JP3925900B2 - 水素化ヒマシ油を含有する持続性注射剤 - Google Patents
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Description
(発明の要旨)
本発明は、或る治療成分を含有する注射剤を水素化ヒマシ油と疎水性または水不混和性担体の組合せを用いて製造したときに見られる予期せぬ程長い作用期間に関する。すなわち、本発明の目的は、上記した長い治療効果を与えることである。別の目的は、前記持続性製剤中に使用され得る治療成分を示すことである。更に別の目的は、前記製剤中に使用され得る追加成分を提供することである。別の目的は、以下の記載から明らかとなるであろう。
【0002】
(発明の背景)
本発明の製剤中に使用される治療成分は、本発明に関わる当業者に公知である。本発明の製剤で考えられる治療成分のクラスには、殺虫薬、殺ダニ薬、殺寄生虫薬、成長エンハンサー、及び油溶性非ステロイド消炎剤(NSAIDS)が含まれる。上記したクラスに属する化合物の特定例には、例えばアベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール及びCOX−2阻害剤が含まれる。
【0003】
アベルメクチン及びミルベマイシンシリーズの化合物は、広範囲の内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫薬及び抗寄生虫薬である。前記シリーズに属する化合物は天然物であるかまたはその半合成誘導体である。これらの2シリーズの化合物の構造は密接に関連しており、両方とも複雑な16員大環状ラクトン環を有する。しかしながら、ミルベマイシンはラクトン環の13位にジサッカライド置換基を含まない。天然物のアベルメクチンはAlbers−Schonbergらの米国特許第4,310,519号明細書に記載されており、22,23−ジヒドロアベルメクチン化合物はChabalaらの米国特許第4,199,569号明細書に記載されている。アベルメクチンの、ヒト及び動物における使用に関する検討を含めた概説については、W.C.Campbell編、「イベルメクチン及びアバメクチン(Ivermectin and Abamectin)」、ニューヨークに所在のSpringer−Verlag(1989)発行を参照されたい。天然に存在するミルベマイシンは、Aokiらの米国特許第3,950,360号明細書及びS.Budavari編、「メルクインデックス(The Merck Index)」、第12版、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションに所在のMerck & Co.,Inc.(1996)発行に引用されている各種文献に記載されている。これらの化合物の半合成誘導体は当業界で公知であり、例えば米国特許第5,077,308号明細書、同第4,859,657号明細書、同第4,963,582号明細書、同第4,855,317号明細書、同第4,871,719号明細書、同第4,874,749号明細書、同第4,427,663号明細書、同第4,310,519号明細書、同第4,199,569号明細書、同第5,055,596号明細書、同第4,973,711号明細書、同第4,978,677号明細書及び同第4,920,148号明細書に記載されている。
【0004】
欧州特許出願第413,538号明細書は、アベルメクチン化合物及びトリアセチンを含有する注射剤に関する。欧州特許出願第535,734号明細書は、トリアセチンのような疎水性担体中にアベルメクチン化合物及び水素化ヒマシ油を含有する注射剤に関する。これらの欧州特許出願明細書に記載されている製剤は、最長42日までしか動物における外部及び内部寄生虫に対して有効でないと言われている。これらの明細書には、42日以上効果を得るために製剤の組成をどのように変更するかについては示唆も教示もされていない。
【0005】
ノズリスポル酸及びその誘導体は、当業者に公知の殺ダニ薬、殺寄生虫薬、殺虫薬及び駆虫薬である。これらの化合物は、ヒト及び動物における感染を治療または予防するために使用されている。これらの化合物は、例えば米国特許第5,399,582号明細書及び国際特許出願公開第96/29073号パンフレットに記載されている。更に、前記化合物は他の殺虫薬、殺寄生虫薬及び殺ダニ薬と一緒に投与され得る。こうした配合剤には、イベルメクチン、アベルメクチン及びエマメクチンを含めた上記したような駆虫薬、チアベンダゾール、フェバンテルまたはモランテルのような他の物質、フィプロニルのようなフェニルピラゾール、及びルフェヌロンのような昆虫成長制御剤が含まれる。この配合剤も本発明に包含される。
【0006】
通常、あらゆるクラスの殺虫薬が本発明で使用される。そのクラスの1例に、イミダクロプリドのような置換ピリジルメチル誘導体が含まれる。このクラスの物質は、例えば米国特許第4,742,060号明細書または欧州特許第892,060号明細書に記載されている。いずれの化合物を昆虫の特定感染を治療するための本製剤中に使用し得るかは当業者の技術レベルの範囲内である。
【0007】
フェニルピラゾールは、動物に寄生するあらゆる害虫、例えばマダニ、ノミ等のような吸血害虫に対して高い殺虫活性を有する別のクラスの殺虫薬である。このクラスの物質は無脊椎動物のγ−酪酸受容体に対して使用することにより昆虫を殺す。こうした物質は、例えば米国特許第5,567,429号明細書、同第5,122,530号明細書及び欧州特許第295,117号明細書に記載されている。いずれの化合物を本製剤中に使用し得るかを決定することは当業者の技術レベルの範囲内である。
【0008】
昆虫成長制御剤は、本製剤中に使用される殺虫薬及び殺ダニ薬の別のクラスである。このクラスに属する化合物は当業者に公知であり、広範囲の多種多様の化合物が含まれる。これらの化合物はすべて、害虫の発生または成長を妨げることにより作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第3,748,356号明細書、同第3,818,047号明細書、同第4,225,598号明細書、同第4,798,837号明細書、同第4,751,225号明細書、欧州特許第179,022号明細書または英国特許第2,140,010号明細書に記載されている。いずれの化合物を本製剤中に使用し得るかを決定することは当業者の技術レベルの範囲内である。
【0009】
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、当業者に公知の化合物類である。実際、エストロゲン及びプロゲスチンは最も広く処方されている薬物であり、例えば避妊または閉経後女性のホルモン補充療法において単独使用または併用されている。エストロゲン及びプロゲスチンは天然に存在するか合成されている。このクラスの化合物には、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体アンタゴニストも含まれる。タモキシフェン及びクロミフェンのような抗エストロゲンは乳ガン及び不妊症の治療に使用されている。抗プロゲスチンは避妊薬及び抗ガン剤として使用され、また陣痛を誘発または中絶するために使用されている。
【0010】
アンドロゲン及び抗アンドロゲンもコレステロールから生合成されるので、これらの化合物はエストロゲン及びプロゲスチンと構造的に関連している。これらの化合物の基本はテストステロンである。アンドロゲンは性機能不全症に対して使用され、筋肉の発達を促進させる。抗アンドロゲンは、例えば前立腺肥大、前立腺ガン、アクネ及び男性型脱毛症の管理において、また男性の性犯罪者の性欲を抑えるために使用されている。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、例えばJ.G.Handman及びL.Elimbird編「グッドマン及びギルマンの治療学の薬理的基礎(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、57〜60章、p.1411−1485、ニューヨークに所在のMcCraw Hill(1996)発行、またはW.O.Foye編「医化学の原理(Principles of Medicinal Chemistry)」、第2版、21章、p.495−559、フィラデルフィアに所在のLea & Febiger(1981)発行に記載されている。
【0011】
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンも、食用動物に対する成長促進剤として畜産分野で使用されている。前記クラスの化合物がウシ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ウサギ等の動物において成長促進ステロイドとして作用することは当業界で公知である。動物の成長を促進させるためのデリバリーシステムは、例えば米国特許第5,401,507号明細書、同第5,288,469号明細書、同第4,758,435号明細書、同第4,686,092号明細書、同第5,072,716号明細書及び同第5,419,910号明細書に記載されている。
【0012】
NSAIDSは当業界で公知である。このクラスに属する化合物には、サリチル酸誘導体、p−アミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸(フェナメート)、エノール酸及びアルカノンが含まれる。NSAIDSは、シクロオキシゲナーゼを可逆的もしくは非可逆的に阻害することによりプロスタグランジン生合成を干渉してその活性を発揮する。COX−2受容体を阻害することにより作用するCOX−2阻害剤もこの中に含まれる。このクラスの化合物は、鎮痛、解熱及び非ステロイド消炎作用を有する。このクラスに属する化合物は、例えばGoodman and Gilmanの27章、p.617−658、Foyeの22章、p.561−590、米国特許第3,896,145号明細書、同第3,337,570号明細書、同第3,904,682号明細書、同第4,009,197号明細書、同第4,223,299号明細書及び同第2,562,830号明細書に記載されており、特定化合物はメルクインデックスにも掲載されている。本発明では、油溶性化合物も考慮される。
【0013】
上記及び他の実施態様は、以下の発明の詳細な説明の欄に記載されているかまたはそこから自明である。
【0014】
(発明の詳細な説明)
本発明は、選択した特定治療成分及び治療適応症に応じてヒト及び動物薬中に使用するための持続性注射剤に関する。本発明の注射剤は、(a)例えば殺虫薬、殺ダニ薬、殺寄生虫薬、成長エンハンサー及び油溶性NSAIDSからなる群から選択される治療成分、(b)水素化ヒマシ油、及び(c)(i)トリアセチン、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはその組合せと(ii)アシル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドまたはその組合せからなる疎水性担体を含む。
【0015】
(a)例えばアベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、フェニルピラゾール及びCOX−2阻害剤からなる群から選択される治療成分、(b)水素化ヒマシ油、及び(c)(i)トリアセチン、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはその組合せと(ii)アセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドまたはその組合せからなる疎水性担体を含む持続性注射剤がより好ましい。
【0016】
本発明の製剤は作用期間をかなり延長させる。用語「アシル」は、カルボキシル基のOHが他の置換基で置換されている有機酸基、すなわちRが例えばC1−C10アルキル基、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族基であるRCOを意味する。アシル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びベンゾイルが含まれる。用語「延長した作用期間」は、治療成分の作用が治療成分を従来の慣用されている担体を用いて宿主に注射したときに通常得られる作用期間よりも長く続くことを意味する。一般的な注射剤が当業界で公知なので、当業者はこの用語の意味を容易に理解することができる。通常、治療成分、宿主及び病状に応じて、作用は120日まで〜180日までの期間延長させることができる。治療成分の作用が続く好ましい期間には、14〜180日、30〜150日、42〜140日、60〜90日が含まれる。理論に束縛されるつもりはないが、本製剤が組織中の血漿濃度を最高約2〜約24週間までの期間(約6、8、10、12、16及び20週間までの期間が観察された)有意に上昇させるので上記したような作用の増加が達成されると考えられる。アベルメクチン及びミルベマイシンに関して、本製剤は内部及び外部寄生虫に対して従来のアベルメクチンまたはミルベマイシン注射剤に比してかなり延長した作用期間を有することが判明した。また、アベルメクチン及びミルベマイシンを含む本製剤では、42日目の血漿レベルが従来の持続性製剤に比して有意に高く、よって全ての関連する寄生虫種に対して効果を生ずる。
【0017】
好ましい持続性注射剤は、(a)約1.0〜約10.0%w/vの治療成分、(b)約1〜約3%w/vの水素化ヒマシ油、及び(c)(i)約30〜約45%v/vのトリアセチン、安息香酸ベンジルまたはオレイン酸エチルと(ii)約55〜約70%v/vのアセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピルまたはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドからなる疎水性担体を含む。
【0018】
更に好ましくは、上記製剤には約1.0〜約5.0%w/vの治療成分が存在する。特に好ましい本製剤には約2.5〜約5.0%w/vの治療成分が存在する。
【0019】
本発明の特に好ましい持続性製剤は、(a)アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物、(b)水素化ヒマシ油、及び(c)トリアセチン及びアセチル化モノグリセリドを含む。
【0020】
特に好ましい実施態様では、持続性製剤は、(a)約1.0〜約5.0%w/vのアベルメクチンまたはミルベマイシン化合物、(b)約0.5〜約3.5%w/vの水素化ヒマシ油、及び(c)約30〜約45%v/vのトリアセチンと55〜約70%v/vのアセチル化モノグリセリドを含む。
【0021】
最も好ましい実施態様では、持続性製剤は、(a)3.15%w/vのイベルメクチン、(b)1%w/vの水素化ヒマシ油、及び(c)40%v/vのトリアセチンと60%v/vまでのアセチル化モノグリセリドを含む。
【0022】
本発明の別の態様は、適当な治療成分を含有する持続性注射剤を1回量投与することにより長期間に亘り寄生虫または昆虫侵襲の予防または治療を要する宿主における寄生虫または昆虫侵襲を予防または治療する方法を提供することである。典型的な前記期間は、治療成分、宿主及び治療適応症に応じて、例えば約1ヶ月まで〜約6ヶ月まで続く。作用の延長は約2ヶ月まで〜約5ヶ月まで続き、特に3ヶ月まで〜4ヶ月まで観察される。本発明の更に別の態様は、治療成分がエストロゲン、プロゲスチンまたはアンドロゲンである本発明の持続性製剤を1回量投与することにより動物の成長を促進させることである。本発明の別の態様は、治療成分が油溶性NSAIDSである本発明の製剤を1回量投与することにより炎症、痛みまたは発熱の治療を要する宿主において長期間にわたり炎症、痛みまたは発熱を治療する方法を提供することである。本発明の特に好ましい態様は、ウシに対して治療成分がアベルメクチンまたはミルベマイシンである本発明の持続性注射剤を1回量投与することによりウシにおける寄生虫侵襲を最低42日間予防または治療する方法を提供することである。
【0023】
本製剤で使用される治療成分には、すべて公知のアベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、油溶性NSAIDS、フェニルピラゾール、置換ピリジルメチル化合物、並びに昆虫成長制御剤として作用し、所期の用途のための本製剤と相容性である物質が含まれる。適用され得るならば、前記化合物のエステル及びアミド誘導体、並びにその塩形態も考えられる。上記したクラスの治療成分に属する特定化合物は当業者に公知である。また、特定の病状及び特定用量も当業者に公知である。
【0024】
アベルメクチン及びミルベマイシンは、共通して同一の16員大環状ラクトン環を有する。しかしながら、ミルベマイシンはラクトン環の13位にジサッカライド置換基を持たない。
【0025】
多くのアベルメクチン化合物が当業界で公知であるが、該化合物の代表的構造は以下の通りである:
【0026】
【化1】
上記式中、波線は22,23−位の単結合または二重結合を示し、
R1は、波線が単結合を示すときのみ存在するという条件で水素またはヒドロキシであり、
R2はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニルまたはC3−C8シクロアルキルであり、
R3はヒドロキシ、メトキシ、または=NOR5(ここで、R5は水素または低級アルキルである)であり、
R4は水素、ヒドロキシ、または
【0027】
【化2】
(ここで、R6はヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノである)
である。
【0028】
好ましい化合物は、アベルメクチンB1a/B1b(アバメチクン)、22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b(イベルメチクン)、及びアベルメクチンB1a/B1bの4”−アセチルアミノ−5−ケトキシミノ誘導体である。アバメチクン及びイベルメクチンは広スペクトルの抗寄生虫薬として認可されている。アバメクチン及びイベルメクチンの構造は以下の通りである:
【0029】
【化3】
アバメクチンでは波線は二重結合を指し、R1は存在せず、イベルメクチンでは波線は単結合を指し、R1は水素であり、
R2はイソプロピルまたはsec−ブチルである。
【0030】
アベルメクチンB1a/B1bの4”−アセチルアミノ−5−ケトキシミノ誘導体は、以下の構造式:
【0031】
【化4】
(式中、R2はイソプロピルまたはsec−ブチルである)
を有する。
【0032】
アベルメクチン物質は、通常、少なくとも80%のR2がsec−ブチルである化合物と20%以下のR2がイソプロピルである化合物の混合物として製造される。他の好ましいアベルメクチンには、エメメクチン、エピノメクチン及びドラメクチンが含まれる。ドラメクチンは米国特許第5,089,490号明細書及び欧州特許第214738号明細書に記載されている。この化合物は、以下の構造:
【0033】
【化5】
を有する。
【0034】
本発明の製剤では、イベルメクチンが特に好ましい。
【0035】
ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンα1の場合
【0036】
【化6】
である。
【0037】
特に好ましいミルベマイシンは、以下の構造:
【0038】
【化7】
を有するモキシデクチンである。この化合物は米国特許第5,089,490号明細書に記載されている。
【0039】
本発明で使用される殺虫薬は当業界で公知であり、この中には置換ピリジルメチル誘導体及びフェニルピラゾールが含まれる。特に好ましい置換ピリジルメチル誘導体はイミダクロプリドである。特に好ましいフェニルピラゾールは、化学名が5−アミノ−3−シアノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−4−トリフルオロメチルピラゾールであるフィプロニルである。フィプロニルは当業界で殺ノミ及びマダニ薬として公知である。昆虫成長制御剤も本発明の範囲の別の殺虫薬に含まれる。特に好ましい昆虫成長制御剤には、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、メトプレン、フェノキシカブ、ピリプロキシフェン及びシロマジンが含まれる。
【0040】
特定のエストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲン化合物は当業者に公知である。このクラスに属する特に好ましい化合物には、プロゲステロン、エストラジオール安息香酸及びトレンボロン酢酸が含まれる。
【0041】
油溶性NSAIDSも当業者に公知である。好ましいNSAIDSのクラスは、インドール、インデセン酢酸及びヘテロアリール酢酸である。特に好ましい化合物には、インドメタシン、ケトロラック、カプロフェン、フルニキシン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナプロキセン及びフェニルブタゾンが含まれる。
【0042】
水素化ヒマシ油は、主にヒドロキシステアリン酸のトリグリセリドからなる精製された水素化脱臭ヒマシ油である。水素化ヒマシ油は、水素化ヒマシ油の製造業者に公知の通常技術を用いて容易に製造され、1つの適当な形態の水素化ヒマシ油はNL Industriesから“Thixcin R”の商標で市販されている。理論に束縛されるつもりはないが、疎水性担体が注射部位から拡散した後蝋状の疎水性固体である水素化ヒマシ油は治療成分を捕捉して注射部位に残ると考えられる。この疎水性水素化ヒマシ油/治療成分マトリックスが長期間に亘り注射部位からゆっくり拡散する活性物質のデポ剤を形成する。水素化ヒマシ油は、本発明の製剤の約1%w/vを占める。
【0043】
本製剤の疎水性担体は、(i)トリアセチン、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはその組合せと(ii)アシル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピル、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドまたはその組合せとの混合物からなる。
【0044】
上記化合物及びそれらのソースは当業界で公知である。例えば、トリアセチン(グリセリルトリアセテートまたはグリセロールトリアセテート)及びアチセル化モノグリセリド(Quest Internationalから“Myvacet 9−45”の商標で市販)。本製剤中で使用される成分(i)対成分(ii)の比率は、通常45:55〜30:70、好ましくは約40:60である。水素化ヒマシ油、治療成分及び疎水性担体に加えて、本製剤は酸化防止剤及び保存剤のような他の不活性成分を含み得る。没食子酸プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)、モノチオグリセロール等のような酸化防止剤を本製剤に添加してもよい。酸化防止剤は、通常約0.01〜約2.0%w/vの量で本製剤に添加される。パラベン(メチルパラベン及び/またはプロピルパラベン)のような保存剤は、好適には約0.01〜約2.0%w/vの量で本製剤に使用される。
【0045】
本発明の持続性注射剤は、トリアセチン、安息香酸ベンジルまたはオレイン酸エチル中に治療成分及び他の不活性成分を含む溶液に対してアセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピルまたはカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中の水素化ヒマシ油分散物を添加し、均質になるまで液体を混合することにより製造され得る。持続性製剤は注射用に意図されているので、該製剤の滅菌が必要である。アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物を使用する状況では、これらの化合物はオートクレーブ温度で不安定であるので熱滅菌は通常避けられるべきである。こうした状況では、溶解固体を膜滅菌し、水素化ヒマシ油をγ滅菌することが好ましい。滅菌した水素化ヒマシ油を無菌的に製品中に分散し、次いで無菌的に包装する。
【0046】
本製剤は、化合物が水素化ヒマシ油及び疎水性担体の混合物中に溶解し得る限り、他の注射用化合物にも同等に適用され得る。本製剤において使用可能な別の化合物は、他の抗寄生虫薬、抗生物質、治療用ビタミン、無機サプリメント、及び長期間に亘り効果を持続させることにより治療効果を助ける他の物質である。そのような化合物も当業者に公知である。
【0047】
本発明の持続性製剤は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ等の温血動物に対して筋肉または皮下注射により投与される。治療成分の量は、各治療成分、治療する動物、病状及び病状の重篤度に依存する。これらの因子の決定は担当医の技術レベルの範囲内である。一般的に、前記製剤は通常約0.0005〜約50%w/vの治療成分を含有する。好ましい製剤は約0.01〜10%w/vの治療成分を含有するものであり、特に好ましい製剤は約2.5〜約5%w/vの治療成分を含有するものである。アベルメクチン及びミルベマイシンの場合、製剤は通常約0.1〜約2mg/kg、好ましくは約0.4〜約0.85mg/kg、最も好ましくは約0.6〜約0.7mg/kgの活性成分が投与されるように製造される。体重50kgの動物を治療するために約1mlの好ましい容量を投与すると、製剤は溶液1mlあたり約5〜約50mgの活性成分、または約0.5〜約10%w/v、好ましくは約2.5〜約5%w/vを含有する。しかしながら、化合物の活性及び治療する動物に応じて、約0.3%w/vという低量の活性成分を使用することもできる。ノズリスポル酸及びその誘導体の場合、約0.0005〜約5%w/vの活性化合物を含有する製剤が好ましい。
【0048】
本製剤は、長い治療期間を与える。アベルメクチン及びミルベマイシンの場合、内部及び外部寄生虫に対する活性が最低42日間組織を刺激することなく得られる。他の治療成分の長い治療期間は当業者により容易に決定され、治療成分、病状、宿主及び感染の重篤度により決められる。従来のトリアセチン中に水素化ヒマシ油を含有するアベルメクチン製剤は水素化ヒマシ油を含有しない製剤に比して長期に亘り血漿レベルを生じたが、42日目の血漿レベルはすべての関連寄生虫に対して有効なレベルに達していなかった。対照的に、アベルメクチンまたはミルベマイシンを用いる本製剤は42日目を過ぎても有意に高い血漿レベルを与える。また、本製剤は、マダニ及びヒトヒフバエに対してそれぞれ75日まで、140日まで有効である。
【0049】
下記実施例は本発明をより十分に理解するために提示する。これらの実施例は本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【0050】
実施例1
【0051】
【表1】
【0052】
三角フラスコ中の没食子酸n−プロピル及びイベルメクチンにトリアセチンを添加し、没食子酸n−プロピルがすべて溶解するまで混合した。Myvacet 9−45を50℃湯浴中の非ガラス製ビーカーに入れ、内容物の温度が50℃に達するまで分散ミキサーを用いて低速で混合した。次いで、Thixcin Rを混合Myvacet 9−45の渦の中にゆっくり添加した。Thixcin Rをすべて添加したら、ミキサーの速度をゆっくりと60rpmに上げ、20分間混合を継続した。湯浴からビーカーを外し、約25rpmで混合を継続させながら30℃まで放冷した。トリアセチン溶液をThixcin R/Myvacet 9−45混合物に添加し、液体を均質になるまで混合した。
【0053】
実施例2
【0054】
【表2】
【0055】
イベルメクチン、BHT、メチルパラベン及びプロピルパラベンをトリアセチン(800L)中に溶解し、溶液を攪拌機を備えた2000L容タンクに滅菌濾過した。Myvacet 9−45を、バッチ温度を60℃に維持し得、攪拌機を備え、滅菌粉末を無菌添加し得る150L容タンクに滅菌濾過した。γ滅菌した水素化ヒマシ油をMyvacet 9−45に分散し、分散液を50℃に加熱した後トリアセチン溶液に微細流動化装置を介して移した。液体を均質になるまで混合し、次いで低密度ポリエチレン容器に無菌包装した。
【0056】
実施例3
2種の製剤について、630μg/kg−体重の用量で1回皮下投与したイベルメクチンの血漿濃度をウシにおいて測定した。製剤Iは、3.15%のイベルメクチン、0.02%の没食子酸n−プロピル、1.5%のThixcin R及び100%までのトリアセチンを含む。製剤IIは実施例2に記載の組成を有する。製剤Iのために10匹の動物、製剤IIのために6匹の動物を使用した。平均血漿レベル(ng/ml)を下表に示す。
【0057】
【表3】
【0058】
製剤IIの平均血漿レベルは70日目で3ng/mlを超えていた。
【0059】
製剤Iの42日目血漿レベル(2ng/ml)は、3〜4ng/mlのイベルメクチン血漿レベルを必要とするクーペリア・オンコホラ及びネマトディルス属に対しては不十分な効果しか示さない。
【0060】
実施例4
大規模バッチの製造を容易にするために、下記方法を開発し、実施例2で製造した製品と同一の放出要件を満たす製品を得る。処方も実施例2と同一である。イベルメクチン、BHT、メチルパラベン及びプロピルパラベンをトリアセチンとMyvacet 9−45の混合物に溶解させる。溶液を滅菌濾過する。γ滅菌した水素化ヒマシ油を、インライン・エジュケータ/ホモジナイザーシステムを用いて滅菌溶液に無菌分散させる。前記インラインシステムはFlashblendシステムであり得る。生成物を加熱し、生成物温度が42〜50℃になるまでシステムを介して再循環させる。次いで、生成物を無菌包装する。
【0061】
本発明の好ましい実施態様を詳細に記載してきたが、添付の請求の範囲により規定される本発明は上記した特定例に限定されず、発明の趣旨または範囲を逸脱しない限り多くの自明の変更が可能である。
Claims (17)
- (a)治療成分としてアベルメクチン、(b)水素化ヒマシ油、及び(c)(i)トリアセチンと(ii)アシル化モノグリセリドからなる疎水性担体を含むことを特徴とする持続性注射剤。
- (a)1.0〜10.0%w/vのアベルメクチン、(b)0.3〜5%w/vの水素化ヒマシ油、及び(c)(i)30〜45%v/vのトリアセチンと(ii)55〜70%v/vのアセチル化モノグリセリドからなる疎水性担体を含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- 2.5〜5.0%w/vのアベルメクチンが存在することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- アベルメクチンがイベルメクチン、アバメクチン、エメメクチン、エプリノメクチンまたはドラメクチンでることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- 酸化防止剤または保存剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- 1〜3.0%w/vの水素化ヒマシ油が存在し、疎水性担体が40%v/vのトリアセチンと60%v/vのアセチル化モノグリセリドからなることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- (a)1.0〜5.0%w/vのアベルメクチン化合物、(b)1〜3%w/vの水素化ヒマシ油、及び(c)30〜45%v/vのトリアセチンと55〜70%v/vのアセチル化モノグリセリドを含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- (a)3.15%w/vのイベルメクチン、(b)1%w/vの水素化ヒマシ油、及び(c)40%v/vのトリアセチンと60%v/vまでのアセチル化モノグリセリドを含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- 酸化防止剤が没食子酸n−プロピル、BHA、BHT及びモノチオグリセロールから選択されることを特徴とする請求の範囲第5項に記載の持続性注射剤。
- 保存剤がパラベンから選択されることを特徴とする請求の範囲第5項に記載の持続性注射剤。
- 没食子酸n−プロピル、BHA、BHT及びモノチオグリセロールから選択される酸化防止剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第8項に記載の持続性注射剤。
- パラベンから選択される保存剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第11項に記載の持続性注射剤。
- BHT、及びパラベンから選択される1つ以上の保存剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第8項に記載の持続性注射剤。
- 宿主における寄生虫侵襲の予防または治療方法において使用するための請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- 宿主における寄生虫侵襲を最低42日間予防または治療する方法において使用するための請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤。
- ウシに対して請求の範囲第1項に記載の持続性注射剤を1回量投与することを特徴とするウシにおける寄生虫侵襲を最低42日間予防または治療する方法。
- ウシに対して請求の範囲第8項に記載の持続性注射剤を1回量投与することを特徴とするウシにおける寄生虫侵襲を最低42日間予防または治療する方法。
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