ES2271772T3

ES2271772T3 - Metodos y composiciones farmaceuticas para consecucion fiable de niveles aceptables de testosterona en suero.

Info

Publication number: ES2271772T3
Application number: ES04075804T
Authority: ES
Inventors: Doris Hubler; Sabine Fricke; Jan-Peter Ingwersen; Wilhelm Kuhnz
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-03-14
Filing date: 2004-03-15
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2024-03-15
Also published as: BR122017008910A8; CO5700724A2; EA011568B1; RS51537B; EP1743646A2; RU2005131724A; NO335179B1; CR7999A; RS20050702A; WO2004080383A2; US7718640B2; KR20080096717A; AR043603A1; MXPA04002395A; IS8069A; RU2007118196A; KR100882378B1; ECSP056095A; CN1761469A; US20050032762A1

Abstract

¿ Una composición formulada para inyección intra- muscular que comprende un éster de testosterona seleccio- nado del grupo de ésteres constituido por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados; y un vehículo constituido por aceite de ricino en una concentración de 25¿45% vol y un co¿disolvente.

Description

Métodos y composiciones farmacéuticas para consecución fiable de niveles aceptables de testosterona en suero.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la ciencia de las formulaciones farmacéuticas así como al campo de las aplicaciones terapéuticas de hormonas en terapia de reemplazamiento hormonal en los hombres y en la contracepción masculina. En particular, la invención se refiere a composiciones de ésteres de testosterona en aceite de ricino que, después de inyección intramuscular proporcionan niveles fisiológicamente aceptables y fiables de testosterona en suero durante un periodo prolongado.

Antecedentes

Desde hace varias décadas, se han utilizado clínicamente preparaciones de testosterona para tratar el hipogonadismo primario y secundario masculino a fin de alcanzar niveles fisiológicos normales de testosterona y aliviar los síntomas de deficiencia de andrógenos. Adicionalmente, se han utilizado preparaciones de testosterona en la contracepción masculina como el único agente terapéutico activo para suprimir la espermatogénesis o como agente activo en combinación con progestinas u otros agentes supresores de la gonadotropina.

El hipogonadismo masculino se caracteriza por una deficiencia de producción endógena de testosterona que da como resultado niveles anormalmente bajos de testosterona circulante, es decir niveles de testosterona en suero inferiores a 10 nmol/l.

El hipogonadismo masculino puede clasificarse en causas primarias y secundarias: el hipogonadismo primario o hipergonadotrópico, congénito o adquirido, puede derivarse de insuficiencia testicular debida a criptorquidismo, torsión testicular bilateral, orquitis, orquidectomía, síndrome de Klinefelter, quimioterapia o deterioro tóxico por alcohol o metales pesados. El hipogonadismo secundario o hipogonadotrópico, congénito o adquirido, está causado por deficiencia en la hormona liberadora de gonadotropina idiopática (GnRH) o lesión pituitario-hipotalámica por tumores, traumatismo, o radiación. En la gran mayoría de los casos, el hipogonadismo está relacionado con un defecto primario de los testículos.

La imagen clínica de un hombre adulto hipogonadal varía mucho. Por ejemplo, la deficiencia en testosterona va acompañada por síntomas de gravedad diferente, con inclusión de disfunción sexual, masa muscular y fuerza muscular reducidas, humor deprimido y osteoporosis.

Las terapias estándar actuales están orientadas a restablecer niveles fisiológicamente relevantes de testosterona en suero, lo cual se aplica a concentraciones de aproximadamente 12 nmol a aproximadamente 36 nmol. La inyección intramuscular de ésteres de testosterona, tales como enantato de testosterona o cipionato de testosterona, administrados cada dos a tres semanas, representa todavía el estándar de la terapia de reemplazamiento de testosterona en la mayoría de los países del mundo. Aparte del inconveniente de las visitas frecuentes a la consulta del médico, los pacientes se quejan de variaciones en el bienestar debidas a fluctuaciones a corto plazo de los niveles de testosterona en suero resultantes del perfil farmacocinética después de la inyección intramuscular de, por ejemplo, enantato de testosterona.

Recientemente, el uso de ésteres de testosterona con una longitud mayor de la cadena alifática y/o mayor hidrofobicidad, tales como undecanoato de testosterona, ha cobrado interés en términos de prolongación del intervalo entre inyecciones. Los intervalos más largos entre inyecciones son ventajosos desde el punto de vista de un paciente.

Por ejemplo, Zhang G et al., 1998, comunican la inyección de composiciones que comprenden undecanoato de testosterona en una concentración de 250 mg en 2 ml de aceite de semilla de té a fin de administrar una dosis de 500 mg o 1000 mg de undecanoato de testosterona (Zhang G et al., A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoate in hypogonadal men. J. Andrology, vol. 19, nº 6, 1998). Zhang et al., 1999, se refieren a undecanoato de testosterona inyectable como contraceptivo masculino potencial (Zhang et al., J. Clin. Endocrin & Metabolism, 1999, Vol. 84, nº 10, p 3642-3646).

Adicionalmente, Behre et al., 1999, informan de preparaciones de undecanoato de testosterona para terapia de reemplazamiento de testosterona tales como undecanoato de testosterona 125 mg/ml en aceite de semilla de té y undecanoato de testosterona 250 mg/ml en aceite de ricino (Behre et al, Intramuscular injection of testosterone undecanoato for the treatment of male hypogonadism: Phase I studies. European J. Endrocrin., 1999, 140, p 414-419).

Inyecciones intramusculares de 250 mg de undecanoato de testosterona y 200 mg de MPA mensuales han sido sugeridas para la contracepción masculina. Chen Zhao-dian et al., Clinical study of tstosterone undecanoate compound on male contraception, J. Clin. Androl., 1986, Vol 1, número 1, resumen).

Wang Lie-zhen et al, informan de la terapia de reemplazamiento de testosterona utilizando inyecciones intramusculares mensuales de 250 mg de undecanoato de testosterona (Wang Lie-zhen et al. The therapeutic effect of domestically produced testosterone undecanoate in Klinefelt syndrome. New Drugs Market 8:28-32, 1991.

El documento WO 95/12383 (solicitud china) se refiere a composiciones inyectables de undecanoato de testosterona en aceites vegetales seleccionados de aceite de semilla de té, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva y aceite de soja. El aceite se encuentra opcionalmente en mezcla con benzoato de bencilo. Las composiciones se inyectan mensualmente cuando se aplican para contracepción masculina y terapia de sustitución.

El documento US 4 212 863 es una patente que se refiere a una formulación lipídica de esteroides para administración oral o parenteral de diversos vehículos aceitosos, que incluyen opcionalmente benzoato de bencilo, que se dice reduce la viscosidad del vehículo lípido y/o mejora la solubilidad.

Eckardstein y Niesclag, 2002, informan del tratamiento de hombres hipogonadales con undecanoato de testosterona, en el cual pueden alcanzarse niveles fisiológicos relevantes de testosterona durante un periodo de tiempo prolongado después de inyectar inicialmente undecanoato de testosterona cuatro veces en intervalos de 6 semanas seguido por inyecciones subsiguientes de intervalos más largos (Eckardstein y Niesclag, treatment of male hypogonadism with testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks, J. Andrology, Vol 23, nº 3, 2002).

Sin embargo, es bien sabido que las terapias con ésteres de testosterona, tales como undecanoato de testosterona, precisan todavía ser mejoradas en términos de alcanzar niveles fiables de testosterona en suero en el intervalo fisiológicamente aceptable durante un periodo de tiempo prolongado. Existe necesidad de proporcionar regímenes estándar fiables aceptables para una porción extensa de hombres que se encuentran en necesidad de ello, preferiblemente regímenes sin necesidad de control ocasional de los niveles de testosterona en suero, y regímenes en los cuales se alcancen condiciones de estado estacionario dentro de un periodo de tiempo más breve.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones inyectables que comprenden ésteres de testosterona de acción prolongada para uso en terapia de reemplazamiento de testosterona. Después de inyectar las composiciones, se alcanzan niveles fisiológicamente normales de testosterona en suero dentro de un periodo de tiempo breve. Adicionalmente, los niveles fisiológicamente normales en suero de testosterona se mantienen durante un periodo de tiempo prolongado, sin presentar fluctuaciones en el intervalo hipogonadal. Las composiciones son químicamente estables con respecto al éster de testosterona así como físicamente estables con respecto al vehículo durante un periodo de tiempo
prolongado.

Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención se refiere a una composición propuesta para administración inyectable, por ejemplo por inyecciones intramusculares, comprendiendo la composición un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados, preferiblemente undecanoato de testosterona; y un vehículo, que comprende aceite de ricino y un co-disolvente.

Adicionalmente, en un segundo aspecto la invención se refiere a un método de tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de testosterona en un hombre. Por ejemplo, métodos de tratamiento de hipogonadismo primario y secundario; enfermedades hipofisarias; síntomas de disfunción sexual, síntomas de masa muscular y fuerza muscular reducidas; síntomas de humor deprimido; o síntomas de osteoporosis. El método comprende administrar por inyección un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados, tales como undecanoato de testosterona, de acuerdo con un esquema particular que
comprende:

i): una fase inicial de 2 a 4 inyecciones de una dosis de dicho éster de testosterona con un intervalo de 4 a 8 semanas entre cada administración, siendo cada dosis una cantidad terapéuticamente equivalente a una dosis de undecanoato de testosterona comprendida entre 500 mg y 2000 mg; seguido por

ii): una fase de mantenimiento de inyección subsiguiente de una dosis de dicho éster de testosterona con un intervalo de al menos 9 semanas entre cada administración subsiguiente, siendo cada dosis una cantidad terapéuticamente equivalente a una dosis de undecanoato de testosterona comprendida entre 500 mg y 2000 mg.

Aspectos adicionales se refieren al uso de las composiciones arriba mencionadas para contracepción masculina.

Otros aspectos adicionales se refieren al uso de un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados para la preparación de medicamentos que se encuentran en una forma útil para administración parenteral, por ejemplo en una forma para inyección intramuscular y comprende adicionalmente un vehículo constituido por aceite de ricino y un co-disolvente. Los medicamentos en cuestión son fundamentalmente para tratamiento primario y secundario del hipogonadismo en un varón para tratar enfermedades y síntomas asociados con niveles deficientes de testosterona en un varón que se encuentran en terapia con una progestina o un agente adicional supresor de la gonadotropina.

Descripción detallada de la invención

Los autores de la presente invención proporcionan, en esta memoria, métodos estándar que dan como resultado perfiles farmacocinéticos superiores de testosterona in vivo. Se alcanzan rápidamente niveles fisiológicamente normales de testosterona en suero después de iniciar la terapia con las preparaciones de testosterona de la invención y se mantienen niveles fiables de testosterona en suero dentro del intervalo fisiológico normal durante un periodo de tiempo prolongado. Ventajosamente, los métodos estándar consignados en esta memoria permiten intervalos significativos prolongados entre inyecciones, y los niveles de testosterona en suero pueden no precisar necesariamente ser controlados.

De acuerdo con la invención, el método estándar incluye combinar la formulación adecuada de una composición que comprende ésteres de testosterona que se degradan lentamente, tales como undecanoato de testosterona, y esquemas de inyección adecuados de dosis bien definidas de tales ésteres de testosterona.

Sin adaptarse a una teoría particular, varios parámetros influirán en el perfil farmacocinético de un éster de testosterona que se inyecta intramuscularmente, en particular si se desea un efecto de tipo depósito. Un efecto de tipo depósito puede alcanzarse en general por selección de un éster de testosterona que se degrada lentamente en testosterona libre una vez que ha entrado en la circulación sanguínea. Un factor adicional que contribuye al efecto de depósito es la velocidad de difusión del éster de testosterona desde el sitio de inyección al sistema de sangre circulante. La tasa de difusión puede depender de la dosis y el volumen inyectado en el sentido de que se cree que el gradiente de concentración del éster de testosterona en el sitio de administración afecta a la tasa de difusión. Adicionalmente, el tipo de vehículo inyectado junto con los ésteres de testosterona influirá en la tasa de difusión de los ésteres de testosterona a partir del vehículo a los tejidos circundantes y la tasa de absorción en la circulación sanguínea. Por esta razón, el coeficiente de reparto (coeficiente de reparto n-octanol-agua) del éster de testosterona en el vehículo, así como la viscosidad del vehículo deben considerarse a fin de adaptar un efecto de depósito después de la inyección intramuscular de los ésteres de testosterona.

Además, por razones de seguridad y facilidad de manipulación, el éster de testosterona debería disolverse adecuadamente en un vehículo. A menudo es imposible predecir qué clase de vehículos pueden disolver el éster de testosterona y proporcionar a la vez el efecto de depósito necesario. Por esta razón, pueden requerirse mezclas de diversos disolventes, aunque ello sea indeseable desde un punto de vista de la fabricación.

Los autores de la presente invención han reconocido que un efecto eficaz de depósito in vivo de ésteres de testosterona, tales como undecanoato de testosterona se alcanza cuando se inyectan los ésteres de testosterona por vía intramuscular en un vehículo constituido por aceite de ricino y un co-disolvente adecuado. El co-disolvente puede rebajar la viscosidad del aceite de ricino y resolver entonces el problema de la alta viscosidad del aceite de ricino cuando se inyecta. Por otra parte, el co-disolvente puede aumentar la tasa de difusión del éster de testosterona, dando como resultado un efecto de depósito menor después de inyección intramuscular.

Como puede comprenderse, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados; y un vehículo constituido por aceite de ricino y un co-disolvente.

La composición se formula para administración parenteral, preferiblemente inyección intramuscular.

En realizaciones adecuadas de la invención, el éster de testosterona se selecciona de ésteres, en los cuales el grupo éster es un nonanoato, un undecanoato, un undecanoato, un dodecanoato, un tridecanoato, un tetradecanoato, o un pentadecanoato. Preferiblemente, el grupo éster puede estar situado en la posición 17\beta de la molécula de testosterona. En una realización interesante actualmente, el éster de testosterona es undecanoato de testosterona, un éster de testosterona con una cadena alifática lateral en posición 17\beta. El nombre químico es undecanoato de 17\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona.

La expresión "aceite de ricino", debe entenderse que abarca aceite de ricino refinado para uso parenteral, por ejemplo como se describe en DAB, en donde el aceite de ricino se proporciona en una forma sin antioxidantes y se obtiene con la primera presión de ricinus communis sin utilizar procesos de extracción. Debe entenderse también que el aceite de ricino no se hidrogena o al menos no se hidrogena en parte. En algunas realizaciones, una parte menor de los enlaces dobles puede estar hidrogenada. Por ejemplo, con menos de 20% p/p de los enlaces dobles puede estar hidrogenado. Preferiblemente, puede estar hidrogenado menos de 10% p/p de los enlaces dobles, más preferiblemente menos de 5% p/p, todavía más preferiblemente menos de 2% p/p, muy preferiblemente menos de 1% p/p de los enlaces dobles están hidrogenados. El aceite de ricino se encuentra en forma líquida a la temperatura ambiente.

Como se ha expuesto, el co-disolvente del vehículo es, al menos en parte, un elemento esencial de las composiciones de la invención. Tales co-disolventes pueden definirse en general por su capacidad de reducir la viscosidad del aceite de ricino, tal como se determina por un viscosímetro Höppler.

La inyección de vehículos muy viscosos, tales como aceite de ricino, está asociada con limitaciones técnicas en cuanto al tamaño de la cánula debidas a la resistencia del vehículo al pasar a través de la cánula. Se recomienda comúnmente que la viscosidad de una solución de inyección debe mantenerse por debajo de 100 mPas. En ciertos casos, la viscosidad de un producto final, listo para ser inyectado, tal como un producto reconstituido puede ser, v.g., menor que 100 mPas, tal como 90 mPas, 80 mPas, 70 mPas a la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la viscosidad del vehículo es menor que 60 mPas, 50 mPas, 40 mPas o 30 mPas a la temperatura ambiente.

Así, realizaciones adecuadas de la invención se refieren a aquéllas en las cuales el co-disolvente se selecciona de aquéllos que, cuando se mezclan con aceite de ricino en una realización en volumen aceite:co-disolvente comprendida entre 1:0,2 y 1:3, la viscosidad desciende desde 950-1100 mPas a 20 mPas a temperatura ambiente. Preferiblemente, el co-disolvente se selecciona de aquéllos en los cuales la viscosidad desciende desde 950-1100 mPas a aproximadamente 80-100 mPas, cuando el co-disolvente se mezcla con aceite de ricino en una relación en volumen aceite:co-disolvente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3. La viscosidad del vehículo puede determinarse con un viscosímetro de tipo Höppler. El viscosímetro de tipo Höppler está constituido por un tubo de vidrio inclinado en cuyo interior una esfera con densidad, masa y diámetro conocidos se desliza a través del líquido a medir, y se mide el tiempo de caída de la bola. La viscosidad se mide a una temperatura fijada, a menudo la temperatura ambiente tal como 20ºC o 25ºC. Las medidas se repiten hasta que los valores son constantes.

El co-disolvente puede caracterizarse por su capacidad para reducir la viscosidad de un vehículo, tal como aceite de ricino, del disolvente de una manera dependiente de la relación.

En una realización interesante de la invención, la viscosidad de una mezcla de aceite de ricino y un co-disolvente en una relación en volumen de 1:0,1 a 1:1,7 se reduce desde 60% a 5% de la del aceite de ricino.

En una realización adecuada de la invención, la viscosidad de una mezcla de aceite de ricino y un co-disolvente en una relación de 1:0,02 en volumen se reduce aproximadamente en un 10% con relación a la viscosidad del aceite de ricino. En otras diversas realizaciones, cuando la relación entre el aceite y el co-disolvente es de 1:0,04 en volumen la viscosidad se reduce en un 20% con relación a la viscosidad del aceite de ricino, cuando la relación es de 1:0,08 en volumen la viscosidad se reduce en un 25%, cuando la relación es de 1:0,1 en volumen la viscosidad se reduce en un 40%, cuando la relación es de 1:0,2 en volumen la viscosidad se reduce en un 50%, cuando la relación es de 1:0,35 en volumen la viscosidad se reduce en un 75%, cuando la relación es de 1:0,5 en volumen la viscosidad se reduce en un 80%, cuando la relación es de 1:1 en volumen la viscosidad se reduce en un 90%, o cuando la relación es 1:1,6 en volumen la viscosidad se reduce en un 95%.

En realizaciones interesantes adicionales, la viscosidad de la composición es inferior a 100 mPas. Adicionalmente, en algunas realizaciones la viscosidad del vehículo, tal como la mezcla de aceite de ricino y un co-disolvente, tal como benzoato de bencilo es inferior a 90 mPas, la viscosidad del vehículo es aproximadamente 60-100 mPas, tal como 70 a 100 mPas, tal como 80-90 mPas a la temperatura ambiente (20ºC a 25ºC).

Como se ha mencionado, la viscosidad del vehículo inyectado puede determinar el perfil farmacocinético de una sustancia inyectada. Así, a fin de obtener un producto final con un efecto adecuado de depósito in vivo, el aceite de ricino y el co-disolvente se encuentran en una relación en volumen comprendida entre 1:0,2 y 1:3, tal como entre 1:0,5 y 1:3, o entre 1:0,75 y 1:2,5. Preferiblemente, la relación en volumen está comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:2.

En realizaciones actualmente interesantes de la invención, el co-disolvente es benzoato de bencilo. En principio, pueden ser aplicables otros tipos de co-disolventes para uso en combinación con aceite de ricino, tales como por ejemplo etanol o alcohol bencílico. Co-disolventes interesantes de la presente invención son aquéllos que son capaces de disolver los ésteres de testosterona y son miscibles con aceite de ricino. Son especialmente interesantes co-disolventes adecuados para disolver aproximadamente 10-500 mg, tal como 250 mg de undecanoato de testosterona en un 1 ml del co-disolvente en el transcurso de 50 minutos a 40ºC o en el transcurso de 20 minutos a 60ºC.

La solubilidad de los ésteres de testosterona puede verse afectada por adición de un co-disolvente al vehículo de aceite de ricino. Probablemente la solubilidad puede verse incrementada. Así, en algunas realizaciones, el éster de testosterona se disuelve completamente en la composición, y en otras realizaciones el éster de testosterona se dispersa parcialmente en la composición. Preferiblemente, los ésteres de testosterona se dispersan totalmente en el vehículo. Es decir, que no puede detectarse partícula alguna de testosterona por análisis de difracción de rayos X.

La presente invención proporciona composiciones, en las cuales el co-disolvente está presente en el vehículo a concentraciones comprendidas entre 55 y 85% en volumen.

Dicho de otro modo, el vehículo comprende aceite de ricino en una concentración en volumen que va desde 25 a 45% en volumen o 25 a 40% en volumen.

Debe entenderse que, intencionadamente, la composición no debería comprender otro aceite vegetal, tal como por ejemplo aceite de semilla de té. Es decir que el aceite de ricino es el único aceite vegetal presente en una composición o que el aceite de ricino constituye al menos 50% en volumen del contenido total de aceite vegetal en el vehículo, tal como al menos 60%, 70%, 80% o 90% en volumen.

Se considera en general que la concentración necesaria del co-disolvente depende de diversos factores, tales como i) la cantidad de éster de testosterona en el vehículo de inyección, ii) la reducción de viscosidad requerida y iii) las propiedades de liberación del vehículo de inyección con respecto al éster de testosterona en el sitio de inyección (velocidad de difusión). En realizaciones interesantes de la invención, el co-disolvente constituye al menos 50% en volumen. Es interesante que el co-disolvente se encuentre en una cantidad comprendida entre aproximadamente 40 y 80% en volumen del vehículo, tal como aproximadamente 50 a 70% en volumen, y muy preferiblemente el co-disolvente se encuentra en una cantidad comprendida entre aproximadamente 55 y 65% en volumen del
vehículo.

En algunas realizaciones de la invención, la concentración del co-disolvente en el vehículo debería limitarse a fin de reducir la velocidad de difusión de los ésteres de testosterona, por ejemplo en el sitio de inyección. Por esta razón, en algunas realizaciones la concentración de co-disolvente en el vehículo debería ser menor que 75% en volumen.

Se sabe que el volumen que puede inyectarse por vía intramuscular afecta a la velocidad de liberación de un principio activo de un vehículo. Un volumen de inyección de 5 ml se considera generalmente como el volumen máximo que puede administrarse por una sola inyección intramuscular a un sitio de inyección. Cuando se requiere inyección intramuscular de volúmenes mayores que 5 ml, el volumen de inyección precisa ser dividido en 2 o más inyecciones separadas a sitios de inyección diferentes. Sin embargo, generalmente no se prefieren inyecciones múltiples para la administración de una sola dosis debido a la incomodidad causada al paciente.

La inyección de una dosis simple a un solo sitio ofrece grandes ventajas en lo referente al control de la velocidad de liberación de un principio activo, en lugar de la inyección múltiple de dosis simples divididas. La presente invención se refiere a esquemas de inyección en los cuales una dosis simple de un éster de testosterona se divide en no más de dos inyecciones separadas a uno o más sitios de inyección. Muy preferiblemente, una dosis simple de un éster de testosterona se inyecta como una dosis simple de inyección a un solo sitio de inyección. Por esta razón, en las realizaciones actualmente interesantes de la invención, la dosis de los ésteres de testosterona se administra como una inyección simple a un solo sitio de inyección, en donde el volumen inyectado es de 1 a 5 ml, preferiblemente de 1 a 4 ml, tal como de 1,5 a 4 ml. Volúmenes de inyección adecuados de la invención para asegurar volúmenes de administración reproducibles y liberación uniforme de los ésteres de testosterona son menores que 5 ml, tales como aproximadamente 5 ml, aproximadamente 4 ml, aproximadamente 3 ml, aproximadamente 2 ml y aproximadamente 1 ml.

Con objeto de utilizar inyecciones simples y volúmenes de inyección bajos, la concentración de los ésteres de testosterona en las composiciones tiene que ser relativamente alta. Así, un éster de testosterona, tal como undecanoato de testosterona se encuentra en una concentración de 100 mg a 1000 mg por ml del vehículo. En otras realizaciones interesantes, el éster de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, se encuentra en una concentración de 130 a 750 mg por ml del vehículo, más preferiblemente de 150 a 500 mg por ml, muy preferiblemente de 175 a 400 mg por ml, tal como aproximadamente 250 mg/ml del vehículo.

La composición puede formularse adecuadamente como una forma de dosis unitaria tal como una dosis unitaria destinada a ser inyectada como una sola dosis. En tales realizaciones, el éster de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, se encuentra en una dosis de 500 a 4000 mg, preferiblemente de 500 mg a 3000 mg, más preferiblemente de 750 a 2000 mg, muy preferiblemente de 750 mg a 1500 mg, tal como 1000 mg.

Se contempla adicionalmente que las composiciones de la invención comprenden un agente terapéuticamente activo adicional, tal como una progestina y/o un agente supresor de la gonadotropina adicional distinto de un éster de testosterona.

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "progestina" abarca todos los compuestos con actividad progestínica tales como ciproterona, drospirenona, etonogestrel, desogestrel, gestrodeno, levonorgestrel, noretisterona, norgestimato, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona y progesterona.

Las composiciones de la invención son químicamente estables con respecto a los ésteres de testosterona. Es decir, que no podrían detectarse productos de degradación después de almacenamiento a largo plazo (tal como después de 7 semanas o 17 semanas o aún más) en condiciones conocidas normalmente que aceleran los procesos de degradación, tales como variaciones de temperatura, temperaturas altas y bajas y humedad relativa variable. Por ejemplo, está presente menos de 1% en peso de productos de degradación de ésteres de testosterona después de almacenamiento de la composición durante al menos 7 semanas, tal como durante 16 ó 17 semanas, durante 6 meses, o durante 9 ó 12 meses a 40ºC y 25% de humedad relativa en la oscuridad. Preferiblemente, está presente menos de 0,5% p/p, tal como menos de 0,2% p/p de productos de degradación de ésteres de testosterona después de almacenamiento en las condiciones arriba mencionadas.

Además, el vehículo constituido por aceite de ricino y benzoato de bencilo es también muy estable en el sentido de que no se observa sublimado alguno de la solución después de almacenamiento de la composición durante largo tiempo a temperaturas variables.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por la persona experta.

Un primer paso en la preparación en una composición de la invención comprende disolver el éster de testosterona en el co-disolvente. A continuación, la solución undecanoato de testosterona/co-disolvente se combina con aceite de ricino. La solución final puede filtrarse luego a través de un filtro de 0,2 µm, y llenarse opcionalmente, por ejemplo en botellas de vidrio de color ámbar, antes de esterilizarse finalmente a 180ºC durante 3 horas.

Se sugiere que el vehículo, en el cual se disuelve el éster de testosterona, puede comprender adicionalmente uno o más excipientes, tales como conservantes, agentes estabilizadores, otros co-disolventes y antioxidantes. Los vehículos adecuados son estériles, exentos de pirógenos y exentos de partículas.

Como se ha expuesto anteriormente, los autores de la presente invención han proporcionado una formulación de ésteres de testosterona que posee perfiles farmacocinéticos superiores de testosterona en la sangre por

\bullet: selección de un vehículo de inyección apropiado para los ésteres de testosterona de tal modo que se asegura una difusión lenta de los ésteres de testosterona desde el sitio de inyección y una desintegración lenta del éster de testosterona en testosterona libre en la sangre y

\bullet: selección de un esquema de administración simple y fiable de tales composiciones para el tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de testosterona en un hombre.

Así, un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de testosterona en un varón, tal como un macho mamífero, tal como un hombre, que comprende administrar por inyección, por ejemplo por inyección intramuscular, un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados, comprendiendo el método adicionalmente;

i): una fase inicial que comprende 2 a 4 inyecciones de una dosis simple de dicho éster de testosterona con un intervalo de 4 a 10 semanas entre cada dos inyecciones, siendo cada dosis una cantidad terapéuticamente equivalente a una dosis de undecanoato de testosterona comprendida entre 500 mg y 2000 mg; seguida por

ii): una fase de mantenimiento que comprende inyecciones subsiguientes de una dosis simple de dicho éster de testosterona con un intervalo de al menos 9 semanas entre cada inyección subsiguiente, siendo cada dosis una cantidad terapéuticamente equivalente a una dosis de undecanoato de testosterona comprendida entre 500 mg y 2000 mg.

La expresión "terapéuticamente equivalente" tiene por objeto definir la dosis de cualquier éster de testosterona de la invención en términos de la dosis terapéuticamente relevante de undecanoato de testosterona. Por ejemplo, se ha demostrado que la dosis terapéuticamente relevante de undecanoato de testosterona para restablecer los niveles de testosterona en sangre en el intervalo de 12-35 nmol es aproximadamente 1000 mg, siendo la dosis de cualquier éster de testosterona de la invención la dosis que alcanza el mismo efecto que el undecanoato de testosterona.

Debe entenderse que la expresión "administración por inyección" abarca cualquier forma de inyección en un músculo o inyección subcutánea. La forma preferida de inyección es por inyección intramuscular.

Preferiblemente, la fase inicial comprende 2 ó 3 inyecciones de una dosis de dicho éster de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, con un intervalo de 4 a 8 semanas entre cada inyección. En una realización muy interesante, la fase inicial incluye dos inyecciones de una dosis simple de dicho éster de testosterona con un intervalo de 4 a 10 semanas entre cada inyección. En realizaciones actualmente interesantes, el intervalo entre inyecciones en la fase inicial es de 6 semanas.

En aspectos adicionales, la invención se refiere al uso de un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados para la preparación de un medicamento para tratamiento del hipogonadismo primario y secundario en un varón, dicho medicamento se encuentra en una forma destinada a administración inyectable y comprende adicionalmente un vehículo constituido por aceite de ricino y un co-disolvente.

Los autores de la presente invención proporcionan en esta memoria pruebas vehículo que comprende aceite de que, después de la aplicación de un primer intervalo de inyección de 6 semanas (inyección de una primera dosis seguida por una segunda dosis 6 semanas después de la primera inyección), se acorta el tiempo hasta las condiciones de estado estacionario. Así, una fase de mantenimiento puede comenzar ya al cabo de 6 semanas de terapia. Como se demuestra adicionalmente en esta memoria, la inyección subsiguiente de undecanoato de testosterona puede conducirse utilizando intervalos de 10 semanas o 12 semanas entre inyecciones a fin de alcanzar niveles de testosterona en suero que se mantienen perfectamente dentro del intervalo normal de 10 a 35 nmol/l a lo largo de todo el periodo entre inyecciones. Así pues, se ha encontrado un esquema de inyección que da como resultado niveles fiables de testosterona en suero que van desde 10 a 35 nmol/l.

El perfil farmacocinético de la composición de la invención permite periodos prolongados entre inyecciones cuando se alcanzan por primera vez las condiciones de estado estacionario. Así, en realizaciones preferidas de la invención, la fase de mantenimiento incluye que las inyecciones subsiguientes se realizan con un intervalo de 10 semanas entre inyecciones subsiguientes, preferiblemente con un intervalo de 11 semanas, tales como intervalos de 12, 13, 14, 15 y 16 semanas entre inyecciones subsiguientes de las composiciones de la invención.

La dosis real del éster de testosterona que se inyecta modificará también el efecto de depósito de las composiciones de la invención. Por esta razón, en realizaciones adecuadas de la invención, la dosis simple inyectada de dicho éster de testosterona se encuentra en una cantidad terapéuticamente equivalente a una dosis simple de undecanoato de testosterona comprendida entre 750 y 1500 mg. Preferiblemente, se inyectan 1000 mg de undecanoato de testosterona como una dosis simple o cualquier dosis terapéuticamente equivalente de otro undecanoato de testosterona de la invención.

Como puede comprenderse, las dosis simples a que se hace referencia anteriormente, tales como las dosis inyectadas durante la fase inicial y las dosis inyectadas durante la fase de mantenimiento pueden ser similares o diferentes. Por esta razón, en algunas realizaciones de la invención, las dosis inyectadas durante la fase inicial comprenden la misma cantidad de éster de testosterona. En otras realizaciones, las dosis inyectadas durante la fase inicial son diferentes de una inyección a otra. Análogamente, en algunas realizaciones, las dosis inyectadas durante la fase de mantenimiento son similares a todo lo largo del periodo, o pueden variar. Evidentemente, las dosis aplicadas en la fase inicial pueden diferir de las aplicadas en la fase de mantenimiento. Sin embargo, preferiblemente las dosis de los ésteres de testosterona inyectadas en la fase inicial y la fase de mantenimiento comprenden la misma cantidad de éster de testosterona.

Como se ha mencionado arriba, la invención se refiere a un método de tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de testosterona en un macho, tal como un macho mamífero, tal como un hombre. Tal como se utiliza en esta memoria, debe entenderse que niveles deficientes de testosterona en un hombre, tal como un hombre hipogonadal, comprenden niveles de testosterona en suero menores que 10 ó 9 nmol/l.

En una realización de la invención, los niveles endógenos deficientes de testosterona pueden estar causados por terapia con progestinas o agentes supresores de la gonadotropina. Así, los métodos de tratamiento de niveles endógenos deficientes de testosterona en un varón pueden implicar métodos para contracepción masculina. Por esta razón, en algunas realizaciones de la invención, los métodos de tratamiento y usos están dirigidos a la contracepción masculina, opcionalmente en los cuales se incluye en el tratamiento una progestina o un agente supresor de la gonadotropina adicional.

Por ello, en otros aspectos adicionales, la invención se refiere al uso de un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles deficientes de testosterona en un varón en terapia con una progestina o un agente adicional supresor de la gonadotropina, dicho medicamento se encuentra en una forma destinada a ser inyectada, tal como en una forma para inyección intramuscular, y el éster de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, se encuentra en un vehículo constituido por aceite de ricino y un co-disolvente.

En general, la invención se refiere al uso de una composición como se define en esta memoria para contracepción masculina o para tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles endógenos deficientes de testosterona en un varón.

Hablando en términos generales, las enfermedades y síntomas de niveles endógenos deficientes de testosterona en un varón pueden implicar disfunción sexual, masa muscular y fuerza muscular reducidas, humor deprimido y/o osteoporosis.

Enfermedades de interés se refieren en general a hipogonadismo primario y secundario y enfermedades hipofisarias. Así, realizaciones de la invención incluyen tratamiento de enfermedades asociadas con hipogonadismo primario y secundario y enfermedades hipofisarias. El hipogonadismo primario puede derivarse de insuficiencia testicular tal como la resultante de criptorquidia, torsión testicular bilateral, orquitis, orquidectomía, síndrome de Klinefelter, quimioterapia y deterioro tóxico por alcohol o metales pesados. El hipogonadismo secundario puede derivarse de deficiencia en la hormona liberadora de gonadotropina idiopática (GnRH) o lesión pituitario-hipotalámica asociada con tumores, traumatismo o radiación.

Por ello, en algunas realizaciones de la invención, el tratamiento y los usos de la invención están dirigidos a un hombre hipogonadal, un hombre con enfermedades hipofisarias o un hombre que se encuentra sometido a terapia con agentes supresores de la gonadotropina o progestinas.

Adicionalmente, como se ha expuesto, la dosis simple de un éster de testosterona precisa ajustarse a fin de alcanzar niveles fiables de testosterona en suero. Así, en algunas realizaciones, dicho uso de un éster de testosterona para la preparación de un medicamento comprende que dicho éster de testosterona se encuentre en una dosis unitaria terapéuticamente equivalente a una dosis de undecanoato de testosterona, o que dicho éster de testosterona se encuentre en una dosis, correspondiente a una dosis de 6 semanas de 500 mg a 2000 mg de undecanoato de testosterona. En algunas realizaciones, la dosis corresponde a una dosis de 9 semanas de 500 mg a 2000 mg de undecanoato de testosterona, una dosis de 10 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 11 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 12 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 13 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 14 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 15 semanas de 500 mg a 2000 mg y una dosis de 16 semanas de 500 mg a 2000 mg. Preferiblemente, tales dosis de 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16 semanas de un éster de testosterona son terapéuticamente equivalentes a una dosis de undecanoato de testosterona de 750 mg a 1500 mg, preferiblemente de 1000 mg.

Como puede comprenderse adicionalmente, el método de tratamiento y los usos que se describen en esta memoria incluyen realizaciones en las cuales el éster de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, se proporciona en una composición como se define en esta memoria.

Figuras

Figura 1

Niveles totales de testosterona en suero después de inyección de undecanoato de testosterona

La figura muestra los niveles de testosterona (cantidades totales) después de la inyección de una formulación de undecanoato de testosterona en un vehículo que contenía 4 ml de una mezcla de aceite de ricino y benzoato de bencilo en una relación de 1:1,7 en volumen. Véase el Ejemplo 3 para el esquema de inyección. Las líneas de puntos muestran la fase inicial de 2 inyecciones de 1000 mg de TU con un intervalo de 6 semanas, seguida por 3 inyecciones de TU con un intervalo de 10 semanas entre inyecciones. Las líneas de trazo continuo muestran la inyección continuada de 1000 mg de TU con un intervalo de 12 semanas entre inyecciones.

Ejemplos Ejemplo 1

Se formulan composiciones de acuerdo con la presente invención para inyección intramuscular y se preparan de acuerdo con métodos conocidos por una persona experta en la técnica.

Las composiciones se preparan en general por la incorporación de una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los ésteres de testosterona de la invención, tal como el undecanoato de testosterona, en un vehículo apropiado que comprende aceite de ricino y un co-disolvente, tal como benzoato de bencilo. Pueden añadirse excipientes adicionales. Finalmente, las composiciones se someten a un proceso de esterilización. El vehículo en que se disuelve la sustancia activa puede comprender excipientes tales como conservantes, agentes estabilizadores, co-disolventes y antioxidantes. Los vehículos adecuados son estériles, exentos de pirógenos y exentos de partículas.

Las composiciones pueden presentarse en forma de dosis unitaria, v.g., en ampollas o en recipientes multidosis.

La preparación de composiciones de acuerdo con una realización de la invención puede comprender los pasos siguientes:

i): Pre-esterilización de los excipientes y ésteres de testosterona.

ii): Preparación de una solución de ésteres de testosterona.

iii): Adición de uno o más excipientes a la solución de ésteres de testosterona.

iv): Filtración de la composición.

v): Preparación/llenado de envases de dosis simples o multidosis

vi): Esterilización

En un ejemplo específico de la invención, el undecanoato de testosterona se disuelve en benzoato de bencilo, y la solución de undecanoato de testosterona/co-disolvente se combina luego con el aceite de ricino, el cual se filtra después a través de un filtro de 0,2 µm, se envasa en botellas de vidrio de color ámbar, y finalmente se esteriliza a 180ºC durante 3 horas.

Ejemplo 2

Se ha investigado la eficacia terapéutica y seguridad de una formulación que contenía 1000 mg de undecanoato de testosterona en un vehículo de 4 ml de una mezcla de aceite de ricino y benzoato de bencilo en una relación de 1:1,7 en volumen en hombres hipogonadales. La formulación (4 ml, 1000 mg de undecanoato de testosterona) se inyectó por vía intramuscular a los hombres hipogonadales de acuerdo con el esquema siguiente:

\bullet: fase inicial que comprendía 4 inyecciones de la formulación con intervalos de 6 semanas entre las inyecciones;

\bullet: fase de mantenimiento que comprendía inyectar la formulación en intervalos de 10 ó 12 semanas entre inyecciones.

El presente estudio se refiere a un estudio de una sola rama que examina la eficacia y seguridad de la inyección intramuscular a largo plazo de undecanoato de testosterona para el tratamiento de síntomas de hipogonadismo en hombres. Los pacientes recibieron 4 inyecciones de undecanoato de testosterona de 1000 mg las tres primeras veces de inyección con un intervalo de 6 semanas, y la cuarta inyección e inyecciones subsiguientes con intervalos de 12 semanas.

Protocolo

1

2

Los resultados de este estudio permiten llegar a la conclusión siguiente:

El tratamiento con solo 4 dosis de TU de 1000 mg i.m. por año era suficiente para restablecer los niveles fisiológicos de T en suero en la totalidad de los 36 pacientes durante la mayor parte de los tiempos de medida. Esto demuestra que un intervalo de inyección de 12 semanas es adecuado para la mayoría de los pacientes.

Ejemplo 3 Perfil farmacocinético de las composiciones de la invención

Se ensayó el perfil farmacocinética de una formulación que contenía 1000 mg de undecanoato de testosterona (TU) en un vehículo de 4 ml de una mezcla de aceite de ricino y benzoato de bencilo en una relación de 1:1,7 en volumen en hombres hipogonadales (que tenían niveles de testosterona en suero menores que 10 nmol/l). Una fase inicial de dos inyecciones intramusculares de 1000 mg TU con intervalo de 6 semanas entre las dos inyecciones, seguida por una fase de mantenimiento de 3 inyecciones intramusculares subsiguientes de 1000 mg TU separadas por un intervalo de 10 semanas entre cada una de las inyecciones. Se inyectaron después por vía intramuscular 1000 mg de undecanoato de testosterona (TU) cada 12 semanas. Se proporcionaron 5 periodos de tratamiento con un intervalo de 12 semanas entre cada inyección.

El resultado de este estudio demuestra (véase la figura 1) que el esquema de tratamiento dio como resultado niveles de testosterona (niveles totales) en los cuales los niveles máximo y mínimo están dentro del intervalo fisiológico aceptable y no se aprecia acumulación alguna de testosterona a lo largo del tiempo. Adicionalmente, los niveles mínimos de testosterona (niveles totales) después de 12 semanas no descienden por debajo de la concentración mínima aceptable de testosterona de aproximadamente 10 nmol. Se demostró que esto mismo era aplicable para un periodo de tratamiento de 14 semanas después de extrapolación de los niveles de testosterona en suero. El estudio demostró también que la inyección de 1000 mg de TU en la formulación arriba mencionada en intervalos de 12 semanas entre inyecciones era eficiente a lo largo de un periodo de 14 semanas.

Ejemplo 4 Comparación de fases iniciales con 6 semanas entre inyecciones y 10 semanas entre inyecciones

Se ensayó el perfil farmacocinético de una formulación que contenía 1000 mg de undecanoato de testosterona (TU) en un vehículo de 4 ml de una mezcla de aceite de ricino y benzoato de bencilo en una relación de 1:1,7 en volumen utilizando dos regímenes diferentes en hombres hipogonadales.

En el régimen A, una fase inicial de dos primeras inyecciones intramusculares de 1000 mg TU con un intervalo medio de 9,2 semanas (64,4 días) entre las dos inyecciones, fue seguida por una fase de mantenimiento de inyecciones intramusculares subsiguientes de 1000 mg TU separadas por un intervalo medio de 10,2 semanas (76,2 días) después de la segunda inyección.

En el régimen B, una fase inicial de dos primeras inyecciones intramusculares de 1000 mg TU con un intervalo medio de 6,1 semanas (42,5 días) entre las dos inyecciones, fue seguida por una fase de mantenimiento de inyecciones intramusculares subsiguientes de 1000 mg TU separadas por un intervalo medio de 10,1 semanas (70,5 días) después de las segundas inyecciones.

Se determinó la concentración de testosterona (total) en suero antes de cada inyección adicional de TU.

Resultados

La tabla siguiente muestra los niveles medios de testosterona (total) en suero para el régimen A frente al régimen A basado en datos para 6 hombres.

Niveles medios de testosterona (total) en suero de acuerdo con el número de semanas entre inyecciones

3

Se aprecia que los regímenes que incluyen intervalos de largo plazo entre inyecciones, tanto con respecto a la fase inicial como a la fase de mantenimiento, no dan como resultado niveles suficientes de testosterona por encima de 10 nmol a lo largo de todo el período y hasta la inyección siguiente (Régimen A). En cambio, al reducir el intervalo entre inyecciones en la fase inicial a 6 semanas, se alcanza un régimen fiable, en el cual se restablecen niveles suficientes de testosterona muy rápidamente y se mantienen a niveles superiores a 10 nmol/l.

Claims

1. Una composición formulada para inyección intramuscular que comprende un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituido por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados; y un vehículo constituido por aceite de ricino en una concentración de 25-45% vol y un co-disolvente.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el éster de testosterona es undecanoato de testosterona.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el undecanoato de testosterona se encuentra en una dosis de 150 a 500 mg por ml.

4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el vehículo comprende el aceite de ricino en una concentración de 25-40% en volumen.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la cual el co-disolvente se encuentra en una cantidad comprendida entre 55 y 65% en volumen del vehículo.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el co-disolvente es benzoato de bencilo.

7. Una formulación farmacéutica que contiene 1000 mg de undecanoato de testosterona en un vehículo de 4 ml de una mezcla de aceite de ricino y benzoato de bencilo en una relación de 1:1,7 en volumen.

8. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 7 en contracepción masculina.

9. Uso de un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituidos por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados para la preparación de un medicamento para tratamiento del hipogonadismo primario y secundario en un hombre, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para inyección intramuscular y comprende un vehículo constituido por aceite de ricino en una concentración de 25-45% en volumen y un co-disolvente.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual dicho hipogonadismo primario se deriva de insuficiencia testicular seleccionada del grupo constituido por criptorquidia, torsión testicular bilateral, orquitis, orquidectomía, síndrome de Klinefelter, quimioterapia y deterioro tóxico por alcohol o metales pesados.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual dicho hipogonadismo secundario se deriva de deficiencia en la hormona liberadora de gonadotropina idiopática (GnRH) o lesión pituitario-hipotalámica causada por tumores, traumatismo o radiación.

12. Uso de un éster de testosterona seleccionado del grupo de ésteres constituido por nonanoatos, decanoatos, undecanoatos, dodecanoatos, tridecanoatos, tetradecanoatos y pentadecanoatos lineales y ramificados para la preparación de un medicamento para tratamiento de enfermedades y síntomas asociados con niveles deficientes de testosterona en un hombre que está sometido a terapia con una progestina o un agente supresor de la gonadotropina, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para inyección intramuscular y comprende un vehículo constituido por aceite de ricino en una concentración de 25-45% en volumen y un co-disolvente.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual dichos niveles deficientes de testosterona en un hombre son tales que la concentración de testosterona en suero es menor que 10 nmol/l.

14. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-13, en el cual el éster de testosterona es undecanoato de testosterona.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el cual dicho medicamento comprende dicho éster de testosterona en una dosis de 6 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 9 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 10 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 11 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 12 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 13 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 14 semanas de 500 mg a 2000 mg, una dosis de 15 semanas de 500 mg a 2000 mg o una dosis de 16 semanas de 500 mg a 2000 mg.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual dicha dosis de 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16 semanas es de 750 mg a 1500 mg.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, en el cual el co-disolvente es benzoato de bencilo.