SK284522B6 - Dlhodobo pôsobiace injektovateľné formulácie, obsahujúce hydrogenizovaný ricínový olej

Info

Abstract

Description

Claims

SK284522B6

Publication number: SK284522B6
Application number: SK829-2000A
Authority: SK
Inventors: James B. Williams; Rey T. Chern
Original assignee: Merck & Co., Inc.; Merial Llc
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2005-05-05
Also published as: KR20010032760A; NO329469B1; TW550088B; CO4970836A1; RS49838B; KR100499438B1; SK8292000A3; EP1035835A1; IL136313A; NO20002830L; CN1283990A; YU34500A; JP2001524510A; HK1032917A1; AU9385898A; EA200000604A1; EA002497B1; HRP20000366A2; HUP0100606A2; HRP20000366B1

Dlhodobo pôsobiace injektovateľné formulácie obsahujú (a) terapeutickú látku, vybranú zo skupiny pozostávajúcej napríklad z insekticídov, akaricídov, paraziticídov, rastových stimulátorov a v olejoch rozpustných NSAIDS; (b) hydrogenizovaný ricínový olej a (c ) hydrofóbny nosič obsahujúci: (i) triacetín, benzylbenzoan alebo etylolean alebo ich kombináciu; a (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikaprináty alebo triglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej alebo ich kombináciu. Je opísaný aj spôsob liečenia alebo prevencie rozličných chorobných stavov parenterálnym podaním uvedených formulácií.ŕ

Oblasť techniky

Vynález sa týka neočakávane dlhého trvania účinnosti, ktoré sa pozoruje, keď sa injektovateľné formulácie, obsahujúce určité terapeutické látky, pripravia s použitím hydrogenizovaného ricínového oleja a kombinácie hydrofóbneho alebo s vodou nemiešateľného nosiča. Teda cieľom tohto vynálezu je poskytnúť takýto predĺžený terapeutický účinok. Ďalším cieľom je opísať terapeutické látky, ktoré sa dajú použiť v dlhodobo pôsobiacich formuláciách. Ešte ďalším cieľom je poskytnúť ďalšie zložky, ktoré sa dajú použiť v týchto formuláciách. Ďalšie ciele budú zrejmé zo znenia nasledujúceho opisu.

Doterajší stav techniky

Terapeutické látky, ktoré sa používajú vo formuláciách podľa tohto vynálezu, sú dobre známe praktikom, ktorých sa tento vynález týka. Triedy terapeutických látok, týkajúcich sa formulácií podľa tohto vynálezu, zahrnujú insekticídy, akaricídy, paraziticídy, rastové stimulátory a v olejoch rozpustné, nestcroidné protizápalové liečivá (NSAIDS). Špecifické triedy zlúčenín, ktoré patria do týchto tried, zahrnujú napríklad avermektíny, milbemycíny, kyselinu nodulisporovú a jej deriváty, estrogény, progestíny, androgény, substituované pyridylmetylderiváty, fenylpyrazoly a COX-2 inhibítory.

Zlúčeniny avermektinového a milbemycínového radu sú silnými antihelmintickými a antiparazitickými látkami proti širokej palete vnútorných a vonkajších parazitov. Zlúčeniny, ktoré patria k tomuto radu, sú buď prírodné produkty alebo ich polosyntetické deriváty. Štruktúra týchto dvoch radov zlúčenín je veľmi blízka a oba obsahujú zložitý 16-členný makrocyklický laktónový kruh; ale milbemycíny neobsahujú disacharidový substituent v polohe 13 laktónového kruhu. Prírodné produkty avermektíny sú opísané v US patente 4 310 519 od Albers-Schonberga a kol. a 22,23-dihydroavermektínové zlúčeniny opísali Chabala a kol., US patent 4 199 569. Pre všeobecnú diskusiu o avermektinoch, ktorá zahrnuje diskusiu o ich použití pri ľuďoch a zvieratách, pozri „Ivermectin and Abamectin“, W. C. Campbell, Ed., Springer-Verlag, New York 1989. V prírode sa vyskytujúce milbemycíny sú opísané v Aoki a kol., US patent 3 950 360, ako aj v rôznych odkazoch, citovaných v „The Merck Index“, 12. vyd., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey 1996. Polosyntetické deriváty týchto tried zlúčenín sú v doterajšom stave techniky dobre známe a sú opísané napríklad v US patente 5 077 308, US patente 4 859 657, US patente 4 963 582, US patente 4 855 317, US patente 4 871 719, US patente 4 874 749, US patente 4 427 663, US patente 4 310 519, US patente 4 199 569, US patente 5 055 596, US patente 4 973 711, US patente 4 978 677 a US patente 4 920 148.

Európska patentová prihláška 413 538 sa týka injektovateľnej formulácie, obsahujúcej avermektínovú zlúčeninu a triacetín. Európska patentová prihláška 535 734 sa týka injektovateľnej formulácie, obsahujúcej avermektínovú zlúčeninu a hydrogenizovaný ricínový olej v hydrofóbnom nosiči, ako je triacetín. O formuláciách v oboch Európskych patentových prihláškach sa tvrdí, že poskytujú účinnosť proti vonkajším a vnútorným parazitom u živočíchov len na obdobie až do 42 dni. Žiadna z týchto dvoch prihlášok nenavrhuje ani neuvádza, ako upraviť zloženie formulácie, aby sa dosiahla účinnosť nad 42 dní.

Kyselina nodulisporová a jej deriváty sú triedou akaricídnych, antiparazitických, insekticídnych a antihclmintických látok, ktoré praktici v tejto oblasti poznajú. Tieto zlúčeniny sa používajú na liečenie alebo prevenciu proti infekciám u ľudí a zvierat. Tieto zlúčeniny sú opísané napríklad v US patente 5 399 582 a WO 96/29073. Navyše, tieto zlúčeniny sa môžu podávať v kombinácii s inými insekticídmi, paraziticídmi a akaricídmi. Takéto kombinácie zahrnujú antihelmintické látky, ako sú opísané, ktoré zahrnujú ivermektín, avermektín a emamektín, ako aj iné látky, ako tiabendazol, febantel alebo morantel; fenylpyrazoly, ako fipronil; a regulátory rastu hmyzu, ako je lufenuron. Takéto kombinácie sú tiež zahrnuté do tohto vynálezu.

Vo všeobecnosti sa tento vynález týka všetkých tried insekticídov. Jeden príklad tejto triedy zahrnuje substituované pyridylmetylderiváty, ako je imidakloprid. Látky tejto triedy sú opísané napríklad v US patente 4 742 060 alebo v EP 892 060. Malo by patriť ku skúsenostnej úrovni praktika rozhodnúť, ktorá jednotlivá zlúčenina sa môže použiť vo formulácii podľa tohto vynálezu na liečenie konkrétnej infekcie u hmyzu.

Fenylpyrazoly sú ďalšou triedou insekticídov, ktoré majú vynikajúcu účinnosť proti všetkým druhom škodlivého hmyzu vrátane krv cicajúcich škodcov, ako sú kliešte, blchy atď., ktoré sú parazitmi na živočíchoch. Táto trieda látok zabíja hmyz pôsobením na receptor kyseliny gamamaslovej u bezstavovcov. Takéto látky sú opísané napríklad v US patente č. 5 567 429, US patente č. 5 122 530 a EP 295 117. Malo by patriť ku skúsenostnej úrovni praktika rozhodnúť, ktorá jednotlivá zlúčenina sa môže použiť vo formuláciách podľa tohto vynálezu.

Regulátory rastu hmyzu sú ďalšou triedou insekticídov alebo akaricídov, ktorých sa tiež týkajú formulácie podľa tohto vynálezu. Zlúčeniny, ktoré patria do tejto skupiny, sú praktikom dobre známe a reprezentujú širokú paletu rozličných chemických tried. Všetky tieto zlúčeniny pôsobia rušením vývoja alebo rastu škodlivého hmyzu. Regulátory rastu hmyzu sú opísané napríklad v US patente 3 748 356, US patente 3 818 047, US patente 4 225 598, US patente 4 798 837 a US patente 4 751 225, ako aj v EP 179 022 alebo UK 2 140 010. Zasa by malo patriť ku skúsenostnej úrovni praktika rozhodnúť, ktoré jednotlivé zlúčeniny sa môžu použiť vo formulácii podľa tohto vynálezu.

Estrogény, progestíny a androgény sa týkajú tried chemických zlúčenín, ktoré sú tiež dobre známe praktikovi v tejto oblasti. V skutočnosti estrogény a progestíny patria k najčastejšie predpisovaným liečivám a používajú sa napríklad samotné alebo v kombinácii na antikoncepciu alebo hormonálnu substitučnú terapiu u žien po menopauze. Estrogény a progestíny sa vyskytujú v prírode alebo sa pripravujú synteticky. Táto trieda zlúčenín tiež zahrnuje antagonistov receptorov estrogénu alebo progesterónu. Antiestrogény, ako je tamoxifén a klomifén, sa používajú na liečenie rakoviny prsníkov a neplodnosti. Antiprogestíny sa používajú ako antikoncepčné prostriedky a liečivá proti rakovine, ako aj na vyvolanie pôrodných sťahov alebo na skončenie tehotenstva.

Androgény a antiandrogény sú štruktúrne príbuzné s estrogénmi a progestínmi, pretože sú tiež biosyntetízované z cholesterolu. Tieto zlúčeniny sa zakladajú na testosteróne. Androgény sa používajú na hypogonádizmus a podporujú vývoj svalov. Antiandrogény sa používajú napríklad pri liečbe hyperplázie a karcinómu prostaty, akné a typickej mužskej plešatosti, ako aj pri potláčaní sexuálneho pudu u mužov, ktorí sú sexuálnymi delikventmi. Estrogén, progestíny a androgény sú opísané napríklad v Goodman & Gilman-ovej knihe “The Pharmacological Basis of Therapeu tics” (“Farmakologické základy liečiv”), 9. vyd., J. G. Handman a L. Elimbird, Eds., kap. 57 až 60, str. 1411-1485, McGraw Hill, New York 1996 alebo v „Principles of Medicinal Chemistry“ („Princípy lekárskej chémie“), 2. vyd., W. O. Foye, Ed., kap. 21, str. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia 1981.

Estrogény, progestíny a androgény sa tiež používajú pri chove dobytka ako urýchľovače rastu pre zvieratá na vykŕm. V doterajšom stave techniky je známe, že zlúčeniny týchto tried pôsobia ako rast urýchľujúce steroidy u zvierat, ako je hovädzí dobytok, ovce, ošípané, hydina, králiky atď. Systémy podávania na urýchlenie rastu zvierat sú opísané napríklad v US patente 5 401 507, US patente 5 288 469, US patente 4 758 435, US patente 4 686 092, US patente 5 072 716 a US patente 5 419 910.

NSAIDS sú v doterajšom stave techniky dobre známe. Triedy zlúčenín, ktoré patria do tejto skupiny, zahrnujú deriváty kyseliny salicylovej, para-aminofenolderiváty, kyselinu indoloctovú a indénoctovú, kyseliny heteroaryloctové, kyseliny arylpropiónové, kyseliny antranilové (fenamáty), kyseliny enolové a alkanóny. NSAIDS vyvíjajú svoju aktivitu rušením biosyntézy prostaglandínu ireverzibilným alebo reverzibilným inhibovaním cyklooxygenázy. Tiež sa zúčastňujú COX-2 inhibítory, ktoré pôsobia inhibovaním COX-2 receptora. Zlúčeniny tejto skupiny majú analgetické, antipyretické a nesteroidné protizápalové vlastnosti. Zlúčeniny, ktoré patria k týmto triedam, sú opísané napríklad v kapitole 27 knihy Goodmana a Gilmana na stranách 617 až 658 alebo v kap. 22 knihy Foyea na stranách 561 až 590, ako aj v US patente 3 896 145, US patente 3 337 570, US patente 3 904 682, US patente 4 009 197, US patente 4 223 299 a US patente 2 562 830, ako aj špecifické látky, uvedené v The Merck Index. Tento vynález sa týka tých zlúčenín, ktoré sú rozpustné v olejoch.

Tieto a iné uskutočnenia sú opísané alebo sú zrejmé a obsiahnuté v nasledujúcom podrobnom opise vynálezu.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne v závislosti od vybranej špecifickej terapeutickej látky a liečebnej indikácie. Formulácia podľa tohto vynálezu zahrnuje:

a) terapeutickú látku vybranú zo skupiny, pozostávajúcej napríklad z insekticídov, akaricídov, paraziticídov, rastových stimulátorov a v olejoch rozpustných NSAIDS,

b) hydrogenizovaný ricínový olej, a

c) hydrofóbny nosič, zahrnujúci:

(i) triacetín, benzylbenzoan alebo etylolean alebo ich kombináciu, (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikaprináty a triglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej.

Výhodnejšie sú dlhodobo pôsobiace injektovateľné formulácie, ktoré zahrnujú:

a) terapeutickú látku vybranú zo skupiny, pozostávajúcej napríklad z avermektínov, milbemycínov, kyseliny nodulisporovej a jej derivátov, estrogénov, progestínov, androgénov, fenylpyrazolov a COX-2 inhibítorov,

b) hydrogenizovaný ricínový olej, a

c) hydrofóbny nosič, zahrnujúci:

(i) triacetín, benzylbenzoan alebo etylolean alebo ich kombináciu, (ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikaprináty alebo triglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej alebo ich kombináciu.

Formulácie podľa tohto vynálezu podstatne predlžujú trvanie účinnosti. Pod výrazom „acyl“ prihlasovatelia majú na mysli skupinu organickej kyseliny, v ktorej je OH karboxylovej skupiny nahradené nejakým iným substituentom, napríklad RCO, kde R je napríklad Ci-C₁₀-alkylová skupina alebo karbocyklická aromatická alebo heteroaromatická skupina. Príklady takých skupín zahrnujú acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl a benzoyl. Výraz „predĺžené trvanie účinnosti“ znamená, že aktivita terapeutickej látky sa predĺži za čas, ktorý sa normálne dosahuje, keď sa terapeutická látka vstrekne hostiteľovi s použitím bežného nosiča podľa doterajšieho stavu techniky. Keďže bežné injektovateľné formulácie sú v doterajšom stave techniky dobre známe, skúsený praktik ľahko porozumie významu tohto výrazu. Vo všeobecnosti sa v závislosti od látky, hostiteľa a stavu choroby dá aktivita predĺžiť z obdobia až do 120 dní na obdobie až do 180 dní. Výhodné obdobie, na ktoré sa predĺži trvanie účinnosti látky, zahrnujú od 14 dní do 180 dní, 30 dní na 150 dní, 42 dní na 120 dni a 60 dní na 90 dní. Hoci nechceme byť viazaní teóriou, veríme, že toto zvýšenie trvania aktivity sa dosiahne v dôsledku toho, že formulácie podľa tohto vynálezu významne zvyšujú koncentráciu plazmy v tkanive na dlhý čas až o 2 týždne až 24 týždňov, pričom sa pozorovali časy až do 6, 8, 10, 12, 16 a 20 týždňov. Čo sa týka avermektínov a milbemycínov, zistilo sa, že tieto formulácie majú podstatne predĺžené trvanie účinnosti proti vnútorným a vonkajším parazitom v porovnaní s predošlou injektovateľnou formuláciou avermektínov alebo milbemycínov. Okrem toho tieto formulácie pre avermektín a milbemycín poskytujú významne vyššie hladiny v plazme v 42. dni než predošlé dlhodobo pôsobiace formulácie, čím sa vytvorí účinnosť pre všetky relevantné druhy parazitov.

Výhodné dlhodobo pôsobiace injektovateľné formulácie zahrnujú:

a) 1,0 až 10,0 % w/v terapeutickej látky,

b) 1 až 3 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja, a

c) hydrofóbny nosič, obsahujúci:

(i) 30 až 45 % objem, triacetínu, benzylbenzoanu alebo etyloleanu, a (ii) 55 až 70 % objem, acetylovaných monoglyceridov, propyl-dikaprylátov/dikaprinátov alebo kaprylových/kaprínových triglyceridov.

Dokonca výhodnejšie sú uvedené formulácie, v ktorých je prítomných 1,0 až 5,0 % w/v terapeutickej látky. Zvlášť výhodné sú formulácie podľa tohto vynálezu, v ktorých je prítomných 2,5 až 5,0 % w/v terapeutickej látky.

Zvlášť výhodná dlhodobo pôsobiaca formulácia podľa tohto vynálezu zahrnuje:

a) avermektínovú alebo milbemycínovú zlúčeninu,

b) hydrogenizovaný ricínový olej, a

c) triacetín a acetylované monoglyceridy.

Vo zvlášť výhodnom uskutočnení dlhodobo pôsobiaca formulácia obsahuje:

a) 1,0 až 5,0 % w/v avermektínovej alebo milbemycínovej zlúčeniny,

b) 0,5 až 3,5 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja, a

c) 30 až 45 % objem, triacetínu a 55 až 70 % objem, acetylovaných monoglyceridov.

V najvýhodnejšom uskutočnení dlhodobo pôsobiaca formulácia obsahuje:

a) 3,15 % w/v ivermektínu,

b) 1 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja, a

c) 40 % objem, triacetínu a až do 60 % objem, acetylovaných monoglyceridov.

Ďalším aspektom vynálezu je poskytnúť spôsob prevencie alebo liečenia napadnutia parazitmi alebo hmyzom u hostiteľa, ktorý to potrebuje, po dlhý čas podaním jedinej

dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie, obsahujúcej príslušnú terapeutickú látku. Tento čas typicky trvá napríklad od 1 mesiaca do šesť mesiacov v závislosti od látky, hostiteľa a liečebnej indikácie. Predĺženia aktivity trvajú od 2 mesiacov do 5 mesiacov a najmä sa pozorujú časy od 3 mesiacov až do 4 mesiacov. Ďalším aspektom tohto vynálezu je podporovať rast u zvierat podaním jedinej dlhodobo pôsobiacej formulácie podľa tohto vynálezu, kde terapeutickou látkou je estrogén, progestín alebo androgén. Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečenia zápalu, bolesti alebo horúčky po dlhý čas u hostiteľa, ktorý to potrebuje, podaním jedinej dávky formulácie podľa tohto vynálezu, kde terapeutickou látkou sú v oleji rozpustné NSAIDS. Zvlášť výhodným aspektom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob prevencie alebo liečenia napadnutia parazitmi u hovädzieho dobytka na minimálne 42 dní, čo zahrnuje podanie uvedenému hovädziemu dobytku jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa tohto vynálezu, kde terapeutickou látkou je avermektín alebo milbemycín.

Terapeutické látky, ktoré sa používajú vo formuláciách podľa tohto vynálezu, zahrnujú všetky známe avermektíny, milbemycíny, kyselinu nodulisporovú a jej deriváty, estrogény, progestíny, androgény, v oleji rozpustné NSAIDS, fenylpyrazoly, substituované pyridylmetylzlúčeniny a látky, ktoré pôsobia ako regulátory rastu hmyzu, ktoré sú kompatibilné s formuláciami podľa tohto vynálezu na ich zamýšľané použitie. Esterové a amidové deriváty týchto zlúčenín, kde sa tieto dajú aplikovať, ako aj vo forme ich solí, sú tiež zahrnuté. Špecifické zlúčeniny, ktoré patria k týmto triedam terapeutických látok, sú dobre známe praktikovi v tejto oblasti. Podobne budú praktikovi dobre známe špecifický stav choroby, ako aj konkrétna dávka.

Avermektíny a milbemycíny obsahujú ten istý spoločný 16-členný makrocyklický laktónový kruh; ale milbemycíny nemajú disacharidový substituent v polohe 13 laktónového kruhu.

Zatiaľ čo mnohé avermektínové zlúčeniny sú v doterajšom stave techniky známe, reprezentatívna štruktúra tejto triedy zlúčenín je nasledujúca:

kde prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu v polohách 22, 23:

R¹ je vodík alebo hydroxy za predpokladu, že R¹ je prítomný len vtedy, keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu;

R² je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka;

R³ je hydroxy, metoxy alebo =NOR⁵, kde R⁵ je vodík alebo nižší alkyl; a

R⁴ je vodík, hydroxy alebo kde R⁶ je hydroxy, amino, mono- alebo di- nižší alkylamino alebo nižší alkanoylamino.

Výhodnými zlúčeninami sú avermektín Bla/Blb (abamektín), 22,23-dihydroavermektín Bla/Blb (ivermektín) a 4”-acetylamino-5-ketoximinoderivát avermektinu Bla/Blb. Tak abamektín, ako aj ivermektín sa osvedčili ako širokospektrálne antiparazitické látky. Štruktúry abamektínu a ivermektínu sú nasledujúce:

kde pre abamektín prerušovaná čiara reprezentuje dvojitú väzbu a R¹ nie je prítomný, a pre ivermektín dvojitá väzba reprezentuje jednoduchú väzbu a R¹ je vodík; a R² je izopropyl alebo sek-butyl.

4”-Acetylamino-5-ketoximinoderiváty avermektinu Bla/Blb majú nasledujúci štruktúrny vzorec:

kde R² je izopropyl alebo sek-butyl.

Avermektínové produkty sa vo všeobecnosti pripravujú ako zmes najmenej 80 % zlúčeniny, kde R² je sek-butyl, a nie viac než 20 % zlúčeniny, kde R² je izopropyl.

Iné výhodné avermektíny zahrnujú ememektín, epinomektin a doramektín. Doramektín je opísaný v US patente 5 089 490 a EP 214738. Táto zlúčenina má nasledujúcu štruktúru:

V týchto formuláciách je ivermektín zvlášť výhodný.

Reprezentatívnou štruktúrou pre milbemycín je štruktúra milbemycínu aj:

Zvlášť výhodným milbemycínom je moxidektín, ktorého štruktúra je nasledovná:

Táto zlúčenina je opísaná v US patente č. 5 089 490.

Insekticídy, patriace do tohto vynálezu, sú tiež dobre známe v doterajšom stave techniky a takéto zlúčeniny zahrnujú substituované pyridylmetylderiváty a fenylpyrazoly. Zvlášť výhodným substituovaným pyridylmetylderivátom je imidakloprid. Zvlášť výhodným fenylpyrazolom je fipronil, ktorého chemický názov je 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-4-trifluórrnetylpyrazol. Fipronil je v doterajšom stave techniky dobre známy ako látka proti kliešťom a blchám. Ďalšie insekticídy, ktoré zahrnuje tento vynález, zahrnujú regulátory rastu hmyzu. Zvlášť výhodné regulátory rastu hmyzu zahrnujú diflubenzurón, lufenurón, metoprén, fenoxykarb, pyriproxyfén a cyromazín.

Špecifické estrogénové, progestínové a androgénové zlúčeniny sú praktikovi dobre známe. Zvlášť výhodné zlúčeniny, ktoré patria k tejto triede, zahrnujú progesterón, estradiolbenzoan a trenbolónacetát.

V oleji rozpustné NSAIDS sú praktikom tiež dobre známe. Triedami NSAIDS, ktoré sú výhodné, sú indol- a indecénoctové kyseliny a heteroaryloctové kyseliny. Zvlášť výhodné zlúčeniny zahrnujú indometacín, ketorolak, kaprofén, flunixín, ketoprofén, meloxikam, naproxén a fenylbutazón.

Hydrogenizovaný ricínový olej je vyčistený, hydrogenizovaný a deodorizovaný ricínový olej, ktorý pozostáva najmä z triglyceridu kyseliny hydroxystearovej. Hydrogcnizovaný ricínový olej sa ľahko pripraví s použitím normálnych techník, ktoré sú známe odborníkom v oblasti prípravy hydrogenizovaných ricínových olejov a jedna vhodná forma hydrogenizovaného ricínového oleja je komerčne dostupná pod obchodným názvom „Thixcin R“ od firmy NL Industries. Hoci nechceme byť viazaní teóriou, zdá sa, že hydrogenizovaný ricínový olej, ktorý je voskovitou hydrofóbnou tuhou látkou, zostáva na mieste injekcie, zachytávajúc terapeutickú látku po tom, čo sa hydrofóbny nosič rozptýlil z miesta injekcie; je to táto matrica hydrofóbneho hydrogenizovaného ricínového oleja/terapeutickej látky, ktorá tvorí „sklad“ aktívneho materiálu, ktorý sa pomaly rozptyľuje z miesta injekcie po dlhý čas. Hydrogenizovaný ricínový olej tvorí približne 1 % w/v formulácie.

Hydrofóbny nosič tejto formulácie obsahuje zmes (i) triacetínu, benzylbenzoanu, etyloleanu alebo ich kombinácie; a (ii) acylovaných monoglyceridov, propyldikaprylátov/dikaprinátov alebo kaprylových/kaprínových triglyceridov alebo ich kombinácie.

Tieto zlúčeniny, ako aj ich zdroje sú dobre známe v doterajšom stave techniky. Napríklad triacetín (glyceryltriacetát alebo glyceroltriacetát) a acetylované monoglyceridy (dostupné pod obchodným názvom „Myvacet 9-45 od firmy Quest Intemational). Pomer zložky (i) k zložke (ii), ktorý sa používa v tejto formulácii, je všeobecne od 45 : 55 do 30 : 70; tento pomer je výhodne približne 40 : 60. Okrem hydrogenizovaného ricínového oleja, terapeutickej látky a hydrofóbneho nosiča môže formulácia obsahovať iné inertné prísady, ako sú antioxidanty alebo konzervačné látky. K tejto formulácii sa môže pridať antioxidant, ako je propylgalan, BHA (butylovaný hydroxyanizol), BHT (butylovaný hydroxytoluén), monotioglycerol a podobne. Tieto antioxidanty sa vo všeobecnosti pridávajú k formulácii v množstvách od 0,01 do 2,0 % (w/v). Konzervačné látky, ako sú parabény (metylparabén a/alebo propylparabén), sa vhodne používajú v tejto formulácii v množstvách v rozsahu od 0,01 do 2,0 % w/v.

Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa tohto vynálezu sa dá pripraviť pridaním disperzie hydrogenizovaného ricínového oleja v acetylovaných monoglyceridoch, propyldikaprylátoch/dikaprinátoch alebo kaprylových/ kaprínových triglyceridoch do roztoku, obsahujúceho terapeutickú látku a akékoľvek iné inertné prísady v triacetínbenzylbenzoane alebo etyloleane, a miešaním týchto kvapalín, kým nebudú homogénne. Pretože dlhodobo pôsobiaca formulácia je určená na injekciu, je nevyhnutné sterilizovať ju. V situácii, kde sa používajú avermektínové alebo milbemycínové zlúčeniny, sa vo všeobecnosti treba vyhnúť sterilizácii teplom, pretože tieto zlúčeniny sú pri autoklávových teplotách nestále. V týchto situáciách je namiesto toho s rozpustenými tuhými látkami výhodná membránová sterilizácia a gama sterilizácia pre hydrogenizovaný ricínový olej. Sterilný hydrogenizovaný ricínový olej sa aseptický disperguje v produkte a potom sa aseptický zabalí.

Instantná formulácia sa dá rovnako použiť pre iné zlúčeniny, používané na injekciu, pokiaľ sú takéto zlúčeniny rozpustné v zmesi hydrogenizovaného ricínového oleja a hydrofóbneho nosiča. Ďalšími zlúčeninami, ktoré sa dajú použiť v tejto formulácii, sú iné antiparazitické látky a antibiotiká, terapeutické vitamíny a minerálne doplnky a iné látky, ktoré podporujú ich terapeutický účinok tým, že tento účinok predĺžia na dlhší čas. Zasa, takéto zlúčeniny by mali byť dobre známe praktikom.

Instantné dlhodobo pôsobiace formulácie sa podávajú teplokrvným živočíchom, ako sú ľudia, hovädzí dobytok, ovce, ošípané, mačky, psy, kone a podobne, vnútrosvalovou alebo podkožnou injekciou. Množstvo terapeutickej látky závisí od individuálnej terapeutickej látky, živočícha, ktorý sa ošetruje, stavu choroby a vážnosti stavu choroby. Určenie týchto faktorov patrí do skúsenostnej úrovne praktika. Takéto prípravky normálne obsahujú 0,0005 až 50 % w/v terapeutickej látky. Výhodnými formuláciami sú tie, ktoré obsahujú 0,01 až 10 % w/v terapeutickej látky a zvlášť výhodnými formuláciami sú tie, ktoré obsahujú 2,5 až 5 % w/v terapeutickej látky. Pre avermektiny a milbemycíny sa vo všeobecnosti pripravia formulácie na podanie od 0,1 do 2 mg/kg, výhodne od 0,4 do 0,85 mg/kg a najvýhodnejšie od 0,6 do 0,7 mg/kg aktívnej prísady. Pri výhodnom dávkovom objeme 1 ml na liečenie 50 kg telesnej hmotnosti živočícha formulácia obsahuje od 5 do 50 mg aktívnej látky na ml roztoku alebo 0,5 až 10 % w/v, výhodne 2,5 až 5 % w/v. Ale v závislosti od aktivity zlúčeniny a živočícha, ktorý sa lieči, dajú sa použiť dávky, malé až 0,3 % w/v aktívnej prísady. Pre kyselinu nodulisporovú a jej deriváty je výhodná formulácia, ktorá obsahuje 0,0005 až 5 % w/v aktívnej zlúčeniny.

Táto formulácia zabezpečuje dlhodobé liečenie. Pre avermektíny a milbemycíny sa bez toho, aby sa spôsobilo podráždenie tkaniva, dosahuje 42 dní aktivity proti endo- a ektoparazitom. Dĺžku pôsobenia pre iné terapeutické látky ľahko zistí odborník, skúsený v tejto oblasti, a táto je určená takými faktormi, ako je terapeutická látka, stav choroby, hostiteľ a závažnosť infekcie. Zatiaľ čo predtým uvedená avermektinová formulácia, obsahujúca hydrogentzovaný ricínový olej v triacetíne, vytvorila vyššiu hladinu v plazme, predĺženú v porovnaní s formuláciou bez hydrogenizovaného ricínového oleja, nedosiahla hladinu v plazme, účinnú proti všetkým relevantným parazitickým druhom v cieľovom dni 42. Na rozdiel od toho táto formulácia s použitím avermektínov alebo milbemycmov prekvapujúco poskytuje významne vyššiu hladinu v plazme v dni 42 a ďalej. Táto formulácia je tiež účinná proti kliešťom a Dermatobia hominis až do 75, resp. 140 dní.

Nasledujúce príklady sa uvádzajú, aby sa vynález mohol lepšie pochopiť. Nemajú sa chápať ako obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Materiál	% hmotn.	Množstvo (g)
ivermektín	3,15	17,6
n-propylgalan	0,02	0,10
Thixcin R	1,0	5,0
triacetín	40,0	200,0
Myvacet 9-45	qs 100	qs do 500,0

Triacetín sa pridal k n-propylgalanu a ivermektínu v Erlenmeyerovej banke a miešal, kým sa všetok n-propylgalan nerozpustil. Myvacet 9-45 sa umiestnil do nie sklenej kadičky v 50 °C vodnom kúpeli a miešal sa malou rýchlosťou dispergačným miešačom, kým teplota obsahu nedosiahla 50 °C. Thixcin R sa potom pomaly pridal do víru miešaného Myvacet-u 9-45. Keď sa pridal všetok Thixcin R, rýchlosť miešača sa pomaly zvýšila na 60 ot./min. a miešanie pokračovalo 20 minút. Kadička sa odstránila z vodného kúpeľa a nechala sa ochladiť na 30 °C, zatiaľ čo miešanie pokračovalo pri 25 ot./min. K zmesi Thixcin R/Myvacet 9-45 sa pridal triacetínový roztok a kvapaliny sa miešali, kým neboli homogénne.

Príklad 2

Materiál	%	Množstvo/20001
ivermektín	3,15 % w/w	63,0 kg
triacetín	40,0 % v/v	800,01
hydrogenizovaný ricínový olej	1,0 % w/w	20,0 kg
BHT	0,02 % w/v	0,4 kg
metylparabén	0,18% w/v	3,6 kg
propylparabén	0,02 % w/v	0,4 kg
Myvacet 9-45	qs 100 % v/v	qs do 1200,0 1

Ivermektín, BHT, metyl- a propylparabén sa rozpustili v 800 1 triacetínu a roztok sa sterilné prefiltroval do 2000 1 nádrže, vybavenej miešadlom. Myvacet 9-45 sa sterilné prefiltroval do 150 1 nádrže, schopnej udržiavať teplotu vsádzky pri 60 °C a vybavenej miešadlom a možnosťou aseptického pridania aseptického prášku. Gama sterilizovaný hydrogenizovaný ricínový olej sa dispergoval v Myvacet-e 9-45 a disperzia sa zahriala na 50 °C, potom sa preniesla do triacetínového roztoku cez mikrofluidizátor. Kvapaliny sa miešali, kým neboli homogénne a potom sa aseptický zabalili do nádobiek z polyetylénu s nízkou hustotou.

Príklad 3

Hladiny ivermektínu v plazme, ktorý bol podaný raz podkožné v dávke 630 /ig/kg telesnej hmotnosti, sa určili u hovädzieho dobytka pre dve formulácie: formulácia I obsahuje ivermektínu 3,15 %, n-propylgalanu 0,02 %, Thixcinu R 1,5 % a triacetínu qs do 100 %; formulácia II má zloženie, uvedené v príklade 2. Desať zvierat sa použilo pre formuláciu I a šesť sa použilo pre formuláciu II. Stredné hladiny v plazme (ng/ml) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Stredná hladina v plazme pre formuláciu II bola väčšia než 3 ng/ml na 70. deň.

Hladina v plazme na 42. deň pre formuláciu I (2 ng/ml) nepostačuje na vyvinutie účinnosti proti Cooperia onocophora a Nematodirus, ktoré vyžadujú hladinu ivermektínu v plazme 3 až 4 ng/ml.

Príklad 4

Na uľahčenie výroby dávok vo veľkom sa vyvinul nasledujúci proces, ktorý vedie k výrobku, ktorý vyhovuje tým istým podmienkam uvoľnenia ako produkt, vyrobený v príklade 2. Receptúra je tiež rovnaká ako v príklade 2. Ivermektín, BHT, metyl- a propylparabén sa rozpustia v zmesi triacetínu a Myvacet-u 9-45. Roztok sa sterilné prefiltruje. Gama sterilizovaný hydrogenizovaný ricínový olej sa aseptický disperguje v sterilnom roztoku s použitím inline systému ejektora/homogenizátora. Takýmto in-linc systémom môže byť Flashblend systém. Produkt sa zahreje a recirkuluje cez tento systém, kým teplota produktu nie je medzi 42 a 50 °C. Potom sa produkt aseptický zabalí.

Dni po podaní

Formulácia

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) terapeutickú látku vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z insekticídov, akaricídov, paraziticídov, rastových stimulátorov a v nesteroidných protízápalových liečivách rozpustných v olejoch,

b) hydrogenizovaný ricínový olej, a

c) hydrofóbny nosič, obsahujúci:

(i) triacetín, benzylbenzoan alebo etylolean alebo ich kombináciu; a (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikaprináty, triglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej alebo ich kombináciu.
2. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) terapeutickú látku vybranú zo skupiny, pozostávajúcej z avermektínov, milbemycínov, kyseliny nodulisporovej a jej derivátov, estrogénov, progestínov, androgénov, substituo vaných pyridylmetyldcrivátov, fenylpyrazolov a COX-2 inhibítorov,

b) hydrogenizovaný ricínový olej, a

c) hydrofóbny nosič, obsahujúci:

(i) triacetín, benzylbenzoan alebo etylolean alebo ich kombináciu; a (ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikaprináty, kaprylové/ kaprínové triglyceridy alebo ich kombináciu.
3. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) 1,0 až 10,0 % w/v terapeutickej látky;

b) 0,3 až 5 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja; a

c) hydrofóbny nosič, obsahujúci:

i) 30 až 45 % objem, triacetínu, benzylbenzoanu alebo etyloleanu; a (ii) 55 až 70 % objem, acetylovaných monoglyccridov, propyl-dikaprylátov/dikaprinátov alebo kaprylových/kaprínových triglyceridov.
4. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) 1,0 až 10,0 % w/v terapeutickej látky;

b) 0,3 až 5 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja; a

c) hydrofóbny nosič, obsahujúci:

(i) 30 až 45 % objem, triacetínu, benzylbenzoanu alebo etyloleanu; a (ii) 55 až 70 % objem, acetylovaných monoglyceridov, propyl-dikaprylátov/dikaprinátov alebo kaprylových/kaprínových triglyceridov.
5. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že je prítomných 2,5 až 5 % w/v terapeutickej látky.
6. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je avermektin alebo milbemycín.
7. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že avermektínom je ivermektín, abamektín, ememektín, eprinomektín alebo doramektín a milbemycínom je moxidektín.
8. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je estrogén, progestín alebo androgén.
9. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, žeestrogénom, progestínom alebo androgénom je estradiolbenzoan, progesterón alebo trenbolónacetát.
10. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je kyselina nodulisporová alebo jej deriváty.
11. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je substituovaný pyridylmetylderivát alebo fenylpyrazol.
12. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je imidakloprid alebo fipronil.
13. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je COX-2 inhibítor.
14. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je v oleji rozpustné, nesteroidné protizápalové liečivo.
15. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je karprofén, flunixín, ketoprofén, meloxikam, naproxén alebo fenylbutazón.
16. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je regulátor rastu hmyzu.
17. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že terapeutickou látkou je diflubenzurón, lufenurón, metoprén, fenoxykarb, pyriproxyfén a cyromazín.
18. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje antioxidant alebo konzervačnú látku.
19. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že je prítomných 1 až 3,0 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja a hydrofóbny nosič obsahuje 40 % objem, triacetínu, benzylbenzoanu alebo etyloleanu a 60 % objem, acetylovaných monoglyceridov, propyldikaprylátov/dikaprinátov alebo kaprylových/kaprínových triglyceridov.
20. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) 1,0 až 5,0 % w/v avermektínovej zlúčeniny;

b) 1 až 3 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja, a

c) 30 až 45 % objem, triacetínu a 55 až 70 % objem, acetylovaných monoglyceridov.
21. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) 3,15 % w/v ivermektínu,

b) 1 % w/v hydrogenizovaného ricínového oleja, a

c) 40 % triacetínu a až do 60 % objem, acetylovaných monoglyceridov.
22. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje antioxidant.
23. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje konzervačnú látku.
24. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že uvedený antioxidant je vybraný z n-propylgalanu, BHA, BHT a monotioglycerolu.
25. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľanároku 23, v y z n a č u j ú c a sa tým, že uvedená konzervačná látka je vybraná z parabénov.
26. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje antioxidant vybraný z n-propylgalanu, BHA, BHT a monotioglycerolu.
27. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje konzervačné látky vybrané z parabénov.
28. Dlhodobo pôsobiaca injektovateľná formulácia podľa nároku 21, v y z n a č u j ú c a sa tým, že ďalej obsahuje BHT a jednu alebo viaceré konzervačné látky z parabénov.
29. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 6 na výrobu liečiva na parenterálne podávanie na prevenciu alebo liečenie parazitickej nákazy u hostiteľa.
30. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 1 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie parazitickej nákazy u hostiteľa na najmenej 42 dní.
31. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 2 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie parazitickej nákazy u hovädzieho dobytka na najmenej 42 dní.
32. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 21 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie parazitickej nákazy u hovädzieho dobytka na najmenej 42 dní.
33. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 10 na výrobu liečiva na parenterálne podávanie na liečenie alebo prevenciu zamorenia hmyzom na dlhý čas u hostiteľa.
34. Použitie podľa nároku 33, kde hmyzom sú blchy.
35. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 11 na výrobu liečiva na parenterálne podávanie na liečenie alebo prevenciu zamorenia hmyzom na dlhý čas u hostiteľa.
36. Použitie podľa nároku 35, kde injektovateľnou formuláciou ako terapeutickou látkou je imidakloprid alebo fipronil a hmyzom sú blchy.
37. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 8 na výrobu liečiva na podporu rastu zvierat.
38. Použitie jedinej dávky dlhodobo pôsobiacej injektovateľnej formulácie podľa nároku 14 na výrobu liečiva na liečenie zápalu, bolesti alebo horúčky po dlhý čas u hostiteľa.