂。选择用于封装的成膜剂以在选择的pH条件下崩解，其在消化系统中的需要位置破裂和释放各个药物。

本发明的制剂通过本领域那些技术人员熟知的常规方法制备。所述制剂可以根据本领域中熟知的方法通过混合活性剂、增溶剂、和任选的添加剂制备。添加以有利于活性剂的溶解和/或制剂组分的混合的过量溶剂或增溶剂可以在给予药物剂型之前除去。可以根据本领域中技术人员已知的常规方法进一步加工所述组合物，例如冻干、封装、压缩、熔化、挤出、成球、干燥、冷却、成型、喷雾、喷雾冻结、涂布、粉碎、混合、均化、声处理、cryopelletization、球化和粒化以生产需要的剂型。

对于基本上不含水的剂型，即当以预浓缩形式提供所述组合物用于给药或用于稍后分散在水性体系中或其他暴露于流体环境时，通过简单混合各组分制备所述组合物。此类物质可以称为乳液预浓缩物从而该混合物不进行自乳化直到暴露于水性环境。包含增溶TU的组合物可以使用本领域中熟知的技术进一步配制成需要的剂型。例如，可以使用合适的填充机将液体或半固体形式的组合物填充到软质明胶胶囊中。或者，如果所述组合物在室温下在添加或不添加合适的固化剂或粘合剂的情况下固化，所述组合物也可以喷雾、造粒或涂布到基质上以形成可以进一步封装或制片或模塑的粉末、颗粒或珠粒。该方式能够实现“熔融混合物”、“固溶体”、“非共晶混合物”或“共晶混合物”。

例如，当TU:植物固醇的比率为80:20时，睾酮十一烷酸酯和植物固醇形成共晶混合物。共晶的熔点为54℃，而TU和植物固醇的熔点分别为60℃和137℃。共晶的溶解曲线示于图2中。

图2提供如本文中表2和20中所示的制剂9,51,53,和55的每个和US2010/0173882的实施例1的胶囊2和4的溶解曲线。根据本发明在USP2装置中在引入2%TritonX-100作为表面活性剂的溶解介质中获得所述数据。本发明中制剂的溶解曲线明显不同于US2010/0173882中的那些。在实施例8中所述的人类临床研究中使用制剂51,53和55。

没有预先识别的是在图4中观察到的效果，描述了用植物固醇饱和的制剂（制剂59）的溶解曲线和其中已经添加过量植物固醇以形成蜡样固体的制剂（制剂61）（植物固醇的浓度可以用于调节包含植物固醇的制剂的溶解曲线）的溶解曲线。图2和4的溶解曲线示例了在较高浓度下植物固醇起到延迟治疗剂的溶解的作用（图4）。

图4提供来自制剂59、60和61的TU的溶解曲线（表22）。在900mL的含有0.1%SLS的pH7.0下的25mM磷酸盐缓冲剂中测量溶解，其使用USP2装置在200rpm下获得。制剂59示例具有在室温下保持液体的性质的制剂的溶解，而制剂60为在室温下为固体的合适的制剂。可以将在70℃下可溶的过量的植物固醇添加至所述组合物中以调节释放速率，如图4中制剂61的溶解曲线示例的。制剂61进一步具有为充分硬材料的期望的性质从而其可以分解成粉末，其可通过普通方式填充到胶囊中。

如上文指出的，所述组合物可以包含附加量的T或TU，超过溶解在所述组合物中的量。在此类情况下，TU可以部分悬浮在所述组合物中。此类部分溶解和部分悬浮的TU组合物可以通过添加需要形式和粒度的T或TU的固体制备。例如，将平均粒度少于30微米的微粒化晶体T或TU、平均粒度少于1微米的纳米尺寸的晶体T或TU或非晶T或TU添加至所述组合物中。此类微粒化或纳米尺寸的T和TU颗粒可以通过本领域熟知的沉淀或尺寸降低技术获得。另外，部分悬浮的T和/或TU组合物可以从超饱和T或TU溶液或通过与添加剂共沉淀从T和/或TU溶液获得。

特别优选的是通过首先包埋固体状态下的所述一种或多种治疗剂和有机聚合物（分别或一起）到植物固醇和/或植物固醇酯中制备的口服给药递送体系，如通过悬浮或使用喷雾干燥获得。

特别优选的是混合睾酮产品和其他辅助剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、表面活性剂或崩解加速剂和压缩或模塑该混合物成片剂或填充到胶囊中。

当睾酮和睾酮酯与植物固醇和/或植物固醇酯一起使用并使用有机聚合物（聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和其衍生物、固体聚乙二醇）中喷雾干燥的包埋技术时，提高了睾酮和睾酮酯在肠液中的溶解度。

在一种实施方案中，本发明的制剂通过如下制备：一起溶解睾酮和/或特别是睾酮酯、植物固醇和/或植物固醇酯和聚合物（例如聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基-甲基纤维素和其衍生物）在乙醇中和在进一步喷雾干燥单元中加工该混合物以形成非晶、包埋、喷雾干燥的制剂。在这种情况下可以1)包埋彼此分开的所述活性成分或2)在单一加工步骤中一起包埋它们以获得非晶混合物。

在另一实施方案中，本发明制剂通过悬浮晶体或非晶睾酮和/或特别是睾酮酯、植物固醇和/或植物固醇酯在含有一种或多种表面活性剂的脂质基制剂中制备，获得SEDDS或SMEDDS。

然后对细颗粒包埋的喷雾干燥材料或SEDDS或SMEDDS施以与其他辅助剂的干燥混合用于制备片剂或胶囊剂。然后将该混合物压缩成片剂或填充到胶囊剂中。

为了获得具有期望的释放模式的制剂，有利的是独立考虑所述制剂的单个组分的特征，例如活性成分的剂量、睾酮与睾酮酯的比率、在雄激素部分的C-17位处的酯或链长的选择、植物固醇和/或植物固醇酯的水平、脂肪链的长度和脂质的不饱和水平、表面活性剂水平、和持续释放聚合物的水平。

示例性优化制剂为短效睾酮和睾酮十一烷酸酯（十一碳链），其具有较长半衰期。

通过技巧性的睾酮和睾酮酯在立即释放和持续释放制剂中的组合，可以获得血液水平模式，其能够重建或模拟内生睾酮水平的身体本身周期性。

本发明人已经示出通过给予睾酮和/或睾酮十一烷酸酯和植物固醇和/或植物固醇酯，能够提高睾酮十一烷酸酯的淋巴吸收和调节T和DHT的水平（图10）。在选择睾酮酯中，特别可以从以下三组中选择：1)短链长的酯（例如，睾酮乙酸酯或丙酸酯），2)中链长的酯（例如睾酮庚酸酯、环戊丙酸酯或环己烷甲酸酯）和3)高碳链的酯（例如睾酮十一烷酸酯、bucyclate或棕榈酸酯）。

在另一实施方案中，用于制备在包含脂质的递送体系中包含所述制剂的组合物的方法包括熔化所述脂质、植物固醇和/或植物固醇酯和与所述表面活性剂混合。将活性物质的干燥颗粒与形成展现出假塑性和/或触变流动性的悬浮液的熔化的脂质/植物固醇混合物混合并倾倒或模塑以提供固体剂型（图1）。

包含睾酮和/或睾酮酯、填充剂和任选调味料和添加剂的干燥颗粒预共混并通常具有约50微米至约250微米范围的粒度。将所述预共混的颗粒逐渐添加至包含植物固醇和/或植物固醇酯的加热的脂质基质直到获得高固体悬浮液，通常在约50%至约80%颗粒和约50%至约20%脂质的范围。

缓慢添加干燥颗粒在产生所述装置是重要的以确保所述颗粒以它们的微粒化状态悬浮而并非作为团聚块。此外，快速添加可以导致混合过程失败在于熔化的悬浮液不具有期望的流动性，但代替地为颗粒油质团块（产品不良的信号）。在确保具有最小剪切的全部材料的充分混合的加热混合装置例如行星式混合机或刮擦表面混合机(scrapesurfacemixer)中完成混合步骤。在形成所述悬浮液之后，将该产品倾倒入模具中并使其冷却。然后进行脱模和包装。或者，可以将该悬浮液超冷却并以半软模式制片。通过包含装饰和形成最终形状的设计或构造的成型辊加工所述片。

本发明的制剂和药物组合物可用于治疗需要此类治疗的对象的方法中。例如，可以将本文中描述的含睾酮的制剂和药物组合物给予从睾酮替代疗法获益的患者。患有可以采用睾酮有效治疗的任何病症、疾病或障碍的患者可以获益于给予治疗有效量的本文中所述的含睾酮组合物。具体地，然而，含睾酮组合物有效治疗患有雄激素缺陷（例如绝经后妇女、绝经期女性、性机能失调女性、更年期男性、性腺机能减退男性、勃起机能失调男性、性腺机能减退青春期男孩等）的个体。

在一种实施方案中，本发明提供治疗病症的方法，包括给予a)至少一种亲脂性、水难溶性治疗剂；b)植物固醇或植物固醇酯；c)有效溶解至少一种治疗剂的非固醇增溶剂；和d)有效改善至少一种治疗剂的生物吸收和/或代谢稳定性的增强剂。在具体实施方案中，所述治疗剂为雄激素，在更具体的实施方案中，所述雄激素选自睾酮和睾酮酯，例如睾酮十一烷酸酯。在优选的实施方案中，所述固醇或其酯为植物固醇。

在具体的实施方案中，本发明提供治疗需要治疗勃起功能障碍的对象的方法，其中该方法包括给予两种治疗剂，包含性激素的第一治疗剂和包含PDEV抑制剂的第二治疗剂，包括但不限于他达拉非(Cialis^?)、西地那非(Viagra^?)、和伐地那非(Levitra^?)。

为了表征本发明的制剂的吸收和生物利用度，可以使用动物模型。如上所述，Shackleford等人研究了在采用睾酮十一烷酸酯给药的狗中睾酮暴露(Shackleford等人,J.Pharmacol.AndExptl.Therap.,2003,vol.306,no.3,第925-933页.)并示例TU通过肠淋巴绕过肝脏基本上排他地吸收。犬模型通常是本领域中一般接受的作为关于口服给予睾酮和其酯的人类预期性效果。

本发明的制剂在犬模型中测试，如下文实施例4和5中描述的，其示例当与植物固醇共同给药时与从类似于Andriol^?Testocaps^?的参照制剂组合物给药的TU相比改善的TU吸收（表23和24）。

本发明人已经发现植物固醇具有出乎意料地在脂质基制剂的范围内改善的睾酮和/或睾酮酯的溶解度，从简单的一种脂质增溶剂组分到复合的3-5种脂质增溶剂和表面活性剂SEDDS,SMEDDS和/或SNEDDS制剂(约1%至约40%)（表1-20）。已经所述制剂分成各种类型I至VII，取决于制剂的复杂度。这些表还提供本发明的代表性制剂的组合物和制备它们的方法。测量睾酮十一烷酸酯在选定的脂肪酸、甘油三酯、甘油单酯和甘油二脂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂和助溶剂中的溶解度以选择用于制备各种类型的制剂的代表性实施例的赋形剂（表1）。采用不同的固醇：植物固醇、胆固醇、β-谷固醇、二氢谷固醇制备临床制剂（表19）。出乎意料地发现当采用植物固醇饱和时睾酮和睾酮十一烷酸酯改善彼此的溶解度（表16-18）。

睾酮的剂量方案和日剂量可以随着参与大量因素包括患者的年龄和一般情况而改变。

本发明涉及在口服制品中给予睾酮和/或睾酮酯、植物固醇和/或植物固醇酯、单和多不饱和油和/或单和多不饱和油的酯和/或单和多不饱和脂肪酸的组合的方法，从而通过具有改善的持续释放性质的活性成分的细调节的给药，可以在单个患者中设定并产生睾酮的各种期望血浆水平，例如以恢复内生机体节律。睾酮，当在本发明中递送时，可以提供改善的持续释放性质，相比于使用单独的微粒化/纳米研磨的睾酮或在商购制剂(Andriol^?Testocaps^?)中睾酮十一烷酸酯在本领域中示出的改善10-300%。在递送体系中，所述睾酮和睾酮酯可以作为固体（胶囊剂或片剂）、液体脂质溶液、或液体脂质悬浮液递送。

在另一实施方案中，本发明提供如下方法：给予口服制品中的睾酮和睾酮酯(或单独的睾酮酯),植物固醇和/或植物固醇酯、单和多不饱和油和/或单和多不饱和油的酯和/或单和多不饱和脂肪酸的组合，从而通过细调节的活性成分的给药与立即和/或改性释放性质和在胃肠道的各个区域中的目标递送，可以在单个患者中设定或产生睾酮的各种期望的血浆水平以及保持或控制正常生理水平的二氢睾酮(DHT)。

在正常男性中的DHT水平通常为约1/10的睾酮(即约30-110ng/dL)。改性释放剂型包括但不限于其中药物释放通过胃潴留、粘膜粘附、时间、pH、酶、或压力调节的药物释放的那些。在该背景下，改进的改性释放性质为释放的调节从而最小化DHT相对于睾酮的量。睾酮与接受的雄激素受体直接地或其转化成DHT之后通过5-α-还原酶的作用相互作用。DHT为比睾酮更有效的雄激素，并且升高的DHT水平被一些科学家认为提高良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌的危险。升高水平的DHT是口服或透皮给予睾酮和/或睾酮酯的显著问题。

在一种实施方案中，本发明提供如下方法：在需要睾酮替代的对象中保持或控制DHT的生理学水平，从而DHT的生理学水平是正常的或接近正常的，并且通过此类控制或维持避免了DHT的超生理学水平。在具体实施方案中，用于保持或控制在需要睾酮替代的对象中的DHT的生理学水平的方法包括给予1)睾酮和/或睾酮十一烷酸酯，2)固醇或其酯；3)有效溶解T或TU的非固醇增溶剂；和4)用于改善T或TU的生物吸收和/或代谢稳定性的试剂。在优选的实施方案中，所述固醇或其酯为植物固醇。在进一步优选的实施方案中，所述方法导致所述对象中约300至约1100ng/dL范围内的总血清睾酮和所述对象中约30至300ng/dL范围内的总血清DHT，其中所述对象为雄性对象。在另外优选的实施方案中，其他实施方案，所述方法导致所述对象中约30至约110ng/dL范围内的总血清睾酮，其中所述对象为雌性对象。

所述睾酮和/或睾酮酯，当递送时，可以提供在八(8)至十二(12)或更多小时的时间的期望范围内的总血清睾酮。在一种实施方案中，所述总血清睾酮保持在最多至24小时的期望范围内。

优选地，所述固醇和/或固醇酯、必需脂肪酸、必需脂肪酸油、和必需脂肪酸酯和治疗剂展现出附加或协同的治疗效果或所述固醇调节治疗剂的不利副作用。

本发明的制剂和药物组合物进一步可用于治疗另外的激素缺陷和相关效果的方法中。

因此，本发明提供治疗对象中雄激素缺陷的方法，其中所述方法包括给予本发明的药物组合物。

在各种实施方案中，本发明提供制剂和方法，包括一种或多种治疗剂的生物吸收。通过使用的治疗剂、制剂的附加要素和/或给药方法确定此类吸收的路径。在各种实施方案中，所述吸收包括淋巴吸收和/或门脉吸收。在具体实施方案中，所述吸收包括睾酮十一烷酸酯的淋巴吸收。

本发明，如关于其特征、方面和实施方案的在本文中多方面描述的，可以在具体实施方案中构建成包含一些或全部的此类特征、方面和实施方案以及合计以构成本发明的各个其他实施方案的其要素和组分、由其构成、或基本由其构成。本发明在本文中在各个实施方案中描述并参照本发明的各个特征和方面。本发明以各种排列和组合方式考虑此类特征、方面和实施方案，作为在本发明范围内。本发明可以因此指定为包含这些特定特征、方面和实施方案的任何此类排列和组合，或选定的其一个或多个、由其构成、或基本由其构成。

本发明的组合物可以在特定实施方案中通过排除与本文中所述的各种说明和示例相关的特定取代基、基团、部分或结构的附文或限制进一步指定。因此，本发明考虑限制性限定的组合物，例如排除一种或多种指定成分的组合物。

本发明的优点和特征进一步参照以下实施例示例，其不理解为以任何方式限制本发明的范围而是在其具体应用中作为本发明的各种实施方案的示例。

实施例1

在具有变化的复合度的制剂中含有&不含固醇的TU溶解度的评价

使用常规技术测定各个增溶剂中TU的溶解度例如递增地添加TU直到增溶剂能够不再溶解另外的材料。下表1列举在实验上测量的在感兴趣的各个赋形剂中睾酮十一烷酸酯(TU)的溶解度。然后制备以简单的一种组分至复合4-6种组分（类型I至VII）起始的下文的制剂1-50，代表了不同类型的增溶剂。通过固醇（植物固醇、胆固醇、二氢谷固醇、和β-谷固醇）提高TU和/或T的溶解度1-40%。通过选择以形成制剂的增溶剂、乳化剂和表面活性剂的性质管理改善的程度。

通过以给定的比例合并赋形剂（除了植物固醇之外）制备表1至20中列出的制剂。然后通过用植物固醇饱和和添加活性剂至期望的水平完成所述制剂。

表1:在各种增溶剂中的睾酮十一烷酸酯(TU)溶解度

媒介物	TU溶解度(mg/g) at 37C
		油酸	405
亚油酸	391
		亚麻酸	162
蓖麻油酸	244
		辛酸	595
Incromega E7010 (ω-3)	247
		Incromega TG7010 SR (ω-3高纯度)	225
ω-3乙酯 w/抗氧化剂 (AMRI)	261
		ω-3乙酯w/o 抗氧化剂 (AMRI)	360
Crodamol IPM (肉豆蔻酸异丙酯)	295
		Crodamol IPP (棕榈酸异丙酯)	215
Crodamol EO (油酸乙酯)	221
		亚油酸乙酯	230
葵花油	105
		红花油	124
芝麻油	138
		蓖麻油	218
芥花油	167
		玉米油	243
Maisine 35-1	93
		亚麻籽油	179
橄榄油	161
		三油酸甘油酯 (Capmul GTO)	154
菜籽油	123
		大豆油	113
Acconon CO-7	59
		Miglyol 812	>100*
Capmul MCM	>100*
		Capmul PG-8	>100*
丙二醇单月桂酸酯	>200*
		甘油单和二辛酸酯/癸酸酯 (Imwitor 742)	356
甘油单油酸酯或GMO (Peceol (Gattefosse))	323
		甘油蓖麻酸酯 (Softigen 701)	261
丙二醇单辛酸酯 (Capryol 90, Gattefosse)	486
		Labrasol	43*
Labrafil M 1944 CS	242
		Labrafil M 2125 CS	257
聚甘油-3-二油酸酯(Plurol oleique CC497)	193
		聚甘油-3-二异硬脂酸酯(Plurol diisosterique)	173
聚甘油-6-二油酸酯(Caprol MPGO, Abitec)	184
		Span 80	289
Polysorbate 85	125
		Cremophor RH40	88*
Polysorbate 80 (Tween 80)	39*
		N-甲基吡咯烷酮	>500
Transcutol HP	180
		dl-α-生育酚	527
Phosal 50 PG (~50% 卵磷脂/PG, 向日葵单-二甘油酯和抗坏血酸棕榈酸酯)	138

*在25℃下测定的溶解度。

表2：

类型I：TU+植物固醇

制剂#	TU %	植物固醇 %
			1	5	95
2	10	90
			3	20	80
4	30	70
			5	40	60
6	50	50
			7	60	40
8	70	30
			9	80	20
10	90	10
			11	95	5

表3：

类型II：TU+1脂质增溶剂+植物固醇

表4：甘油单酯/甘油二脂或聚氧甘油酯基

表5

类型III：TU+1脂质增溶剂+表面活性剂+植物固醇

甘油三酯或脂肪酸基

表6

甘油单酯/甘油二脂基

表7

聚氧甘油酯基

	%组合物(w/w)
		制剂#	21
Labrafil M 2125 CS	65
		Cremophor RH40	11.67
Tween 80	23.33
		TU溶解度mg/gm	191
TU溶解度mg/gm w/ 植物固醇	252
		溶解度的百分比变化	31.9%

表8

类型IV：TU+2脂质增溶剂+表面活性剂+植物固醇

脂肪酸基

表9

类型IV：TU+2脂质增溶剂+表面活性剂+植物固醇

甘油三酯基

表10

类型V：TU+3脂质增溶剂+表面活性剂（1Cremophor：2Tween80）+卵磷脂+HPMC+植物固醇

表11

表12

表13

表14

表15

类型VI：含有和不含植物固醇饱和度的T和TU的制剂

首先制备不含植物固醇的制剂42-45，然后用植物固醇饱和。首先，将添加的T用于评价产生饱和度需要的固体的量。将这些样品用于确定媒介物中T的溶解度。只要T载量已知（例如，1天），采用T和TU上述饱和度制备相同的媒介物。

表16

	组合物(% w/w)	组合物(% w/w)
			制剂#	42	43
蓖麻油	29.30	-
			Lauroglycol	18.73	-
Labrafil M 1944 CS	13.95	13.83
			Cremophor RH40	34.08	11.64
OA	-	29.80
			GMO (Peceol)	-	17.99
Tween 80	-	22.80
			卵磷脂	0.95	0.95
HPMC	0.95	0.95
			Vit E	1.99	1.99
BHA	0.05	0.05
			单独的T溶解度mg/gm	40	38
单独的T溶解度mg/gm 用植物固醇饱和	43	41
			溶解度的百分比变化	7.5	7.9
T溶解度mg/gm 在饱和TU存在下	46	48
			T溶解度mg/gm在饱和的TU存在下 用植物固醇饱和	47	51
溶解度的百分比变化	2.2	6.3
			TU溶解度mg/gm在饱和T存在下	183	204
TU溶解度mg/gm在饱和T存在下 并用植物固醇饱和	205	218
			溶解度的百分比变化	12.0	6.9

表17

制剂#	44
		成分	组合物(% w/w)
油酸	100
		T溶解度mg/gm	35
T溶解度mg/gm 用植物固醇饱和	54
		T溶解度mg/gm在饱和TU存在下	52
T溶解度mg/gm在饱和TU存在下 用植物固醇饱和	58
		溶解度的百分比变化	11.5%
TU溶解度mg/gm在饱和T存在下	425
		TU溶解度mg/gm在饱和T存在下 并用植物固醇饱和	431
溶解度的百分比变化	1.4%

表18

制剂#	45
		成分	组合物(% w/w)
油酸	45.75
		GMO (Peceol)	28.88
Labrafil M 2125 CS	22.39
		Tween 80	1
卵磷脂	0.99
		HPMC	0.99
T溶解度mg/gm	51
		T溶解度mg/gm 用植物固醇饱和	54
T溶解度mg/gm在饱和TU存在下	51
		T溶解度mg/gm在饱和TU存在下 用植物固醇饱和	55
溶解度的百分比变化	7.8
		TU溶解度mg/gm在饱和T存在下	358
TU溶解度mg/gm在饱和T存在下 和用植物固醇饱和	375
		溶解度的百分比变化	4.7

表19

类型VII:TU在含有胆固醇、豆甾烷醇(β-二氢谷固醇)和β-谷固醇的油酸基制剂中的溶解度

表20

临床和动物研究制剂

*用于动物研究的制剂不含dl-a-生育酚或BHA。

对于其中通过饱和实现植物固醇水平的那些制剂，植物固醇的水平为约2%至约20%。增溶剂的水平为约10%至约90%。表面活性剂的水平为约1%至约35%。

该实施例示出含有TU和/或T的制剂可以从表1-20的组合物制备从而以最多为所示的溶解度的任何浓度含有活性剂。另外，所示制剂可以进一步通过添加睾酮和/或睾酮酯超过所示的溶解度改性，同时保持可用的溶解和其他药物性质。实施例3的图4示例该性质的调节。

实施例2

包含睾酮十一烷酸酯的组合物的制备

通过以所述量称出各组分制备包含T,TU,和植物固醇的组合物，将各组分装入合适的容器中，以合适的方式混合各组分，并且如果需要的话，加热以帮助制剂中T,TU,和植物固醇的溶解。通过以任何顺序添加各组分制备所述制剂。例如，可以将T,TU,和植物固醇添加至单个组分或两个或更多个组分的混合物中。所述组合物可以在室温下或温和加热至40-60℃制备。所述组合物也可以通过在高于熔点的温度即64-66℃下熔化TU或植物固醇和/或植物固醇酯然后将其与其他组分混合制备。可以使用传统混合技术，包括例如各组分的机械搅拌、搅动和声处理。使用半自动化装备制备临床制剂51,53,和55。用于制备适合临床使用的药物产品的小规模制备方法的流程图在图1中示出。该方法适合HPMC胶囊的小规模制备，并且通过用明胶捆扎溶液替代HPMC捆扎溶液使该方法适合明胶胶囊是简单的事情。密封胶囊的其他方式也是可行的，例如与LiCaps?一起使用的LEMS?体系。通过熔化该混合物并冷却至室温制备仅含有TU和植物固醇的制剂。研磨该固体成粉末并填充至明胶或HPMC胶囊中。

在室温下为液体的制剂可以通过添加载体或喷洒所述制剂到惰性载体上转化成可自由流动的粉末或蜡样固体。制备固体粉末的实施例在下表21中提供。通过在70℃下加热TU、过量植物固醇、和全部前天赋形剂一天并冷却至室温制备液体制剂。添加微晶纤维素以吸收该制剂并获得研磨成粉末并填充至HPMC胶囊中的固体。在图3中示出所述制剂的溶解曲线。

以上述方式制备并选自表2-21的选择的制剂的溶解曲线在图2和3中示出。

在图2中，针对全部TU制剂51,53和55(表20)；制剂9(表2)，和来自US2010/0173882的实施例1的胶囊2和4提供溶解曲线。根据本发明在USP2装置中在引入2%TritonX-100作为表面活性剂的溶解介质中获得该数据。

在图3中，对于全部制剂17(表5),28(表10),39(表14),56,57(表27)和58(表21)提供溶解曲线。根据本发明在USP2装置中在引入2%TritonX-100作为表面活性剂的溶解介质中获得该数据。

表21

制剂#	58
		成分	组合物(% w/w)
TU	120mg/gm
		OA	30.05
GMO	18.97
		Labrafil M 1944 CS	14.71
Cremophor RH40	11.44
		Tween 80	22.87
植物固醇	饱和
		卵磷脂	0.98
HPMC	0.98
		微晶纤维素	40份微晶纤维素添加至60份上述制剂中。

实施例3

包含睾酮十一烷酸酯和植物固醇的组合物的制备

在植物固醇-饱和的制剂中的植物固醇百分比范围为2%至20%。在表22中描述包含5.8%至44.6%植物固醇的三种制剂。图4描述了这三种制剂的溶解曲线。在使用USP2装置以200rpm获得的900mL的在pH7.0下含有0.1%SLS的25mM磷酸盐缓冲液中测量溶解。制剂59示例具有在室温下保持液态的性质的制剂的溶解，而制剂60为在室温下为固体的合适的制剂。可以将70℃下可溶的过量的植物固醇添加至所述组合物中以调节释放速率，如图4中制剂61的溶解曲线示例的。制剂61还具有为充分坚硬的材料的可以减小成粉末的期望的性质，其可通过常规方式填充到胶囊中。如图4中可以看出的，植物固醇由于它们的高logP(-12)和疏水性表现为延迟释放试剂。

表22的在植物固醇组合物中的制剂范围为约6重量%至45重量%。同样的制剂在TU组合物中的范围为约20重量%至约72重量%。

表22含有植物固醇的制剂组合物

实施例4

脂质制剂中睾酮十一烷酸酯的体内给药和PK曲线

根据Shackleford等人,J.Pharmacol.AndExptl.Therap.,2003,Vol.306,No.3,第925-933页的方法进行含TU的脂质制剂的增加吸收的测试。

将测试制剂与食物一起给予四只比格犬（体重8-10kg）。以由两个或三个胶囊构成的制剂的方式递送所述剂量。在该研究中存在六个不同的制剂并且它们通过字母A至F识别。

处理A为睾酮十一烷酸酯的参照制剂(40mgTU在60:40蓖麻:lauroglycol媒介物中，其为商业产品AndriolTestocap?的制剂)。处理B至F全部在蓖麻油基质中含有TU（在表20中的制剂52）并记载于表23中。全部处理，包括包含80mgTU/狗的剂量的参照制剂，和一个处理含有100mg睾酮(T)。

从全部动物的外周静脉收集约2.0mL的全部静脉血液样品用于确定参照或测试制品的血清浓度。在给药之后以各剂量在以下目标时间点收集样品：预给药,0.25,0.5,1,2,4,6,8和12小时。

在图5中提供对于TU和T的血清浓度分析的结果的图。可以从图5中看出与不含植物固醇的参照制剂A比较，采用制剂C(TU+蓖麻油+溶解的植物固醇+固体植物固醇),制剂B(TU+蓖麻油+溶解的植物固醇)和制剂D(TU+蓖麻油+溶解的植物固醇+植物固醇酯)观察显著TU吸收。

在曲线(AUC)结果下的TU和T面积和相对生物利用度如下：

表23来自比格犬中制剂研究的PK参数

处理描述	平均TU 暴露, ng*h/mL	标准偏差	相对生物利用度(TU)	平均T 暴露, ng*h/mL	标准偏差	相对生物利用度(T)
							A 80mg TU 在60:40 蓖麻油:lauroglycol的制剂中	1029.9	349.2	100%	65.6	16	100%
B 80mg TU 作为制剂52	1437.8	454.9	140%	83.9	21	128%
							C 80mg TU 作为制剂52，与400mg 植物固醇共同给药	2181.5	1124.0	212%	99.7	20.7	152%
D 80mg TU 作为制剂52, 与640mg植物固醇酯共同给药	1357.5	829.6	132%	62.1	19.8	95%
							E 80mg TU 作为制剂52, 100mg的睾酮，640mg植物固醇酯	1297.5	214.1	126%	143	48.1	218%
F 80mg TU 作为制剂52, 5 mg 非那雄胺	1700.0	867.8	165%	76.4	13.4	116%

该实施例示范与商业制剂相比，本发明的制剂增加TU吸收最多至2倍。所得T暴露也提高。

实施例5

在脂质制剂中睾酮十一烷酸酯的体内给药和PK曲线

该研究由两部分构成：部分1和2。该研究的部分1检测代谢抑制剂度他雄胺和非那雄胺的效果，部分2检测800mg植物固醇对T和DHT的效果。

部分1由两臂(arms)构成：度他雄胺臂和非那雄胺臂。在度他雄胺臂中，采用80mg睾酮十一烷酸酯(#52)和400mg植物固醇粉末给药三天(第3-5天)然后采用2.5mg度他雄胺（一天负荷剂量；第6天）和0.5mg度他雄胺再给药三天(第7-9天)给予四只雌性比格犬。然后，这些狗接受80mg睾酮十一烷酸酯(#52)、400mg植物固醇粉末、和0.5mg度他雄胺持续三天(第10-12天)。与度他雄胺臂相同地给予非那雄胺（四个雌性比格犬），除了提供5.0mg非那雄胺代替度他雄胺，并且该研究再持续三天(第13-15天)，在此期间前两天仅给予400mg植物固醇(第13、14天)，在第15天给予80mgTU/油酸制剂(#54)加400mg植物固醇。将全部睾酮十一烷酸酯剂量给予进食状态下的动物。

部分2由一个臂构成，采用80mg睾酮十一烷酸酯和800mg植物固醇粉末给予四只比格犬持续一天。将全部剂量的睾酮十一烷酸酯给予进食状态下的动物。

通过LCMS从全部动物的外周静脉收集约2.0mL的全静脉血液样品用于测定T和DHT的血清浓度。在给药之后以各剂量在以下目标时间点收集样品：预给药,0.25,0.5,1,2,4,6,8和12小时。

在表6中提供睾酮的血清浓度分析的结果的图。从图6中可以看出采用油酸制剂(#54)相对于蓖麻油制剂(#52)观察到显著系统T暴露。如图10中所示，具有油酸制剂的DHT水平也明显低于蓖麻油制剂(#52)。

在图7&8中分别提供对于非那雄胺臂和度他雄胺臂的T和DHT的血清浓度分析的结果的图。从图7&8中可以看出5-α-还原酶抑制剂对T和DHT暴露没有显著效果。

在图9中提供对于部分2睾酮的血清浓度分析的结果的图，评价了800mg植物固醇vs.使用蓖麻油制剂(#52)的部分1中的400mg的效果。可以从表9中看出在T水平和植物固醇的增加水平中没有区别。

在图10中提供该研究中比格犬中TU制剂的全部六个处理的平均T和DHT暴露(ng-h/mL)条状图。全部处理与400mg植物固醇共同给药，除了与800mg植物固醇共同给药的处理L之外。误差条表示加和减一个标准偏差。

从图10中可以看出油酸制剂提供全部测试处理的最高T水平和最低DHT水平。该制剂的DHT/T比率接近0.17至0.26的正常DHT/T值（图11）。在下表24中提供该研究的TU和T暴露和相对生物利用度的数据。

表24来自比格犬中制剂研究的PK参数

1与400mg植物固醇共同给药的制剂52的平均值反映两组的4只比格犬的平均值（处理G和I）

2处理A的TU和T暴露的涉及内容，表23。

该实施例示范了本发明的制剂相对于参照制剂（表23的处理A）提高TU吸收最多3倍。该实施例也证实所得T暴露相对于相同的参照制剂提高最多3倍。也可以观察到处理K和L的DHT/T比率相比于其他制剂接近人类的正常生理值。

实施例6

脂质分散体研究

可以将脂质分散体测试用于选择最大化水相中TU的量的制剂。

制备缓冲剂溶液(100mL)。各测试需要36mL如下组合物：50mMTRIS马来酸盐/150mMNaCl/5mMCaCl₂-2H₂O/5mM牛磺脱氧胆酸钠/1.25nmM卵磷脂。

将TRIS,马来酸,NaCl和CaCl₂-2H₂O溶解在一起。缓冲剂可以构成约90%最终体积，采用NaOH或HC1调节pH至6.8。将牛磺脱氧胆酸钠溶解到该溶液中。LipoidEPCS应该从冷冻机中移出并在其袋中采用干燥剂使其解冻至室温，然后将其从该袋中移出。溶解卵磷脂，其需要搅拌几小时以使溶液澄清。定量地将溶液转移回到量瓶中并采用纯净水稀释至一定体积。检测最终的pH并在烧瓶中对其记录。一旦形成溶液，其储存在冰箱中。

表25:分散体介质

分散体实验

步骤：向36mL分散体缓冲剂中定量添加0.2mL制剂（初始测试使用媒介物空白）。注意到每40mL0.2mL等于200mL中约1mL，所以其为生物相关量。经60分钟，每15分钟抽出样品以评价溶解；对TU分析。

在下表26中示出结果。本发明的改进的分散体性质在溶解的TU的百分比中证实。蓖麻油:lauroglycol制剂与Andriol^?Testocaps^?的组成相同。

表26:在制剂52和蓖麻油:lauroglycol60:40中60mgTU的分散体测试的结果

制剂	包含在分散相中的TU百分比
		蓖麻油: lauroglycol 60:40	0%
制剂52	84.5%

实施例7

包含睾酮十一烷酸酯的组合物的稳定性

在60℃下储存以下制剂最多2周。在存在和不存在植物固醇下，在0,1,和2周测量制剂56和57的碘值以评价制剂中不饱和赋形剂的稳定性。

表27

*在70℃下含有植物固醇的媒介物的饱和之前的组分百分比。

碘值I_I为以克数表示卤素的量的数值（以碘计算），其可以在规定条件下固定为100g的物质。每USP<401>FatsandFixedOils(方法1)的碘值测试用于测定碘值。方法如下。

步骤：引入指定的量的待检测物质(mg)到装配研磨玻璃塞和事先干燥或采用冰醋酸冲洗的250ml烧瓶中，并将其溶解在15ml氯仿中，除非另外指定。非常缓慢地添加25.0ml溴化碘溶液。闭合该烧瓶并将其保持在黑暗中持续30min，除非另外指定，频繁地摇动。添加10ml的100g/1碘化钾溶液和100ml水。用0.1M硫代硫酸钠滴定，剧烈摇动直到黄色基本消失。添加5ml淀粉溶液并通过逐滴添加0.1M硫代硫酸钠继续滴定直到颜色消失(n ₁ml的0.1M硫代硫酸钠)。在相同的条件下(n ₂ml的0.1M硫代硫酸钠)进行空白测试。

在1和2周之后的碘值在表28中提供。可以从表28中看出植物固醇最小化了脂质基制剂中双键的氧化的减退。该发现对于待实现的氧化倾向脂质基制剂而言能够获得更长的储存寿命。

表28:稳定性结果碘测试

制剂	初始	1周在60℃下	2周在60℃下
				56	59.48	42.89	41.86
57	59.20	57.24	53.26

将临床制剂51,53,和55（其组成列于表20中）储存在25℃/60RH下持续4周。在0和4周测试TU含量和杂质。在表29中提供在0和4周的结果。

表29:稳定性结果

制剂	初始 (相关imps)	4周在25℃/60RH下 (相关imps)
			51	101.8% (0.23)	99.6% (0.50)
53	100.4%(0.43)	98.7%(1.11)
			55	101.8%(0.45)	98.5%(0.92)

表28中的结果证明植物固醇提高含有不饱和脂肪酸或甘油酯的制剂的稳定性。表29证明临床制剂51,53,和55的可接受的稳定性（表20）。

实施例8

包含睾酮十一烷酸酯的组合物的体内给药和人类PK参数的预测

选择制剂51,53,和55用于评价性腺机能减退男性中PK曲线。根据实施例2制备这些胶囊，各胶囊含有40mgTU。使用接受的类比法原则和采用Andriol^?Testocaps^?获得的体内结果的直接比较，如表30和31中预测人类临床暴露。

进行随机的单剂量非盲5-周期交叉研究以评价四种不同的睾酮十一烷酸酯处理vs.作为TU的目前市售的参照制剂(Andriol^?Testocaps^?)的生物利用度、安全性和耐受性。三种研究制剂51,53,和55构成三个处理；第四处理为两个（制剂53和55）研究制剂的组合。该研究招募具有低系统睾酮水平但不展现出此类水平的临床症状的性腺机能减退男性（即该对象为无症状的）。

招募总共8个对象来以交叉形式在进食情况下接受单剂量的四个测试处理（每剂量80mgTU）和参照制剂（Andriol^?Testocaps^?形式的80mgTU）的每一个。在研究药物的每次盲给药之间采用24小时（对于Andriol^?Testocaps^?而言周期1至3，制剂51和53）或48小时（对于制剂55和53+55而言周期4和5）的清除周期随机分配对象成处理序列。标准餐食之后立即进行研究药物的每次给药以实现在进食状态下的给药。

在测试和参照TU制剂的每种的给药之后在0(预给药),0.5,1,2,3,4,5,6,8,10,12,14,24和附加的16和48(周期4和5)小时收集睾酮和二氢睾酮(DHT)水平的血清PK分析的连续血液样品以表征单剂量生物利用度和药动学。在预给药和在各个时间通过排泄评价Vitalssigns、AE、clinicallabs、ECG、和验尿。

基于针对Andriol^?Testocaps^?和制剂52和54的狗PK数据和针对Andriol^?Testocaps^?的可用的人类数据，在表30和31中提供制剂51和53的预测的人类C_avg。注意到制剂51和53通过添加少量抗氧化剂获自制剂52和54。为了比较，具有316mgTU的剂量(200mgT当量)的来自ClarusTherapeutics的SEDDS制剂的稳定状态睾酮C_avg为514ng/dL(Roth等人,InternationalJournalofAndrology,在线发表2010年10月)。

使用2005年7月公开的GuidanceforIndustry:EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers中的FoodandDrugAdministrationoftheUnitedStates(FDA)公开的指导中包含的公开的方法进行类比法。将0.54的因数用于从狗中mg/kg剂量转化成人类中大致当量的剂量。在比格犬的体内研究中，TU剂量为80mg，平均动物重量9.4kg，剂量/kg体重为8.5mg/kg。当量人类剂量为8.5mg/kgX0.54=4.6mg/kg。对于80mg的提出的人类剂量和60kg的平均成年男性体重，剂量/kg体重为1.3mg/kg。假设获自TU的剂量的T-暴露为线性药动学，对于80mg人类剂量的所得预测人类暴露因数为(1.3/4.6)=0.28。

表30通过类比法进行的制剂52和54的睾酮的预测的人类PK参数

制剂	AUC (0-12) (ng-h/mL)
		狗中的制剂52结果	99.7
制剂51的预测人类PK参数	27.9
		狗中制剂54结果	210
制剂53的预测人类PK参数	58.8

基于针对Andriol^?Testocaps^?的公开的数据，狗和人类之间的T暴露的直接比较(C_max和AUC)也是可行的(Bagchus等人)。AUC(0-12小时)暴露的所得预测值略高于类比方式。

表31:通过直接比较方法进行的制剂52和54的80mgTU剂量的预测的人类PK参数

1.比格犬中的处理为与Andriol^?Testocaps^?公开的相同的组合物，除了填充到硬质明胶胶囊中。

2.Testocaps^?，来自Andriol^?Testocaps^?网址,WMBagchus,FMaris,PGSchnabel,NSHouwing,DoseProportionalityofAndriol?Testocaps?)

3.植物固醇,与制剂52和54共同给药于狗。制剂51和53与植物固醇,400mg共同给药于人类。

图12示出获自采用制剂51和53给药的T和DHT的预测的平均人类浓度。处理I为与400mg植物固醇共同给药的制剂51。处理K为与400mg植物固醇共同给药的制剂53。处理L为与800mg植物固醇共同给药的制剂51。人类暴露的预测使用60%蓖麻油和40%lauroglycol中TU的参照制剂的比格犬和人类PK参数基于比格犬中体内结果的外推法。

实施例9

睾酮/睾酮十一烷酸酯制剂的溶解度研究

在具有采用涡旋混合物的恒定搅拌的水浴中将过量的药物添加至含有2ml媒介物的每个盖上螺帽的玻璃小瓶以帮助药物溶解。该混合物保持在37℃和50℃温度下持续72小时以获得平衡。然后分离样品，然后取上清液。稀释上清液的小份并进行药物分析。

表32提供五种制剂的组合物，表33提供睾酮和睾酮十一烷酸酯在制剂中的所得溶解度。意外地，当都存在时，T和TU的溶解度各自改善。

表32:五种制剂的组合物

制剂	TU	Cremophor RH40	Imwitor 742	Labrafil M1944CS	Maisine 35-1	Lauroglycol 90	植物固醇酯	蓖麻油	油酸	维生素 E
											#E-1	25%	25%				25%	25%
# E-2	25%	20%	40%				5%	10%
											# E-3	25%	25%	23%				10%		15%	2%
# E-4	25%	20%	30%		15%		10%
											# E-5	20%	25%		10%		16%	2%	25%		2%

表33:表32的五种制剂中的TU,T,和TU+T的溶解度研究,以mg/g计

以如下方式构造表34至14的组合物：赋形剂分数总和75重量%，添加过量TU以确定给定组合物中的平衡浓度。

表34:TU在Cremophor:Lauroglycol90:CardioaidS组合物中的溶解度

表35:TU在Cremophor:Imwitor742:蓖麻油:CardioaidS:组合物中的溶解度

表36:TU在Cremophor:Imwitor742:Maisine35-1:CardioaidS组合物中的溶解度

表37:TU在Cremophor:Imwitor742:CardioaidS组合物中的溶解度

表38:TU在Cremophor:Imwitor742:CardioaidS:油酸:dl-α生育酚组合物中的溶解度

表39:TU在Cremophor:CardioaidS:油酸组合物中的溶解度

表40:TU在Cremophor:Imwitor742:Lauroglycol90:CardioaidS:油酸:dl-α生育酚组合物中的溶解度

制剂	Cremophor RH40	Imwitor 742	Lauroglycol 90	植物固醇酯	油酸	dl-α生育酚	在室温下TU溶解度 (mg/g)
								E-50	10.0%		40.0%	25.0%			195.6
E-51	10.0%		35.0%	25.0%		5.0%	203.1
								E-52	15.0%		30.0%	30.0%			191.8
E-53	15.0%		25.0%	30.0%		5%	192.2
								E-54	15.0%		15.0%	30.0%	15%		174.1
E-55	15.0%		10.0%	30.0%	20%		169.8
								E-56	10.0%	38.0%		10.0%	15.0%	2.0%	181.6
E-57	10.0%	35.0%		10.0%	15.0%	5.0%	194.9
								E-58	10.0%	23.0%		25.0%	15.0%	2.0%	178.4
E-59	10.0%	20.0%		25.0%	15.0%	5.0%	193.9
								E-60	10.0%	18.0%		10.0%	35.0%	2.0%	200.7
E-61	10.0%	15.0%		10.0%	35.0%	5.0%	212.5
								E-62	10.0%			10.0%	55.0%		228.2
E-63	10.0%			10.0%	50.0%	5.0%	236.5
								E-64	10.0%			15.0%	50.0%		198.2
E-65	10.0%			15.0%	45.0%	5.0%	210.9
								E-66	15.0%			15.0%	45.0%		176.4
E-67	15.0%			15.0%	40.0%	5.0%	187.1

表41:TU在Cremophor:Maisine-35-l:Lauroglycol90:CardioaidS:油酸:dl-α生育酚组合物中的溶解度

制剂	Cremophor RH40	Maisine 35-1	Lauroglycol 90	植物固醇酯	油酸	dl-α生育酚	在室温下TU溶解度(mg/g)
								E-68	10.0%	15.0%		10.0%	35.0%	5.0%	237.6
E-69	10.0%	15.0%		10.0%	40.0%		185.5
								E-70	15.0%	15.0%		10.0%	30.0%	5.0%	190.5
E-71	15.0%	15.0%		10.0%	35.0%		182.5
								E-72	10.0%	20.0%		10.0%	35.0%		174.7

表42:TU在Cremophor:Maisine-35-l:Imwitor742:Lauroglycol90:CardioaidS:油酸组合物中的溶解度

制剂	Cremophor RH40	Maisine 35-1	Im742	Lauroglycol 90	植物固醇酯	油酸	在室温下TU溶解度 (mg/g)
								E-73	15			40	25		189.8807
E-74	15				15	50	169.7849
								E-75	15				10	55	189.2933
E-76	15	15			10	40	178.5922
								E-77	15		40		25		157.987

表43:TU在CremophorRH40:CardioaidS:组合物中的溶解度

制剂	Cremophor RH40	植物固醇酯	在37℃下TU溶解度 (mg/g)
				E-78	10.0%	65.0%	208.3
E-79	20.0%	55.0%	154.4
				E-80	37.5%	37.5%	198.9

表44提供五种制剂的组合物，表45提供睾酮十一烷酸酯在该制剂中的所得溶解度。

表44:制剂E-81至E-85的组合物

	E-81	E-82	E-83	E-84	E-85
						TU	18.18%	18.2%	18.2%	18.2%	18.2%
Cremophor RH40	15.0%	10.0%	10.0%	15.0%	15.0%
						Imwitor 742		40.0%	19.8%
Maisine 35-1				15.0%
						Lauroglycol 90	39.9%
植物固醇酯	25.0%	10.0%	10.0%	10.0%	10.0%
						油酸		16.9%	40.1%	41.9%	54.3%
DL-α-生育酚	2.0%	5.0%	2.0%		2.5%
						总值	100.0%	100.0%	100.0%	100.0%	100.0%

表45:TU在CremophorRH40:Imwitor742:Maisine35-1:Lauroglycol90:CardioAidS:油酸:dl-α-生育酚组合物中的溶解度

制剂	Cremophor RH40	Imwitor 742	Maisine 35-1	Lauroglycol 90	植物固醇酯	油酸	dl-α生育酚	在室温下TU溶解度 (mg/g)	在30℃下TU溶解度(mg/g)
										E-81	15.0%			39.8%	25.0%		2.0%	207.9	231.4
E-82	10.0%	40.0%			10.0%	16.8%	5.0%	209.2	228.0
										E-83	10.0%	19.8%			10.0%	40.0%	2.0%	212.5	255.4
E-84	15.0%		15.0%		10.0%	41.8%		179.3	237.7
										E-85	15.0%				10.0%	54.3%	2.5%	213.6	220.1
E-86	15.0%			41.8%	25.0%			199.9	232.8

实施例10

SEDDS/SMEDDS制剂的制备

使用CremophorRH40和Imwitor742,lauroglycol90,油酸,Labrafil1944CS,和Maisine35-1或其混合物作为S/CoS混合物和蓖麻油，和植物固醇酯或它们的混合物作为油制备一系列SEDDS/SMEDDS制剂。在全部所述制剂中，保持TU的水平恒定。简略地，将精确称重的TU放入玻璃小瓶中，并添加油、表面活性剂和助表面活性剂。然后，通过温和搅拌和涡旋搅拌混合各组分并在磁力搅拌器上在50℃下加热，直到TU完全溶解。在50℃,37℃,和25℃下储存该混合物并评价流动性和分散性。SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂示出在60分钟内完全释放，其中认为完全释放为大于90%。因此，该研究证实SMEDDS制剂可以用作TU的传统口服制剂(Andriol或AndriolTestocaps)的替代以改善其生物利用度。图13至16中的制剂为以该方式制备的组合物的示例，并证明在优化组合物中的高释放。

实施例11

假三元相图

在引入含水介质中之后，自微乳化体系只使用温和搅拌形成细油-水乳液。表面活性剂和助表面活性剂(S/CoS)优先吸附在界面，降低界面能并提供为凝聚提供机械障碍。乳液形成需要的自由能的降低因此改善微乳化制剂的热力学稳定性。因此，油和表面活性剂的选择和油与S/CoS的混合比在微乳液的形成中起重要作用。在一系列制剂中，测试CremophoreRH40采用Imwitor742,lauroglycol90,油酸,和Maisine35-1或其混合物作为S/CoS混合物和蓖麻油，和植物固醇酯或它们的混合物作为油脂相的相性能研究。如从三元曲线（图13-16）观察到的，CremophoreRH40以全部S/CoS提供较宽的区域。随着S/Cos比率增大，微乳化区域增加。然而，观察到表面活性剂水平提高导致在25℃和37℃下流动性的损失。选择组合物测试相图空间内的性能—可以从测试的制剂坐标通过外推法或插值法预测的未测试的制剂的性能。

实施例12

体外释放研究

通过使用进食状态模拟的肠液(FeSSIF)介质针对SEDDS/SMEDDS/SNEDDS制剂E-81至E-85检测TU的体外释放。在37℃下储存所述制剂，并以80微升计量到在37℃下保持的15mL小瓶中的7.92mL的FeSSIF介质中用于1:100稀释。采用0.22微米过滤器过滤样品，并通过HPLC分析TU含量。在60分钟进行光散射测试。

表46:制剂E-81至E-85的释放速率和粒度

制剂	在37C下的分散体外观	含量 (mg/g)	在小瓶中Theo TU浓度(mg/mL)	15 min - TU % 分散的	D10	D50	D90
								E-81	混浊	175.6	1.7557	41.49%	0.797	40.995	146.03
E-82	混浊	177.9	1.7793	63.77%	0.859	3.198	56.14
								E-83	混浊	178.2	1.7821	45.48%	0.884	8.372	55.163
E-84	混浊	182.6	1.8255	35.65%	1.319	12.553	57.924
								E-85	混浊	179.2	1.7921	24.78%	1.564	14.285	57.163

实施例13

TU制剂E-87的24小时PK曲线

将在下文中示出的制剂E-87给予16名性腺机能减退男性。使用测定DHT和T的血浆基生物分析方法收集24小时PK曲线。在7-天重复剂量研究的第7天收集该样品。使用三个剂量：160mgTU,240mgmgTU,和320mgTU，全部与正常脂肪餐食(30%卡路里来自脂肪)一起每日给予两次。图17示出获得的PK曲线，并在图48中提供PK总结数据。

表47:在临床研究7-天重复剂量、剂量增加研究中使用的制剂E-87

组分	功能	单位制剂 %	单位制剂 mg
				睾酮十一烷酸酯, 内部	活性成分	15.00	80.00
Maisine 35-1, Ph. Eur.	增溶剂	45.00	240.00
				Cremophor RH40, Ph. Eur.	表面活性剂	15.00	80.00
植物固醇酯 作为CardioAid?-S, 内部	溶解性改性剂	10.00	53.33
				维生素E (dl-α生育酚), Ph. Eur.	抗氧化剂和溶解性改性剂	15.00	80.00
总填充溶液,		100.00	533.33
				HMPC胶囊, Capsugel型号0 White/White, Ph. Eur.	胶囊	1个胶囊	95 mg
HPMC (Pharmacoat 606), Ph. Eur.	带	1/胶囊	3mg

表48:使用制剂E-87的7-天研究的第7天，160mg,240mg和320mgTUBID的药动学数据

实施例14

制剂的24小时PK曲线

在随机交叉设计中，将制剂E-81,E-82,E-83,E-84和E-85以单剂量研究给药于12名性腺机能减退对象，并使用经过验证的血浆生物分析方法获得24小时PK曲线。

图18示出五种制剂的药动学曲线。表49含有这些制剂的概括PK结果。

表49制剂E-81至E-85（5个100mg胶囊形式的单剂量500mgTU）的PK总结数据

表49(续)

实施例15

TU制剂E-81和E-82的PK曲线

将制剂E-81给药于16名性腺机能减退对象。在以500mgTU/剂量每日两次给药7天之后在第7天获得24小时药动学曲线。在该研究期间提供正常脂肪(30%卡路里，来自脂肪)。通过分析T和DHT的经过验证的生物分析方法分析血液样品。获得24小时曲线用于分析物TU和DHTU。图19至22示出制剂E-81的T,DHT,TU和DHTU的24-小时PK曲线。来自制剂E-82的TU的12-小时曲线也示于图23中。

表50和51提供分析物T和DHT的概括PK数据。显著地，在图19中，睾酮曲线在形状上类似于改性释放曲线所预期的。另外，在早晨给药之后在图21和22中针对制剂E-81和E-82的TU和DHTU观察到的两个最大值在形成扩展的睾酮浓度曲线中是令人惊奇的和有利的。表52提供制剂E-81的DHT与T比率，示出平均比率为0.18。

表50:在第7天制剂E-81的500mgTU每日两次给药的睾酮的AUC0-24和Cavg

表51:在第7天制剂E-81的500mgTU每日两次给药的二氢睾酮的AUC0-24和Cavg

表52:在第7天制剂E-81的500mgTU每日两次给药的AUC0-24的DHT与T比率

尽管已经在本文中参照本发明的具体方面、特征和示例性实施方案描述了本发明，但理解为本发明的应用因此并非限制而是扩展至并包括多个其他变体、改变和替代实施方案，如本发明领域中那些普通技术人员基于本文公开其本身表明的。相应地，在后文中要求保护的本发明意在在其精神和范围内广泛地理解和解释，例如包括全部变体、改变和替代实施方案。

Claims (33)

1.一种药物组合物，其包含：

(a)10-25重量%的溶解的睾酮十一烷酸酯;

(b)10-37.5重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物，其选自CremophorRH40和CremophorEL-35;

(c)10-65重量%的疏水性表面活性剂，其选自Maisine35-1、油酸、Imwitor742、Lauroglycol90、和其组合;

(d)2-65重量%的一种或多种植物固醇酯;和

(e)0-5重量%的dl-α-生育酚,

其中所述组合物自分散于水性环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

2.权利要求1所述的药物组合物，除了溶解的睾酮十一烷酸酯之外，其还包含一种或多种脂溶性治疗剂。

3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的脂溶性治疗剂包含PDE-V抑制剂。

4.权利要求2所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的脂溶性治疗剂包含睾酮或睾酮酯。

5.权利要求1所述的药物组合物，其包含10-15重量%的氢化蓖麻油乙氧基化物。

6.权利要求1所述的药物组合物，其包含15-55重量%的Maisine35-1、油酸、Imwitor742、Lauroglycol90、或其组合。

7.权利要求1所述的药物组合物，其包含10-25重量%的一种或多种植物固醇酯。

8.权利要求1所述的药物组合物，其包含2-5重量%的dl-α-生育酚。

9.权利要求1所述的药物组合物，其包含CremophorRH40和Lauroglycol90。

10.权利要求1所述的药物组合物，其包含CremophorRH40、Imwitor742、和油酸。

11.权利要求1所述的药物组合物，其包含CremophorRH40、Maisine35-1、和油酸。

12.权利要求1所述的药物组合物，其包含CremophorRH40和油酸。

13.一种用于给药一种或多种治疗剂的制剂，该制剂包含：

a)至少一种亲脂性水难溶性治疗剂;

b)亲水性表面活性剂;

c)疏水性表面活性剂;和

d)一种或多种植物固醇、植物固醇脂肪酸酯或其混合物

其中所述制剂自乳化成乳液、微米乳液或纳米乳液。

14.权利要求13所述的制剂，其中所述至少一种治疗剂选自睾酮、睾酮酯和其组合。

15.权利要求14所述的制剂，其中所述睾酮酯为睾酮十一烷酸酯。

16.权利要求13所述的制剂，其中所述至少一种治疗剂为所述制剂的至少约15重量%。

17.权利要求13所述的制剂，其中所述至少一种治疗剂为所述制剂的至少约2.5重量%。

18.权利要求13所述的制剂，其还包含增溶剂。

19.权利要求18所述的制剂，其中所述增溶剂包含dl-α-生育酚。

20.权利要求13所述的制剂，其还包含可消化油。

21.一种药物组合物，其包含：

(a)2.5-37.5重量%的溶解的亲脂性药物;

(b)5-37.5重量%的亲水性表面活性剂;

(c)15-65重量%的疏水性表面活性剂;

(d)5-37.5重量%的一种或多种植物固醇或植物固醇酯;和

(e)0-15重量%的dl-α-生育酚;

其中所述组合物自分散于水性流体环境中并形成乳液、微米乳液、或纳米乳液。

22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述亲脂性药物为睾酮或睾酮酯。

23.权利要求22所述的药物组合物，其中所述睾酮酯为短链(C₂-C₆)或中链(C₇-C₁₃)或长链(C₁₄-C₂₄)脂肪酸酯。

24.权利要求23所述的药物组合物，其中所述睾酮酯为中链脂肪酸酯，其选自睾酮环戊丙酸酯、睾酮辛酸酯、睾酮庚酸酯、睾酮癸酸酯、和睾酮十一烷酸酯。

25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述睾酮酯包含睾酮十一烷酸酯。

26.权利要求21所述的药物组合物，其中所述亲水性表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、氢化蓖麻油乙氧基化物、棕榈酸和硬脂酸的PEG单-和二-酯、脂肪酸乙氧基化物、和其组合。

27.权利要求26所述的药物组合物，其中所述亲水性表面活性剂包含氢化蓖麻油乙氧基化物。

28.权利要求21所述的药物组合物，其中所述疏水性表面活性剂为选自如下的脂肪酸：辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、和亚麻酸。

29.权利要求21所述的药物组合物，其包含可消化油。

30.权利要求29所述的药物组合物，其中所述可消化油为选自如下的植物油：大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、麦胚油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、薄荷油和杏仁油。

31.权利要求21所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的脂溶性治疗剂。

32.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的脂溶性治疗剂包含PDE-V抑制剂。

33.权利要求31所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的脂溶性治疗剂包含睾酮或睾酮酯。