RU2429850C2 - Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих - Google Patents

Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих Download PDF

Info

Publication number
RU2429850C2
RU2429850C2 RU2007142204/15A RU2007142204A RU2429850C2 RU 2429850 C2 RU2429850 C2 RU 2429850C2 RU 2007142204/15 A RU2007142204/15 A RU 2007142204/15A RU 2007142204 A RU2007142204 A RU 2007142204A RU 2429850 C2 RU2429850 C2 RU 2429850C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
testosterone
pharmaceutical composition
composition according
ester
fatty acid
Prior art date
Application number
RU2007142204/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007142204A (ru
Inventor
Роберт И. ДАДЛИ (US)
Роберт И. Дадли
Панайотис П. КОНСТАНТИНИДЕС (US)
Панайотис П. КОНСТАНТИНИДЕС
Original Assignee
Кларус Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37115755&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2429850(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кларус Терапьютикс, Инк. filed Critical Кларус Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2007142204A publication Critical patent/RU2007142204A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2429850C2 publication Critical patent/RU2429850C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Предложены пероральная фармацевтическая композиция, включающая а) эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи; б) и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, указанные липидные компоненты вместе обеспечивают солюбилизацию указанного эфира тестостерона в количестве 10-20% от массы фармацевтической композиции; способ профилактики или облегчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих субъектов и способ обеспечения длительного перорального высвобождения тестостерона. Изобретение обеспечивает доставку эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи из пероральных лекарственных средств с усиленной и продленной адсорбцией. Также изобретение обеспечивает «желаемые» уровни тестостерона, которые выявляются у людей, не имеющих дефицита тестостерона. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 15 ил., 4 табл.

Description

Заявка об установлении приоритета
Данная заявка устанавливает приоритет предварительных заявок на патенты США №60/671,454, зарегистрированной 15 апреля 2005 и №60/721,971, зарегистрированной 30 сентября 2005, оба из открытий включены здесь в ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение, в общем, касается фармацевтических систем доставки гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих. В частности, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих тестостерон и его эфиры, с усиленной и продленной абсорбцией и фармакокинетикой.
Предшествующий уровень техники
Многие фармацевтически активные соединения, предназначенные для перорального применения, плохо растворимы в воде, создавая проблему разработки этих лекарственных средств в виде системы доставки лекарственных средств, проявляющей желаемые фармакокинетические профили in vivo. Плохая пероральная биодоступность может приводить к неэффективной терапии, необходимости более высокой дозы и/или нежелательным побочным эффектам. Кроме того, фармацевтические препараты с относительно коротким временем полужизни требуют частой дозировки, причиняя беспокойство пациенту и увеличивая стоимость лечения.
Половые гормоны (например, тестостерон и его эфиры) крайне плохо растворяются в воде, и были предприняты попытки повысить их биодоступность, в частности, при пероральном приеме. Однако применение тестостерона само по себе создает дополнительные проблемы. Действительно, хотя тестостерон, поступающий перорально, почти полностью поступает в портальную циркуляцию, из-за экстенсивного метаболизма при первом прохождении через печень сывороточная концентрация тестостерона после этого способа применения является низкой, несмотря на то, что применяются очень большие дозы. Чтобы преодолеть эту проблему, были предприняты попытки алкилировать тестостерон в положении С-17 (например, с метильной группой для формирования метилтестостерона), для снижения метаболизма в печени. К сожалению, однако, простое алкилирование тестостерона не привело к желаемой биодоступности и было связано с потенциально тяжелой гепатотоксичностью.
Были предприняты другие попытки повысить кратковременную биодоступность тестостерона и его производных липофильными растворителями и сурфактантами. Несмотря на это, даже в тех случаях, когда биодоступность повышалась, системы доставки были неспособны поддержать желаемые сывороточные концентрации в течение длительного периода времени.
Соответственно имеется необходимость в системе доставки лекарственного средства, обеспечивающей усиленную биодоступность гидрофобных лекарственных средств in vivo. Кроме того, что касается терапии тестостероном, имеется необходимость в пероральной системе доставки лекарственного средства, обеспечивающей усиленную биодоступность тестостерона и/или его эфира in vivo в течение длительного периода времени.
Краткое описание изобретения
В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую тестостерона пальмитат (ТП), или его тестостероновый эфир, и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых содержит гидрофильный сурфактант, и по крайней мере второй из которых содержит липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП; указанные липидные компоненты вместе обеспечивают солюбилизацию ТП. Фармацевтическая композиция может также включать по крайней мере три липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает липофильный сурфактант, по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП, и по крайней мере третий из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий солюбилизацию ТП. Кроме того, фармацевтическая композиция может также включать второй жирорастворимый терапевтический агент, такой как синтетический прогестин. Лекарственная форма, содержащая ее, может быть предпочтительно в форме перорально-активного мужского контрацептива.
Первый липидный компонент может иметь ГЛБ от 10 до 45, предпочтительно от 10 до 30, и более предпочтительно от 10 до 20. Второй липидный компонент может проявлять ГЛБ менее 10, предпочтительно менее примерно 7, и более предпочтительно менее примерно 5. Далее, второй липидный компонент может иметь температуру плавления в диапазоне от примерно 25°С до примерно 80°С, предпочтительно от примерно 35°С до примерно 65°С, и более предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С. Второй липидный компонент может быть выбран из группы, включающей стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, глицерин и их ПЭГ-эфиры, Precirol ATO 5 и Gelucires.
В некоторых воплощениях липофильный сурфактант также включает сурфактант «длительного» или «контролируемого» высвобождения, который может быть выбран из группы, состоящей из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, глицерина и их ПЭГ-эфиров, Precirol ATO 5, Imwitor 191, Myverol 18-06, Imwitor 370, Caprol ET, Cithrol 2MS, Marosol 183 и их комбинации. Гидрофильный сурфактант может быть полиоксильным производным касторового масла. Коммерчески доступные продукты этого класса поставляются под торговыми наименованиями Cremophor и Etocas и включают Cremophor EL и RH40 и Etocas 35 и 40. Предпочтительны Cremophor RH40 или Etocas 40.
Композиции из настоящего изобретения могут включать, на основании веса, 10-70% липофильного сурфактанта; 1-40% сурфактанта контролируемого высвобождения; и 5-60% гидрофильного сурфактанта; и предпочтительно 30-50% липофильного сурфактанта; 5-25% сурфактанта контролируемого высвобождения; и 30-40% гидрофильного сурфактанта. Композиции дополнительно включают от примерно 5 до примерно 50 процентов, по весу, тестостерона пальмитата, предпочтительно, от примерно 20 до примерно 40 процентов, по весу, тестостерона пальмитата. Заявляемые фармацевтические композиции могут также включать один или более сорастворителей и/или быть наполнены в твердую или мягкую желатиновую капсулу.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ предотвращения или смягчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих субъектов, включающий применение у млекопитающих субъектов эффективного количества тестостерона пальмитата (ТП), солюбилизированного в двух или более липидных компонентах, таким образом, чтобы применение указанного солюбилизированного ТП повышало стационарный сывороточный уровень тестостерона у млекопитающих субъектов в пределах уровня, характерного для млекопитающих субъектов, не имеющих дефицита тестостерона, и обеспечивало по крайней мере некоторую помощь при таких симптомах. У мужчин предпочтительно применение один или два раза в день, чтобы поднять стационарный сывороточный уровень тестостерона до диапазона от примерно 300 нг/дл до примерно 1100 нг/дл. У женщин предпочтителен сходный календарь дозирования (с более низкой суточной дозой ТП) для достижения сывороточного уровня тестостерона приблизительно от 10 до 100 нг/дл. В некоторых воплощениях способ может поднимать стационарный сывороточный уровень тестостерона у млекопитающих на 150%, 200%, 300% или 400%. Способ может далее включать применение количества синтетического прогестина, достаточного для того, чтобы ингибировать высвобождение гонадотропина у названных млекопитающих субъектов и вызвать тяжелую олигоспермию или азооспермию.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ создания стационарного сывороточного уровня тестостерона, эффективного для обеспечения по крайней мере некоторого облегчения симптомов дефицита тестостерона, включающий солюбилизацию тестостерона пальмитата (ТП) в двух или более липидных компонентах, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП, и применение эффективного количества солюбилизированного ТП у лица, страдающего от симптомов дефицита тестостерона. Способ может также включать солюбилизацию ТП в по крайней мере трех липидных компонентах, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант, по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП, и по крайней мере третий из которых содержит липофильный сурфактант, дополнительно обеспечивающий солюбилизацию ТП.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ длительного высвобождения тестостерона in vivo, способ включает солюбилизацию тестостерона пальмитата (ТП) в липидной смеси, включающей два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, имеющий температуру плавления выше примерно 35°С.
В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую тестостерона пальмитат (ТП) и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, в которой по крайней мере первый гидрофильный компонент или по крайней мере второй липофильный компонент обеспечивает контролируемое высвобождение ТП, и указанные липидные компоненты совместно обеспечивают солюбилизацию ТП. В одном воплощении по крайней мере первый гидрофильный компонент обеспечивает контролируемое высвобождение ТП.
В этом отношении, прежде чем объяснять по крайней мере одно воплощение настоящего изобретения, нужно понять, что изобретение не ограничивается в своем применении детализацией устройства и расположением компонентов, помещенных далее в следующем описании или иллюстрированных на чертежах. Изобретение допускает воплощения в дополнение к тому, которое описано и практикуется и выполняется различными способами. Кроме того, нужно понять, что фразеология и терминология, применяемые здесь, также как и резюме, приводятся с описательной целью, и не должны считаться ограничивающими.
По существу, тот, кто сведущ в данной области техники, поймет, что концепция, на которой основано данное открытие, может легко быть использована как основа для конструирования других структур, способов и систем для достижения отдельных целей настоящего изобретения. Например, в некоторых воплощениях настоящего изобретения ТП может объединяться с другими активными лекарственными средствами, включая гормональные, в пероральной системе доставки, которая, в частности, предотвращает или смягчает симптомы, связанные с дефицитом тестостерона. Важно, таким образом, чтобы заявления рассматривались как включающие такие эквивалентные конструкции в такой степени, чтобы они не отделялись от сущности и объема настоящего изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, увеличивающей до максимума суточные изменения, при этом способствуя раннему Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы ранним утром.
Фиг.2 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, увеличивающей до максимума суточные изменения, при этом способствуя позднему Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы в ночное время.
Фиг.3 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей физиологические суточные изменения и раннее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы ранним утром.
Фиг.4 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей физиологические суточные изменения и позднее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы ранним утром.
Фиг.5 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей короткий период полувыведения и раннее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с максимальной активностью пациента вскоре после пробуждения и приемом дозы дважды в день.
Фиг.6 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей относительно короткий период полувыведения и позднее Тмакс, с максимальной активностью около времени пробуждения. Предпочтителен прием одной или двух доз ежедневно перед сном.
Фиг.7 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей средний период полувыведения и Тмакс, предпочтительно сочетающийся с максимальной активностью пациента вскоре после пробуждения, при этом снижающей степень колебания до физиологического уровня при приеме дозы два раза в день.
Фиг.8 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей длительный период полувыведения и позднее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с максимальной активностью около времени пробуждения, вслед за приемом на ночь. Эта лекарственная форма снижает степень колебания физиологического уровня тестостерона при приеме дозы дважды в день.
Фиг.9 показывает кривые растворения ТП из трех лекарственных форм (9, 23 и 24, состав которых перечислен в Таблице 2) в фосфатной буферной среде растворения, включающей Triton Х-100 в качестве сурфактанта, в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.10 показывает кривые растворения ТП из четырех лекарственных форм (47, 50, 51 и 54, состав которых перечислен в Таблице 2) в фосфатной буферной среде растворения, включающей Triton Х-100 в качестве сурфактанта, в соответствии с настоящим изобретением.
Фиг.11 показывает средний стационарный профиль лечения по трем режимам в течение семи дней.
Фиг.12 показывает средние равновесные сывороточные уровни Т и ДГТ спустя 7 дней после применения лекарственной формы 54 дважды в день.
Фиг.13 показывает условный средний стационарный профиль лекарственной формы 50 по отношению к наблюдаемому профилю лекарственной формы 54 (обе применялись дважды в день в течение 7 дней).
Фиг.14 показывает образец профилей растворения in vitro различных лекарственных форм ТП в фосфатном буфере (ФБР).
Фиг.15 показывает образец профилей растворения in vitro различных лекарственных форм ТП в стимулированной приемом пищи интестинальной жидкости (СППИЖ).
Подробное изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую систему доставки, предпочтительно пероральную, для гидрофобных лекарственных средств. Соответственно в то время как настоящее изобретение характеризует, в некоторой степени, ссылаясь на пероральные системы доставки, данное изобретение может применяться для местного и внутримышечного введения. Далее, гидрофобные лекарственные средства, определенные здесь, охватывают как те лекарственные средства, которые по существу гидрофобны (т.е. имеющие logP по крайней мере 2), так и другие гидрофильные медикаменты, которые переведены в гидрофобные с помощью подходящей модификации (например, конъюгацией с жирными кислотами и/или липидами). (LogP - это логарифм коэффициента распределения в системе октанол-вода или в буферном растворе, и может быть определен с помощью различных способов теми, кто сведущ в данной области. Чем выше величина logP, тем больше липофильность и таким образом растворимость в липидах данного химического объекта).
В одном воплощении настоящего изобретения тестостерон и/или эфиры молекулы тестостерона в положении С-17, по отдельности или в комбинации с другими активными ингредиентами, могут быть доставлены перорально с применением заявляемой системы доставки. В то время как многие из воплощений настоящего изобретения описываются и приводятся в примерах с эфиром пальмитиновой кислоты тестостерона (также упоминаемого как «тестостерона пальмитат» или «ТП»), объем настоящего изобретения не должен истолковываться и ограничиваться единственно доставкой ТП или тестостерона как такового. Фактически любому рядовому специалисту в данной области техники из объяснения здесь можно легко понять, что заявляемые системы доставки лекарственных средств и их композиции могут применяться для пероральной доставки других эфиров тестостерона, таких как эфиры жирных кислот с короткими цепями (С2-С6), средними цепями (С7-С13) и длинными цепями (С14-С24), предпочтительно эфиров жирных кислот с длинной цепью и тестостерона, и множества гидрофобных медикаментов. Такие подходящие медикаменты, которые могут быть изготовлены в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничения следующее.
Анальгетики и противовоспалительные агенты: алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлюнизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флюрбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, набуметон, напроксен, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак.
Противогельминтные средства: альбендазол, бефениума гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, нитазоксамид, оксамнихин, оксифендазол, оксантела эмбонат, празиквантел, пирантела эмбонат, тиабендазол.
Антиаритмические агенты: амиодарона гидрохлорид, дизопирамид, флекаинида ацетат, хинидина сульфат.
Антибактериальные агенты: бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацина гидрохлорид, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциллин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.
Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион.
Антидепрессанты: амоксапин, мапротилина гидрохлорид, миансерина гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, тразодона гидрохлорид, тримипрамина малеат.
Противодиабетические агенты: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.
Противоэпилептические агенты: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацетамид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, вальпроевая кислота.
Противогрибковые агенты: амфотерицин, бутоконазола нитрат, клортимазол, эконазола нитрат, флюконазол, флюцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазола нитрат, тербинафин гидрохлорид, терконазол, тиоканозал, ундеценовая кислота.
Противоподагрические агенты: аллопуринол, пробенецид, сульфин-пиразон.
Антигипертензивные агенты: амлодипин, бенидипин, дародипин, дилитазем гидрохлорид, диазоксид, фелодипин, гуанабенз ацетат, израдипин, миноксидил, никардипин гидрохлорид, нифедипин, нимодипин, феноксибензамина гидрохлорид, празозина гидрохлорид, резерпин, теразозина гидрохлорид.
Противомалярийные агенты: амодиаквин, хлороквин, хлорпрогуанила гидрохлорид, галофантрина гидрохлорид, мефлоквингидрохлорид, прогуанила гидрохлорид, пириметамин, хинина сульфат.
Противомигреневые агенты: дигидроэрготамина мезилат, эрготамина тартрат, метисергида малеат, пизотифена малеат, суматриптана сукцинат.
Противомускариновые агенты: атропин, бензогексола гидрохлорид, бипериден, этопропазина гидрохлорид, гиосциамин, мепензолата бромид, оксифенциклимина гидрохлорид, тропикамид.
Антинеопластические агенты и иммуносупрессанты: аминоглютетимид, амсакрин, азатиоприн, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мельфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазина гидрохлорид, тамоксифена цитрат, тестолактон.
Противопротозойные агенты: бензнидазол, клиоквинол, декоквинат, дииодогидроксихинолин, дилоксанид фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тинидазол.
Средства для лечения щитовидной железы: карбимазол, пропилтиоурацил.
Анксиолитики, седативные, гипнотики и нейролептики: альпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин пимозид, прохлорперазин, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.
Бета-блокаторы: ацебутолол, альпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол.
Сердечные иноторпные агенты: амринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозод С, медигоксин.
Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флюдрокортизон ацетат, флюнизолид, флюкортолон, флютиказон пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.
Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлюазид, буметанид, хлоротиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.
Средства лечения паркинсонизма: бромокриптина мезилат, лизурида малеат.
Желудочно-кишечные агенты: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилата гидрохлорид, домперидон, фамотидин, лоперамид, мезаланзин, низатидин, омепразол, ондастерона гидрохлорид, ранитидина гидрохлорид, сульфасалазин.
Антагонисты H1-рецепторов гистамина: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадина гидрохлорид, дименгидринат, флюнаризина гидрохлорид, лоратадин, меклозина гидрохлорид, оксатомид, терренадин.
Средства, регулирующие липидный обмен: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.
Нитраты и другие антиангинальные агенты: амил-нитрат, глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, пентаэритритола тетранитрат.
Питательные агенты: бета-каротин, витамин А, витамин В2, витамин Д, витамин Е, витамин К.
Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропиоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, нальбуфин, пентазоцин.
Половые гормоны: кломифена цитрат, даназол, этинилоэстрадиол, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, прогестерон, синтетические прогестины (также упоминаемые как прогестогены), станозолол, стибоэстрол, тиболон, тестостерон; эфиры тестостерона, включая эфиры олеиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, каприновой (или декановой) кислоты, октановой (или каприловой) кислоты, пеларгоновой кислоты, ундекановой кислоты, тридекановой кислоты, пентодекановой кислоты, и аналогов этих кислот с разветвленной цепью и циклических; аналоги тестостерона, такие как метил-нортестостерон, и их комбинации. Синтетические прогестины включают, например, левоноргестрел, левоноргестрел бутаноат, дроспиренон, норэтистерон, дезогестрел, этоноргестрел и медрокси-прогестерон.
Антагонисты рилизинг-гормона гонадотропина, которые активны при пероральном приеме.
Стимуляторы: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлюрамин, фенфлюрамин, мазиндол.
Смеси гидрофобных лекарств могут быть использованы, конечно, если они являются терапевтически эффективными. Например, в некоторых воплощениях может быть предпочтительной комбинация тестостерона пальмитата с перорально активным ингибитором 5α-редуктазы I или II типа, или комбинация тестостерона пальмитата с синтетическим прогестином.
Системы доставки лекарственных средств настоящего изобретения и композиции, их содержащие, включают гидрофобное лекарственное средство или средства, растворенные в липофильном сурфактанте и гидрофильном сурфактанте. Липофильный сурфактант, как определено здесь, имеет ГЛБ более 10 (ГЛБ является эмпирическим выражением соотношения гидрофильных и липофильных групп поверхностно-активной амфифильной молекулы, такой как сурфактант. Он используется для индексации сурфактантов, и его величина варьирует от примерно 1 до примерно 45. Чем выше ГЛБ, тем более водорастворимым является сурфактант).
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения каждый из компонентов системы доставки (т.е. липофильный и гидрофильный сурфактанты) по отдельности обладает характеристиками растворителя и вносит вклад, в частности, в солюбилизацию активного ингредиента. Те липофильные сурфактанты, которые вносят основной вклад в растворение лекарственного средства, определяются здесь как «первичные» растворители. Первичные растворители могут также обеспечивать характеристики «замедленного высвобождения» или «контролируемого высвобождения» в системе доставки лекарственных средств. «Вторичные» растворители являются гидрофильными сурфактантами, которые также солюбилизируют лекарственное средство, хотя и в меньшей степени, чем первичные растворители. В дополнение к растворению лекарственного средства, вторичные растворители облегчают диспрегирование системы доставки в водной среде или интестинальной жидкости, и последующее высвобождение лекарственного средства. В случаях, когда вторичный растворитель является сурфактантом с высокой температурой плавления, он может также обеспечивать замедленное высвобождение лекарственного средства, действуя синергистически с липофильным сурфактантом.
Для того чтобы достигнуть желаемого выделения лекарственного средства из внутренней части лекарственной формы, может быть необходим гидрофильный сурфактант. Таким образом, гидрофильный сурфактант может требоваться для того, чтобы освободить лекарственное средство из внутренней части липидного матрикса носителя или первичного растворителя. В этом отношении в общем достаточно сурфактанта с высоким ГЛБ, такого как Cremophor RH40. Изобретатели наблюдали, что в некоторых лекарственных формах, включающих высокий уровень солюбилизированного ТП, при отсутствии сурфактанта с высоким ГЛБ может в значительной степени отсутствовать высвобождение лекарственного средства из смесей, содержащих только липофильные сурфактанты. Уровень сурфактанта с высоким ГЛБ может быть установлен таким образом, чтобы обеспечить оптимальное высвобождение лекарственного средства без нарушения солюбилизации активного ингредиента.
Липофильный сурфактантный компонент, в некоторых воплощениях, может также включать сурфактант «контролируемого высвобождения». Другими словами, в дополнение к тому, что он является растворителем для лекарственного средства, липофильный сурфактант может также обеспечивать полутвердый матрикс и матрикс замедленного высвобождения (ЗВ). Многие полутвердые/ЗВ наполнители приемлемы для любого ординарно сведущего в данной области техники, но в настоящем изобретении желательны те, которые дополнительно являются хорошими растворителями для лекарственных средств. Таким образом, предпочтение отдается полутвердым липидным наполнителям, имеющим высокий потенциал солюбилизации для лекарственного средства. В одном аспекте липофильные сурфактанты «контролируемого высвобождения» имеют температуру плавления от примерно 25°С до примерно 80°С, предпочтительно от примерно 35°С до примерно 65°С, и наиболее предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С.
Несомненно, однако, что сурфактанты «контролируемого высвобождения» не ограничиваются только липофильными сурфактантами. Действительно, некоторые гидрофильные сурфактанты в композициях настоящего изобретения могут также обеспечивать характеристики контролируемого высвобождения в соединении с липофильным сурфактантом.
Липофильные сурфактанты, подходящие для системы доставки лекарственных средств настоящего изобретения, включают:
жирные кислоты (С6-С24, предпочтительно С10-С24, наиболее предпочтительно C14-С24), например октановую кислоту, декановую кислоту, ундекановую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и линоленовую кислоту. Предпочтительными являются стеариновая и пальмитиновая кислоты.
Моно- и/или диглицериды жирных кислот, такие как Imwitor 988 (глицерил-моно-/ди-каприлат), Imwitor 742 (глицерил-моно-дикаприлат/капрат), Imwitor 308 (глицерил-монокаприлат), Imwitor 191 (глицерил-моностеарат), Softigen 701 (глицерил моно-/ди-рицинолеат), Capmul МСМ (глицерил-каприлат/капрат), Capmul MCM(L) (жидкая форма Capmul МСМ), Capmul GMO (глицерил-моноолеат), Capmul GDL (глицерил-дилаурат), Maisine (глицерил-монолинолеат), Peceol (глицерил-моноолеат), Myverol 18-92 (дистиллированные моноглицериды из подсолнечного масла) и Myverol 18-06 (дистиллированные моноглицериды из гидрогенированного соевого масла), Precirol ATО5 (глицерил-пальмитостеарат) и Gelucire 39/01 (полусинтетические глицериды, например C12-18 моно-, ди- и триглицериды). Предпочтительными членами этого класса липофильных сурфактантов являются частичные глицериды олеиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот и их смеси.
Эфиры уксусной, янтарной, молочной, лимонной и/или винной кислот и моно- и/или диглицеридов жирных кислот, например Myvacet 9-45 (дистиллированные ацетилированные моноглицериды), Migliol 829 (каприловый/капровый диглицерил-сукцинат), Myverol SMG (моно/дисукцинилированные моноглицериды), Imwitor 370 (глицерил-стеарат-цитрат), Imwitor 375 (глицерил-моностеарат/цитрат/лактат) и Crodatem Т22 (диацетил-винные эфиры моноглицеридов).
Пропиленгликолевые моно- и/или ди-эфиры жирных кислот, например Lauroglycol (пропиленгликоль-монолаурат), Mirpyl (пропиленгликоль-мономиристат), Captex 200 (пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат), Miglyol 840 (пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат) и Neobee М-20 (пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат).
Полиглицериновые эфиры жирных кислот, такие как Plurol oleique (полиглицерил-олеат), Caprol ET (полиглицерил-смеси жирных кислот) и Drewpol 10.10.10 (полиглицерил-олеат). Этоксилаты касторового масла с низким содержанием этоксилата (ГЛБ<10), такие как Etocas 5 (5 моль этилен-оксида, прореагировавшего с 1 моль касторового масла) и Sandoxylate 5 (5 моль этилен-оксида, прореагировавшего с 1 моль касторового масла).
Кислоты и эфиры этоксилатов, образующиеся при реакции этилен-оксида с жирными кислотами или глицериновыми эфирами жирных кислот (ГЛБ<10), такие как Crodet 04 (полиоксиэтилен-(4)-лауриновая кислота), Cithrol 2MS ((полиоксиэтилен-(2)-стеариновая кислота), Marlosol 183 (полиоксиэтилен-(3)-стеариновая кислота) и Marlowet G12DO (глицерил-12 ЕО-диолеат). Эфиры сорбита и жирных кислот, например Span 20 (сорбитан-монолаурат), Crill 1 (сорбитан-монолаурат) и Crill 4 (сорбитан-моноолеат).
Продукты транс-этерификации триглицеридов природных или гидрогенированных растительных масел и полиалкилен-полиола (ГЛБ<10), например Labrafil M1944CS (полиоксиэтилированное масло абрикосовых косточек), Labrafil M2125CS (полиоксиэтилированное кукурузное масло) и Gelucire 37/06 (полиоксиэтилированное гидрогенированное масло кокосового ореха). Предпочтительным является Labrafil M1944CS.
Этиоксилаты спиртов (ГЛБ<10), например Volpo N3 (полиоксиэтилированный (3)-олеиловый эфир), Brij 93 (полиоксиэтилированный (2)-олеиловый эфир), Marlowet LA4 (полиоксиэтилированный (4)-лауриловый эфир), и
Плюроники, например сополимеры и блоксополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена (ГЛБ<10), например Synperonic РЕ L42 (ГЛБ=8) и Synperonic РЕ L61 (ГЛБ=3).
Смеси подходящих липофильных сурфактантов, таких как вышеперечисленные, могут быть использованы по желанию, и в некоторых случаях обладают преимуществом. Например, эфиры глицерин-пальмитата и глицерин-стеарата по отдельности и в смесях являются предпочтительными липофильными сурфактантами и матрицами контролируемого высвобождения.
Из липофильных сурфактантов, перечисленных выше, те, что подходят в качестве компонентов «контролируемого высвобождения», включают без ограничения стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту и их глицериновые и ПЭГ-эфиры, Precirol АТ05, Imwitor 191, Myverol 18-06, Imwitor 370, Imwitor 375, Caprol ET, Cithrol 2MS, Marosol 183, Gelucire 39/01 и их комбинации.
Любые фармацевтически приемлемые гидрофильные сурфактанты (например, со значением ГЛБ выше 10) могут быть использованы в настоящем изобретении. Некоторые образцы, без ограничения, включают:
производные полиоксиэтилен-сорбита и жирной кислоты, например Tween 20 (полиоксиэтилен-(20)-монолаурат), Tween 80 (полиоксиэтилен-(20)-моноолеат), Crillet 4 (полиоксиэтилен-(20)-моноолеат) и Montanox 40 (полиоксиэтилен-(20)-монопальмитат). Предпочтительным является Tween 80 (Polysorbat 80).
Касторовое масло или этоксилаты гидрогенированного касторового масла (ГЛБ>10), например Cremophor EL (полиоксиэтилен-(35)-касторовое масло), Cremophor RH40 (полиоксиэтилен-(40)-гидрогенированное касторовое масло), Etocas 40 (полиоксиэтилен-(40)- касторовое масло), Niccol HCO-60 (полиоксиэтилен-(60)-гидрогенированное касторовое масло), Solutol HS-15 (полиэтиленгликоль 660-гидроксистерарат), Labrasol (каприлокаприл макрогол-8 глицериды), альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS) и аскорбил-6-пальмитат. Предпочтительным является Cremophor RH40.
Гелюциры, предпочтительно Gelucire 50/13 (ПЭГ-моно- и диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот). (Что касается Гелюциров, первая цифра (например, 50) соответствует температуре плавления материала, а вторая (например, 13) - значению ГЛБ).
Этоксилаты жирных кислот (ГЛБ>10), например, Myrj 45 (полиоксиэтилен-(8)-стерарат), Tagat L (полиоксиэтилен-(30)-монолаурат), Marlosol 1820 (полиоксиэтилен-(20)-стеарат) и Marlosol OL15 (полиоксиэтилен-(15)-олеат). Предпочтительным является Myrj 45.
Этоксилаты спиртов (ГЛБ>10), например Brij 96 (полиоксиэтилен-(10)-олеиловый эфир), Volpo 015 (полиоксиэтилен-(15)-олеиловый эфир), Marlowet OA30 (полиоксиэтилен-(30)-олеиловый эфир) и Marlowet LMA20 (полиоксиэтилен-(20)-C12-C14 жирный эфир).
Сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и блоксополимеры (ГЛБ>10), которые коммерчески доступны под торговой маркой Pluronic или Poloxamer, такие как Poloxamer 188 и 407, также известные как Syperonic РЕ L44 (ГЛБ=16) и Syperonic F127 (ГЛБ=22) соответственно.
Анионные сурфактанты, например лаурил-сульфат натрия, олеат натрия и диоктил-сульфосукцинат натрия.
Алкилфенольные сурфактанты (ГЛБ>10), например Triton N-101 (полиоксиэтилен-(9-10)-нонилфенол) и Syperonic NP9 полиоксиэтилен-(9)-нонилфенол.
Из гидрофильных сурфактантов, перечисленных выше, те, которые подходят в качестве сурфактантов «контролируемого высвобождения», включают без ограничения, Gelucire с высоким значением ГЛБ, такие как Gelucire 50/13.
Как упоминалось, в одном аспекте настоящего изобретения, каждый из компонентов системы доставки (т.е. липофильных и гидрофильных сурфактантов) по отдельности обладает характеристиками растворителя и вносит вклад, в частности, в солюбилизацию активного ингредиента. Таким образом, не связываясь или ограничиваясь теорией, настоящее изобретение не требует дополнительных растворителей, таких как дополнительные перевариваемые масла и/или сорастворители, но они могут быть дополнительно включены в системы и лекарственные формы изобретения.
Перевариваемое масло определяется здесь как масло, которое способно подвергаться деэтерификации или гидролизу в присутствии панкреатической липазы in vivo при нормальных физиологических условиях, а именно перевариваемые масла могут быть полными глицериновыми триэфирами жирных кислот со средней цепью (С7-С13) или длинной цепью (С14-С22) с низкой молекулярной массой (до С6) моно-, ди- или полигидрильных спиртов. Некоторые примеры перевариваемых масел для применения в настоящем изобретении соответственно включают: растительные масла (например, соевое масло, сафлоровое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, хлопковое масло, арахисовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, пальмовое масло, рапсовое масло, масло энотеры, масло виноградных косточек, масло зародышей пшеницы, кунжутное масло, масло авокадо; миндальное масло, масло огуречника, масло мяты перечной и масло абрикосовых косточек) и животные жиры (например, рыбий жир, акулий жир, норковый жир).
Кроме того, дополнительными сорастворителями, подходящими для настоящего изобретения, являются, например, вода, моно-, ди- и полигидрильные спирты с короткой цепью, такие как этанол, бензиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, пропилен-карбонат, полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от примерно 200 до примерно 10,000, диэтиленгликоль-моноэтиловый эфир (например, Transcutol HP) и их комбинации.
Другими дополнительными ингредиентами, которые могут быть включены в композиции из настоящего изобретения, являются те, которые обычно используются в системах доставки лекарства на основе масла, например, антиоксиданты, такие как токоферол, токоферол-ацетат, аскорбиновая кислота, бутил-гидрокситолуол, бутил-гидроксианизол и пропил-галлат; стабилизаторы pH, такие как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, глицин, аргинин, лизин и гидрофосфат калия; загустители/суспендирующие агенты, такие как гидрогенированные растительные жиры, пчелиный воск, коллоидный диоксид кремния, маннитол, камеди, целлюлозы, силикаты, бентонит; ароматизаторы, такие как вишня, лимон и анис; подсластители, такие как аспартам, ацесульфан К, сукралоза, сахарин и цикламаты и т.д.
Относительные пропорции липофильного сурфактанта и гидрофильного сурфактанта в предпочтительной системе носителя гидрофобного лекарства из настоящего изобретения являются, в общем, не особенно критическими, за исключением того, что концентрация липофильного и гидрофильного сурфактантов должна быть достаточной, чтобы солюбилизировать гидрофобное лекарственное средство, при этом высвобождая его как in vitro, так и in vivo. Нужно отметить, что в некоторых воплощениях настоящего изобретения одно гидрофобное лекарство может служить как липидный растворитель для другого. Более конкретно, например, эфир тестостерона может служить носителем для тестостерона. Еще более конкретно, ТП может служить липидным растворителем для тестостерона. Кроме того, ТП может служить, в некоторых воплощениях, как свой собственный растворитель «контролируемого высвобождения», который может устранять необходимость в дополнительных липидах «контролируемого высвобождения», упомянутых выше.
В общем, предпочтительными являются следующие относительные концентрации по весу (процент основан на общем содержании гидрофильного сурфактанта и липофильного сурфактанта(-ов)):
гидрофильный сурфактант: 5-60%, более предпочтительно 15-45%, и наиболее предпочтительно 30-40%.
Липофильный сурфактант: 10-90%, более предпочтительно 20-80%, и наиболее предпочтительно 30-60%.
Липофильный сурфактант «контролируемого высвобождения»: 1-40%, более предпочтительно 2,5-30%, и наиболее предпочтительно 5-25%.
Концентрация лекарственного средства в готовой фармацевтической форме должна быть такой, которая требуется для того, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект нужного лекарственного средства, но в общем должна находиться в пределах от 0,1% до 50% по весу, предпочтительно от примерно 10% до 30% по весу, и наиболее предпочтительно от примерно 10% до 20% по весу, на основе веса конечной композиции. Однако во многих случаях, поскольку предлагаемая композиция может обладать лучшей биодоступностью, чем известные композиции нужного лекарственного средства, концентрация лекарственного средства может быть уменьшена по сравнению с обычными препаратами без утраты лечебного эффекта. В конкретном отношении к лечению тестостероном авторы настоящего изобретения знают, что в частности, желательно применение эфира пальмитата и Т. Действительно, при абсорбции длинные и полностью насыщенные цепи жирных кислот из Т замедляют скорость гидролиза эфирных связей, таким образом удлиняя циркуляцию ТП и соответственно Т. Например, лекарственные формы настоящего изобретения (например, лекарственные формы №50 и 54 (ниже)) включают ТП, имеющий время полужизни Т около 8-9 часов. По сравнению, время полужизни для Т составляет около 30 минут, для Т-ундеканоата около 1,5 часов.
В других воплощениях лекарственные формы из настоящего изобретения могут иметь само-эмульсифицирующие свойства, образуя тонкодисперсные эмульсии при разведении в водной среде или интестинальной жидкости in vivo. Другими словами, лекарственные формы могут иметь высокое содержание сурфактантов и липидов, подобранное для адекватного диспергирования при смешивании в водной среде. Качественное описание само-эмульсифицирующего свойства заявляемых лекарственных форм можно визуально наблюдать во время их растворения in vitro. С другой стороны, могут быть проведены количественные измерения размера частиц эмульсифицированных капелек с использованием рассеяния лазерного излучения и/или измерения мутности в среде растворения с помощью спектрофотометра, работающего в УФ и видимой области. Любые из этих методологий являются подходящими и известны рядовым специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми при температуре окружающей среды, но предпочтительно представлены в жидком или полутвердом виде. Твердые препараты определяются как твердые, порошковые медикаменты, смешанные с порошковыми наполнителями и непосредственно заполненные в твердые желатиновые или целлюлозные капсулы, или спрессованные в таблетки. Настоящее изобретение, однако, предпочтительно включает твердые, порошковые медикаменты (например, ТП), которые солюбилизированы в присутствии липидных сурфактантных наполнителей (например, любых комбинаций липофильных и гидрофильных сурфактантов, упомянутых выше). Соответственно температура плавления сурфактантов используется как один фактор, который может определить, является ли полученная композиция жидкой или полутвердой при температуре окружающей среды. Особо предпочтительные композиции из настоящего изобретения являются жидкими или полутвердыми формами перорального отдельного дозирования, более предпочтительные наполнены в твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые или целлюлозные капсулы. Технология инкапсулирования фармацевтических препаратов на липидной основе хорошо известна рядовым специалистам в данной области техники. Поскольку заявляемые системы доставки и лекарственные формы, описанные здесь, не ограничиваются каким-либо из способов инкапсулирования, специфические технологии инкапсулирования далее не обсуждаются.
Системы носителей лекарственных средств и фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены с помощью имеющихся технологий для систем носителей лекарственных средств на липидной основе. При типичной процедуре приготовления предпочтительной системы носителей из настоящего изобретения липофильный сурфактант взвешивают в подходящем сосуде из нержавеющей стали, и затем взвешивают гидрофильный сурфактант и добавляют в контейнер. Смешивание двух компонентов может быть выполнено с применением гомогенизирующего миксера или другого прибора с большим усилием сдвига. Если материал является твердым при комнатной температуре, применяют достаточное нагревание для достижения плавления и жидкого состояния без химического разрушения.
Липофильный сурфактант «контролируемого высвобождения» затем добавляют, по желанию, к двум другим компонентам в сосуд из нержавеющей стали и смешивают с применением подходящего оборудования. Гидрофобное лекарственное средство затем взвешивают и добавляют к комбинированной липидной смеси, и смешивание продолжают до тех пор, пока не будет приготовлен гомогенный раствор. Лекарственная форма может потом быть деаэрирована перед инкапсулированием в мягкие или жесткие капсулы. В некоторых случаях наполняемая форма может храниться при повышенной температуре с применением подходящего сосуда с кожухом для обработки.
Возвращаясь к доставке тестостерона, в одном воплощении настоящего изобретения, система доставки лекарственного средства из настоящего изобретения может быть подходящей для лечения тестостероном. Тестостерон является главным андрогеном у человека. Клетки Лейдига в яичках продуцируют приблизительно 7 мг тестостерона ежедневно, обеспечивая сывороточную концентрацию от примерно 300 до примерно 1100 нг/дл. У женщин также синтезируется тестостерон как в яичниках, так и в надпочечниках, но его количество составляет примерно одну десятую от того, что наблюдается у эугонадных мужчин. Основная часть (около 98%) циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, и биологически активна только при высвобождении в свободной форме. Термин «свободный» таким образом, означает не связанный или не находящийся в пределах, например, биомолекул, клеток и/или липидных матриксов лекарственных форм изобретения, описанного здесь. В общем, «свободные» медикаменты, описанные здесь, относятся к медикаментам, доступным для метаболических ферментов, циркулирующих в сыворотке.
В то время как настоящее изобретение не ограничивается доставкой тестостерона или его любых конкретных эфиров, ТП, как было установлено, обладает уникальными физическими и химическими характеристиками, которые делают его предпочтительным в некоторых воплощениях. Авторы настоящего изобретения знают, что эфир пальмитиновой кислоты и тестостерона, в частности, может проявлять более высокую биоактивность, чем другие эквивалентные эфиры (например, тестостерон-ундеканоат (ТУ)). Не связываясь или ограничиваясь теорией, считается, что ТП превосходит, в частности, другие эфиры тестостерона, поскольку он имеет особенно высокий log P по сравнению со сходными аналогами (log Р для ТП больше 9, по сравнению с log P для ТУ, равным 6,5).
Соответственно ТП, адсорбирующийся в кровоток, может пассивно диффундировать в красные кровяные клетки (ККК), циркулирующие в крови. В особенности, поскольку пальмитиновая кислота является также важным компонентом мембраны ККК, и, как было показано, транспортируется через эту мембрану, ТП лучше находится в равновесии и транспортируется через указанную мембрану. Таким образом, некоторая порция из общей концентрации свободного ТП в определенное данное время может находиться в пределах ККК. Далее, поступая в ККК, некоторая часть ТП таким образом, защищается от эстераз, находящихся в сыворотке. Так как превращение ТП в тестостерон является прямым следствием эстеразной активности, бóльшая недоступность для эстераз предполагает пролонгированное время полужизни ТП. По этой причине считается, что время нахождения ТП в крови больше, чем ожидается для других насыщенных эфиров с укороченной длиной углеводной цепи.
Более того, применение ТП, в противоположность к другим перорально применяемым эфирам тестостерона, не вызывает резкого повышения сывороточного дигидротестостерона («ДГТ») по отношению к физиологическому уровню (т.е. примерно от 300 до 1100 нг/дл) у эугонадных мужчин. Тестостерон взаимодействует с соответствующим рецептором андрогенов или непосредственно, или после превращения в ДГТ под действием 5α-редуктазы. ДГТ является более мощным андрогеном, чем тестостерон, и его повышенный уровень, по мнению ряда ученых, повышает риск рака простаты. Повышенный уровень ДГТ является заметной проблемой при применении, например, ТУ. Таким образом, ТП обеспечивает другое неожиданное преимущество по сравнению с другими эфирами тестостерона.
Конкретные воплощения настоящего изобретения далее будут описаны в неограничивающих примерах. Таблица 1 представляет детали различных лекарственных форм тестостерона (Т) или эфиров тестостерона (Т-эфиры), в соответствии с доктринами настоящего изобретения. Для расчетных целей 1 мг тестостерона эквивалентен: 1,39 мг Т-энтаната, 1,58 мг Т-ундеканоата, 1,43 мг Т-ципионата и 1,83 мг Т-пальмитата. ТП является предпочтительным эфиром в некоторых из лекарственных форм, перечисленных ниже. Детали композиций из Таблицы 1 (мг на капсулу и процент по весу) основаны на 800 мг по весу на твердую желатиновую капсулу «00». Однако при количествах эфира тестостерона, меньших примерно 100 мг на капсулу, форма может быть пропорционально уменьшена для меньшего общего веса, позволяющего использовать меньшие твердые желатиновые капсулы (например, размер «0»).
Кроме того, любому рядовому специалисту в данной области техники понятно, что многие, если не все сурфактанты из данной категории (например, липофильные, гидрофильные и т.д.) можно заменить на другой сурфактант из той же самой категории. Так, хотя в Таблице 1 перечислены лекарственные формы, содержащие Labrafil M1944CS (ГЛБ=3) и Precirol ATО5 (ГЛБ=5), любой рядовой специалист в данной области техники знает, что могут подходить и другие липофильные сурфактанты (например, те, которые перечислены выше). Сходным образом, хотя в Таблице 1 перечислены лекарственные формы, содержащие Cremophor RH40 (ГЛБ=13) и Labrasol (ГЛБ=14), любой рядовой специалист в данной области техники знает, что можно использовать другие гидрофильные сурфактанты.
Таблица 1
ID Т или Т-эфиры Labrafil M 1944CS Precirol AT05 Cremophor RH40 Labrasol
А 400 109.68 66.49 223.83 -
  50.00% 13.71% 8.31% 27.98% -
В 360 120.64 73.14 246.21 -
  45.00% 15.08% 9.14% 30.78% -
С 320 131.61 79.79 268.60 -
  40.00% 16.45% 9.97% 33.57% -
D 280 142.58 86.44 290.98 -
  35.00% 17.82% 10.80% 36.37% -
Е 240 153.55 93.09 313.36 -
  30.00% 19.19% 11.64% 39.17% -
F 228.32 156.75 95.03 319.9 -
  28.54% 19.59% 11.88% 39.99% -
G 200 164.52 99.74 335.75 -
  25.00% 20.56% 12.47% 41.97% -
H 160 175.48 106.39 358.13 -
  20.00% 21.94% 13.30% 44.77% -
I 120 186.45 113.04 380.51 -
  15.00% 23.31% 14.13% 47.56% -
J 80 197.42 119.69 402.90 -
  10.00% 24.68% 14.96% 50.36% -
К 40 208.39 126.33 425.28 -
  5.00% 26.05% 15.79% 53.16% -
L 20 213.87 129.66 436.47 -
  2.50% 26.73% 16.21% 54.56% -
M 400 199.97 66.62 133.40 -
  50.00% 25.00% 8.33% 16.68% -
N 360 219.97 73.29 146.74 -
  45.00% 27.50% 9.16% 18.34% -
O 320 239.97 79.95 160.08 -
  40.00% 30.00% 9.99% 20.01% -
Р 280 259.96 86.61 173.42 -
  35.00% 32.50% 10.83% 21.68% -
Q 240 279.96 93.27 186.76 -
  30.00% 35.00% 11.66% 23.35% -
R 228.32 285.8 95.22 190.66 -
  28.54% 35.73% 11.90% 23.83% -
S 200 299.96 99.94 200.10 -
  25.00% 37.49% 12.49% 25.01% -
Т 160 319.96 106.60 213.45 -
  20.00% 39.99% 13.32% 26.68% -
U 120 339.95 113.26 226.79 -
  15.00% 42.49% 14.16% 28.35% -
V 80 359.95 119.92 240.13 -
  10.00% 44.99% 14.99% 30.02% -
W 40 379.95 126.59 253.47 -
  5.00% 47.49% 15.82% 31.68% -
X 20 389.95 129.92 260.14 -
  2.50% 48.74% 16.24% 32.52% -
AA 400 109.79 66.55 149.72 73.94
  50.00% 13.72% 8.32% 18.72% 9.24%
BB 360 120.77 73.21 164.69 81.33
  45.00% 15.10% 9.15% 20.59% 10.17%
CC 320 131.75 79.87 179.66 88.72
  40.00% 16.47% 9.98% 22.46% 11.09%
DD 280 142.73 86.52 194.64 96.12
  35.00% 17.84% 10.82% 24.33% 12.01%
ЕЕ 240 153.70 93.18 209.61 103.51
  30.00% 19.21% 11.65% 26.20% 12.94%
FF 228.32 156.91 95.12 213.98 105.67
  28.54% 19.61% 11.89% 26.75% 13.21%
GG 200 164.68 99.83 224.58 110.90
  25.00% 20.59% 12.48% 28.07% 13.86%
HH 160 175.66 106.49 239.55 118.30
  20.00% 21.96% 13.31% 29.94% 14.79%
II 120 186.64 113.14 254.52 125.69
  15.00% 23.33% 14.14% 31.82% 15.71%
JJ 80 197.62 119.80 269.50 133.09
  10.00% 24.70% 14.97% 33.69% 16.64%
KK 40 208.60 126.45 284.47 140.48
  5.00% 26.07% 15.81% 35.56% 17.56%
LL 20 214.09 129.78 291.95 144.18
  2.50% 26.76% 16.22% 36.49% 18.02%
MM 400 81.62 94.47 223.91 -
  50.00% 10.20% 11.81% 27.99% -
NN 360 89.78 103.92 246.30 -
  45.00% 11.22% 12.99% 30.79% -
OO 320 97.94 113.37 268.69 -
  40.00% 12.24% 14.17% 33.59% -
PP 280 106.10 122.81 291.08 -
  35.00% 13.26% 15.35% 36.39% -
QQ 240 114.27 132.26 313.47 -
  30.00% 14.28% 16.53% 39.18% -
RR 228.32 116.65 135.02 320.01 -
  28.54% 14.58% 16.88% 40.00% -
SS 200 122.43 141.71 335.86 -
  25.00% 15.30% 17.71% 41.98% -
TT 160 130.59 151.16 358.25 -
  20.00% 16.32% 18.89% 44.78% -
UU 120 138.75 160.60 380.64 -
  15.00% 17.34% 20.08% 47.58% -
VV 80 146.91 170.05 403.04 -
  10.00% 18.36% 21.26% 50.38% -
WW 40 155.08 179.50 425.43 -
  5.00% 19.38% 22.44% 53.18% -
XX 20 159.16 184.22 436.62 -
  2.50% 19.89% 23.03% 54.58% -
В Таблице 2 отображены детали различных лекарственных форм ТП в соответствии с доктриной настоящего изобретения, а на Фиг.1 показано растворение избранных форм in vitro. ТП может быть синтезирован путем этерификации тестостерона пальмитоил-хлоридом в смеси ацетон/пиридин. Сырой тестостерона пальмитат очищают фильтрацией, кристаллизуют из смеси метанол/метилен-хлорид, и промывают метанолом. При необходимости повторяют рекристаллизацию в гептане, затем отмывают метанолом.
Таблица 2
F. No. Детали состава (мг на капсулу и процент по весу)* Вес напол. мг
ТР LBR PRC5 ОА Peceol TPGS SO CRH40 L'sol M'tol
  228.32 285.84 57               570
1 (40.0) (50.0) (10.0)              
  228.32   57 228 57           570
2 (40.0)   (10.0) (40.0) (10.0)          
  228.32 171   114 57           570
3 (40.0) (30.0)   (20.0) (10.0)          
  228.32 171   114   57         570
4 (40.0) (30.0)   (20.0)   (10.0)        
  228.32     114   57 171       570
5 (40.0)     (20.0)   (10.0) (30.0)      
  228.32 476 95.2               800
6 (28.5) (59.5) (11.9)              
  228.32   95.2 380.8 95.2           800
7 (28.5)   (11.9) (47.6) (11.9)          
  228.32     190.4   95.2 285.6       800
8 (28.5)     (23.8)   (11.9) (35.7)      
  228.32 285,84 95.2         190.56     800
9 (28.5) (35.7) (11.9)         (23.8)    
  228.32     190.56   190.56 190.56       800
10 (28.5)     (23.8)   (23.8) (23.8)      
  228.32 190.56 95.2 190.56       95.2     800
11 (28.5) (23.8) (11.9) (23.8)       (11.9)    
  228.32 190.56   190.56 95.2       95.2   800
12 (28.5) (23.8)   (23.8) (11.9)       (11.9)  
  228.32 190.56         190.56 95.2 95.2   800
13 (28.5) (23.8)         (23.8) (11.9) (11.9)  
  228.32     285 95.2 95.2     95.2   800
14 (28.5)     (35.7) (11.9) (11.9)     (11.9)  
  228.32 285.84 20.0         265.6     800
15 (28.5) (35.7) (2.50)         (33.2)    
  228.32 285.84 20.0 40.0       225.6     800
16 (28.5) (35.7) (2.50) (5.00)       (28.2)    
  228.32 285.84   80.0       205.6     800
17 (28.5) (35.7)   (10.0)       (25.7)    
  228.32 95.20   190.56       285.6     800
18 (28.5) (11.9)   (23.8)       (35.7)    
  228.32 133.08           88.672      
19 (50.73) (29.57)           (19.7)     450
  228.32 285.84           200.28 85.72    
20 (28.5) (35.7)           (25.0) (10.7)   800
  228.32 285.84 95.2             190.67  
21 (28.5) (35.7) (11.9)             (23.8) 800
  228.32 240.33 65.7         160.22   105.74  
22 (28.5) (30.0) (8.2)         (20.0)   (13.2) 800
  228.32 157.02 95.2         320.45      
23 (28.5) (19.6) (11.9)         (40.0)     800
  228.32 157.02 95.2         214.4 105.74    
24 (28.5) (19.6) (11.9)         (26.8) (13.2)   800
  228.32 157.02 65.6         349.6      
25 (28.5) (19.6) (8.2)         (43.7)     800
  228.32 157.02 40.0         375.2      
26 (28.5) (19.6) (5.0)         (46.9)     800
  182.65 229.35 20.0         368.0      
57 (22.83) (28.7) (2.5)         (46.0)     800
  120.0 520.0 20.0         140.0      
58 (15.0) (65.0) (2.5)         (17.5)     800
* ТП - тестостерона пальмитат; LBR - Labrafil M1944CS; PRC5 - Precirol ATО5; OA - очищенная олеиновая кислота; SO - очищенное соевое масло; TPGS - D-альфа-токоферил-ПЭГ1000-сукцинат; CRH 40 - Cremophor RH40; L'sol - Labrasol; M'tol - маннитол.
** Заполнены в капсулы размера "0" (570 мг) или "00" (800 мг).
Предпочтительная лекарственная форма ТП в соответствии с настоящим изобретением:
Компонент мг/на капсулу %, в/в
Тестостерона пальмитат 228,32 28,5
Cremophor RH40 320,45 40,0
Labrafil M1944CS 157,02 19,6
Precirol ATО5 95,20 11,9
Итого: 800 100,0
В некоторых воплощениях может быть предпочтительно снизить абсолютную концентрацию тестостерона и/или его эфира для того, чтобы обеспечить относительно быстрое высвобождение тестостерона и/или эфира из пределов липидного растворителя. Таким образом, было найдено, к удивлению, что снижение концентрации ТП в некоторых случаях может вызывать ускоренную кинетику высвобождения. Например, для значительного высвобождения ТП за двухчасовой период, нужна концентрация ТП менее примерно 23% по весу. В одном воплощении предпочтителен процент по весу менее примерно 20, более предпочтителен процент по весу примерно 18, и наиболее предпочтителен процент по весу менее примерно 15. Не связываясь или ограничиваясь теорией, считается, что ТП при уровне выше, чем примерно 23 процента по весу может, фактически, замедлять собственное высвобождение. Например, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, включающая менее чем примерно 23 процента по весу ТП, может высвобождать 50-70% лекарственного средства за 1 час и от 80 до почти 100% за 2 часа. С другой стороны, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, включающая более чем примерно 23 процента ТП по весу, высвобождает менее 5% лекарственного средства за 1 час и менее 70% за 6 часов.
Таблица 3 демонстрирует детали композиции для различных лекарственных форм ТП, которые в некоторых случаях ниже по концентрации ТП, чем те, которые приведены в Таблице 2, в соответствии с доктриной настоящего изобретения. На Фиг.3 показано растворение in vitro избранных лекарственных форм из Таблицы 3.
Таблица 3
F. No. Состав (мг на капсулу и вес.%) Вес напол. мг
ТР Labrasol Cremophor RH40 Oleic Acid Capmul MCM(L) Tween 80 Precirl IATO5 Gelucire 39/01  
27 320.0 (40.0%) - 240.0 (30.0%) 220.0 (27.5%) - - 20.0 (2.5%) - 800
28 364.0 (45.5%) - 160.0 (20.0%) 80 (10.0%) 176.0 (22.0%) - 20.0 (2.5%)   800
29 320.0 (40%) 160.0 (20%) - - 300.0 (37.5%) - - 20.0 (2.5%) 800
30, 34 120.0 (15.0%) - - - 680.0 (85.0%) - - - 800
31, 35 120.0 (15.0%) - - - 560.0 (70.0%) 120.0 (15.0%) - - 800
32 228.0 (28.5%) - 296.0 (37.0%) 80.0 (10.0%) 176.0 (22.0%) - 20.0 (2.5%) - 800
33 228.0 (28.5%) 240.0 (30.0%) - - 312.0 (39.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
36 120.0 (15%) - 300.0 (37.5%) 120.0 (15.0%) 240.0 (30.0%) - 20.0 (2.5%) - 800
37 120.0 (15%) 300.0 (37.5%) - - 360.0 (45.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
38 176.0 (22.0%) - - - 624.0 (78.0% - -   800
39 228.0 (28.5%) - - - 572.0 (71.5%) - - - 800
40 176.0 (22.0%) - - - 504.0 (63.0%) 120.0 (15.0%) - - 800
41 176.0 (22.0%) - 120.0 (15%) - 504.0 (63.0%) - - - 800
42 176.0 (22.0%) 120.0 (15.0%) - - 504.0 (63.0%) - -   800
43 120.0 (15%) 680.0 (85%) - - - - -   800
44 120.0 (15%) 340.0 (42.5%) - - 320.0 (40.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
45 120.0 (15%) - - 680.0 (85%) - - - - 800
46 120.0 (15%) - 680.0 (85%) - - - - - 800
47 120.0 (15%) - 660.0 (82.5%) - - - - 20.0 (2.5%) 800
48 176.0 (22.0%) 120.0 (15.0%) - - 504.0 (63.0%) - - - 800
49 120.0 (15.0%)   - 408.0 (51%) 272.0 (34%) - -   800
50 120.0 (15%) - - 370.48 (46.31) 246.88 (30.86%) - - - 800
51 120.0 (15%) 140.0 (17.5%) - - 520.0 (65.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
52 182.65 (22.83%) 97.36 (12.17%)     520.0 (65.0%)       800
53 182.65 (22.83%)   97.36 (12.17%) 208.0 (26%) 312.0 (39%)       800
54 120.0 (15%) - - 204.0 (25.5%) 476.0 (59.5%) - - - 800
55 182.65 (22.83%) - - 185.21 (23.15%) 432.15 (54.02%) - - - 800
56 182.65 (22.83%) - - 185.21 (67.01%) 81.28 (10.16%) - - - 800
59 120.0 (15%) - 320.0 (40%) - 340.0 (42.5%) - - 20.0 (2.5%) 800
Лекарственные формы №№50, 51 и 54 являются предпочтительными воплощениями. А также, в то время как в лекарственных формах, представленных в Таблице 3, может быть использован ряд растворителей, предпочтительные растворители могут иметь следующие характеристики: С4-С24 жирные кислоты и/или глицериновые, пропилен-гликолевые, полиэтиленгликолевые, сорбитановые моно-/диэфиры по отдельности и в смеси. Предпочтительными жирными кислотами и эфирами являются С8-С18, насыщенные и ненасыщенные. Кроме того, растворители включают эфиры жирных кислот с низшими спиртами, такие как этил-олеат, этил-линолеат, изопропил-миристат, изопропилпальмитат, изопропилолеат и изопропиллинолеат.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Лекарственные формы 50 и 54 применяли у 6 пациентов, №50 применяли один раз в день («QD») в форме двух капсул на дозу (100 мг Т-эквивалента на капсулу), а №54 применяли один и два раза в день («BID») в форме трех капсул на дозу (66 мг Т-эквивалента на капсулу). Средние стационарные профили спустя 7 дней лечения в одном из трех соответствующих режимов показаны на Фиг.11. Фармакокинетический профиль для лекарственной формы 54 BID был относительно однородным в течение всего 24-часового периода и имел по среднему профилю около 70% пика от среднего профиля. Дополнительные данные по лекарственной форме 54 включают:
- среднее повышение сывороточного Т по сравнению с базовым уровнем - 275 нг/дл;
- средний сывороточный уровень Т на нижнем пределе нормального диапазона, т.е. около 325 нг/дл;
- относительно быстрое высвобождение (Тмакс около 1 часа);
- достигнутое конечное время полужизни Т в стационарном состоянии - приблизительно 8-9 часов;
- стойкое дозозависимое повышение базовых сывороточных уровней Т на протяжении 7-дневного периода лечения;
- средний стационарный сывороточный уровень ДГТ - 114 нг/дл (Фиг.12).
Выполняли стимуляцию фармакокинетического профиля лекарственной формой 50, применяемой дважды в день и сравнивали с наблюдаемым профилем для лекарственной формы 54, применяемой дважды в день. Стимуляция прогнозировала повышение Сср. за 24-часовой период, равное примерно 384 нг/дл для лекарственной формы 50, по сравнению с формой 54 (Фиг.13).
В других воплощениях настоящего изобретения представлены способы и композиции для модулирования (т.е. поддержания) уровня доступного сывороточного тестостерона путем включения компонента(ов), которые могут биохимически модулировать (1) абсорбцию ТП, (2) превращение ТП в Т, и/или (3) превращение Т в ДГТ. Например, включение эфиров жирных кислот со средней или длинной цепью может усиливать абсорбцию ТП. Не ограничиваясь или связываясь теорией, авторы настоящего изобретения считают, что применение эффективных количеств эфиров жирных кислот, в частности эфиров пальмитата, таких как аскорбил-пальмитат, ретинил-пальмитат, сорбит-пальмитат и их смесей, таким образом, может вызвать конкуренцию между названными эфирами и ТП в отношении эндогенной эстеразной активности. Действительно, считается, что метаболизм эфиров тестостерона, в общем, может быть замедлен с помощью применения эффективного количества эфиров жирных кислот со средней или длинной цепью (например, эфиров олеиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, каприновой или декановой кислоты, октановой или каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, ундекановой кислоты, тридекановой кислоты, пентадекановой кислоты, и аналогов этих кислот с разветвленной цепью и циклических). Таким образом, больше ТП избегает гидролиза в кишечнике и проникает в кровоток. Другими словами, эфиры жирных кислот могут конкурентно ингибировать эстеразы, которые в других условиях перерабатывают ТП. Таблица 4 предоставляет эффективные количества ингибиторов метаболизма тестостерона. Примеры других эфиров или их комбинаций включают растительные экстракты или нетоксичные эфиры, используемые в качестве пищевых добавок (например, пропилпарабен, октилацетат и этилацетат).
Другие компоненты, которые могут модулировать абсорбцию ТП, включают «натуральные» и синтетические ингибиторы 5-α-редуктазы, которая присутствует в энтероцитах и катализирует превращение Т в ДГТ. Полное или частичное ингибирование этого превращения может как повышать, так и поддерживать сывороточный уровень Т после перорального применения ТП при сопутствующем снижении сывороточного уровня ДГТ. Масло огуречника, которое содержит значительное количество ингибитора 5-α-редуктазы гамма-линолевой кислоты (ГЛК), является примером «натурального» модулятора метаболизма ТП. Помимо той, что находится в масле огуречника, ГЛК может быть напрямую добавлена как отдельный компонент лекарственных форм ТП, описанных выше. Многие натуральные ингибиторы 5-α-редуктазы известны в данной области техники (например, эпигаллокатехин-галлат - катехин, первично выделенный из зеленого чая и экстракта Со Пальметто из ягод вида Serenoa repens), любой из которых может быть использован в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры синтетических ингибиторов 5-α-редуктазы, подходящие для настоящего изобретения, включают финастерид и дутастерид.
В дополнение к ингибиторам 5-α-редуктазы настоящее изобретение рассматривает применение ингибиторов метаболизма Т посредством других механизмов. Одной такой точкой ингибирования может быть изофермент цитохрома Р450 CYP3A4, который присутствует в энтероцитах и клетках печени и способен перерабатывать тестостерон. Соответственно лекарственные формы настоящего изобретения, в некоторых воплощениях, включают масло мяты перечной, которое, как известно, содержит факторы, способные ингибировать CYP3A4.
Таблица 4 предоставляет детали состава различных лекарственных форм ТП, включающих ингредиенты для модуляции абсорбции ТП (т.е. аскорбил-пальмитат, масло огуречника и масло мяты перечной). Фиг.14 и 15 показывают образцовые профили растворения in vitro избранных лекарственных форм ТП или в фосфатном буферном растворе (ФБР), или в стимулированной приемом пищи интестинальной жидкости (СППИЖ) соответственно.
Таблица 4
F. No. Состав в %, в/в (мг на капсулу "00")1 Вес наполн. (мг)2
ТП Аскорбилпальмитат Cremophor RH40 Cremophor EL Оленновая к-та Peceol Масло огуречника Масло мяты перечной
62 30.0 (240) 2.5 (20) - - 67.5 (540) - - - 800
62А 15.0 (120) 2.5 (20) - - 82.5 (660) - - - 800
63 30.0 (240) 5.0 (40) - - 65,0 (520) - - - 800
63A 22.9 (183) 5.0 (40) 12,2 (97) - 60.0 (480) - - - 800
64 15.0 (120) 15.0 (120) - - 70.0 (560) - - - 800
64А 15,0 (120) 10.0 (80) 25.0 (200) - 50.0 (400) - - - 800
65 22.9 (183) - 25.0 (200) - 52.0 (417) - - - 800
66 15.0 (120) - 42.5 (340) - - 42.5 (340) - - 800
67 15.0 (120) - 30.0 (240) - - 55.0 (440) - - 800
68 22.9 (183) - 20.0 (160) - 45.0 (360) 12,0 (96) - - 800
69 22.9 (183) - - - 53.0 (424) 19.0 (152) - - 800
70 22,9 (183) 10.0 (80) 25.0 (200) - 22.1 (I77) - 10.0 (80) 10.0 (80) 800
70В 22.9 (183) 2.5 (20) 20.0 (160) - 39.7 (318) - 10.0 (80) 5.0 (40) 800
71 15,0 (120) 10.0 (80) 25.0 (200) - 30.0 (240) - 10.0 (80) 10,0 (80) 800
71А 10.0 (80) 2.5 (20) 20.0 (160) - 52.5 (420) - 10.0 (80) 5.0 (40) 800
71В 15.0 (120) 2.5 (20) 20.0 (160) - 47.5 (380) - 10,0 (80) 5.0 (40) 800
72 15.0 (120) - 60.0 (480) - 25.0 (200) - - - 800
73 15.0 (120) - - 60.0 (480) 25.0 (200) - - - 800
1 Вес в миллиграммах округлен до ближайшего целого числа
2 ±1 мг
В еще одном воплощении настоящего изобретения системы доставки лекарственных средств, раскрываемые здесь, могут также подходить для снижения некоторых побочных эффектов определенных стратегий мужской контрацепции. Например, мужская контрацепция, основанная на прогестине, существенно подавляет лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ), и таким образом подавляет сперматогенез, приводя к клинической азооспермии (определяемой, как наличие менее 1 млн сперматозоидов/мл семени в течение 2 последующих месяцев). Однако применение прогестинов также оказывает нежелательный побочный эффект, значительно уменьшая стационарный сывороточный уровень тестостерона.
В таких ситуациях, например, может быть предпочтительным принимать препараты прогестина вместе с тестостероном или производным тестостерона (например, ТП). Более предпочтительно, обеспечивается фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением, включающий прогестин - в количестве, достаточном для существенного подавления продукции ЛГ и ФСГ - в комбинации с тестостероном. В некоторых воплощениях фармацевтический препарат предназначен для перорального применения один раз в день.
Системы доставки лекарств в одном аспекте настоящего изобретения предоставляют гибкость в достижении желаемых фармакокинетических профилей. В частности, лекарственные формы могут быть оформлены так, чтобы доставлять медикамент с относительно ранним пиком сывороточной концентрации (Тмакс.), или чтобы он появлялся позже. См. Фиг.1, 3, 5 и 7 по сравнению с Фиг.2, 4, 6 и 8 соответственно. Сходным образом, лекарственные формы могут быть оформлены так, чтобы получить относительно крутое или продолжительное падение сывороточной концентрации лекарства после достижения Тмакс. См. Фиг.1, 3, 5 и 7 по сравнению с Фиг.2, 4, 6 и 8 соответственно. Следовательно, фармацевтические препараты из настоящего изобретения могут применяться один раз в день, два раза в день или во множественных дозах в течение дня, в зависимости, например, от предпочтения и удобства пациента.
Один способ, по которому эти лекарственные формы могут быть модифицированы для того, чтобы влиять на эти изменения - определение соотношения липофильных сурфактантов. На величину и продолжительность Тмакс., например, может влиять не только тип применяемых липидов, но и их соотношение. Например, чтобы получить относительно раннее Тмакс., или быстрое высвобождение медикамента из системы доставки, концентрация липофильного сурфактанта «контролируемого высвобождения» (например, Precirol) может быть уменьшена относительно концентрации других липофильных растворителей (например, Labrafil M1944CS). С другой стороны, чтобы достичь замедленного Тмакс., процент липофильного сурфактанта «контролируемого высвобождения» в композиции может быть повышен. Фиг.9 и 10 показывают кривые растворения in vitro ТП из трех лекарственных форм соответственно, в среде растворения с фосфатным буфером, включающей Triton Х-100 в качестве сурфактанта, в соответствии с настоящим изобретением.
Не связываясь и не ограничиваясь теорией, считается, что заявляемые лекарственные формы, описанные здесь, в одном аспекте, повышают абсорбцию медикамента через интестинальную лимфатическую систему. Таким образом, системы доставки лекарств из настоящего изобретения могут обеспечивать продленное высвобождение лекарственных форм, которые могут поставлять тестостерон в сыворотку в течение нескольких часов. Время полужизни тестостерона в сыворотке у мужчин, как полагают, находится в пределах от 10 до 100 минут, с верхним пределом для тестостерона, применяемого в формах (например, ТП), улучшающих лимфатическую абсорбцию. Однако пероральное дозирование из настоящего изобретения должно осуществляться пациентом при необходимости тестостероновой терапии примерно каждые 12 часов, чтобы поддержать желаемый уровень сывороточного тестостерона. В наиболее предпочтительном воплощении пероральное дозирование осуществляется пациентом при необходимости тестостероновой терапии примерно каждые 24 часа. В общем, «желаемые» уровни тестостерона - это те уровни тестостерона, которые выявляются у людей, не имеющих дефицита тестостерона.
Поскольку изобретение описано в связи с его конкретными воплощениями, понятно, что возможны дальнейшие модификации, и это заявление предназначено для защиты любых вариаций, применений или изменений следующих изобретений. В общем, принципы настоящего изобретения и то, что включает отступление от настоящего раскрытия, находящееся в пределах известной и обычной практики, к которой изобретение относится, и то, что может быть применено к существенным характеристикам, изложенным выше, устанавливается впредь, и как следует в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (30)

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или облегчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих, подходящая для перорального введения, включающая:
а) эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, и
б) и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, указанные два или более липидных компонента вместе обеспечивают солюбилизацию такого количества эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, которое находится в диапазоне 10-20% от массы фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи выбирается из тестостерона деканоата, тестостерона унддеканоата и тестостерона додеканоата.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая характеризуется процентом (%) профиля растворения in vitro в фосфатном буферном растворе, который указывает на высвобождение из композиции фактически всего эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи из солюбизированной среды в течение около 2 ч.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает по крайней мере три липидных компонента, по крайней мере первый из которых включают гидрофильный сурфактант, по крайней мере второй и третий из которых включает липофильный сурфактант, каждый из которых обеспечивает солюбилизацию эфира тестостерона.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая дополнительно включает второй жирорастворимый терапевтический агент.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой второй жирорастворимый терапевтический агент включает синтетический прогестин, ингибитор 5α-редуктазы I и/или II типа, финастерид, дутастерид или их комбинацию.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по крайней мере первый лнпидный компонент имеет ГЛБ от 10 до 45.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой по крайней мере первым липидным компонентом является Cremophor EL, Cremophor RH 40, Etocas 35, Etocas 40 и их комбинация.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по крайней мере первым липидным компонентом является глицерин и его ПЭГ-эфиры.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой по крайней мере первым липидным компонентом является Cremophor RH 40.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по крайней мере второй липидный компонент имеет ГЛБ менее 10.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой по крайней мере второй липидный компонент имеет ГЛБ менее 5.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой по крайней мере второй липидный компонент имеет ГЛБ, меньший или равный 2.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой по крайней мере второй липидный компонент является глицерил-пальмитостеаратом, пальмитостеаратом, маслом огуречника, маслом мяты перечной, олеиновой кислотой и их смесью.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой по крайней мере второй липидный компонент является маслом огуречника, маслом мяты перечной, олеиновой кислотой и их смесью.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой по крайней мере третий липидный компонент является маслом огуречника, маслом мяты перечной, олеиновой кислотой и их смесью.
17. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая Cremophor RH 40, масло огуречника, олеиновую кислоту и масло мяты перечной.
18. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая антиоксидант.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в котором антиоксидантом является токоферол, токоферол-ацетат, аскорбиновая кислота, бутил-гидрокситолуол, бутил-гидроксианизол, пропилгаллат, или их комбинации.
20. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая эфир жирной кислоты со средней или длинной цепью.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где эфиром жирной кислоты со средней или длинной цепью является аскорбил-пальмитат, ретинил-пальмитат, сорбитана пальмитат и их смеси.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает от примерно 10 до примерно 50% эфира тестостерона по весу.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, которая включает от примерно 10 до примерно 35% эфира тестостерона по весу.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, наполненная в твердые или мягкие желатиновые капсулы.
25. Способ профилактики или облегчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих, включающий пероральное введение млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей эфир тестостерона с жирной кислотой со средним размером цепи, солюбилизированного в двух или более липидных компонентах, где, по крайней мере, первый из которых включает гидрофильный сурфактант и, по крайней мере, второй из которых включает липофильный сурфактант, причем указанные два или более липидных компонента вместе обеспечивают солюбилизацию такого количества эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, которое находится в диапазоне 10-20% от массы фармацевтической композиции, так что ведение указанной композиции повышает средний равновесный сывороточный уровень общего тестостерона у млекопитающих до такого уровня, который выявляют у млекопитающих, не имеющих дефицита тестостерона, и обеспечивает, по крайней мере, некоторое облегчение таких симптомов.
26. Способ по п.25, в котором эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи солюбилизирован, по крайней мере, в трех липидных компонентах.
27. Способ по п.25, в котором млекопитающими субъектами являются люди мужского и женского пола.
28. Способ по п.27, в котором средний стационарный сывороточный уровень общего тестостерона у мужчин поднимается до достижения пределов от примерно 300 до примерно 1100 нг/дл.
29. Способ по п.25, который дополнительно включает введение второго жирорастворимого терапевтического средства, содержащего ингибитор I и/или II типа 5α-редуктазы, финастерид, дутастерид или их комбинации.
30. Способ обеспечения длительного перорального высвобождения фармацевтической композиции тестостерона, включающий солюбилизацию эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи в липидной смеси, включающей два или более липидных компонента, по крайней мере, первый из которых включает гидрофильный сурфактант и, по крайней мере, второй из которых включает липофильный сурфактант, имеющий температуру плавления выше 30°С, где указанные два или более липидных компонента обеспечивают для солюбилизации количества эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, который находится в диапазоне 10-20% от массы фармацевтической композиции.
RU2007142204/15A 2005-04-15 2006-04-14 Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих RU2429850C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67145405P 2005-04-15 2005-04-15
US60/671,454 2005-04-15
US72197105P 2005-09-30 2005-09-30
US60/721,971 2005-09-30

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011119796A Division RU2623206C2 (ru) 2005-04-15 2006-04-14 Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007142204A RU2007142204A (ru) 2009-05-20
RU2429850C2 true RU2429850C2 (ru) 2011-09-27

Family

ID=37115755

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007142204/15A RU2429850C2 (ru) 2005-04-15 2006-04-14 Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
RU2011119796A RU2623206C2 (ru) 2005-04-15 2006-04-14 Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011119796A RU2623206C2 (ru) 2005-04-15 2006-04-14 Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих

Country Status (14)

Country Link
US (17) US8241664B2 (ru)
EP (3) EP1871384A4 (ru)
JP (3) JP5887044B2 (ru)
KR (3) KR20080009201A (ru)
AU (2) AU2006236564B2 (ru)
BR (1) BRPI0607549A2 (ru)
CA (1) CA2604943C (ru)
DK (1) DK2985026T3 (ru)
ES (1) ES2930658T3 (ru)
HU (1) HUE061300T2 (ru)
PL (1) PL2985026T3 (ru)
PT (1) PT2985026T (ru)
RU (2) RU2429850C2 (ru)
WO (1) WO2006113505A2 (ru)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
WO2006113505A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
TR201815853T4 (tr) 2005-10-12 2018-11-21 Besins Healthcare Sarl Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli.
PL1993559T3 (pl) 2006-02-03 2017-01-31 Opko Renal, Llc Leczenie niedoboru i deficytu witaminy d z zastosowaniem 25-hydroksywitaminy d2 i 25-hydroksywitaminy d3
LT2679228T (lt) 2006-06-21 2018-05-10 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapija naudojant vitamino d atstatymo agentą ir vitamino d hormoninį pakaitinį agentą
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
JP2010525080A (ja) 2007-04-25 2010-07-22 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の安全かつ効果的な治療および予防方法
WO2008134512A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Cytochroma Inc. Oral controlled release compositions comprising vitamin d compound and waxy carrier
CN101687044B (zh) 2007-05-25 2014-10-29 不列颠哥伦比亚大学 用于口服给药的治疗剂的制剂和相关方法
EP2200613B1 (en) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
ES2954932T3 (es) 2008-04-02 2023-11-27 Eirgen Pharma Ltd Métodos, composiciones, usos y kits útiles para la deficiencia de vitamina D y trastornos relacionados
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
US20130225544A1 (en) * 2009-01-08 2013-08-29 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone esters for oral delivery
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20140288039A1 (en) * 2009-01-08 2014-09-25 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone prodrugs for oral delivery
WO2011050457A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of British Columbia Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods
EA201290315A1 (ru) * 2009-11-09 2012-10-30 Кэпсьюджел Белджиум Нв Носитель для доставки
WO2011087867A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Talima Therapeutics, Inc. Antifungal therapy
CA2822435C (en) 2009-12-31 2018-09-11 Differential Drug Development Associates, Llc Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
US20130303495A1 (en) * 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
KR102125424B1 (ko) 2010-03-29 2020-06-22 사이토크로마 인코포레이티드 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물
AU2014265072B2 (en) * 2010-04-12 2016-09-15 Tolmar, Inc. Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
RU2012142997A (ru) * 2010-04-12 2014-06-20 Кларус Терапеутикс, Инк. Оральные фармацевтические композиции сложных эфиров тестостерона и способы лечения недостатка тестостерона с их использованием
RU2642244C2 (ru) * 2010-04-12 2018-01-24 Кларус Терапеутикс, Инк. Оральные фармацевтические композиции сложных эфиров тестостерона и способы лечения недостатка тестостерона с их использованием
US9642862B2 (en) 2010-11-18 2017-05-09 White Mountain Pharma, Inc. Methods for treating chronic or unresolvable pain and/or increasing the pain threshold in a subject and pharmaceutical compositions for use therein
US20120135074A1 (en) * 2010-11-30 2012-05-31 Chandrashekar Giliyar High-Strength Testosterone Undecanoate Compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US11850451B2 (en) 2011-01-31 2023-12-26 Lucolas-M.D. Ltd. Cosmetic compositions and methods for improving skin conditions
KR20140040690A (ko) * 2011-01-31 2014-04-03 루콜라스-엠.디. 리미티드 미용학적 용도
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
CN103957899A (zh) * 2011-11-04 2014-07-30 敏捷治疗公司 皮肤递送组合物和方法
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20140113547A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Electronics & Telecommunications Research Institute Apparatus for spatial filtering using transmission delay difference of signals and method for the same
WO2014096139A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Solural Pharma ApS Solid oral dosage form of testosterone derivative
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
MX2015011074A (es) * 2013-02-28 2016-03-09 Pronova Biopharma Norge As Composicion que comprende un compuesto lipido, un triglicerido y un tensioactivo, y metodos de uso de la misma.
EP2968886A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
ES2907284T3 (es) 2013-03-15 2022-04-22 Marius Pharmaceuticals Llc Formulaciones de emulsión
TW201521731A (zh) * 2013-03-15 2015-06-16 利波辛股份有限公司 用於口服之脂平衡的長鏈睪固酮酯
US9040034B2 (en) 2013-04-09 2015-05-26 International Business Machines Corporation Vitamin functionalized gel-forming block copolymers for biomedical applications
WO2015100406A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Clarus Therapeutics, Inc. Use of oral pharmaceutical products combining testosterone esters with hypolipidemic agents
CN106028824B (zh) 2014-01-20 2020-12-22 赛达国际公司 用于涂覆鳞茎和块茎的抗萌芽组合物及其用于抗萌芽处理的用途
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
KR20170020779A (ko) * 2014-06-17 2017-02-24 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 테스토스테론 운데카노에이트의 안정한 제제
EA036836B1 (ru) 2014-06-19 2020-12-25 Солурал Фарма Апс Фармацевтическая композиция для обеспечения лимфатической абсорбции липофильных соединений после еды и натощак
AU2015296609A1 (en) 2014-07-29 2016-12-22 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
CR20170085A (es) 2014-08-07 2017-04-25 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia adjuntiva con 25-hidroxi vitamina d
CA2958696C (en) 2014-08-28 2022-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of testosterone and methods of treatment therewith
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
JP2017529339A (ja) * 2014-08-28 2017-10-05 リポカイン インコーポレーテッド 医薬組成物および方法
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
JP6948660B2 (ja) 2014-11-13 2021-10-13 東亞合成株式会社 外来物質の細胞内への導入方法ならびに該方法に用いる材料
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR101679380B1 (ko) 2015-09-10 2016-11-25 주식회사 유유제약 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형
JP6097803B2 (ja) * 2015-09-17 2017-03-15 クラルス セラピューティクス，インク． 経口テストステロンエステル配合剤およびそれを含むテストステロン欠損を処置する方法
KR101679992B1 (ko) 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
WO2017147274A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Eastern Virginia Medical School An improved formulation of long-acting levonorgestrel butanoate injectable depot suspension
EP3423064A4 (en) * 2016-03-02 2019-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System TESTOSTERONE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT THEREFOR
JP7032322B2 (ja) 2016-03-28 2022-03-08 オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド ビタミンｄ治療法
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CA3177229A1 (en) * 2017-08-30 2019-03-07 Antares Pharma, Inc. Testosterone ester triglyceride formulations
EP3661487A4 (en) 2017-09-12 2021-05-05 Academic Pharmaceuticals, Inc. METOLAZONE EMULSION FORMULATION
US11389413B2 (en) * 2017-09-12 2022-07-19 Jina Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing compositions containing thymoquinone
JP6887520B2 (ja) * 2017-11-01 2021-06-16 富士フイルム株式会社 経口医薬組成物
KR102051808B1 (ko) * 2018-07-23 2019-12-04 주식회사 종근당 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
AR116501A1 (es) * 2018-09-25 2021-05-12 Tolmar Int Ltd Sistema de suministro de polímero líquido para administración extendida de drogas
WO2020210501A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Clarus Therapeutics, Inc. Oral pharmaceutical products and methods of use combining testosterone esters with anti-hypertensive agents
EP4065126A1 (en) 2020-02-05 2022-10-05 Diurnal Limited Testosterone containing pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022094817A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
KR20230161551A (ko) * 2022-05-18 2023-11-28 부광약품 주식회사 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH399447A (de) 1961-04-14 1965-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
FR1578974A (ru) 1968-05-16 1969-08-22
US4147783A (en) * 1974-02-28 1979-04-03 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation
NL189235C (nl) 1974-02-28 1993-02-16 Akzo Nv Werkwijze voor de bereiding van een oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met androgene werking.
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4572915A (en) 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US4874795A (en) 1985-04-02 1989-10-17 Yesair David W Composition for delivery of orally administered drugs and other substances
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
EP0580778B1 (en) 1991-04-19 1999-08-11 LDS Technologies, Inc. Convertible microemulsion formulations
EP0597007B1 (en) 1991-07-26 1996-10-16 Smithkline Beecham Corporation W/o microemulsions
US5605929A (en) * 1992-05-27 1997-02-25 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
EP0671937A4 (en) 1992-10-16 1996-09-18 Smithkline Beecham Corp COMPOSITIONS FOR PHARMACEUTICAL EMULSIONS.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US6054136A (en) 1993-09-30 2000-04-25 Gattefosse S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
US6312704B1 (en) 1993-09-30 2001-11-06 Gattefosse, S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
GB9608719D0 (en) * 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
JP4142742B2 (ja) 1996-05-23 2008-09-03 大正製薬株式会社 マイクロエマルション
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
CA2280033A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Susan Rako Composition and method for supplementing testosterone in women with symptoms of testosterone deficiency
US6306434B1 (en) 1997-02-12 2001-10-23 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
CN1252711A (zh) 1997-04-18 2000-05-10 大正制药株式会社 微乳
US20030044434A1 (en) * 1997-07-29 2003-03-06 Ping Gao Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US6013665A (en) 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
CA2268211A1 (en) * 1998-04-13 1999-10-13 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
FR2782006B1 (fr) 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
ATE462417T1 (de) 1998-08-13 2010-04-15 Cima Labs Inc Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
AU768537B2 (en) * 1999-04-01 2003-12-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil
GB9907715D0 (en) * 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6652880B1 (en) 1999-04-01 2003-11-25 R.P. Scherer Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing long-chain triglycerides and liphophilic surfactants
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US20030235595A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20020102301A1 (en) 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US7025979B2 (en) * 2000-02-15 2006-04-11 Schering Ag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
AU2001261513A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 Braswell, Glenn A. Composition and method for increasing testosterone levels
AU2001271491A1 (en) 2000-06-26 2002-01-08 Monsanto Technology Llc Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin
US6623765B1 (en) 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
ES2253423T3 (es) 2000-08-23 2006-06-01 Akzo Nobel N.V. Formulacion de un ester de testosterona para uso humano.
US20030022875A1 (en) * 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
WO2003026649A1 (en) 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US6665880B2 (en) 2001-11-01 2003-12-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Protective garments with glove flaps
EP1455753A1 (en) 2001-12-20 2004-09-15 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin, a hydrophilic surfactant and a lipophilic surfactant
US20040002445A1 (en) 2002-03-28 2004-01-01 Rajneesh Taneja Enhancement of endogenous gonadotropin production
US20030186892A1 (en) 2002-03-28 2003-10-02 Rajneesh Taneja Enhancement of endogenous gonadotropin production
US20050287203A1 (en) 2002-05-08 2005-12-29 Nijs De H Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
WO2004043434A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Oral testosterone delivery system with improved sustained release
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US20050100608A1 (en) 2003-02-21 2005-05-12 Watson Pharmaceuticals, Inc. Testosterone oral dosage formulations and associated methods
JO2505B1 (en) * 2003-03-14 2009-10-05 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels
AU2004259150B2 (en) 2003-07-31 2010-05-20 Debiotech S.A. A system for performing fluid administration
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7138389B2 (en) 2004-02-09 2006-11-21 University Of Washington Oral androgen therapy using modulators of testosterone bioavailability
US20050233970A1 (en) 2004-03-23 2005-10-20 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating long QT syndrome
US8541400B2 (en) 2004-08-04 2013-09-24 Camurus Ab Compositions forming non-lamellar dispersions
US20060134210A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
DE102005015128B4 (de) 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
CN1686143A (zh) 2005-04-04 2005-10-26 浙江大学 十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物及制备方法
CN101227892B (zh) 2005-04-08 2013-06-05 舌交付有限公司 口腔给药系统
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
WO2006113505A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US7400031B2 (en) 2005-09-19 2008-07-15 International Business Machines Corporation Asymmetrically stressed CMOS FinFET
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
WO2010070799A1 (ja) 2008-12-16 2010-06-24 パナソニック株式会社 薬剤投与装置
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20140288039A1 (en) 2009-01-08 2014-09-25 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone prodrugs for oral delivery
US20130225544A1 (en) 2009-01-08 2013-08-29 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone esters for oral delivery
EP2229936B1 (en) 2009-03-09 2015-05-06 PharmaSol GmbH Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability
US20130303495A1 (en) 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
US20110263552A1 (en) 2009-12-31 2011-10-27 Sov Therapeutics Modulation of side effect profile of 5-alpha reductase inhibitor therapy
CA2822435C (en) 2009-12-31 2018-09-11 Differential Drug Development Associates, Llc Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
RU2012142997A (ru) 2010-04-12 2014-06-20 Кларус Терапеутикс, Инк. Оральные фармацевтические композиции сложных эфиров тестостерона и способы лечения недостатка тестостерона с их использованием
US8367103B2 (en) 2010-09-27 2013-02-05 Bardani Frank M Oral testosterone composition
US20140309202A1 (en) 2010-11-30 2014-10-16 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120135074A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Chandrashekar Giliyar High-Strength Testosterone Undecanoate Compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN103889404A (zh) 2011-08-18 2014-06-25 莫诺索尔克斯有限公司 类固醇激素递送系统及其制备方法
WO2014080282A2 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Trimel Biopharma Srl One-and two-point titration methods to determine daily treatment regimens to treat hypogonadism or male testosterone deficiency with an intranasal testosterone bio-adhesive gel, and primary and secondary efficacy and safety endpoints
EP2968366A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Clarus Therapeutics Inc METHODS OF TREATING TESTOSTERONE DEFICIENCY
EA036836B1 (ru) 2014-06-19 2020-12-25 Солурал Фарма Апс Фармацевтическая композиция для обеспечения лимфатической абсорбции липофильных соединений после еды и натощак
CA2958696C (en) 2014-08-28 2022-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of testosterone and methods of treatment therewith
WO2016049382A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Lipocine Inc. Compositions and their use in oral dosing regimens
WO2016205423A2 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
US20170319596A1 (en) 2015-11-10 2017-11-09 Lipocine Inc. Methods for improving quality of life or sexual domain function and composition useful in the methods
JP2019501199A (ja) 2016-01-08 2019-01-17 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ プロリポソームテストステロンウンデカノエート製剤
EP3423064A4 (en) 2016-03-02 2019-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System TESTOSTERONE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT THEREFOR
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CA3078724A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone tridecanoate therapy
WO2018213772A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Clarus Therapeutics, Inc. Methods of treating testosterone deficiency
MX2019014772A (es) 2017-06-12 2020-02-07 Lakewood Amedex Inc Formulaciones en gel de bisfosfocinas y usos de estas.
US11311554B2 (en) 2018-04-04 2022-04-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of testosterone
WO2020059512A1 (ja) 2018-09-18 2020-03-26 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 扁平型ブラシ付コアレスモータ
US20200197412A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Clarus Therapeutics, Inc. Methods of treating testosterone deficiency

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[on line] реферат базы данных esp@cenet. *
[on line], реферат базы данных Derwent. *
БУРБЕЛЛО А.Т. и др. Современные лекарственные средства. - СПб.: Нева, 2004, с.567. Калинченко С.Ю. Тестостерон - король гормонов и гормон королей // Секс и жизнь. - 2004, с.12-22 [он-лайн] [найдено 2009-11-16]. Найдено из базы данных YANDEX. *
Грэхам-Смит Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. - М.: Медицина, 2000, с.25, 136-137. Addo SB et al. Non-polar extracts of serum from males contain covert radioimmunoassayable testosterone. Steroids. 1989 Sep; 54(3): 257-69. [on line] (реферат базы данных PubMed PNID:2588302) [найдено 19.11.2009]. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013121986A (ja) 2013-06-20
KR101382725B1 (ko) 2014-04-08
CA2604943A1 (en) 2006-10-26
EP2979699A1 (en) 2016-02-03
JP5887044B2 (ja) 2016-03-16
US11331325B2 (en) 2022-05-17
US20140296199A1 (en) 2014-10-02
US20230165878A1 (en) 2023-06-01
US20150343072A1 (en) 2015-12-03
AU2006236564A2 (en) 2006-10-26
US20150343073A1 (en) 2015-12-03
US8778917B2 (en) 2014-07-15
WO2006113505A3 (en) 2008-01-17
JP2016074677A (ja) 2016-05-12
KR20080009201A (ko) 2008-01-25
KR20130124414A (ko) 2013-11-13
EP2985026A1 (en) 2016-02-17
EP1871384A4 (en) 2012-01-25
US20200046733A1 (en) 2020-02-13
CA2604943C (en) 2013-09-17
US20140011789A1 (en) 2014-01-09
US20180028542A1 (en) 2018-02-01
EP1871384A2 (en) 2008-01-02
US8828428B1 (en) 2014-09-09
US20080317844A1 (en) 2008-12-25
US20160000806A1 (en) 2016-01-07
PL2985026T3 (pl) 2023-02-20
US20180078566A1 (en) 2018-03-22
KR20130119518A (ko) 2013-10-31
KR101432466B1 (ko) 2014-08-21
BRPI0607549A2 (pt) 2009-09-15
US20180021351A1 (en) 2018-01-25
AU2006236564B2 (en) 2011-02-17
US20150343074A1 (en) 2015-12-03
US20140249124A1 (en) 2014-09-04
US20130022674A1 (en) 2013-01-24
WO2006113505A2 (en) 2006-10-26
US8241664B2 (en) 2012-08-14
US20180071311A1 (en) 2018-03-15
PT2985026T (pt) 2022-11-03
JP2008537960A (ja) 2008-10-02
HUE061300T2 (hu) 2023-06-28
JP6251713B2 (ja) 2017-12-20
US20190070196A1 (en) 2019-03-07
ES2930658T3 (es) 2022-12-20
AU2011201422B2 (en) 2012-02-09
RU2011119796A (ru) 2012-11-27
US20180021350A1 (en) 2018-01-25
RU2623206C2 (ru) 2017-06-22
EP2985026B1 (en) 2022-08-03
RU2007142204A (ru) 2009-05-20
AU2006236564A1 (en) 2006-10-26
JP5778705B2 (ja) 2015-09-16
US11179402B2 (en) 2021-11-23
DK2985026T3 (da) 2022-10-31
AU2011201422A1 (en) 2011-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11331325B2 (en) Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
CN101217963A (zh) 疏水性药物给药系统及含有疏水性药物的组合物
RU2642244C2 (ru) Оральные фармацевтические композиции сложных эфиров тестостерона и способы лечения недостатка тестостерона с их использованием

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120415

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20131110