ES2253423T3 - Formulacion de un ester de testosterona para uso humano. - Google Patents
Formulacion de un ester de testosterona para uso humano.Info
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Abstract
La utilización de un éster de testosterona para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de insuficiencia androgénica en humanos, donde el medicamento es una formulación farmacéutica en forma de solución oleosa para inyección que contiene de canoato de testosterona disuelto en un medio oleoso far macéuticamente aceptable, que se caracteriza porque el decanoato de testosterona es el único éster de testoste rona presente en el medio oleoso.
Description
Formulación de un éster de testosterona para uso
humano.
La invención está en el campo del tratamiento de
enfermedades relacionadas con insuficiencia androgénica, mediante
la inducción en un ser humano de un nivel adecuado de testosterona.
La invención tiene que ver particularmente con un método de
tratamiento en el que se induce un nivel de testosterona deseado
mediante la administración de un medicamento o, por otra parte, con
la fabricación de un medicamento para tal tratamiento, donde el
medicamento es una formulación farmacéutica en forma de solución
oleosa para inyección que contiene decanoato de testosterona
disuelto en un medio oleoso farmacéuticamente aceptable.
Se conoce el decanoato de testosterona como
compuesto terapéutico potencial administrado en ensayos con animales
desde los años treinta del siglo 20. Así, en GB 465.331 (publicada
en 1937), se describe el éster del ácido cáprico (ácido decanoico)
de testosterona entre otras varios ésteres de testosterona. Otras
publicaciones relacionadas con ensayos en animales en los que está
implicado el decanoato de testosterona son Verheul y col. (1986) y
\ring{A}gmo y col. (1996).
Verheul, H.A.M. y col., Effects of sex,
gonadectomy and several steroids on the development of
insulin-dependent diabetes mellitus in the BB
rat, Clin. Exp. Immunol. (1986) 63,
656-662, describen una investigación sobre la
cuestión de si varios factores relacionados con el sexo y los
esteroides, tal como el tratamiento con varios esteroides
incluyendo decanoato de testosterona, afectan al desarrollo de la
Diabetes Mellitus en ratas BB, quod non. \ring{A}gmo, A. y
col., Dopamine and sexual behavior in the male rabbit en
Pharmacology Biochemistry & Behavior, Vol. 55, Nº 2, pp.
289-295 (1996), describen la administración de
decanoato de testosterona como uno de varios métodos diferentes para
preparar ciertos conejos con el fin de tener animales de ensayo
adecuados para investigar la influencia de la dopamina sobre el
comportamiento sexual. Particularmente, el tratamiento con decanoato
de testosterona sirve para proporcionar animales de ensayo que
mantienen un nivel bajo pero estable de comportamiento sexual.
A pesar de esta antigua utilización en ciencia,
el compuesto per se no ha alcanzado nunca en la práctica una
etapa de utilización en terapia humana. Además, un artículo reciente
de Kamischke y col., al resumir el estado de la técnica con
respecto a los ésteres de testosterona, menciona el undecanoato de
testosterona y el buciclato de testosterona como adecuados en la
práctica para utilización en anticoncepción masculina, y no
menciona el decanoato de testosterona (Axel Kamischke y col.,
Clinical Endocrinology (2000), 53, 53-52, ver
la página 43). Otras publicaciones previas sobre la anticoncepción
masculina incluyen artículos de M. Cristina Meriggiola y col.
(Fertility and Sterility, Vol. 68, Nº 5 (1997), pp.
844-850 y Human Reproduction Vol. 13, Nº 5, pp.
1225-1229, 1998) que se refieren a la anticoncepción
masculina mediante el tratamiento con el progestágeno
anti-androgénico acetato de ciproterona y
undecanoato de testosterona o enantato de testosterona. El enantato
de testosterona es también conocido como el componente androgénico
en estudios que implican al progestágeno desogestrel (inter
alia en Frederick C. W. Wu y col., Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism 84(1), pp.
112-122). Ninguno de estos artículos se refiere a la
utilización del decanoato de testosterona. Una referencia reciente
al decanoato de testosterona es WO 97/41865, en la que el compuesto
está incluido de manera general en un amplio rango de ésteres de
testosterona recapitulados. En algunos documentos de patente
procedentes de los años setenta (BE 855163, US 4.220.599 (DE
2508615), US 4.071.623) se describen ésteres de testosterona de una
longitud de cadena que incluyen típicamente decanoato, para
administración oral. No se proporciona ninguna descripción sobre
administración parenteral. Al menos a partir de estas descripciones,
el undecanoato sería considerado como más adecuado para
administración oral. En efecto, el undecanoato de testosterona, en
lugar del decanoato, está disponible como una preparación para uso
oral (comercializado inter alia bajo la marca registrada
Andriol® en varios países).
Aún así, el compuesto decanoato de testosterona
no está desprovisto totalmente de utilidad práctica, ya que se
conoce una formulación del tipo anteriormente identificado, esto es
una formulación en forma de una solución oleosa para invención que
comprende decanoato de testosterona disuelto en un medio oleoso
farmacéuticamente aceptable, y está disponible en el mercado en un
gran número de países de todo el mundo, en muchos casos bajo el
nombre de Sustanon®250. El Sustanon®250 es una solución oleosa que
contiene cuatro ésteres de testosterona, a saber propionato de
testosterona, fenilpropionato de testosterona, isocaproato de
testosterona y decanoato de testosterona. Cada uno de estos ésteres
tiene un perfil farmacocinético diferente, habiendo sido
considerados todos ellos esenciales para la obtención de una
aparición rápida (los ésteres más pequeños) y una larga duración de
la acción (el
decanoato).
decanoato).
Como antecedentes, además de Sustanon®250, puede
mencionarse que H.M.M. Behre y E. Nieschlag han publicado un
capítulo sobre la farmacocinética comparativa de ésteres de
testosterona en Testoterone, Capítulo 11, páginas
329-348 (1998). Incluso en este texto estándar sobre
ésteres de testosterona no se proporciona información sobre la
utilización independiente del decanoato de testosterona.
Se ha encontrado ahora, y sorprendentemente
también, que -al contrario de la práctica de la inclusión de
decanoato de testosterona únicamente en una mezcla juiciosa de
ésteres- el decanoato de testosterona solo proporciona una
aparición de la acción y una duración de la acción al menos
comparables con las de la mezcla. Esto ha dado lugar a la presente
invención, que se basa en la omisión de tres de los cuatro ésteres
en comparación con la mezcla conocida y proporciona por tanto una
formulación del tipo anteriormente indicado, que se caracteriza
porque el decanoato de testosterona es el único éster de
testosterona presente en el medio oleoso.
Al ser el decanoato de testosterona un compuesto
que sirve en efecto para administrar la hormona masculina
testosterona, la formulación de la invención puede ser utilizada en
el tratamiento de enfermedades relacionadas con la insuficiencia
androgénica en humanos. En el contexto de la invención, el término
"insuficiencia androgénica" debe ser comprendido como
relacionado con todos los tipos de enfermedades, trastornos y
síntomas en los que un hombre o una mujer padece de un nivel
demasiado bajo de testosterona, tal como en hombres con
hipogonadismo. En particular, la insuficiencia androgénica para ser
tratada con la formulación de la invención es la reducción del
nivel de testosterona que experimenta un hombre como resultado de la
edad (la formulación de la invención es utilizada por tanto para
terapia hormonal sustitutiva masculina), o cuando es sometido a
anticoncepción masculina. En el contexto de la anticoncepción
masculina, la formulación de la invención sirve especialmente para
neutralizar el efecto de los regímenes de anticoncepción hormonal
masculina en los que se administra regularmente un agente
esterilizante tal como un progestágeno o LHRH (hormona liberadora de
la hormona luteinizante), por ejemplo diariamente, o se utiliza
como la única sustancia anticonceptiva masculina.
La formulación de la invención puede ser
preparada disolviendo testosterona en una cantidad adecuada de un
medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, ácido oleico, aceite de
ricino y similares, incluyendo mezclas de aceites. La cantidad de
testosterona que puede ser disuelta difiere con el medio elegido,
pero generalmente estará en el rango de 100-400
mg/ml. El aceite preferido es aceite de ricino. Éste no da lugar
solamente a una estabilidad global favorable (poca o ninguna
cristalización y ninguna reesterificación de la testosterona), sino
que tiene particularmente un perfil de liberación inesperadamente
bueno, con un incremento inicial que está dentro de la ventana
terapéutica. Además presenta una buena solubilidad del decanoato de
testosterona, siendo preferiblemente la concentración del mismo de
hasta 200 mg/ml.
Si se desea pueden añadirse a la solución
aditivos comunes a los fluidos para inyección. Los aditivos
adecuados son conocidos por las personas expertas en la técnica.
Los aditivos posibles incluyen líquidos que sirven para disminuir
la viscosidad de la formulación, por ejemplo alcohol bencílico,
benzoato de bencilo o propionato de bencilo. Debido a la vía de
administración, mediante inyección, se prefiere tener en la solución
tan pocos aditivos como sea posible. Esto es habitual en la técnica
de la producción de fluidos para inyección, y no requiere ninguna
aclaración en la presente.
La invención está relacionada también con la
utilización del decanoato de testosterona para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades de insuficiencia
androgénica en humanos, en el que el decanoato de testosterona es el
único andrógeno. Particularmente, se ha encontrado que el decanoato
de testosterona, como único andrógeno, puede ser utilizado de
manera ventajosa en anticoncepción masculina. Esto es
particularmente así en un régimen anticonceptivo en el que se
emplea el progestágeno etonogestrel para producir azoospermia, y se
utiliza decanoato de testosterona para proporcionar el suplemento
androgénico requerido. Esta combinación de progestágeno y andrógeno
proporciona una aparición relativamente rápida del efecto
azoospérmico, y proporciona un nivel constante de testosterona. En
el contexto de la invención, se considera que hay azoospermia si el
90% o más de los hombres que reciben el tratamiento presentan
azoospermia.
Después de administración intramuscular, los
niveles de testosterona aumentarán rápidamente hasta niveles
normales elevados, con un pico (alrededor de 20-30
nmoles/l) durante los primeros días. Esto es como una sorpresa a la
vista de lo que se conoce por el Sustanon®250, a saber, que el
decanoato de testosterona sirve para conseguir una duración
prolongada de la acción, mientras que los tres ésteres de cadena más
corta sirven para desplazar la aparición de la acción hasta un punto
más temprano en el tiempo. En el producto de la invención, después
de los primeros días, los niveles de testosterona disminuirán
gradualmente hasta niveles fisiológicos bajos (12 nmoles/l
aproximadamente) después de cuatro u ocho semanas, dependiendo de la
dosis.
La invención es particularmente muy idónea para
tratar la insuficiencia androgénica que tiene lugar como resultado
de la azoospermia deliberada inducida por progestágenos
(anticoncepción masculina), en particular cuando el progestágeno es
etonogestrel.
Un régimen anticonceptivo masculino preferido es
proporcionado por un kit (un sistema de administración de fármacos)
que comprende una formulación de decanoato de testosterona según se
describió anteriormente y etonogestrel en forma de tabletas orales
diarias que tienen una concentración de 150-600
\mug de etonogestrel, preferiblemente 150-300
\mug. Alternativamente, el etonogestrel es administrado por medio
de uno o más implantes subcutáneos para liberar de 40 a 200 \mug
de etonogestrel por día, preferiblemente de 120 a 180 \mug.
Implantes comparables son conocidos de la anticoncepción femenina,
por ejemplo bajo el nombre de Implanon®. Para la fabricación de
tales implantes, se hace referencia a EP 303 306. Para un régimen
anticonceptivo preferido, en el caso de la administración oral de
etonogestrel, la dosis en hombres será aproximadamente cuatro y dos
veces más elevada que la de desogestrel en los OCs femeninos
Cerazette® (75 \mug de desogestrel) y Marvelon® (150 \mug de
desogestrel), respectivamente. Cuando se hace referencia a los
implantes de etonogestrel, se utiliza preferiblemente tres veces la
liberación del progestágeno en comparación con las cantidades
administradas a las mujeres, a saber tres implantes de Implanon® de
4 cm. Más preferiblemente, se utilizan dos implantes, teniendo cada
uno 1,5 veces la longitud del Implanon®, o un único implante de
longitud más limitada (por ejemplo 4-5 cm) que
proporcione una mayor liberación. Los implantes están destinados a
ser aplicados y retirados anualmente, aunque no se excluye una
acción más duradera. El componente androgénico del régimen de
acuerdo con la invención es preferiblemente una inyección de 300 mg
a 700 mg, y preferiblemente de 400 a 600 mg de decanoato de
testosterona administrados una vez cada cuatro semanas o cada ocho
semanas, y preferiblemente una vez cada seis semanas. Se prefiere
mejor administrar 600 mg una vez cada seis semanas, o 400 mg cada
cuatro semanas. Si se desea, pueden proporcionarse formulaciones
que contengan aditivos con el fin de proporcionar un nivel reducido
y más prolongado de testosterona (por ejemplo, de 800 a 1000 mg cada
12 semanas utilizando por ejemplo una cantidad sustancial de
aditivo, tal como un 50% en peso de benzoato de bencilo). Ésta es
una práctica de formulación bien conocida por las personas
expertas. El sistema de administración de fármacos de acuerdo con la
invención contendrá preferiblemente instrucciones apropiadas, como
el régimen de administración a utilizar en el método de tratamiento
proporcionado.
Una ventaja inesperada de este tratamiento con
testosterona es la aparición relativamente rápida de la acción,
mostrada por el poco tiempo empleado para alcanzar un nivel
terapéutico, mucho más rápida de lo que podría ser esperado sobre
la base del conocimiento general común de Sustanon®250.
En los regímenes anticonceptivos basados en
etonogestrel combinado con TD, puede conseguirse la azoospermia en
24 semanas, o incluso en una duración comparable a la obtenida en el
caso de vasectomía, que es generalmente de 12-16
semanas.
La invención será ilustrada adicionalmente con
referencia a los Ejemplos siguientes.
Se preparan soluciones de 200 mg/ml de decanoato
de testosterona en aceite de ricino disolviendo 1000 g de decanoato
de testosterona en 3,5 l aproximadamente del solvente a 50ºC.
Posteriormente, se añade solvente hasta 5 l. Se obtiene una solución
clara, sin partículas visibles de materia no disuelta. Después de
filtración, la solución está lista para ser utilizada.
Se administra una inyección intramuscular de 500
mg de decanoato de testosterona en 2 ml de aceite de cacahuete a
ocho hombres con hipogonadismo. Los niveles de testosterona son
medidos a intervalos regulares durante un periodo de 50 días. Los
resultados muestran una aparición rápida de la acción, ya que se
alcanza un nivel terapéutico medio de testosterona de 25 nmoles/l en
1,5 días (valor medio), alcanzándose el nivel máximo en 5 días, y se
observa un nivel terapéutico de más de 10 nmoles/l hasta 30
días.
Se administra un inyección intramuscular de 400
mg de decanoato de testosterona en 2 ml de aceite de ricino a ocho
hombres con hipogonadismo. Se miden los niveles de testosterona a
intervalos regulares durante un periodo de 50 días. Los resultados
muestran una aparición rápida de la acción, ya que se alcanza un
nivel terapéutico medio de testosterona de 25 nmoles/l en 2 días,
alcanzándose el nivel máximo en 8 días, y se observa un nivel
terapéutico de más de 10 nmoles/l hasta 42 días (todos valores
medios).
En la Figura 1, se presentan en una gráfica los
resultados de los Ejemplos 2 y 3. En el eje X se indica el número de
días después de la administración, en el eje Y los niveles
sanguíneos de testosterona determinados.
Los resultados obtenidos en los Ejemplos
precedentes son comparados con los resultados de (A) Sustanon®250,
250 mg en 1 ml de aceite de cacahuete (J.A. Cantrill y col., Clin.
Endocrinol. 1984, 21, 97-107, página 102) y de
undecanoato de testosterona, 1000 mg en (B) 4 ml de aceite de ricino
y en (C) dos veces 4 ml de aceite de semilla de té (H.M.M. Behre y
col., European Journal of Endocrinology (1999) 140,
414-419). Los resultados están representados en la
tabla siguiente. Las formulaciones de la invención proporcionan
inesperadamente una aparición de la acción comparable con la de
Sustanon®250, y más rápida que la del undecanoato de
testosterona.
| Preparación | Aparición de la acción (nivel de 25 nmoles/l) | Duración de la acción (>10 nmoles/l) |
| Ejemplo 2 | 1,5 días | 30 días |
| Ejemplo 3 | 2 días | 42 días |
| (A) | 1,5 días | 21 días |
| (B) | 7 días | 42 días |
| (C) | 6 días | 50 días |
Claims (11)
1. La utilización de un éster de testosterona
para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades de
insuficiencia androgénica en humanos, donde el medicamento es una
formulación farmacéutica en forma de solución oleosa para inyección
que contiene decanoato de testosterona disuelto en un medio oleoso
farmacéuticamente aceptable, que se caracteriza porque el
decanoato de testosterona es el único éster de testosterona presente
en el medio oleoso.
2. Una formulación farmacéutica como la referida
en la reivindicación 1, que se caracteriza por una
concentración de 100-400 mg/ml de decanoato de
testosterona.
3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, que se caracteriza porque el medio oleoso
es aceite de ricino.
4. La utilización de decanoato de testosterona
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento mediante
inyección de enfermedades de insuficiencia androgénica en humanos,
en el que el decanoato de testosterona es el único andrógeno.
5. Una utilización de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el decanoato de testosterona está en
forma de una formulación para inyección de 300-700
mg para ser administrada una vez cada cuatro a ocho semanas.
6. Una utilización de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el decanoato de testosterona ha de ser
administrado como 400 mg una vez cada cuatro semanas o como 600 mg
una vez cada seis semanas.
7. Un sistema de administración de fármacos para
anticoncepción masculina que comprende un vehículo para la
administración de un progestágeno y un vehículo para la
administración de un andrógeno, conteniendo el vehículo para el
progestágeno etonogestrel y conteniendo el vehículo para el
andrógeno decanoato de testosterona.
8. Un sistema de administración de fármacos de
acuerdo con la reivindicación 7, en el que el vehículo para el
etonogestrel es un implante subcutáneo y el vehículo para el
decanoato de testosterona es un fluido para inyección
subcutánea.
9. Un sistema de administración de fármacos de
acuerdo con la reivindicación 8, en el que el implante es de un tipo
que libera de 40 a 200 \mug de etonogestrel por día,
preferiblemente de 120 a 180 \mug por día.
10. Un sistema de administración de fármacos de
acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en el que el fluido para
inyección es una formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2.
11. Un sistema de administración de fármacos de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para la
administración de decanoato de testosterona en un régimen de 300 a
700 mg una vez cada cuatro a ocho semanas, y preferiblemente 400 mg
una vez cada cuatro semanas o 600 mg una vez cada seis semanas.
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