ES2861374T3 - Composiciones tópicas que comprenden un corticosteroide - Google Patents

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Abstract

Composición tópica, que es una emulsión de aceite en agua y comprende: a) entre el 0,015 % y el 0,035 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) un emulsionante; c) una fase acuosa que comprende agua; y d) una fase de aceite, que comprende éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; en la que la composición está libre de propilenglicol; en la que la composición comprende entre el 0,01 % y el 10 % de éter monoetílico de dietilenglicol; y en la que la composición tiene una viscosidad desde 0,0001 Pa·s hasta 0,5 Pa·s cuando se mide mediante un viscosímetro Brookfield Cap 2000+ con husillo no. 1 a 530 rpm a 25 °C.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones tópicas que comprenden un corticosteroide
SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica prioridad a la Patente US 14/645,297 presentada el 11 de marzo de 2015.
SECTOR TÉCNICO
La presente invención se refiere a una composición tópica que comprende un corticosteroide y, como mínimo, un agente potenciador de la penetración, en la que la composición está libre sustancialmente de propilenglicol.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Los corticosteroides tópicos son los fármacos recetados con mayor frecuencia por los dermatólogos para tratar la psoriasis, aliviar las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides y enfermedades o trastornos asociados. Los corticosteroides son una clase de compuestos que comprenden esteroides (lípidos que contienen un sistema de anillo de ciclopentoperhidrofenantreno hidrogenado) elaborados por la corteza suprarrenal (excepto por las hormonas sexuales de origen suprarrenal) en respuesta a la liberación de adrenocorticotrofina u hormona adrenocorticotrópica por la hipófisis, o a cualquier equivalente sintético, o a angiotensina II. En dosis farmacológicas, los corticosteroides se utilizan principalmente por sus efectos antiinflamatorios y/o inmunodepresores.
Los corticosteroides tópicos, tales como el propionato de clobetasol, son eficaces en el tratamiento de dermatosis que responden a corticosteroides, principalmente debido a sus acciones antiinflamatorias, antipruriginosas y vasoconstrictoras. El propionato de clobetasol se utiliza para tratar otros diversos trastornos de la piel, que incluyen eccema y psoriasis. También es muy eficaz para la dermatitis de contacto provocada por la exposición a hiedra venenosa/roble.
El propionato de clobetasol se conoce químicamente como propanoato de [17-
Figure imgf000002_0001
cloroacetil)-9-fluoro-11 -hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahidrociclopenta[a]fenantren-17-ilo] y está representado por la fórmula estructural I:
Figure imgf000002_0002
Fórmula I
El propionato de clobetasol está disponible en el mercado en composiciones para aplicación tópica en la forma de espuma en aerosol, crema, pomada, gel, solución, loción, pulverización o champú, en una concentración en peso del 0,05 %. La crema TEMOVATE® es un producto disponible en el mercado de clobetasol aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, Food and Drug Administration) de los Estados Unidos el 27 de diciembre de 1985 y, en la actualidad, lo comercializa Fougera Pharms. La crema TEMOVATE® contiene 0,5 mg/g de propionato de clobetasol en una base de crema de propilenglicol, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, estearato de glicerilo, estearato de PEG 100, cera blanca, clorocresol, citrato de sodio, ácido cítrico monohidratado y agua purificada. TEMOVATE® E es otro producto aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos que contiene propionato de clobetasol (0,05 % (p/p)) en una base de crema de alcohol cetoestearílico, miristato de isopropilo, propilenglicol, cetil éter-20, dimeticona 350, ácido cítrico monohidratado, citrato de sodio, imidurea y agua purificada.
La Patente US5,972,920 se refiere a una formulación caracterizada por un compuesto portador formado de una combinación de dos componentes en una proporción en volumen de aproximadamente 50/50, en la que un primer componente portador se selecciona del grupo que consiste esencialmente en alcohol etílico y alcohol isopropílico y un segundo componente portador se selecciona del grupo que consiste esencialmente en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, isononanoato de octilo y estearato de isocetilo. La formulación también comprende un surfactante aniónico.
La Patente WO2006/115987 se refiere a un procedimiento para tratar la psoriasis pulverizando una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de propionato de clobetasol sobre la piel con psoriasis, utilizando un tratamiento diario, como mínimo, durante 4 semanas. La composición preferente es una formulación de pulverización de propionato de clobetasol al 0,05 %, que contiene alcohol, miristato de isopropilo, un surfactante aniónico, tal como laurilsulfato de sodio y, de manera opcional, un compuesto antimicrobiano, tal como un compuesto antifúngico, por ejemplo, ácido undecilénico.
Las Patentes US6,419,913 y US6,284,234 se refieren a sistemas de administración tópica de agentes activos que comprenden composiciones micelares.
La Patente US2006/0099173 se refiere a un proceso de elaboración de una composición farmacéutica para aplicación tópica, siendo la composición una emulsión que comprende agua y, como mínimo, un principio activo. La Patente US2007/0142343 se refiere a una composición que comprende corticosteroides, potenciadores de la penetración, disolventes y emulsionantes. El vehículo de esta composición utiliza, como mínimo, dos potenciadores de la penetración, que incluyen adipato de diisopropilo, dimetil isosorbida, propilenglicol, 1,2,6-hexanotriol y alcohol bencílico.
La Patente US2009/0104131 se refiere a composiciones que se pueden aplicar por vía tópica en la forma de emulsiones de aceite en agua (O/W) que contienen un sistema que favorece la penetración, que incluye, como mínimo, un glicol y, como mínimo, un agente que favorece la penetración adicional, un sistema emulsionante adecuado y, como mínimo, un agente activo de la familia de agentes antiinflamatorios esteroideos. Se da a conocer que el propilenglicol es un agente que favorece la penetración.
La Patente US6,579,512 se refiere a una composición de pulverización tópica que comprende propionato de clobetasol, etanol, propelente y miristato de isopropilo.
Las Patentes US7,700,081 y US7,316,810 se refieren a composiciones de champú de propionato de clobetasol (0,05 % en peso) utilizadas para lavar y tratar los problemas del cuero cabelludo.
Los corticosteroides dermatológicos, en particular las preparaciones tópicas de propionato de clobetasol, se enfrentan a múltiples problemas, tales como la eficiencia de administración, la estabilidad y la tolerabilidad, en particular con respecto a los excipientes que no provocarían irritación. Además, los corticosteroides se pueden absorber a través de la piel y pueden provocar efectos secundarios sistémicos, por ejemplo, supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA, hypothalamic pituitary adrenal). Por tanto, para evitar efectos secundarios no deseados, el corticosteroide se utiliza a una concentración lo más baja posible. Sin embargo, las preparaciones tópicas que contienen corticosteroides en concentraciones bajas no pueden garantizar un efecto terapéutico suficiente.
La Patente US2010/0249060 se refiere a una composición de propionato de clobetasol de dosis baja en un vehículo acuoso a base de propilenglicol e hidroxiesterato de macrogol-glicerol. La Patente EP2473161 describe composiciones tópicas que se pueden pulverizar y da a conocer un esteroide, un agente emulsionante, un polímero en fase de agua, agua, una sustancia en fase de aceite e inmiscible en agua y un agente activo potenciador de la penetración de la piel (0,001-15 % en peso) para el tratamiento de psoriasis.
Aunque varias de las referencias indicadas anteriormente dan a conocer composiciones que contienen propionato de clobetasol, la mayoría de ellas son grasosas y, por tanto, son desagradables de aplicar en grandes áreas de la piel. Además, algunas bases de cremas y pomadas convencionales que contienen propilenglicol son irritantes para la piel, particularmente durante la larga exposición que, con frecuencia, se requiere para la eficacia. La fluidez de las lociones a menudo dificulta el control de su aplicación física en un área deseada. Además, las formulaciones que contienen etanol o propilenglicol pueden estar asociadas con un riesgo elevado de sensibilización y tienden a inducir irritación y, por tanto, tales formulaciones no fomentan el cumplimiento por parte del paciente. Las composiciones tópicas que comprenden clobetasol disponibles en la actualidad parecen mostrar un efecto adverso sobre el sistema endocrino, tal como se describe en las etiquetas de la crema TEMOVATE® y la crema TEMOVATE® E (supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal).
Por consiguiente, existe la necesidad desde hace mucho tiempo de desarrollar una composición tópica de clobetasol eficaz con una concentración reducida de principio activo, pero que tenga un efecto comparable al que se puede obtener con composiciones tópicas de propionato de clobetasol convencionales. Además, es deseable disponer de una composición de propionato de clobetasol con absorción mejorada sin provocar ninguna irritación de la piel. CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende, como mínimo, un corticosteroide y, como mínimo, un agente potenciador de la penetración. La composición de la presente invención está libre de propilenglicol. El alcance de la presente invención está definido por las reivindicaciones. La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende una dosis baja de clobetasol; una fase de aceite, que comprende: como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico; una fase acuosa; y, de manera opcional, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que la composición está libre de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros; en la que la composición tópica no muestra efectos adversos significativos sobre el sistema endocrino.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición tópica que comprende clobetasol al 0,015-0,035 % (p/p), en la que la composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado y un efecto adverso reducido en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, que comprende administrar una composición tópica que comprende desde el 0,015 % hasta el 0,035 % (p/p) de propionato de clobetasol al área afectada de la piel del individuo, en el que el tratamiento proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado y está libre sustancialmente de efectos adversos en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición tópica que comprende una dosis baja de clobetasol, proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, que comprende administrar una composición tópica que comprende una dosis baja de clobetasol, en el que el tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®.
DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra la liberación de fármaco para una composición de la presente invención y un producto disponible en el mercado.
La figura 2 muestra la liberación de fármaco para una composición de la presente invención y un producto disponible en el mercado.
La figura 3 muestra el porcentaje de inhibición de eritema para un control sin tratar, composiciones de la presente invención y un producto disponible en el mercado.
La figura 4 muestra el AUC de eritema de la piel para un control sin tratar, composiciones de la presente invención y un producto disponible en el mercado.
La figura 5 muestra el análisis de la eficacia: evaluación global del investigador (IGA, Investigator’s Global Assessment) - ejemplo 5 frente a crema TEMOVATE®.
La figura 6 muestra el resultado de la prueba de estimulación con ACTH (niveles en suero de cortisol en ug/dl). La figura 7 muestra los resultados de la supresión del eje HPA (prueba de estimulación con ACTH).
La figura 8 muestra la concentración media en plasma de propionato de clobetasol: ejemplo 5 frente a crema TEMOVATE®.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los detalles de una o varias realizaciones de la presente invención se exponen en este documento. Las modificaciones de las realizaciones descritas en este documento, y otras realizaciones, resultarán evidentes para los expertos habituales en la materia después de un estudio de la información proporcionada en este documento. La información proporcionada en este documento y, en particular, los detalles específicos de las realizaciones descritas a modo de ejemplo, se proporciona principalmente para claridad de comprensión y no se deben entender limitaciones innecesarias a partir de la misma. En caso de conflicto, prevalecerá la memoria descriptiva de este documento, que incluye las definiciones.
Definiciones: los términos, tal como se utilizan en el presente documento, tienen los siguientes significados:
Clobetasol, tal como se utiliza en el presente documento, abarca propionato de clobetasol. La forma en estado sólido de clobetasol utilizada en la composición de la presente invención no es crítica. Por ejemplo, el propionato de clobetasol puede ser amorfo o cristalino. Tal como reconocerá un experto habitual en la materia tras el estudio de la presente solicitud, el clobetasol es corticosteroide. En alguna realización, los términos “activo”, “agente activo” o “compuesto” en el presente documento se refiere a corticosteroides, que incluyen clobetasol, o a formas aceptables farmacéuticamente del mismo.
La expresión “una dosis baja de clobetasol” significa que el clobetasol está presente en una cantidad desde aproximadamente el 0,015 hasta el 0,035 % (p/p).
La expresión “libre sustancialmente”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que la sustancia especificada a la que se hace referencia está presente en cantidades no mayores del 10 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 9 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 8 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 7 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 6 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 5 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 4 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 3 % en peso de la composición total, o en cantidades no mayores de aproximadamente el 2 % en peso de la composición total o en cantidades no mayores de aproximadamente el 1 % en peso de la composición total, o en una cantidad de aproximadamente el 0 % en peso de la composición total, o libre completamente de sustancia especificada, es decir, el 0 %.
La expresión “aceptable farmacéuticamente”, tal como se utiliza en el presente documento, significa que los excipientes inertes son adecuados para su utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión “libre sustancialmente de efectos adversos”, tal como se utiliza en el presente documento, significa que, como mínimo, aproximadamente el 90 % de la población total de pacientes no tiene efectos adversos resultantes de las composiciones a base de clobetasol o aproximadamente el 80 % de la población total de pacientes no tiene efectos adversos o, como mínimo, aproximadamente el 70 % de la población total de pacientes no tiene efectos adversos o, como mínimo, aproximadamente el 60 % de la población total de pacientes no tiene efectos adversos. Por ejemplo, aproximadamente el 90 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA o aproximadamente el 80 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA o, como mínimo, aproximadamente el 70 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA o, como mínimo, aproximadamente el 60 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA. En algunas realizaciones, “libre sustancialmente de supresión del eje HPA”, tal como se utiliza en el presente documento, significa que, como mínimo, aproximadamente el 90 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA o aproximadamente el 80 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA o, como mínimo, aproximadamente el 70 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA o, como mínimo, aproximadamente el 60 % de la población total de pacientes no tiene supresión del eje HPA. Otro efecto adverso es la reducción de la concentración en suero de DHEAS, y el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor de aproximadamente el 18 %, o el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor de aproximadamente el 15 %, o el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor de aproximadamente el 12 %.
La expresión “efecto adverso”, tal como se utiliza en el presente documento, significa efectos adversos de los esteroides tópicos de potencia alta-media, tales como clobetasol, y los efectos adversos tienen un efecto significativo sobre el sistema endocrino. Los efectos adversos, tal como se definen en esta solicitud, abarcan la supresión reversible del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA) y/o la reducción de los niveles en suero de deshidroepiandrosterona (DHEA) y/o sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
“Significativo clínicamente” significa un cambio que producirá un efecto fisiológico adverso.
La expresión “la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la dosis tópica más alta de propionato de clobetasol aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA de los EE.UU.) para el tratamiento de uno o más trastornos de la piel, y la dosis tópica más alta de propionato de clobetasol aprobada por la FDA de los EE.UU. es del 0,05 % (p/p), es decir, TEMOVATE® o TEMOVAt E® E. El término “TEMOVATE®” se utiliza indistintamente para indicar la “dosis tópica aprobada más alta de propionato de clobetasol”, es decir, el 0,05 % (p/p) en forma de crema o gel o pomada o solución; o sus equivalentes farmacéuticos o sus equivalentes terapéuticos o fármacos aprobados posteriormente que se clasifican como AB por la FDA de los EE.UU. según productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica (34a edición^ o fármacos que obtuvieron la aprobación de comercialización por la FDA de los EE.UU. a través de la presentación de la solicitud abreviada de nuevo fármaco (ANDA, Abreviated New Drug Application) al establecer la bioequivalencia con tal producto. Por ejemplo, la crema TEMOVATE® comprende 0,5 mg/g de propionato de clobetasol en una base de crema de propilenglicol, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, estearato de glicerilo, estearato de PEG 100, cera blanca, clorocresol, citrato de sodio, ácido cítrico monohidratado y agua purificada. La pomada TEMOVATE® comprende 0,5 mg/g de propionato de clobetasol en una base de propilenglicol, sesquioleato de sorbitano y vaselina blanca. Los detalles de excipientes de otras composiciones, tales como equivalentes terapéuticos/equivalentes farmacéuticos de gel TEMOVATE® o solución TEMOVATE®, se pueden encontrar a partir de la FDA de los EE.UU. o cualquier otra bibliografía pública. En algunas realizaciones TEMOVATE® incluye sus equivalentes terapéuticos o farmacéuticos de la FDA de los EE.UU. En algunas realizaciones, la crema TEMOVATE® incluye sus equivalentes terapéuticos o farmacéuticos de la FDA de los EE.UU. TEMOVATE® es una marca comercial registrada originalmente por Glaxo Group Limited Corporation, Great Britain Clarges house, 6-12 Clarges Street, Londres, Inglaterra, W1Y8DH. El último propietario de esta marca comercial es Fougera Pharmaceuticals, Inc. Corporation, New York 60 Baylis Road, Melville, Nueva York, 11747. La expresión “concentraciones en plasma de clobetasol”, tal como se utiliza en el presente documento, indica las concentraciones en plasma de base de clobetasol o sus sales o productos de degradación aceptables farmacéuticamente, a menos que se indique una forma de sal especifica; o, en algunas realizaciones, “concentraciones en plasma de clobetasol” indica concentraciones en plasma de base de clobetasol o propionato de clobetasol.
La expresión “tratamiento posterior”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al período de tiempo posterior al transcurso de tratamiento tópico de aproximadamente 2 semanas o 15 días.
La expresión “niveles en plasma de clobetasol insuficientes para reducir los niveles en suero de cortisol hasta menos de o igual a 18 ug/dl” se utiliza en el presente documento para indicar cualquier concentración en plasma de clobetasol que no proporciona supresión del eje HPA al individuo tratado con la composición tópica de la presente invención, y tales concentraciones en plasma se pueden seleccionar desde aproximadamente 1.000 pg/ml hasta aproximadamente 10 pg/ml o por debajo del límite cuantificable (<= 10 pg/ml).
Los términos tales como “aproximadamente”, “hasta”, “generalmente”, “sustancialmente” y similares se deben interpretar como una modificación de un término o valor, de tal manera que no sea absoluto. Tales términos estarán definidos por las circunstancias y por los términos que modifican, tal como los expertos en la materia entienden esos términos. Esto incluye, como mínimo, el grado de error experimental, error técnico y error instrumental esperado para un experimento, una técnica o un instrumento dado utilizado para medir un valor.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, propiedades, tales como condiciones de reacción, etc., utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se deben interpretar como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas que se van a obtener mediante la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, los intervalos se pueden expresar como desde “aproximadamente” un valor particular y/o hasta “aproximadamente” otro valor particular. Se debe entender que existen diversos valores dados a conocer en el presente documento y que cada valor también se da a conocer en el presente documento como “aproximadamente” ese valor particular además del propio valor. Por ejemplo, si se da a conocer el valor “10”, entonces también se da a conocer “aproximadamente 10”. Se debe entender que también se da a conocer cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se dan a conocer 10 y 15, entonces también se dan a conocer 11, 12, 13 y 14.
La presente invención puede comprender o consistir esencialmente en los componentes de la presente invención, así como otros componentes o elementos descritos en el presente documento. Tal como se utiliza en el presente documento, “que comprende” significa los elementos enumerados, o su equivalente en estructura o función, más cualquier otro elemento o elementos que no se enumeran. Los términos “que tiene”, “que incluye” y “compuesto por” también se deben interpretar como abiertos a menos que el contexto sugiera lo contrario. Tal como se utiliza en el presente documento, “que consiste esencialmente en” significa que la presente invención puede incluir componentes además de los recitados en la reivindicación, pero sólo si los componentes adicionales no alteran considerablemente las características básicas y novedosas de la presente invención reivindicada.
Tal como se utiliza en el presente documento, “opcional” u “de manera opcional” significa que el evento o la circunstancia descrita posteriormente se produce o existe o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o dicha circunstancia se produce o existe y casos en los que no.
La expresión “eficacia mejorada” o “que mejora la eficacia” o “que mejora la eficacia terapéutica”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los efectos beneficiosos terapéuticamente del principio activo tópico con reducción de los efectos adversos sistémicos tal como se describe en la presente invención.
La expresión “eficacia terapéutica”, tal como se utiliza en el presente documento, significa convertir a un individuo con afecciones “muy graves o graves” o “moderadas” en lesiones “leves” o “mínimas o casi eliminadas” o “eliminadas” en el período de tratamiento programado y estas determinaciones clínicas utilizando el procedimiento de puntuación de la evaluación global del investigador (IGA) o mediante un procedimiento de ensayo de vasoconstricción (VCA, vasoconstrictor assay) (ensayo de vitropresión de la piel) para los corticosteroides o cualquier procedimiento adecuado para evaluar la actividad corticosteroidea en la piel. En algunas realizaciones, el término individuo se refiere a un paciente que padece trastornos de la piel, tales como psoriasis. En algunas realizaciones, el término “individuo” se refiere a un paciente que presenta psoriasis, como mínimo, en aproximadamente el 5 % del área de superficie corporal, o un paciente que presenta psoriasis, como mínimo, en aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal, o un paciente que presenta psoriasis en más de aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal.
La expresión “flujo potenciado”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un aumento de la permeación en la piel del principio activo en capas de la piel del individuo hasta la dermis con menos exposición sistémica, es decir, el flujo potenciado permite utilizar una dosis de principio activo más baja para tratar la afección patológica de forma eficaz.
La expresión “agente o agentes potenciadores de la penetración”, tal como se utiliza en el presente documento, significa compuestos que potencian la tasa de penetración de un corticosteroide a través de la piel o la membrana mucosa, tal como disminuyendo temporalmente la impermeabilidad de la piel o la membrana mucosa.
En general, un agente potenciador de la penetración es un componente utilizado para potenciar la tasa de penetración de un esteroide a través de la piel o la membrana mucosa, tal como disminuyendo temporalmente la impermeabilidad de la piel o la membrana. Los agentes potenciadores de la penetración también se denominan “acelerantes” y “promotores de la absorción”.
El agente potenciador de la penetración utilizado en la composición farmacéutica de la presente invención es éter monoetílico de dietilenglicol. La composición está libre de propilenglicol. El agente o los agentes potenciadores de la penetración se pueden utilizar indistintamente como disolvente.
La expresión “región localizada”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una ubicación discreta en la superficie corporal del individuo, tal como una ubicación que experimenta un síntoma de la afección que se está tratando. Tal como se utiliza en el presente documento, el término “individuo” incluye individuos tanto humanos como animales. De este modo, según la presente invención, se proporcionan utilizaciones terapéuticas veterinarias, así como utilizaciones en conexión con individuos humanos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “tratamiento” o la expresión “que trata” se refiere a curar o curar sustancialmente una afección, así como mejorar, como mínimo, un síntoma de la afección, y son inclusivos de tratamiento profiláctico y tratamiento terapéutico. Tal como reconocería un experto habitual en la materia, el tratamiento que se administra antes de la manifestación clínica de una afección es un tratamiento profiláctico (es decir, protege al individuo frente al desarrollo de la afección). Si el tratamiento se administra después de la manifestación de la afección, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar, controlar o mantener la afección existente y/o los efectos secundarios asociados con la afección). El término o la expresión se refiere al tratamiento médico de un individuo con la intención de curar, mejorar, estabilizar o prevenir sustancialmente una afección, que incluye, pero sin limitación a los mismos, tratamiento profiláctico para imposibilitar, evitar, obviar, anticipar, detener o impedir que suceda algo, o reducir la gravedad de que suceda algo, especialmente mediante una acción anticipada. De este modo, los términos tratamiento o la expresión que trata incluyen, pero sin limitación a los mismos: inhibir la progresión de una afección de interés; detener o prevenir el desarrollo de una afección de interés; reducir la gravedad de una afección de interés; mejorar o aliviar los síntomas asociados con una afección de interés; provocar la regresión de la afección de interés o uno o varias de los síntomas asociados con la afección de interés; y prevenir una afección de interés o el desarrollo de una afección de interés. La presente invención incluye una composición tópica que incluye un corticosteroide. En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica tópica que comprende, como mínimo, un corticosteroide y, como mínimo, un agente potenciador de la penetración. La composición de la presente invención está libre de propilenglicol.
De este modo, en algunas realizaciones, la composición está libre de polipropilenglicol en la composición total. La presente invención proporciona una composición farmacéutica tópica que comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de propionato de clobetasol, como mínimo, un agente potenciador de la penetración y, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que la composición está libre de propilenglicol. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para proporcionar un flujo potenciado de propionato de clobetasol a través de la región localizada de la superficie corporal para alcanzar la capa de la dermis, que comprende administrar a un individuo la cantidad eficaz de composición farmacéutica tópica que comprende: (a) una dosis baja de propionato de clobetasol, (b) una fase de aceite, que comprende: como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico, (c) una fase acuosa; y (d) de manera opcional, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente; en la que la composición está libre de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros.
En algunas realizaciones, la composición de la presente solicitud proporciona una eficacia comparable o potenciada con respecto a la composición de crema de propionato de clobetasol al 0,05 % (p/p) disponible en el mercado (crema TEMOVATE E®) y no muestra ningún efecto adverso significativo sobre el sistema endocrino, tal como se describe en el presente documento y conocen los expertos habituales en la materia.
Los corticosteroides tópicos proporcionan un efecto adverso sobre el sistema endocrino humano. Los corticosteroides de alta potencia muestran una alta incidencia de efectos secundarios sistémicos, tales como la supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA), efecto que es reversible. Los corticosteroides tópicos son absorbidos sistemáticamente y muestran supresión del eje HPA. La supresión del eje HPA es un problema de seguridad crítico en la terapia con corticosteroides tópicos. La supresión del eje HPA se evalúa, en general, mediante determinados parámetros tales como los niveles de cortisol y los niveles de deshidroepiandrosterona (DHEA) y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) en la sangre de un individuo durante el programa de tratamiento. Los niveles de cortisol se determinan mediante la prueba de estimulación con ACTH (cosintropina). La prueba de estimulación con ACTH mide cómo responden las glándulas suprarrenales a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH es una hormona producida en la hipófisis que estimula la liberación de una hormona denominada cortisol por parte de las glándulas suprarrenales. La forma artificial de la ACTH se denomina cosintropina. El nivel normal de cortisol es menor de 18 mcg/dl en un individuo normal y el nivel de cortisol aumenta por encima de 18 a 20 microgramos por decilitro (mcg/dl) después de la inyección de ACTH al individuo y, de forma similar, los niveles de DHEA/DHEAS también cambian en un individuo que se somete al tratamiento con corticosteroides tópicos, en general, el intervalo de referencia estándar de DHEA es de 280-640 |xg/dl en hombres y de 65-380 |xg/dl en mujeres.
El propionato de clobetasol es un corticosteroide tópico muy potente, que se sabe que tiene un efecto sobre el sistema endocrino que suprime el eje HPA a unas dosis tan bajas como 2 gramos al día. Las deficiencias de la terapia descrita anteriormente incluyen la necesidad de una evaluación periódica de la supresión del eje HPA y la modificación de la administración de dosis y el programa de administración debido a la supresión del eje HPA.
Claramente, la composición tópica de la presente invención no muestra ningún efecto adverso significativo sobre el sistema endocrino, cuando se aplica dos veces al día durante 15 días (2 semanas) en los individuos que tienen un área de superficie corporal afectada, como mínimo, del 20 % hasta el 50 %, excluyendo la cara, el cuero cabelludo, la ingle, la axila y otras áreas intertriginosas.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende una cantidad eficaz terapéuticamente de clobetasol; una fase de aceite, que comprende, como mínimo, un potenciador de la penetración de la piel; una fase acuosa y, de manera opcional, un excipiente aceptable farmacéuticamente.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo de la cantidad eficaz de composición tópica, que comprende:
(a) una dosis baja de propionato de clobetasol,
(b) una fase de aceite, que comprende: éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, (c) una fase acuosa; y
(d) de manera opcional, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente; en la que la composición está libre sustancialmente de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros.
En la presente invención, el propionato de clobetasol está presente en cantidades de aproximadamente el 0,015 a aproximadamente el 0,035 % del peso total de la composición. En algunas realizaciones, el propionato de clobetasol está presente en cantidades de aproximadamente el 0,020 a aproximadamente el 0,030 % del peso total de la composición.
En otras realizaciones, la composición de la presente invención comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración en una cantidad desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 30,0 % del peso de la composición, o en cantidades desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 10,0 % de la composición. En algunas realizaciones de la presente invención, el, como mínimo, un agente potenciador de la penetración se proporciona en cantidades de hasta aproximadamente el 0,05, el 0,10, el 0,15, el 0,20, el 0,25, el 0,30, el 0,35, el 0,40, el 0,45, el 0,50, el 0,55, el 0,60, el 0,65, el 0,70, el 0,75, el 0,80, el 0,85, el 0,90, el 0,95, el 1,0, el 1,5, el 2,0, el 2,5, el 3,0, el 3,5, el 4,0, el 4,5, el 5,0, el 5,5, el 6,0, el 6,5, el 7,0, el 7,5, el 8,0, el 8,5, el 9,0, el 9,5 o el 10 % del peso de la composición.
En otra realización, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica tópica, que comprende: una dosis baja de propionato de clobetasol en una cantidad seleccionada desde aproximadamente el 0,005 % hasta aproximadamente el 0,1 % del peso total de la composición; una fase de aceite, que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración en una cantidad desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 15,0 % del peso total de la composición y un agente espesante no polimérico, una fase acuosa y, de manera opcional, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que la composición está libre sustancialmente de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros.
En aún otra realización, la presente invención da a conocer un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel, tales como psoriasis/placas psoriásicas, mediante la administración a un individuo de una cantidad eficaz de una composición tópica, que comprende: (a) propionato de clobetasol en una cantidad de aproximadamente el 0,025 % del peso total de la composición, (b) una fase de aceite, que comprende: como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico, (c) una fase acuosa y (d) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que la composición está libre sustancialmente de propilenglicol y la composición tiene una eficacia comparable o mejorada en comparación con la composición de crema de propionato de clobetasol al 0,05 % (p/p) disponible en el mercado (crema TEMOVATE®). En algunas realizaciones, la composición tópica se administra dos veces al día durante un período de 4 semanas o la composición tópica se administra dos veces al día durante un período, como mínimo, de 2 semanas.
En otras realizaciones de la presente invención, el agente potenciador de la penetración es éter monoetílico de dietilenglicol.
En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende uno o más agentes activos adicionales que son útiles en el tratamiento de psoriasis y afecciones patológicas asociadas, que incluyen agentes activos sintéticos, semisintéticos u obtenidos de forma natural.
La composición de la presente invención se puede utilizar para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel, mediante la administración de una cantidad eficaz farmacéuticamente de la composición a un individuo que lo necesite. Las composiciones de la presente invención también son útiles junto con otras terapias, tales como la fototerapia.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica tópica, que comprende:
(i) preparar una fase de aceite fundiendo y agitando uno o más agentes espesantes, uno o más emulsionantes, seguido por uno o más conservantes y uno o más emolientes;
(ii) preparar una fase acuosa calentando agua,
(iii) preparar una emulsión añadiendo la fase de aceite de la etapa (i) a la fase acuosa de la etapa (ii), o viceversa, bajo homogeneización constante,
(iv) disolver una solución premezclada de clobetasol en un disolvente, seguido por la adición de uno o más antioxidantes y homogeneizar para obtener una solución de clobetasol, y
(v) añadir la solución de clobetasol obtenida en la etapa (iv) a la emulsión preparada en la etapa (iii), seguido por homogeneización y enfriamiento para obtener una composición de crema.
En realizaciones todavía adicionales, la presente invención da a conocer un proceso para preparar una composición farmacéutica tópica, que comprende:
(i) preparar una fase de aceite fundiendo y agitando alcohol estearílico, alcohol cetílico, cera blanca, estearato de glicerilo y estearato de PEG 100 y emoliente, seguido por metilparabeno y propilparabeno, y la parte restante del aceite mineral,
(ii) preparar una fase acuosa añadiendo una solución de sorbitol en agua caliente,
(iii) preparar una emulsión añadiendo la fase de aceite de la etapa (i) a la fase acuosa (ii), o viceversa, bajo homogeneización, disolver una solución premezclada de propionato de clobetasol en éter monoetílico de dietilenglicol, seguido por la adición de BHT y homogeneización para obtener una solución de propionato de clobetasol, y
(iv) añadir la solución de esteroides obtenida en la etapa (iv) a la emulsión preparada en la etapa (iii), seguido por homogeneización para obtener una composición de crema.
En realizaciones adicionales, las composiciones de la presente invención que utilizan uno o más de otros corticosteroides se pueden preparar utilizando un proceso similar al descrito anteriormente.
La composición farmacéutica tópica de la presente invención es útil en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel, tales como psoriasis/placas psoriásicas, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema, psoriasis en placas, psoriasis eritrodérmica, psoriasis del cuero cabelludo y otras enfermedades o trastornos asociados.
En algunas realizaciones de la presente invención, se descubrió sorprendentemente que las composiciones tópicas de la presente invención, que contienen una fase de aceite que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración, y una fase acuosa, proporcionan un flujo potenciado de clobetasol a través de la región localizada de la superficie corporal para alcanzar la capa de la dermis; esto permite, ventajosamente, la utilización de una concentración de clobetasol más baja, es decir, aproximadamente el 50 % menos que la forma de dosificación disponible en el mercado, crema TEMOVATE® (que contiene el 0,05 % (p/p) de propionato de clobetasol), a la vez que proporciona una eficacia similar o mejorada y no proporciona ningún efecto significativo sobre el sistema endocrino, es decir, la supresión del eje HPA.
En realizaciones todavía adicionales de la presente invención, actualmente se ha descubierto que la composición farmacéutica de la presente invención, que contiene el 3 % de agente potenciador de la penetración, proporciona una eficacia similar o mejorada en comparación con la crema TEMOVATE® (que contiene el 0,05 % (p/p) de propionato de clobetasol). En realizaciones adicionales de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención contiene el 10 % de agente potenciador de la penetración.
Además, se observa que la composición farmacéutica tópica de la presente invención, que está libre de propilenglicol, no es irritante, no es tóxica y se tolera bien, y está libre de cualquier atributo no deseado, proporcionando, de este modo, un alto grado de cumplimiento por parte del paciente.
En otras realizaciones, las composiciones de la presente invención son estables de forma física y química.
En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas tópicas de la presente invención son útiles en el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, y pueden proporcionar además un efecto hidratante y/o calmante en el sitio de aplicación a la piel. La composición de la presente solicitud reduce la sequedad que acompaña a la acumulación de piel en placas psoriásicas.
En otras realizaciones, la composición de la presente solicitud se puede aplicar directamente a las lesiones psoriásicas o dermatosis y puede ayudar a reducir la inflamación, retirar las escamas acumuladas, reducir la renovación de la piel y/o eliminar las placas de la piel afectada.
En alguna realización, las composiciones de la presente invención pueden utilizar cualquier corticosteroide tópico, o bien solo o en combinación con otros. Entre los ejemplos de corticosteroides tópicos adecuados se incluyen, pero sin limitación a los mismos, propionato de clobetasol, dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesónida, pivalato de clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato de dexametasona, nicotinato de dexametasona, propionato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, valerato de dexametasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluandrenolida, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinónida, éster butílico de fluocortina, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona monohidratada, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, 17-butirato-21-propionato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de prednisolona, 17-valerato-21-acetato de prednisolona, acetónido de triamcinolona, acetato de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y prednicarbato. También son útiles otros compuestos farmacéuticos, y la presente solicitud contempla específicamente, además, la utilización de cualquier combinación de fármacos esteroideos.
En una realización, la composición tópica de la presente invención puede estar en la forma de composiciones que comprenden dos fases: la emulsión puede estar en la forma de una emulsión del tipo aceite en agua. Con frecuencia, una emulsión de base acuosa, tal como una emulsión de aceite en agua, tiene una viscosidad más baja que otros tipos de emulsión y muestra una estabilidad en almacenamiento y cumplimiento por parte del paciente apreciables. En general, las emulsiones de aceite en agua tienen mejores propiedades de sensación en la piel cuando se aplican a la piel, ya que estas proporcionan sensaciones similares a las de un material acuoso.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan como emulsiones, que comprenden una fase oleosa o hidrófoba, una fase acuosa o hidrófila y un emulsionante. Cuando la fase oleosa se dispersa como gotas dentro de una fase continua acuosa, esta se denomina emulsión del tipo “aceite en agua”. Cuando la fase acuosa se dispersa como gotas dentro de una fase continua oleosa, esta se denomina emulsión del tipo “agua en aceite”.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de la presente invención es una emulsión de aceite en agua tópica de base acuosa. El término “de base acuosa” se define como una emulsión que comprende un alto porcentaje de agua. La composición de emulsión de aceite en agua de base acuosa de la presente invención comprende, como mínimo, el 60 % de agua en la composición final o comprende, como mínimo, el 70 % de agua en la composición final.
En algunas realizaciones, una composición de emulsión de aceite en agua tópica de base acuosa de la presente invención comprende: una cantidad eficaz terapéuticamente de un corticosteroide y, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que la composición está libre sustancialmente de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros.
En algunas realizaciones, una composición de emulsión de aceite en agua tópica de base acuosa de la presente invención comprende: (a) una cantidad aceptable terapéuticamente de clobetasol (b) una fase discontinua de aceite, que comprende: un disolvente y, como mínimo, un agente potenciador de la penetración; (c) una fase continua acuosa; y (d) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente, en la que la composición está libre sustancialmente de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros. En algunas realizaciones, la composición tópica comprende: (a) una cantidad aceptable terapéuticamente de clobetasol de aproximadamente el 0,025 % (p/p); (b) una fase de aceite, que comprende: como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; (c) una fase acuosa; y (d) de manera opcional, un excipiente aceptable farmacéuticamente; en la que dicha composición tópica está libre sustancialmente de propilenglicol y libre sustancialmente de polímeros; en la que la composición tópica no proporciona ningún efecto adverso significativo sobre el sistema endocrino.
En realizaciones adicionales, una composición de emulsión de aceite en agua tópica de base acuosa de la presente invención tiene una viscosidad en el intervalo desde aproximadamente 10 cP hasta aproximadamente 100.000 cP.
1 centipoise se convierte en 0,001 Pascal.segundo (Pa-s) como unidad del SI. Las viscosidades de las composiciones de emulsión de base acuosa de la presente invención pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01-100 Pascal.segundo, “Pa-s” (10-100.000 cP), o de aproximadamente 0,1 a 100 Pa-s (100-100.000 cP), o aproximadamente 1-50 Pa-s (1.000-50.000 cP), o aproximadamente 0,01-15 Pa-s (10-15.000 centipoise, “cP”), o aproximadamente 0,02-1,5 Pa-s (20-1.500 cP), o aproximadamente 0,05-1 Pa-s (50-1.000 cP).
La viscosidad de las composiciones tópicas de la presente invención está en el intervalo desde aproximadamente 0,1 cP hasta aproximadamente 500 cP cuando se mide mediante un viscosímetro Brookfield Cap 2000+ con husillo no. 1 a 530 rpm a 25 °C.
En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención incluye uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, que pueden actuar como uno o más portadores, uno o más emulsionantes, uno o más disolventes coemulsionantes, uno o más codisolventes, uno o más emolientes, uno o más antioxidantes, uno o más conservantes, uno o más agentes gelificantes o uno o más espesantes, uno o más polímeros, uno o más surfactantes, uno o más agentes calmantes, uno o más reguladores del pH, uno o más solubilizantes, uno o más humectantes, uno o más hidratantes, una o más bases oleosas y similares.
El término “portador” o “vehículo” indica componentes orgánicos o inorgánicos, naturales o sintéticos, con los que se combina un principio activo para facilitar la aplicación de una composición. Entre los ejemplos de portadores se incluyen, pero sin limitación a los mismos, agua, acetona, sola o en combinación con materiales, tales como fluidos de silicona. En determinadas realizaciones, el portador puede comprender, además de agua, sustancias inmiscibles en agua tales como cualquier éster graso aceptable farmacéuticamente de ácidos grasos naturales, triglicéridos de origen animal o vegetal, triglicéridos de cadena media, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y/o triglicéridos, ceras, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes emulsionantes se incluyen, pero sin limitación a los mismos, cocoanfodiacetato de disodio, cocoato de glicerilo oxietilenado (7 EO), hexadecenil succinato de PEG-20, estearil éter de PEG-15, sales de monosulfosuccinato de monoetanolamida-ricinoleico, triglicérido ricinoleico hidrogenado oxietilenado que contiene 60 unidades de óxido de etileno, tales como los productos comercializados por BASF con los nombres comerciales CREMOPHOR® RH 60 o CREMOPHOR® RH 40 (aceite de ricino hidrogenado-polioxilo 40), polímeros, tales como poloxámeros, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y las sustancias grasas no sólidas a temperatura ambiente (es decir, a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 20 y 35 °C), tales como aceite de sésamo, aceite de almendras dulces, aceite de hueso de albaricoque, aceite de girasol, palmitato de octoxiglicerilo (o palmitato de 2-etilhexil gliceril éter), behenato de octoxiglicerilo (o behenato de 2-etilhexil gliceril éter), adipato de dioctilo y tartratos de dialcoholes ramificados. Los ésteres de ácidos grasos de sorbitano son una serie de mezclas de ésteres parciales de sorbitol y sus monoanhídridos y dianhídridos con ácidos grasos. Los ésteres de sorbitano incluyen los productos comercializados como ARLACEL® 20, ARLACEL 40, ARLACEL 60, ARLACEL 80, ARLACEL 83, ARlAc EL 85, ARLACEL 987, ARLACEL C, glicol estearato y estearato de PEG-6 y estearato de PeG-32 (TEFOSE® 63), y estearato de PEG-6 y estearato de PEG-32 (TEFo Se® 1500), estearato de glicerilo y estearato de PEG 100 (TEFOSE® 165), y cualquier mezcla de los mismos. Los éteres de polietilenglicol de ácido esteárico son otro grupo de emulsionantes que se pueden utilizar en las emulsiones. Entre los ejemplos de éteres de polietilenglicol de ácido esteárico se incluyen, pero sin limitación a los mismos, estearil éter-2, estearil éter-4, estearil éter-6, estearil éter-7, estearil éter-10, estearil éter-11, estearil éter-13, estearil éter-15, estearil éter-20, éteres de polietilenglicol de alcohol estearílico (estearil éter 21) y cualquier mezcla de los mismos. Otros agentes emulsionantes incluyen laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrialquilamonio, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitano y cualquier mezcla de los mismos
Los agentes emulsionantes no iónicos incluyen aquellos que se pueden definir ampliamente como productos de condensación de alcoholes de cadena larga, por ejemplo, alcoholes C8-30, con polímeros de azúcar o almidón, es decir, glicósidos. Diversos azúcares incluyen, pero sin limitación a los mismos, glucosa, fructosa, manosa y galactosa, y diversos alcoholes de cadena larga incluyen, pero sin limitación a los mismos, alcohol decílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico y cualquier mezcla de los mismos.
Otros agentes emulsionantes no iónicos útiles incluyen productos de condensación de óxidos alquileno con ácidos grasos, tales como ésteres de ácidos grasos de óxido de alquileno. Otros surfactantes no iónicos son los productos de condensación de óxidos de alquileno con 2 moles de ácidos grasos, tales como diésteres de ácidos grasos de óxido de alquileno.
Los agentes emulsionantes también pueden incluir cualquiera de una amplia variedad de surfactantes catiónicos, aniónicos, zwitteriónicos y anfóteros que se conocen en la materia. Entre los ejemplos de agentes emulsionantes aniónicos se incluyen, pero sin limitación a los mismos, isetionatos de alquilo, sulfatos de alquilo y alquil éter y sales de los mismos, fosfatos de alquilo y alquenil éter y sales de los mismos, metiltauratos de alquilo y jabones (por ejemplo, sales de metales alcalinos y sales de sodio o potasio) de ácidos grasos.
Entre los ejemplos de agentes emulsionantes anfóteros y zwitteriónicos se incluyen aquellos que se describen ampliamente como derivados de aminas alifáticas secundarias y terciarias, en las que el radical alifático puede ser de cadena lineal o ramificada, en las que uno de los sustituyentes alifáticos contiene desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 22 átomos de carbono y uno contiene un grupo aniónico que se solubiliza en agua, por ejemplo, carboxi, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Entre los ejemplos específicos se incluyen, pero sin limitación a los mismos, acetatos de alquilimino, iminodialcanoatos y aminoalcanoatos, derivados de imidazolinio y amonio. Otros agentes emulsionantes anfóteros y zwitteriónicos adecuados incluyen betaínas, sultaínas, hidroxisultaínas, sarcosinatos de alquilo y sarcosinatos de alcanoílo.
Los agentes emulsionantes de silicona son normalmente organopolisiloxanos modificados de forma orgánica, denominados a veces surfactantes de silicona. Entre los agentes emulsionantes de silicona útiles se incluyen copolioles de dimeticona. Estos materiales son polidimetilsiloxanos que han sido modificados para incluir cadenas laterales de poliéter, tales como cadenas de poli(óxido de etileno), cadenas de poli(óxido de propileno), mezclas de estas cadenas y cadenas de poliéter que contienen restos derivados tanto de óxido de etileno como de óxido de propileno.
Entre los coemulsionantes o agentes emulsionantes secundarios se incluyen, pero sin limitación a los mismos, polioxilglicéridos, tales como macrogolglicéridos de oleoílo (LABRAFIL® M 1944CS), macrogolglicéridos de linoleoílo (LABRAFIL® M 2125CS), macrogolglicéridos caprilocaproílo (LABRASOL®), alcohol cetílico (y) cetil éter-20 (y) estearil éter-20 (EMULCiRe® 61 WL 2659), estearato de glicerilo (y) estearato de PEG-75 (GElOt® 64), succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS) y cualquier mezcla de los mismos.
El término “disolvente” se refiere a componentes que ayudan en la disolución del fármaco en la formulación. Los disolventes sirven para mantener una solución del fármaco en la composición. Algunos disolventes también pueden potenciar la penetración percutánea del fármaco y/o actuar como humectantes. Para los corticosteroides tópicos, los disolventes pueden incluir sustancias inmiscibles en agua, tales como ésteres grasos de ácidos grasos naturales, triglicéridos de origen animal o vegetal, triglicéridos de cadena media, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y/o triglicéridos, ceras, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos. Entre algunos ejemplos específicos se incluyen, pero sin limitación a los mismos, aceite de ricino, miristato de isopropilo, dimetil isosorbida, alcohol oleílico, labrafil, labrasol, triglicérido de cadena media, sebacato de dietilo, aceite de lanolina, triglicéridos de citrato de triisocetilo que tienen 10-18 átomos de carbono, triglicéridos caprílico/cáprico, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de visón, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de girasol, aceite de nuez, aceites de parafina saturada, aceites minerales, aceites o glicéridos vegetales y similares. El disolvente también se puede seleccionar entre el grupo que comprende éter monoalquílico de dietilenglicol, tal como éter monometílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es éter monoetílico de dietilenglicol. Lo comercializa Gattefosse con el nombre comercial TRANSCUTOL®, TRANSCUTOL-P®, TRANSCUTOL-CG® y TRANSCUTOL-HP®.
En una realización, para solubilizar el propionato de clobetasol, se selecciona un disolvente entre el grupo que consiste en: aceite mineral, miristato de isopropilo, dimetil isosorbida, alcohol oleílico, Labrafil, Labrasol, triglicérido de cadena media, sebacato de dietilo, laurilsulfato de amonio, óxido de lauramina, lauril éter sulfato de sodio, nmetil-2-pirrolidinona, ácido octanoico, cocobetaína, dimetilsulfóxido, lauril éter-2 sulfato de sodio, alcohol bencílico, acetato de etilo, ácido láctico, ácido oleico, acetato de etilo, aceite de hierbabuena, ácido isoesteárico, etanol, diacetato de propilenglicol, dimetil isosorbida, 1-butanol, éter de metilglucosa-10 (methyl gluceth-10), lauroilsarcosinato de sodio, polisorbato 20, alcohol isopropílico, 1-butanol, Capryol 90, monooleato de sorbitano, ricinoleato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol 200, polisorbato 65, triacetina, alcohol bencílico, aceite de ricino, arlacel 165, ricinoleato de propilenglicol, isoestearato de glicerilo, propilenglicol, ftalato de dietilo, oleato de glicerilo, laurato de PEG-8, sesquioleato de sorbitano, oleato de PPG-26, 1-octanol, Lauroglycol FCC, adipato de diisopropilo, lauril éter-4 y sebacato de dietilo. Las composiciones de la presente invención comprenden desde aproximadamente el 1 % (p/p) hasta el 30 % (p/p) de disolvente en base al peso total de la composición.
El término “emolientes” son sustancias que suavizan y calman la piel. Se utilizan para prevenir la sequedad y la descamación de la piel. Entre los ejemplos de emolientes que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, pero sin limitación a los mismos, aceites de origen natural, tales como aceite de almendras, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete y similares, ácidos grasos, tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, ésteres de ácidos grasos de alcoholes monohidroxilados, tales como laurato de etilo, laurato de isopropilo, miristato de etilo, miristato de n-propilo, miristato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de metilo, estearato de metilo, estearato de etilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, estearato de isobutilo, estearato de amilo y estearato de isoamilo, glicoles, tales como etilenglicol, dietilenglicol, polietilenglicol, alcoholes alifáticos ramificados, tales como alcohol laurílico, alcohol miristílico y alcohol estearílico, o mezclas de los mismos. Entre los emolientes a modo de ejemplo se incluyen triglicéridos caprílico/cáprico, aceite de ricino, cetoestearil éter-20, cetoestearil éter-30, alcohol cetearílico, cetil éter-20, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, manteca de cacao, adipato de diisopropilo, glicerina, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, alcohol de lanolina, lanolina hidrogenada, parafinas líquidas, ácido linoleico, aceite mineral, ácido oleico, vaselina blanca, polietilenglicol, éteres de alcoholes grasos de polioxietilenglicol, siliconas y mezclas de los mismos.
Las siliconas son normalmente organopolisiloxanos modificados de forma orgánica, denominados a veces surfactantes de silicona. Entre los emolientes de polisiloxano o silicona útiles se incluyen, pero sin limitación a los mismos, polímero de polisiloxano, copolioles de dimeticona, ciclometiconas. Estos materiales son polidimetilsiloxanos que han sido modificados para incluir cadenas laterales de poliéter, tales como cadenas de poli(óxido de etileno), cadenas de poli(óxido de propileno), mezclas de estas cadenas y cadenas de poliéter que contienen restos derivados tanto de óxido de etileno como de óxido de propileno.
El término “antioxidantes” son sustancias que inhiben la oxidación o suprimen reacciones fomentadas por oxígeno o peróxidos. Los antioxidantes, especialmente antioxidantes liposolubles, se pueden absorber en la membrana celular para neutralizar los radicales de oxígeno y, por tanto, proteger a la membrana. Entre los antioxidantes adecuados que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, pero sin limitación a los mismos, ácido ascórbico (vitamina C), glutatión, ácido lipoico, ácido úrico, ácido sórbico, carotenos, a-tocoferol (vitamina E), TPGS, ubiquinol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, benzoato de sodio, galato de propilo (PG, E310) y tercbutilhidroquinona.
El término “conservante” se refiere a un producto químico natural o sintético que evita la descomposición de la composición por el crecimiento microbiano o por cambios químicos no deseables. Los conservantes se pueden incorporar, de forma deseable, en una composición para proteger contra el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos. Aunque los microorganismos tienden a crecer en una fase acuosa, también pueden residir en una fase hidrófoba o de aceite. Entre los ejemplos de conservantes que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, pero sin limitación a los mismos, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorocresol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetrimonio, edetato de sodio, ácido bórico, ácido sórbico o cualquier mezcla de los mismos.
El término “agentes espesantes” o “agentes gelificantes” se utilizan para conferir voluminosidad a la composición. Entre los ejemplos de agentes espesantes o agentes gelificantes que se pueden utilizar en la presente invención se incluyen, pero sin limitación a los mismos, carbómeros, polietilenglicoles, polímeros de acrilato, polímeros de metacrilato, polivinilpirrolidonas, copolímeros a base de metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, povidona, acetatos de vinilo, acetatos de polivinilo, celulosas, gomas, alginatos, acetato-ftalatos de celulosa, acetato-butiratos de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Entre los ejemplos se incluyen productos CARBOPOL®, PEG 400, EUDRAGIT® 100, EUDRAGIT® RSPO, EUDRAGIT® RLPO, EUDRAGIT® ND40, PLASDONE®, copolímeros a base de metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (PLASTOID® B), alquilcelulosas, tales como etilcelulosas y metilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosas e hidroxibutilmetilcelulosas, gomas tales como goma xantana, tragacanto, goma guar, goma garrofín, goma arábiga y similares.
En una realización, los agentes espesantes son agentes espesante no poliméricos, entre los ejemplos del agente espesante no polimérico se encuentran alcohol graso seleccionado del grupo que comprende: alcohol cetílico, parafina, alcohol estearílico, cera blanca, ésteres cetílicos de cera, cera microcristalina, cera emulsionante aniónica, cera emulsionante no iónica, cera amarilla, aceite de ricino, ceresina, alcohol cetoestearílico, ciclometicona, behenato de glicerilo, hectorita, alcohol miristílico, alcohol cetilestearílico, trioleína y lanolina. Entre los alcoholes grasos que se pueden utilizar como agente espesante no polimérico se incluyen, pero sin limitación a los mismos, alcohol estearílico, alcohol oleílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, que son alcoholes grasos de cadena larga. El alcohol estearílico es un sólido ceroso blanco con un leve olor, mientras que el alcohol oleílico y el octildodecanol son líquidos incoloros transparentes. El alcohol oleílico es un alcohol graso insaturado, similar a los alcoholes grasos saturados alcohol estearílico y alcohol cetílico. En una realización, las composiciones tópicas de la presente invención están libres sustancialmente de polímeros.
Entre otros agentes espesantes o agentes gelificantes o polímeros que son útiles en la presente invención se incluyen, pero sin limitación a los mismos, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, poli(óxidos de alquileno), poli(tereftalatos de alquileno), alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, poliglicolidas, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, acetatos de celulosa, propionatos de celulosa, butiratos de acetato de celulosa, ftalatos de acetato de celulosa, carboxiletilcelulosas, triacetatos de celulosa, sales sódicas de sulfato de celulosa, poli(etacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), polietilenos, polipropilenos, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, poliestirenos y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de otros polímeros útiles que pueden actuar como agentes espesantes o agentes gelificantes se incluyen, pero sin limitación a los mismos, polímeros sintéticos, tales como polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poliortoéster, poliuretanos, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), policaprolactona, polihidroxibutirato, poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona) y polímeros naturales, tales como alginato, y otros polisacáridos que incluyen, pero sin limitación a los mismos, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos (tales como, por ejemplo, inulina), levano, fucoidano, carragenano, galactocarolosa, ácido péctico, pectina, amilosa, pululano, glucógeno, amilopectina, celulosa, dextrano, pustulano, quitina, agarosa, queratano, condroitina, dermatano, ácido hialurónico, ácido algínico, goma xantana, almidones y diversos otros homopolímeros y heteropolímeros naturales, tales como aquellos que contienen uno o más de aldosas, cetosas, ácidos o aminas, eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, maltosa, celobiosa, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galactosamina y ácido neuramínico, y derivados que se producen de forma natural de los mismos y que incluyen dextrano y celulosa, colágeno, albúmina y otras proteínas hidrófilas, zeína y otras prolaminas y proteínas hidrófobas, copolímeros y mezclas de los mismos.
El término “humectante” se refiere a una sustancia higroscópica que a menudo es una molécula con varios grupos hidrófilos, de la forma más frecuente grupos hidroxilo, pero también se pueden encontrar aminas y grupos carboxilo, algunas veces esterificados; la afinidad para formar enlaces de hidrógeno con moléculas de agua es crucial en este caso. Entre los ejemplos de humectantes se incluyen, pero sin limitación a los mismos, glicerol y triacetato de glicerilo (E1518). Otros pueden ser polioles de azúcares como sorbitol (E420), xilitol y maltitol (E965), polioles poliméricos como polidextrosa (E1200) o extractos naturales como quillaia (E999), ácido láctico o urea.
Algunos de los excipientes descritos anteriormente pueden tener más de una función en una composición. Por ejemplo, un excipiente puede ser tanto un disolvente como un potenciador de la penetración, o tanto un disolvente como un portador. Las categorizaciones de excipientes descritas anteriormente no se deben interpretar como limitativas o restrictivas en modo alguno.
La composición de la presente solicitud se puede aplicar directamente sobre las áreas afectadas de la piel, tales como placas psoriásicas o dermatosis. Las composiciones de crema se aplican en la forma de una película en las áreas afectadas y, en realizaciones, pueden proporcionar la liberación del agente activo durante un tiempo prolongado.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende: (a) una dosis baja de clobetasol; (b) una fase de aceite, que comprende: como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico; (c) una fase acuosa; y (d) de manera opcional, como mínimo, un excipiente aceptable farmacéuticamente; en la que dicha composición tópica que comprende una dosis baja de clobetasol tiene una tasa de liberación proporcional a la dosis equivalente o superior a las tasas de liberación de crema TEMOVATE® al 0,05 %. La expresión tasa de liberación proporcional a la dosis, tal como se utiliza en el presente documento, significa que la composición tópica de la presente invención libera clobetasol de tal manera que la concentración de clobetasol es equivalente o superior a la concentración administrada por composiciones tópicas de clobetasol al 0,05 % (p/p), tales como la crema TEMOVATE®. La tasa de liberación proporcional a la dosis, que es un porcentaje acumulado de liberación de fármaco, es, como mínimo, aproximadamente el 6 % de la dosis de clobetasol aplicada en aproximadamente 9 horas.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) una dosis baja de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) una dosis baja de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende una dosis baja de clobetasol, en la que la composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado y un efecto adverso reducido en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende una dosis baja de clobetasol, en la que la composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado y un efecto adverso reducido en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende clobetasol, proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende una dosis baja de clobetasol, en la que dicha composición proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención es una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. En algunas realizaciones, la composición tópica que comprende clobetasol es una emulsión de aceite en agua. En algunas realizaciones, la composición tópica es una emulsión de aceite en agua que comprende (a) una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración de la piel, un agente espesante no polimérico y una fase acuosa continua; y (b) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 30 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,035 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 40 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,03 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 50 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,025 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 60 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,02 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 70 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,015 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 80 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,01 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 90 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 % (p/p), es decir, aproximadamente el 0,005 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En un aspecto preferente, la dosis baja de clobetasol es aproximadamente el 50 % menor que la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol al 0,05 %, es decir, aproximadamente el 0,025 % (p/p) en base al peso total de la composición.
En algunas realizaciones, la composición tópica, que comprende una dosis baja de clobetasol de aproximadamente el 0,025 % (p/p), proporciona una eficacia terapéutica equivalente a la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol del 0,05 % (p/p).
En algunos aspectos de la presente invención, el clobetasol es propionato de clobetasol, es decir, 17-propionato de clobetasol.
En algunos aspectos de la presente invención, el clobetasol es propionato de clobetasol, es decir, 17-propionato de clobetasol, y la concentración de propionato de clobetasol está en la cantidad de aproximadamente el 0,025 % (p/p). En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición de crema tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración, y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona concentraciones en plasma medias de clobetasol menores de aproximadamente 130 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona concentraciones en plasma medias de propionato de clobetasol menores de aproximadamente 130 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de clobetasol posteriores al tratamiento menores de aproximadamente 150 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento menores de aproximadamente 150 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento desde aproximadamente 130 pg/ml hasta aproximadamente 10 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol menores de aproximadamente 130 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento menores de aproximadamente 150 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; en la que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento desde aproximadamente 130 pg/ml hasta aproximadamente 10 pg/ml. En otra realización, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, el efecto adverso de clobetasol es un efecto adverso del sistema endocrino. En algunas realizaciones, el efecto adverso del sistema endocrino es supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, el efecto adverso de clobetasol es la reducción de la concentración en suero de deshidroepiandrosterona (DHEA) y/o sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
En algunas realizaciones de la presente invención, TEMOVATE® es la crema TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la presente invención, que comprenden el 0,025 % (p/p) de clobetasol, proporcionan el porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS. El porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor de aproximadamente el 18 % o es menor de aproximadamente el 15 % o es menor de aproximadamente el 10 % o es menor de aproximadamente el 5 %. En algunas realizaciones, el 0,025 % (p/p) de clobetasol de la presente invención proporciona el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS que es de aproximadamente el 18 % o el 17 % o el 16 % o el 15 % o el 14 % o el 13 % o el 12 % o el 11 % o el 10 % o el 9 % o el 8 % o el 7 % o el 6 % o el 5 % o el 4 % o el 3 % o el 2 % el o 1 %, en las que el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor que el de TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la presente invención, que comprenden el 0,025 % (p/p) de clobetasol, proporcionan el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS que es, como mínimo, aproximadamente el 20 % o, como mínimo, aproximadamente el 30 % o, como mínimo, aproximadamente el 40 % o, como mínimo, aproximadamente el 55 % en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la presente invención, que comprenden el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporcionan un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS. El porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor de aproximadamente el 18 % o es menor de aproximadamente el 15 % o es menor de aproximadamente el 10 % o es menor de aproximadamente el 5 %. En algunas realizaciones, el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol de la presente invención proporciona el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS que es de aproximadamente el 18 % o el 17 % o el 16 % o el 15 % o el 14 % o el 13 % o el 12 % o el 11 % o el 10 % o el 9 % o el 8 % o el 7 % o el 6 % o el 5 % o el 4 % o el 3 % o el 2 % o el 1 %, en las que el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor que el de TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la presente invención, que comprenden el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporcionan el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS que es, como mínimo, aproximadamente el 20 % o, como mínimo, aproximadamente el 30 % o, como mínimo, aproximadamente el 40 % o, como mínimo, aproximadamente el 55 % en comparación con la crema TEMOVATE®. En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la presente invención, que comprenden desde aproximadamente el 0,005 % (p/p) hasta aproximadamente el 0,04 % (p/p) de clobetasol, proporcionan el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS que es de aproximadamente el 18 % o el 17 % o el 16 % o el 15 % o el 14 % o el 13 % o el 12 % o el 11 % o el 10 % o el 9 % o el 8 % o el 7 % o el 6 % o el 5 % o el 4 % o el 3 % o el 2 % o el 1 %, en las que el porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS es menor que el de TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, las composiciones tópicas de la presente invención, que comprenden aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, proporcionan un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS en comparación con el de TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende el 25 % (p/p) de clobetasol, proporciona efectos beneficiosos terapéuticamente de clobetasol que está libre sustancialmente de efecto adverso de clobetasol, en la que dicho efecto adverso es la supresión del eje HPA y/o la reducción de la concentración en suero de deshidroepiandrosterona (DHEA) y/o sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS). En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende una dosis baja de clobetasol, en la que dicha composición está sustancialmente libre de supresión del eje HPA en un individuo.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, en la que dicha composición está sustancialmente libre de supresión del eje HPA en un individuo.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, en la que dicha composición está sustancialmente libre de supresión del eje HPA, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición está sustancialmente libre de supresión del eje HPA en un individuo.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición está sustancialmente libre de supresión del eje HPA, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento menor de aproximadamente 150 pg/ml y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende una dosis baja de clobetasol, en la que dicha composición proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende el 0,025 % (p/p) de clobetasol, en la que dicha composición proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS, en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones, el porcentaje de reducción es menor de aproximadamente el 15 %.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS, en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones, el porcentaje de reducción es menor de aproximadamente el 15 %
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, en la que dicha composición proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS, en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento menor de aproximadamente 150 pg/ml y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, en la que dicha composición proporciona una concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento menor de aproximadamente 150 pg/ml y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS y, además, está sustancialmente libre de supresión del eje HPA, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento menor de aproximadamente 150 pg/ml y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS y, además, está sustancialmente libre de supresión del eje HPA, en comparación con TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, el porcentaje de reducción de los niveles en suero de DHEA o DHEAS es un parámetro para determinar el efecto adverso del fármaco esteroideo, tal como clobetasol. Las composiciones tópicas de la presente invención proporcionan un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEA o DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) una dosis baja de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, t EmOv ATE®, y está sustancialmente libre de efecto adverso, en la que el efecto adverso es el efecto sobre el sistema endocrino, tal como las glándulas suprarrenales, que, a su vez, provoca la supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) una dosis baja de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEmOv ATE®, y está sustancialmente libre de efecto adverso, en la que el efecto adverso es niveles reducidos de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de efecto adverso, en la que el efecto adverso es el efecto sobre el sistema endocrino, tal como las glándulas suprarrenales, que, a su vez, provoca la supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de efecto adverso, en la que el efecto adverso es niveles reducidos de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de efecto adverso, en la que el efecto adverso es el efecto sobre el sistema endocrino, tal como las glándulas suprarrenales, que, a su vez, provoca la supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de efecto adverso, en la que dicho efecto adverso es niveles reducidos de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico del dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de efectos adversos, en la que los efectos adversos son la supresión del eje HPA y niveles reducidos de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende éter monoetílico del dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de efectos adversos, en la que los efectos adversos son la supresión del eje HPA y niveles reducidos de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS).
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) una dosis baja de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona niveles en plasma medios de clobetasol insuficientes para reducir los niveles en suero de cortisol hasta menos de o igual a aproximadamente 18 ug/dl.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona niveles en plasma medios de clobetasol insuficientes para reducir los niveles en suero de cortisol hasta menos de o igual a aproximadamente 18 ug/dl.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, t EmOv ATE®, y proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol insuficientes para reducir los niveles en suero de cortisol hasta menos de o igual a aproximadamente 18 ug/dl.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, en la que dicha composición proporciona la concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento que es significativamente menor que la de TEMOVATE®, y las concentraciones en plasma medias se miden después de un período de tratamiento de 2 semanas.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona la concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento que es significativamente menor que la de TEMOVATE®, y las concentraciones en plasma medias se miden después de un período de tratamiento de dos semanas.
En algunas realizaciones, concentraciones en plasma posteriores al tratamiento se miden después de un período de tratamiento de 8 semanas.
En algunas realizaciones, concentraciones en plasma posteriores al tratamiento se miden después de un período de tratamiento de 4 semanas.
En algunas realizaciones, concentraciones en plasma posteriores al tratamiento se miden después de un período de tratamiento de 15 días.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona la concentración en plasma media posterior al tratamiento que es significativamente menor que la de TEMOVATE®. Las concentraciones en plasma medias se miden después de un tratamiento de 15 días o dos semanas. En algunas realizaciones, los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 150 pg/ml. En algunos aspectos, los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 130 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 100 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 75 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 50 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 25 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento están por debajo del nivel cuantificable. En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende desde el 0,015 % hasta el 0,035 % (p/p) de propionato de clobetasol, en la que dicha composición proporciona la concentración en plasma media posterior al tratamiento que es significativamente menor que la de TEMOVATE®, y las concentraciones en plasma medias se miden después de un tratamiento de ocho semanas o después de un tratamiento de cuatro semanas o después de un tratamiento de dos semanas.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEmOv ATE®, y proporciona niveles en plasma medios de clobetasol en el intervalo desde aproximadamente 130 pg/ml hasta 0 pg/ml.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona niveles en plasma medios de clobetasol en el intervalo desde aproximadamente 130 pg/ml hasta 0 pg/ml.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEmOv ATE®, y proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol en el intervalo desde aproximadamente 130 pg/ml hasta 0 pg/ml.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol en el intervalo desde aproximadamente 130 pg/ml hasta 0 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles en plasma de propionato de clobetasol están en el intervalo desde aproximadamente 120 pg/ml hasta aproximadamente 20 pg/ml o en el intervalo desde 100 pg/ml hasta 20 pg/ml.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una emulsión de aceite en agua, que comprende una fase de aceite dispersa que comprende, como mínimo, éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico, y una fase acuosa continua; y c) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de TEMOVATE® y proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento en el intervalo desde aproximadamente 150 pg/ml hasta 0 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles en plasma de propionato de clobetasol están en el intervalo desde aproximadamente 130 pg/ml hasta 0 pg/ml o desde aproximadamente 100 pg/ml hasta aproximadamente 10 pg/ml.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención proporciona una concentración en plasma media que es insuficiente para provocar una supresión del eje HPA significativa clínicamente.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención proporciona una concentración en plasma media que proporciona un porcentaje de reducción más bajo de los niveles en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención proporciona concentraciones en plasma medias que provocan que la composición esté sustancialmente libre de supresión del eje HPA y proporcionan un porcentaje de reducción más bajo de los niveles en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende una dosis baja de clobetasol, proporciona una concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento que provoca que la composición esté sustancialmente libre de supresión del eje HPA y/o un porcentaje de reducción más bajo de los niveles en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, proporciona una concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento que provoca que la composición esté sustancialmente libre de supresión del eje HPA; y/o un porcentaje de reducción más bajo de los niveles en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporciona una concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento que provoca que la composición esté sustancialmente libre de supresión del eje HPA; y/o un porcentaje de reducción más bajo de los niveles en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento que provoca que la composición esté sustancialmente libre de supresión del eje HPA; o un porcentaje de reducción más bajo de los niveles en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol menores de o iguales a aproximadamente 130 pg/ml o 129 o 128 o 127 o 126 o 125 o 124 o 123 o 122 o 121 o 120 o 119 o 118 o 117 o 116 o 115 o 114 o 113 o 112 o 111 o 110 o 109 o 108 o 107 o 106 o 105 o 104 o 103 o 102 o 101 o 100 o 99 o 98 o 97 o 96 o 95 o 94 o 93 o 92 o 91 o 90 o 89 o 88 o 87 o 86 o 85 o 84 o 83 o 82 o 81 o 80 o 79 o 78 o 77 o 76 o 75 o 74 o 73 o 72 o 71 o 70 o 69 o 68 o 67 o 66 o 65 o 64 o 63 o 62 o 61 o 60 o 59 o 58 o 57 o 56 o 55 o 54 o 53 o 52 o 51 o 50 o 49 o 48 o 47 o 46 o 45 o 44 o 43 o 42 o 41 o 40 o 39 o 38 o 37 o 36 o 35 o 34 o 33 o 32 o 31 o 30 o 29 o 28 o 27 o 26 o 25 o 24 o 23 o 22 o 21 o 20 o 19 o 18 o 17 o 16 o 15 o 14 o 13 o 12 o 11 o 10 o 9 o 8 o 7 o 6 o 5 o 4 o 3 o 2 o 1 o 0 pg/ml en un individuo cuando se administra durante 15 días y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol menores de o iguales a aproximadamente 130 pg/ml o 129 o 128 o 127 o 126 o 125 o 124 o 123 o 122 o 121 o 120 o 119 o 118 o 117 o 116 o 115 o 114 o 113 o 112 o 111 o 110 o 109 o 108 o 107 o 106 o 105 o 104 o 103 o 102 o 101 o 100 o 99 o 98 o 97 o 96 o 95 o 94 o 93 o 92 o 91 o 90 o 89 o 88 o 87 o 86 o 85 o 84 o 83 o 82 o 81 o 80 o 79 o 78 o 77 o 76 o 75 o 74 o 73 o 72 o 71 o 70 o 69 o 68 o 67 o 66 o 65 o 64 o 63 o 62 o 61 o 60 o 59 o 58 o 57 o 56 o 55 o 54 o 53 o 52 o 51 o 50 o 49 o 48 o 47 o 46 o 45 o 44 o 43 o 42 o 41 o 40 o 39 o 38 o 37 o 36 o 35 o 34 o 33 o
32 o 31 o 30 o 29 o 28 o 27 o 26 o 25 o 24 o 23 o 22 o 21 o 20 o 19 o 18 o 17 o 16 o 15 o 14 o 13 o 12 o 11 o 10 o 9 o 8 o 7 o 6 o 5 o 4 o 3 o 2 o 1 o 0 pg/ml en un individuo cuando se administra durante 15 días y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el
0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento menor de o igual a aproximadamente 150 pg/ml o 149 o 148 o 147 o 146 o 145 o
144 o 143 o 142 o 141 o 140 o 139 o 138 o 137 o 136 o 135 o 134 o 133 o 132 o 131 o 131 o 129 o 128 o 127 o 126 o 125 o 124 o 123 o 122 o 121 o 120 o 119 o 118 o 117 o 116 o 115 o 114 o 113 o 112 o 111 o 110 o 109 o 108 o
107 o 106 o 105 o 104 o 103 o 102 o 101 o 100 o 99 o 98 o 97 o 96 o 95 o 94 o 93 o 92 o 91 o 90 o 89 o 88 o 87 o
86 o 85 o 84 o 83 o 82 o 81 o 80 o 79 o 78 o 77 o 76 o 75 o 74 o 73 o 72 o 71 o 70 o 69 o 68 o 67 o 66 o 65 o 64 o
63 o 62 o 61 o 60 o 59 o 58 o 57 o 56 o 55 o 54 o 53 o 52 o 51 o 50 o 49 o 48 o 47 o 46 o 45 o 44 o 43 o 42 o 41 o
40 o 39 o 38 o 37 o 36 o 35 o 34 o 33 o 32 o 31 o 30 o 29 o 28 o 27 o 26 o 25 o 24 o 23 o 22 o 21 o 20 o 19 o 18 o
17 o 16 o 15 o 14 o 13 o 12 o 11 o 10 o 9 o 8 o 7 o 6 o 5 o 4 o 3 o 2 o 1 o 0 pg/ml en un individuo cuan administra durante 15 días y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención, que comprende aproximadamente el
0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento menos de o igual a aproximadamente 150 pg/ml o 149 o 148 o 147 o 146 o 145 o
144 o 143 o 142 o 141 o 140 o 139 o 138 o 137 o 136 o 135 o 134 o 133 o 132 o 131 o 131 o 129 o 128 o 127 o 126 o 125 o 124 o 123 o 122 o 121 o 120 o 119 o 118 o 117 o 116 o 115 o 114 o 113 o 112 o 111 o 110 o 109 o 108 o
107 o 106 o 105 o 104 o 103 o 102 o 101 o 100 o 99 o 98 o 97 o 96 o 95 o 94 o 93 o 92 o 91 o 90 o 89 o 88 o 87 o
86 o 85 o 84 o 83 o 82 o 81 o 80 o 79 o 78 o 77 o 76 o 75 o 74 o 73 o 72 o 71 o 70 o 69 o 68 o 67 o 66 o 65 o 64 o
63 o 62 o 61 o 60 o 59 o 58 o 57 o 56 o 55 o 54 o 53 o 52 o 51 o 50 o 49 o 48 o 47 o 46 o 45 o 44 o 43 o 42 o 41 o
40 o 39 o 38 o 37 o 36 o 35 o 34 o 33 o 32 o 31 o 30 o 29 o 28 o 27 o 26 o 25 o 24 o 23 o 22 o 21 o 20 o 19 o 18 o
17 o 16 o 15 o 14 o 13 o 12 o 11 o 10 o 9 o 8 o 7 o 6 o 5 o 4 o 3 o 2 o 1 o 0 pg/ml en un individuo cuan administra durante 15 días y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención comprende a) aproximadamente el
0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol; b) una fase de aceite, que comprende, como mínimo, un agente potenciador de la penetración y un agente espesante no polimérico; y c) una fase acuosa; que proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona una mediana de los niveles en plasma de propionato de clobetasol insuficiente para reducir los niveles en suero de cortisol hasta menos de o igual a aproximadamente 18 ug/dl.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo, que comprende la administración de una dosis baja de clobetasol, al área afectada de la piel una o dos veces al día, como mínimo, durante un día; en el que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo, que comprende la administración de una dosis baja de clobetasol, al área afectada de la piel una o dos veces al día hasta aproximadamente dos semanas; en el que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo, que comprende la administración de una dosis baja de clobetasol, al área afectada de la piel una o dos veces al día hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo, que comprende la administración de una dosis baja de clobetasol, al área afectada de la piel una o dos veces al día, como mínimo, durante un día; en el que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de DHEAS. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo, que comprende la administración de una dosis baja de clobetasol, al área afectada de la piel una o dos veces al día hasta aproximadamente dos semanas; en el que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de DHEAS. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de psoriasis, el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados, mediante la administración a un individuo, que comprende la administración de una dosis baja de clobetasol, al área afectada de la piel una o dos veces al día hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de DHEAS. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición, que comprende una dosis baja de clobetasol, al individuo, a las áreas afectadas de la piel una o dos veces al día durante, como mínimo, un día hasta aproximadamente dos semanas; en el que dicha composición está sustancialmente libre de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, una dosis baja de clobetasol es de aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, a las áreas afectadas de la piel del individuo; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis implica la administración tópica de una composición, que comprende desde aproximadamente el 0,005 % hasta aproximadamente el 0,04 % (p/p) de clobetasol, al individuo, una vez al día a las áreas afectadas de la piel dos veces al día durante un período desde aproximadamente un día hasta dos semanas a las áreas afectadas de la piel durante un período desde aproximadamente un día hasta dos semanas, o una vez al día a las áreas afectadas de la piel durante un período desde aproximadamente un día hasta aproximadamente cuatro semanas o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante un período desde aproximadamente un día hasta aproximadamente cuatro semanas.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis implica la administración tópica de una composición, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, al individuo, una vez al día a las áreas afectadas de la piel dos veces al día durante un período de aproximadamente dos semanas a las áreas afectadas de la piel durante un período de aproximadamente dos semanas, o una vez al día a las áreas afectadas de la piel durante un período de aproximadamente cuatro semanas o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante un período de aproximadamente cuatro semanas. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis implica la administración tópica de una composición, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, al individuo, en el que dicho individuo tiene lesiones psoriásicas que implican, como mínimo, aproximadamente el 5 % del área de superficie corporal o desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal o más de aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención se administra una o dos veces al día.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, al individuo, una o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol menores de aproximadamente 130 pg/ml.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuos, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, al individuo, una o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento menores de aproximadamente 150 pg/ml.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, al individuo, una o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento menores de aproximadamente 150 pg/ml.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, al individuo, una o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento desde aproximadamente 130 pg/ml hasta 0 pg/ml.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, al individuo, una o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante un período desde aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente cuatro semanas; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento desde aproximadamente 150 pg/ml hasta 0 pg/ml.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento: la administración tópica de una composición que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, al individuo, una o dos veces al día a las áreas afectadas de la piel durante un período de aproximadamente dos semanas; en el que dicha composición está libre sustancialmente de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento desde aproximadamente 150 pg/ml hasta 0 pg/ml.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo que tiene lesiones psoriásicas en más de aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal, comprendiendo dicho procedimiento la administración tópica de una composición, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, a las áreas afectadas de la piel del individuo dos veces al día durante un período de tratamiento de aproximadamente cuatro semanas; en el que dicho procedimiento está sustancialmente libre de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®. En algunas realizaciones, la administración tópica de una composición, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, implica una o dos veces al día durante un período de tratamiento de cuatro semanas. En algunas realizaciones, los efectos adversos son la supresión del eje HpA y/o la reducción de DHEAS.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende una dosis baja de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo y dicho tratamiento proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado y está libre sustancialmente de efectos adversos en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que dicha composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y tiene un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que dicha composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y está sustancialmente libre de supresión del eje HPA; y tiene un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de un individuo que tiene lesiones psoriásicas en más de aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal, en el que la composición tópica, que comprende una dosis baja de clobetasol, se administra al área de superficie de dicho individuo y tal tratamiento no proporciona sustancialmente supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA), proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) con un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con TEMOVATE®. En algunas realizaciones la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende una dosis baja de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos, sin supresión del eje HPA, en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos, sin supresión del eje HPA, en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende una dosis baja de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma media de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos, sin supresión del eje HPA de forma significativa, en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo una o dos veces al día durante un período de, como mínimo, un día hasta aproximadamente cuatro semanas; y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos sin supresión del eje h Pa de forma significativa en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo durante un período, como mínimo, de un día hasta aproximadamente cuatro semanas; y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma de propionato de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos, sin supresión del eje HPA de forma significativa, en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo durante un período, como mínimo, de un día hasta aproximadamente dos semanas; y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos, sin supresión del eje HPA, en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo durante un período, como mínimo, de un día hasta aproximadamente dos semanas; y dicho tratamiento proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) y una baja concentración en plasma de propionato de clobetasol posterior al tratamiento en los individuos, sin supresión del eje HPA, en comparación con los individuos con una supresión del eje HPA significativa.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo, en el que dicho procedimiento proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento que es significativamente menor que la de TEMOVATE®. En algunas realizaciones, los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 150 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 130 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 100 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 75 pg/ml.
En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, en el que la composición tópica, que comprende desde aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol, se administra por vía tópica al área afectada de la piel del individuo, en el que dicho procedimiento proporciona una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento que es significativamente menor que la de TEMOVATE®. En algunas realizaciones, los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 150 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 130 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 100 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 75 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 50 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento son menores de aproximadamente 25 pg/ml, o los niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento están por debajo del nivel cuantificable.
En otro aspecto de la presente invención, la psoriasis es psoriasis en placas de moderada a grave.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona niveles en plasma medios de propionato de clobetasol posteriores al tratamiento que son significativamente menores en los individuos sin supresión del eje HPA en comparación con los individuos con supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo implica que el individuo tiene lesiones psoriásicas, como mínimo, en aproximadamente el 5 % del área de superficie corporal, o que el individuo tiene lesiones psoriásicas en desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal, o que el individuo tiene lesiones psoriásicas en más de aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para administrar una composición tópica que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol para el tratamiento de psoriasis. La composición se administra dos veces al día durante un período de aproximadamente dos semanas, o la composición se administra una vez al día durante un período de aproximadamente dos semanas, o la composición se administra una vez al día durante un período de aproximadamente cuatro semanas, o la composición se administra dos veces al día durante un período de aproximadamente cuatro semanas.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para administrar una composición tópica que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol para el tratamiento de psoriasis. La composición se administra dos veces al día durante un período de aproximadamente dos semanas, o la composición se administra una vez al día durante un período de aproximadamente dos semanas, o la composición se administra una vez al día durante un período de aproximadamente cuatro semanas, o la composición se administra dos veces al día durante un período de aproximadamente cuatro semanas.
En algunas realizaciones, la composición de la presente invención proporciona un porcentaje de reducción de la concentración en suero de DHEAS significativamente mayor y una concentración en plasma media de propionato de clobetasol posterior al tratamiento significativamente mayor en individuos con supresión del eje HPA que en individuos en sin supresión del eje HPA.
En otra realización, una composición tópica que comprende aproximadamente el 0,025 % p/p clobetasol, en la que el porcentaje de reducción de la concentración en suero de sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) en individuos con supresión del eje HPA fue significativamente mayor que en individuos sin supresión del eje HPA. En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis, en el que la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol y se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día, estando la composición sustancialmente libre de supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis, en el que la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol y se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día, estando la composición sustancialmente libre de supresión del eje HPA.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis, en el que la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol y se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día con un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS. En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de psoriasis, en el que la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol y se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día con un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, el procedimiento para el tratamiento de eccema, en el que la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol y se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día con un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS. En algunas realizaciones, procedimiento para el tratamiento de eccema, en el que la composición tópica de la presente invención comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol y se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día con un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con la dosis desde aproximadamente 1 gramo hasta aproximadamente 12 gramos al día durante un período de aproximadamente un día hasta aproximadamente dos semanas. En otro aspecto, la composición comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con la dosis desde aproximadamente 0,1 mg hasta 3,15 mg al día de clobetasol durante un período de aproximadamente dos semanas. En otro aspecto, el clobetasol es propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con la dosis desde aproximadamente 0,25 mg hasta 2,5 mg al día de clobetasol durante un período de aproximadamente dos semanas. En otro aspecto, el clobetasol es propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con la dosis desde aproximadamente 0,25 mg hasta 2,5 mg al día de clobetasol durante un período de aproximadamente dos semanas. En otro aspecto, el clobetasol es propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención se puede administrar más de aproximadamente 2 gramos/día, pero sin superar aproximadamente 12 g/día durante una semana en un individuo con eccema.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención se puede administrar más de aproximadamente 60 g/semana sin provocar una supresión del eje HPA significativa clínicamente en el individuo. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con una dosis desde aproximadamente 1 gramo hasta aproximadamente 7 gramos al día de dicha composición tópica durante un período de aproximadamente dos semanas; en el que dicho procedimiento administra clobetasol desde aproximadamente 0,25 mg hasta aproximadamente 2,5 mg al día; y está sustancialmente libre de supresión del eje h Pa y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de clobetasol menores de aproximadamente 130 pg/ml. En otro aspecto, el clobetasol es propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con una dosis desde aproximadamente 1 gramo hasta aproximadamente 7 gramos al día de dicha composición tópica durante un período de aproximadamente dos semanas; en el que dicho procedimiento administra clobetasol desde aproximadamente 0,25 mg hasta aproximadamente 2,5 mg al día; y proporciona un porcentaje de reducción más bajo de la concentración en suero de DHEAS y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado en comparación con la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®, y dicha composición proporciona niveles en plasma medios de clobetasol menores de aproximadamente 130 pg/ml. En otro aspecto, el clobetasol es propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de psoriasis en un individuo, comprendiendo dicho procedimiento administrar una composición tópica, que comprende aproximadamente el 0,025 % (p/p) de clobetasol, una o dos veces al día con una dosis desde aproximadamente 1 gramo hasta aproximadamente 7 gramos al día de dicha composición tópica durante un período de dos semanas; en el que dicho procedimiento administra clobetasol desde aproximadamente 0,25 mg hasta aproximadamente 2,25 mg al día; y dicho procedimiento está sustancialmente libre de efectos adversos y proporciona un efecto terapéutico similar o mejorado de la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®. En algunas realizaciones, dicho procedimiento trata la psoriasis en un individuo que tiene lesiones psoriásicas, como mínimo, en aproximadamente el 5 % del área de superficie corporal o, trata la psoriasis en un individuo que tiene lesiones psoriásicas en desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal, o trata la psoriasis en un individuo que tiene lesiones psoriásicas en más de aproximadamente el 10 % del área de superficie corporal. En otro aspecto, el clobetasol es propionato de clobetasol.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención proporciona niveles en plasma medios de clobetasol en los individuos que son aproximadamente 1 vez menores que los niveles de la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, el 0,05 % (p/p), o aproximadamente 1,5 veces menores que los niveles de la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, el 0,05 % (p/p), o aproximadamente 2,5 veces menores que los niveles de la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, el 0,05 % (p/p), o aproximadamente 3,0 veces menores que los niveles de la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, el 0,05 % (p/p), o aproximadamente 3,5 veces menores que los niveles de la composición tópica que comprende la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, el 0,05 % (p/p) de clobetasol, con una eficacia terapéutica similar o mejorada.
En algunas realizaciones, la eficacia terapéutica de la composición tópica de la presente invención es equivalente o mejorada en comparación con la dosis tópica aprobada más alta de clobetasol, es decir, TEMOVATE®. En algunas realizaciones, se trata, como mínimo, al 30 % del individuo con una afección de moderada a grave con la composición tópica de la presente invención en el tratamiento de 15 días.
En algunas realizaciones, la composición tópica de la presente invención forma un depósito sobre la piel que forma una película oclusiva, prolongando, por tanto, la duración de la acción del agente activo a la vez que permite la “respiración” de la piel.
En alguna realización, las composiciones de la presente invención pueden tener valores de pH que oscilan entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 7,0, o entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6,0.
Las composiciones de la presente invención se pueden dispensar en cualquier dispositivo de dispensación, tal como tubos laminados o tubos de aluminio lacado. Los tubos laminados contienen composiciones tópicas libres de propilenglicol, en los que el dispositivo es un tubo laminado compuesto por 5 capas de PE blanco, ácido etilenacrílico (EAA), papel de aluminio, EAA, PE natural virgen, de tal manera que la composición se descarga de forma constante en la aplicación. En una realización, las composiciones de la presente invención se dispensan en tubos de aluminio lacado que son muy útiles y muy eficaces en cuanto al almacenamiento de la crema.
A continuación, la presente invención se ilustra mediante referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, un experto en la materia apreciará que los procedimientos específicos y los resultados comentados son simplemente ilustrativos de la presente invención y no se deben interpretar como limitativos de la solicitud. Los siguientes ejemplos pueden incluir compilaciones de datos que son representativos de datos recogidos en diversos momentos durante el transcurso del desarrollo y la experimentación a los que se refiere la presente invención.
EJEMPLOS
Se siguieron los siguientes procesos de fabricación generales para preparar los ejemplos 1-7:
Proceso de fabricación I:
a) preparar una fase de aceite fundiendo y agitando alcohol estearílico, alcohol cetílico; estearato de glicerilo y estearato de PEG 100 y lanolina, seguido por metilparabeno y propilparabeno, y aceite mineral,
b) preparar una fase acuosa añadiendo solución de sorbitol a agua caliente purificada,
c) preparar una emulsión añadiendo la fase de aceite de la etapa (i) a la fase acuosa (ii), o viceversa, bajo homogeneización,
d) disolver una solución premezclada de propionato de clobetasol en éter monoetílico de dietilenglicol, seguido por la adición de BHT y homogeneización para obtener una solución de propionato de clobetasol,
e) añadir la solución de propionato de clobetasol obtenida en la etapa (iv) a la emulsión preparada en la etapa (iii), seguido por homogeneización para obtener una composición de crema.
Proceso de fabricación II:
a) preparar una fase de aceite fundiendo y agitando alcohol cetoestearílico; cera blanca; estearato de glicerilo y estearato de PEG 100 y miristato de isopropilo, seguido por metilparabeno y propilparabeno, y ciclometicona, b) preparar una fase acuosa calentando el agua purificada,
c) preparar una emulsión añadiendo la fase de aceite de la etapa (i) a la fase acuosa (ii), o viceversa, bajo homogeneización,
d) disolver una solución premezclada de propionato de clobetasol en éter monoetílico de dietilenglicol, seguido por la adición de BHT y homogeneización para obtener una solución de propionato de clobetasol,
e) añadir la solución de propionato de clobetasol obtenida en la etapa (iv) a la emulsión preparada en la etapa (iii), seguido por homogeneización para obtener una composición de crema.
Ejemplo 1: Crema de propionato de clobetasol (0,05 % (p/p)), no según la presente invención:
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación I utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000029_0001
Ejemplo 2: Crema de propionato de clobetasol (0,025 % (p/p)):
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación I utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 3: Crema de propionato de clobetasol (0,025 % (p/p)):
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación I utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 4: Crema de propionato de clobetasol (0,025 % (p/p)):
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación I utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 5: Crema de propionato de clobetasol (0,025 % (p/p)):
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación II utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000031_0002
Ejemplo 6: Crema de propionato de clobetasol (0,025 % (p/p)):
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación II utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000031_0003
Ejemplo 7: Crema de propionato de clobetasol (0,05 % (p/p)), no según la presente invención:
Se preparó una composición del presente ejemplo siguiendo el proceso de fabricación II utilizando las siguientes cantidades de componentes.
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000032_0002
Ejemplo 8: Evaluación de la estabilidad física y química de las composiciones tópicas de la presente invención:
En todas las composiciones se evaluaron los cambios físicos, tales como el color, durante los estudios, y todas las composiciones permanecieron como una crema de blanquecina a blanca durante el estudio y no mostraron ningún cambio significativo. Las formulaciones preparada del ejemplo 1, ejemplo 2, ejemplo 3 y ejemplo 6 se llenaron en un recipiente cerrado y se expusieron a diversas condiciones de prueba de estabilidad, tales como 25 °C y el 60 % de humedad relativa (HR), 30 °C y el 65 % de HR, y 40 °C y el 75 % de HR durante doce meses, y los análisis en diversos momentos de almacenamiento se muestran en las tablas.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Ejemplo 9: Estudio de solución in vitro
Se llevaron a cabo pruebas comparativas para determinar el perfil de solución in vitro, que muestran la liberación de fármaco del ejemplo 3 y el ejemplo 7 frente a la crema TEMOVATE E®. El porcentaje acumulado de fármaco liberado se muestra en las figuras 1 y 2 en comparación con la crema TEMOVATE E®. La prueba se llevó a cabo tal como se describe a continuación:
Se ajustó una célula de difusión de Franz con una membrana de nailon de 0,45 pmi sujeta entre los compartimentos donante y receptor. El medio receptor era una mezcla de agua y acetona (35:65 en volumen) con un volumen de reemplazo de 11,0 ml, se extrajo un volumen de muestreo de 2,0 ml a los 30 minutos, 1, 2, 4, 6 y 8 horas, respectivamente y se mantuvo la temperatura a 32 ± 0,5 °C. Se aplicaron aproximadamente 200 mg de la formulación de manera uniforme sobre la membrana. El compartimente donante se cubrió utilizando PARAFILM® (combinación de cera de hidrocarburo y poliolefina). El fluido receptor se analizó para detectar el fármaco utilizando cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC).
Ejemplo 10: Estudio de eficacia in vitro
La prueba de eritema por UV es un procedimiento adecuado y aceptado para la comparación estandarizada de la acción antiinflamatoria de medicamentos tópicos. Con el fin de permitir una determinación precisa de las dosis de UV, se determinó la sensibilidad individual a UV, seguido por la realización de una escala de luz para determinar la dosis eritematosa mínima (DEM).
Se realizó una exposición a UV utilizando 1,5 DEM, irradiando menos de 30 cm2 de la superficie de la piel. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en los ejemplos y la crema TEMOVATE E® se aplicaron a la dosis de aproximadamente 10 mg/cm2 sobre la superficie de la piel expuesta a UV. La evaluación de la supresión de eritema se determinará mediante una medición cromamétrica.
El porcentaje de inhibición de eritema y el AUC en comparación con la crema TEMOVATE E® se muestra en las figuras 3 y 4, respectivamente.
Ejemplo 11: Efecto sobre el sistema endocrino (estudio de supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal) Procedimientos: este fue un estudio abierto, controlado con comparador, de dosis múltiple, multicéntrico, aleatorizado y de 15 días de duración, y los individuos eran mayores de 18 años con psoriasis en placas de moderada a grave y se aleatorizaron para el tratamiento con la crema del ejemplo 5 o bien la crema TEMOVATE® en una proporción 1:1. Estos productos experimentales se aplicaron dos veces al día a todas las áreas afectadas del cuerpo, excluyendo la cara, el cuero cabelludo, la ingle, la axila y otras áreas intertriginosas. Se trató del 20 al 50 % del área de superficie corporal de los individuos para lograr una exposición de utilización máxima. Se visitaron los individuos en la selección, nivel inicial (día 1), día 8, día 15 y día 43 (si fuera necesario, para confirmar la recuperación). Las determinaciones clínicas de la gravedad de la enfermedad se llevaron a cabo utilizando la evaluación global del investigador (IGA) para la gravedad global en cada visita. Los individuos se sometieron a prueba para detectar la función del eje HPA utilizando la prueba de estimulación con ACTH (es decir, una inyección i.v. o i.m. de cosintropina) en la visita de selección (como mínimo, 14 días y no más de 28 días antes del nivel inicial) y el día 15. Además, se extrajeron muestras de sangre para detectar el sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) en suero en la selección, el día 8 y en el momento de la prueba de estimulación con ACTH el día 15 (muestra antes de la prueba) como medición secundaria de la supresión del eje HPA. En el momento de la prueba de estimulación con ACTH en la selección, se extrajo una muestra de sangre PK para obtener un valor de nivel inicial (muestra de la selección PK). El día 15, se les aplicó a los individuos la última dosis del producto del estudio en la clínica hasta 60 minutos después de extraer una muestra de sangre PK antes del tratamiento (0 horas - día 15). A continuación, se extrajeron muestras de sangre PK a las 1, 3 y 6 horas (± 5 minutos) después de la aplicación del producto del estudio.
Régimen de tratamiento: a los individuos se les administró el producto del estudio (ejemplo 5), dos veces al día con aproximadamente 12 horas entre aplicaciones durante 15 días comenzando el día 1 durante la visita del estudio. A los individuos se les había aplicado el producto del estudio en todas las áreas afectadas excepto en la cara, el cuero cabelludo, la ingle, la axila y otras áreas intertriginosas. La dosis objetivo era, como mínimo, de 5 a 7 g al día (1 cucharadita de crema, dos veces al día, aplicada en aproximadamente 1 mg/cm2 del 20 % del área de superficie corporal - 3.000 cm2). Todas las áreas afectadas en el nivel inicial y las nuevas áreas afectadas se trataron hasta el final del estudio, incluso si se habían eliminado. El investigador había marcado las áreas afectadas (en el documento fuente), actualizó las marcas en cada visita y recordó a los individuos dónde se había aplicado el producto del estudio en cada visita utilizando las marcas. El producto del estudio había sido aplicado directamente sobre las áreas afectadas y frotado de forma suave y completa. El producto del estudio había sido aplicado después de un baño, cuando procediese.
Los cambios de la puntuación de la IGA se evaluaron el día 1, día 8 y día 15. El cambio de la puntuación de la IGA desde 4 hasta 0-1 se consideró un éxito en el tratamiento, tal como se representa a continuación:
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Figure imgf000035_0001
Prueba de estimulación con ACTH
Los individuos se sometieron a una prueba para detectar la función del eje HPA utilizando la prueba de estimulación con ACTH (inyección i.v. o i.m. de cosintropina) en la visita de selección y en la visita el día 15. Si se suprimió el eje HPA en la visita el día 15, se administró otra prueba 28 días después (aproximadamente el día 43) para confirmar la recuperación. La prueba de estimulación con ACTH se repitió aproximadamente cada 28 días hasta que se confirmó la recuperación (o hasta que se diagnostica la causa de la supresión). La prueba se debe realizar entre las de 7:00 y 9:30 a.m. La prueba en la vista de selección debe ser normal para ser elegible para el estudio (nivel de cortisol > 18 ug/dl 30 minutos después de la estimulación). La prueba en el día 15 se debe realizar en el plazo de 1 hora después de haber realizado la prueba de la visita de selección.
DHEAS en suero. Se extrajeron muestras de sangre para determinar el DHEAS en suero en el momento de la prueba de estimulación con ACTH en la selección, el día 8 y en el momento de la prueba de estimulación con ACTH el día 15 (muestra antes de la prueba) como una medición secundaria de la supresión del eje HPA.
No se observó supresión del eje HPA significativa con la composición del ejemplo 5. Los resultados del estudio de supresión de HPA mostraron un potencial mucho más bajo para este efecto adverso en comparación con la crema TEMOVATE® (propionato de clobetasol) al 0,05 % (p/p). Con respecto a la eficacia terapéutica, el ejemplo 5 y TEMOVATE® fueron similares o casi idénticos en cuanto a la eficacia (puntuación de la IGA) y, con respecto a la supresión del eje HPA, el ejemplo 5 no mostró supresión del eje HPA significativa clínicamente en comparación con la crema TEMOVATE®.
Conclusión:
En resumen, al final del tratamiento de 15 días de duración con la composición del ejemplo 5, aproximadamente el 50 % de los individuos se convirtieron en “leves” y aproximadamente el 16,7 % en “afección mínima o casi eliminada” a partir de “afecciones moderadas, graves/muy graves” en comparación con el tratamiento de 15 días de duración con la crema TEMOVATE®, en el que aproximadamente el 50 % de los individuos se convirtieron en “leves” y el 13,6 % en “afección mínima o casi eliminada” a partir de “afecciones moderadas, graves/muy graves”. En base a la evaluación de la eficacia, tal como se describe en la tabla 2 (ejemplo 5 - crema de clobetasol al 0,025 % (p/p) y crema TEMOVATE® - 0,05 % (p/p)), ambas composiciones mostraron una eficacia terapéutica similar o casi idéntica.
Con respecto a los resultados de la supresión del eje HPA (tabla 3 y tabla 4), la composición de la presente invención (ejemplo 5) mostró que aproximadamente el 12,5 % de los individuos totales tenían supresión del eje HPA, es decir, 3 de 24 individuos tenían supresión del eje HPA, mientras que la crema TEMOVATE® mostró que aproximadamente el 36,4 % de los individuos totales tenían supresión del eje HPA, es decir, 8 de 22 individuos tenían supresión del eje HPA. Los niveles en plasma medios de clobetasol para TEMOVATE® estaban alrededor de 2,5 veces por encima de los del ejemplo 5, lo que confirma la exposición sistémica mucho más baja de la composición del ejemplo 5 y los niveles en plasma promedio de clobetasol posteriores al tratamiento fueron significativamente más bajos para la composición del ejemplo 5 (tabla 7).
Los individuos con supresión del eje HPA tenían aproximadamente más de 3 veces los niveles en plasma medios de clobetasol que aquellos sin supresión del eje HPA, lo que validó que una mayor exposición conduce a más supresión del eje HPA (tabla 8).
La tabla 3 muestra el resultado de la prueba de estimulación con ACTH y las tablas 5 y 6 muestran los niveles en suero de DHEAS durante la supresión del eje HPA.
T l 2: Anlii fi i: vl i n l l l inv i r I A - ml fr n rm TEM VATE
Figure imgf000036_0001
T l : R l l r iml i n n A TH nivl n r ri l n l
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T l 4: R l l r i n l HPA r iml i n n A TH
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Tabla 5: Concentración en suero de DHEAS u/dl
Figure imgf000036_0004
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Tabla 6: Con nr i n n r DHEA l n f nin l r in l HPA del individuo
Figure imgf000037_0003
T l 7: n nr i n n l m r i n l l ml
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Tabla 8: Concentraciones en plasma de propionato de clobetasol (pg/ml) en función del estado de supresión del eje HPA del individuo
Figure imgf000038_0002

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Composición tópica, que es una emulsión de aceite en agua y comprende:
a) entre el 0,015 % y el 0,035 % (p/p) de propionato de clobetasol;
b) un emulsionante;
c) una fase acuosa que comprende agua; y
d) una fase de aceite, que comprende éter monoetílico de dietilenglicol y un agente espesante no polimérico; en la que la composición está libre de propilenglicol; en la que la composición comprende entre el 0,01 % y el 10 % de éter monoetílico de dietilenglicol; y
en la que la composición tiene una viscosidad desde 0,0001 Pa-s hasta 0,5 Pa-s cuando se mide mediante un viscosímetro Brookfield Cap 2000+ con husillo no. 1 a 530 rpm a 25 °C.
2. Composición, según la reivindicación 1, en la que la composición contiene el 0,025 % (p/p) de propionato de clobetasol.
3. Composición, según la reivindicación 1, en la que el agente espesante no polimérico se selecciona entre el grupo que consiste en alcohol cetílico, parafina, alcohol estearílico, cera blanca, ésteres cetílicos de cera, cera microcristalina, cera emulsionante aniónica, cera emulsionante no iónica, cera amarilla, aceite de ricino, ceresina, alcohol cetoestearílico, ciclometicona, behenato de glicerilo, hectorita, alcohol miristílico, alcohol cetilestearílico, trioleína, lanolina y combinaciones de los mismos.
4. Composición, según la reivindicación 1, en la que la composición comprende, además, como mínimo, un disolvente.
5. Composición, según la reivindicación 4, en la que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en aceite mineral, miristato de isopropilo, dimetil isosorbida, alcohol oleílico, Labrafil, Labrasol, triglicérido de cadena media, éter monometílico de dietilenglicol, laurilsulfato de amonio, óxido de lauramina, lauril éter sulfato de sodio, n-metil-2-pirrolidinona, ácido octanoico, cocobetaína, dimetilsulfóxido, lauril éter-2 sulfato de sodio, alcohol bencílico, acetato de etilo, ácido láctico, ácido oleico, aceite de hierbabuena, ácido isoesteárico, etanol, diacetato de propilenglicol, 1-butanol, éter de metilglucosa-10, lauroilsarcosinato de sodio, polisorbato 20, alcohol isopropílico, Capryol 90, monooleato de sorbitano, ricinoleato de glicerilo, poloxámero, polietilenglicol 200, polisorbato 65, triacetina, aceite de ricino, Arlacel 165, ricinoleato de propilenglicol, isoestearato de glicerilo, ftalato de dietilo, oleato de glicerilo, laurato de PEG-8, sesquioleato de sorbitano, oleato de PPG-26, 1-octanol, Lauroglycol FCC, adipato de diisopropilo, lauril éter-4, sebacato de dietilo y combinaciones de los mismos.
6. Composición, según la reivindicación 1, en la que la composición comprende, además, como mínimo, un agente potenciador de la penetración adicional seleccionado entre el grupo que consiste en polioles, glicoles, éteres, éteres de glicol, ésteres, sulfóxidos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites esenciales, terpenos, terpenoides, ácidos grasos pegilados, ésteres de ácidos grasos pegilados, alcoholes grasos pegilados y mezclas de los mismos.
7. Composición, según la reivindicación 1, en la que el agente potenciador de la penetración no comprende propilenglicol.
8. Composición, según la reivindicación 1, para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de una afección de la piel seleccionada del grupo que consiste en psoriasis/placas psoriásicas, manifestaciones inflamatorias y pruriginosas de dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema, psoriasis en placas, psoriasis eritrodérmica y psoriasis del cuero cabelludo.
9. Composición para su utilización, según la reivindicación 8, en la que la enfermedad de la piel es psoriasis, que incluye psoriasis en placas de moderada a grave.
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