CZ295315B6 - Injekční prostředek - Google Patents
Injekční prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295315B6 CZ295315B6 CZ20002058A CZ20002058A CZ295315B6 CZ 295315 B6 CZ295315 B6 CZ 295315B6 CZ 20002058 A CZ20002058 A CZ 20002058A CZ 20002058 A CZ20002058 A CZ 20002058A CZ 295315 B6 CZ295315 B6 CZ 295315B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- long
- acting injectable
- therapeutic agent
- combination
- triacetin
- Prior art date
Links
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 42
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims abstract description 36
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- -1 caprylic/capric acid triglycerides Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 claims abstract description 20
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 claims abstract description 8
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 38
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 claims description 26
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 17
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical group C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims description 16
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 16
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 15
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 claims description 15
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 15
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 10
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 10
- UNCVXXVJJXJZII-QLETUHIQSA-N 1k1cu6363a Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/[C@@](C)([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@]1(C)[C@@H]2CC2=C1N1[C@@H](C(=C)C)C(=O)C3=C([C@@H](O)[C@@H]4C(OC(C)(C)C=C44)(C)C)C4=CC2=C31 UNCVXXVJJXJZII-QLETUHIQSA-N 0.000 claims description 9
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 9
- 229930187416 nodulisporic acid Natural products 0.000 claims description 9
- UNCVXXVJJXJZII-UHFFFAOYSA-N nodulisporic acid A Natural products C1CC2C(C)(C=CC=C(C)C(O)=O)C(O)CCC2(C)C2(C)C1CC1=C2N2C(C(=C)C)C(=O)C3=C(C(O)C4C(OC(C)(C)C=C44)(C)C)C4=CC1=C32 UNCVXXVJJXJZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 7
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 6
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 6
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 claims description 4
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 4
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 claims description 4
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical group [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 claims description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 claims description 3
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 claims description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2C1C1CCC(OC(=O)C)C1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005927 Pyriproxyfen Substances 0.000 claims description 2
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000775 cyromazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 claims description 2
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 claims description 2
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001332 trenbolone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 2
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 claims 1
- QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N diflubenzuron Chemical group FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 claims 1
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 claims 1
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJFHXUAZUGXQHD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2C(CC(=O)O)C=CC2=C1 Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2C(CC(=O)O)C=CC2=C1 DJFHXUAZUGXQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000202828 Dermatobia hominis Species 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- PDODBKYPSUYQGT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indene Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2CC=CC2=C1 PDODBKYPSUYQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N emamectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- JWKXVHLIRTVXLD-UHFFFAOYSA-N fipronil-desulfinyl Chemical group NC1=C(C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl JWKXVHLIRTVXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BMXXSXQVMCXGJM-UHFFFAOYSA-N pipamperone dihydrochloride Chemical group [Cl-].[Cl-].C1CC(C(=O)N)([NH+]2CCCCC2)CC[NH+]1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BMXXSXQVMCXGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem obsahuje a) terapeutický prostředek, zvolený ze skupiny insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek zvyšujících růst a nesteroidních protizánětlivých látek rozpustných v oleji, b) hydrogenovaný ricinový olej a c) hydrofobní nosič, obsahující i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.ŕ
Description
(57) Anotace:
Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem obsahuje a) terapeutický prostředek, zvolený ze skupiny insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek zvyšujících růst a nesteroidních protizánětlivých látek rozpustných v oleji, b) hydrogenovaný ricinový olej a c) hydrofobní nosič, obsahující i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.
CD
CO
ID
O ID σ> CM
N O
Injekční prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků s neočekávaně dlouhým trváním účinku, který se pozoruje v případě, že injekční prostředky s obsahem některých léčebných látek se připravují s použitím hydrogenovaného ricinového oleje a kombinace hydrofobního nebo s vodou nemísitelného nosiče. Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí prostředku s tímto prodlouženým terapeutickým účinkem. Popisují se terapeutické prostředky, které mohou být použity ve formulacích s dlouhodobým působením. Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí dalších složek, které mohou být v těchto formulacích použity. Další provedení budou zřejmá z následujícího popisu.
Dosavadní stav techniky
Terapeutické prostředky používané ve formulacích podle vynálezu jsou odborníkům v oboru známy. Mezi třídy terapeutických prostředků předpokládaných pro použití ve formulacích podle vynálezu patří insekticidy, akaricidy, paraziticidy, látky podporující růst a voleji rozpustná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID). Konkrétní třídy sloučenin spadajících do těchto skupin zahrnují například avermectiny, milbemyciny, kyselinu nodulisporovou a její deriváty, estrogeny, progestiny, androgeny, substituované pyridylmethylové deriváty, fenylpyrazoly a inhibitory COX-2.
Sloučeniny ze skupiny avermectinu a milbemycinu jsou silné antihelmintické a antiparazitické prostředky proti široké skupině vnitřních a vnějších parazitů. Sloučeniny z této skupiny jsou buď přírodní produkty, nebo jde o jejich polosyntetické deriváty. Struktura těchto dvou řad sloučenin je blízce příbuzná a obě tyto skupiny sdílejí komplexní šestnáctičlenný makrocyklický laktonový kruh; milbemyciny však neobsahují disacharidový substituent v poloze 13 laktonového kruhu. Přírodní produkty avermectiny se popisují v patentu US4 310519, Albers-Schonberg a další, a 22, 23-dihydroavermectinové sloučeniny se popisují v patentu Chabala a další, patent US 4 199 569. Obecná diskuse týkající se avermectinů, která zahrnuje také jejich použití u lidí a zvířat, je uvedena v publikaci „Ivermectin and Abamectin“, W. C. Campbell, vyd. Springer-Verlag, New York (1989). V přírodě se vyskytující milbemyciny se popisují v Aoki a další, patent US 3 950 360 stejně jako v různých odkazech citovaných v publikaci „The Měrek Index“, 12. vyd., S. Budavari, vyd. Měrek & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Polosyntetické deriváty těchto tříd sloučenin jsou v oboru dobře známé a popisují se například v patentu US 5 077 308, patentu US 4 859 657, patentu US 4 963 582, patentu US 4 855 317, patentu US 4 871 719, patentu US 4 874 749, patentu US 4 427 663, patentu US 4 310 519, patentu US 4 199 569, patentu US 5 055 596, patentu US 4 973 711, patentu US 4 978 677 a v patentu US 4 920 148.
Evropská patentová přihláška 413 538 se týká formulace pro injekční podávání obsahující avermectinovou sloučeninu a triacetin. Evropská patentová přihláška 535 734 se týká formulace pro injekční podávání obsahující avermectinovou sloučeninu a hydrogenovaný ricinový olej v hydrofobním nosiči, jako je triacetin. Uvádí se, že formulace v obou těchto evropských patentových přihláškách jsou účinné proti vnějším a vnitřním parazitům pouze u zvířat až 42 dnů. Žádná z těchto přihlášek nenavrhuje nebo neuvádí, jak je třeba farmaceutický prostředek upravit pro dosažení účinnosti delší než 42 dnů.
Kyselina nodulisporová a její deriváty patří do třídy akaricidních, antiparazitických, insekticidních a antihelmintických prostředků známých odborníkům v oboru. Tyto sloučeniny se používají pro léčení nebo prevenci u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny jsou popsány například v patentu US 5 399 582 a WO 96/29073. Navíc mohou být tyto sloučeniny podávány v kombinaci s jinými
-1 CZ 295315 B6 insekticidy, paraziticidy a akaricidy. Do těchto kombinací patří antihelmintické prostředky, jako jsou prostředky diskutované výše obsahující ivermectin, avermectin a emamectin, stejně jako jiné prostředky jako thiabendazol, febantel nebo morantel; fenylpyrazoly jako je fipronil; a regulátory hmyzího růstu, jako je lufenuron. Tyto kombinace jsou také uvažovány v rámci předkládaného vynálezu.
Obecně spadají do předkládaného vynálezu všechny třídy insekticidů. Jedním příkladem z této skupiny jsou substituované pyridylmethylové deriváty, jako je imidacloprid. Prostředky z této skupiny se popisují například v patentu US 4 742 060 nebo v EP 892 060. Odborníkům v oboru bude jasné, která jednotlivá sloučenina má být použita v prostředku podle vynálezu pro léčení konkrétní infekce nebo napadení hmyzem.
Fenylpyrazoly jsou další třídou insekticidů, které se vyznačují vynikající účinností proti všem hmyzím škůdcům včetně hmyzu sajícího krev jako jsou klíšťata, blechy apod., který parazituje na zvířatech. Tato třída sloučenin zabijí hmyz působením na receptor pro kyselinu gamamáselnou u bezobratlých. Tyto prostředky se popisují například v patentu US 5 567 429, patentu US 5 122 530 a EP 295 117. Odborník v oboru může dobře rozhodnout, které konkrétní sloučeniny mohou být v prostředcích podle vynálezu použity.
Další třídou insekticidů nebo akaricidů, které spadají do formulací podle vynálezu, jsou regulátory hmyzího růstu. Sloučeniny patřící do této skupiny jsou odborníkům dobře známy a patří sem široká skupina různých chemických tříd. Všechny tyto sloučeniny působí tím, že interferují s vývojem růstu hmyzích škůdců. Regulátory hmyzího růstu se popisují například v patentech US
748 356; 3 818 047; 4 225 598; 4 798 837; a 4 751 225 a vEP 179 022 nebo UK 2 140 010. Opět může odborník v oboru snadno rozhodnout, která z těchto sloučenin může být v prostředku podle vynálezu použita.
Mezi estrogeny, progestiny a androgeny patří skupiny chemických sloučenin, které jsou také odborníkům v oboru dobře známy. Estrogeny a progestiny patří ve skutečnosti mezi nejrozsáhleji předepisovaná léčiva a používají se například samostatně nebo v kombinacích pro antikoncepci nebo hormonální substituční terapii u žen po menopauze. Estrogeny a progestiny se vyskytují v přírodě nebo se připravují synteticky. Do této skupiny sloučenin také patří sloučeniny s antagonistickým účinkem na receptory estrogenu nebo progesteronu. Antiestrogeny jako je tamoxifen a klomifen se používají pro léčbu rakoviny prsu a neplodnosti. Antiprogestivní látky se používají jako antikoncepční prostředky a léky proti rakovině stejně jako pro indukci porodu nebo ukončení těhotenství.
Androgeny a antiandrogeny jsou strukturně příbuzné k estrogenům a progestinům, protože se vytvářejí biosyntézou z cholesterolu. Tyto sloučeniny jsou založeny na testosteronu. Androgeny se používají pro hypogonadismus a pro podporu vývinu svalů. Antiandrogeny se používají například pro zvládnutí hyperplasie a karcinomu prostaty, akné a plešatosti mužského typu, stejně jako pro inhibici sexuálního posunu u mužů s násilnickými sklony. Estrogen, progestiny a androgeny se popisují například v „Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics“, 9. vydání, J. G. Handman a L. Elimbird, ed., kap. 57 až 60, str. 1411 - 1485, McGraw Hill, New York (1996) nebo v „Principles of Medicinal Chemistry“, 2. vydání, W. O. Foye, ed., kap. 21, str. 495 - 559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).
Estrogeny, progestiny a androgeny se také používají při chovu zvířat jako látky podporující růst u zvířat určených pro konzumaci. V oboru je známo, že tyto látky působí jako steroidy podporující růst u zvířat jako je hovězí dobytek, ovce, vepři, drůbež, králíci atd. Systémy pro dávkování pro podporu růstu zvířat se popisují například v patentech US 5 401 507, 5 288 469, 4 758 435,
686 092, 5 072 716 a 5 419 910.
Látky NSAID jsou v oboru také dobře známé. Tato skupina sloučenin zahrnuje deriváty kyseliny salicylové, deriváty paraaminofenolu, kyseliny indol- a indenoctové, kyseliny heteroaryloctové,
-2CZ 295315 B6 kyseliny arylpropionové, kyseliny anthranilové (fenamáty), kyseliny enolové a alkanony. Látky NSAID působí přes zásah do mechanizmu biosyntézy prostaglandinu tím, že vratně nebo nevratně inhibují cyklooxygenázu. Patří sem také inhibitory COX-2, které působí přes inhibici receptoru COX-2. Sloučeniny z této skupiny mají analgetické, antipyretické a nesteroidní protizánětlivé vlastnosti. Sloučeniny z této skupiny se popisují například v kapitole 27 publikace Goodmana a Gilmana na str. 617 až 658 nebo v kapitole 22 Foye na str. 561 až 590 stejně jako v patentech US 3 896 145; 3 337 570; 3 904 682; 4 009 197; 4 223 299; a 2 562 830 a patří sem také specifické látky uvedené v Merckově Indexu. Předkládaný vynález považuje tyto sloučeniny za rozpustné v oleji.
Tato a další provedení se popisují nebojsou zřejmá z následujícího podrobného popisu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká injekčního prostředku pro použití v humánním a veterinárním lékařství s dlouhodobým působením v závislosti na zvoleném konkrétním terapeutickém prostředku a léčené indikaci. Prostředky podle vynálezu obsahuje:
a) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny například insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek podporujících růst a v oleji rozpustných nesteroidních protizánětlivých látek, NSAID
b) hydrogenovaný ricinový olej, a
c) hydrofobní nosič obsahující:
(i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo j ej ich kombinaci, (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty a triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové.
Injekční prostředky s dlouhodobým působením výhodněji obsahují (a) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny například avermectinů, milbemycinů, kyseliny nodulisporové a jejích derivátů, estrogenů, progestinů, androgenů, fenylpyrazolů a inhibitorů COX-2, (b) hydrogenovaný ricinový olej, a (c) hydrofobní nosič obsahující:
(i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát, nebo jejich kombinaci, (ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty nebo triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.
Formulace podle předkládaného vynálezu podstatně prodlužují trvání účinku. Pod termínem „acyl“ mají přihlašovatelé na mysli skupinu organické kyseliny, ve které je skupina OH karboxylové skupiny nahrazena nějakým jiným substituentem; tj. RCO, kde R je například Ci-Cio-alkylová skupina nebo karbocyklická aromatická nebo heteroaromatická skupina. Mezi příklady těchto skupin patří acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl a benzoyl. Termín „prodloužené trvání účinku“ znamená, že účinky terapeutického prostředku trvají déle než po dobu, která se normálně dosahuje při injekci terapeutického prostředku hostiteli, s použitím běžného nosiče podle dosavadního stavu techniky. Protože běžné injekční prostředky jsou v oboru dobře známé, zkušený odborník může tomuto termínu snadno porozumět. Obecně může
-3 CZ 295315 B6 být účinnost prodloužena v závislosti na prostředku, hostiteli a stavu onemocnění po dobu až do 120 dnů do až 180 dnů. Výhodné období, po které je trvání působení prostředku prodlouženo, zahrnuje dobu od 14 dnů do 180 dnů, 30 dnů až 150 dnů, 42 dnů až 120 dnů a 60 dnů až 90 dnů. Aniž by si autoři přáli být vázáni teorií, předpokládá se, že toto prodloužení účinnosti se dosahuje proto, že formulace podle vynálezu významně zvyšují plazmatickou koncentraci ve tkáni po prodloužené období až do přibližně 2 týdny až přibližně 24 týdnů, přičemž jsou pozorována časová období až do přibližně 6, 8, 10, 12, 16 a 20 týdnů. Co se týče avermectinů a milbemycinů bylo zjištěno, že předkládané formulace mají podstatně prodlouženou dobu trvání účinku proti vnitřním a vnějším parazitům ve srovnání s injekčními prostředky s obsahem avermectinů nebo milbemycinů podle dosavadního stavu techniky. Navíc poskytují předkládané formulace pro avermectin a milbemycin podstatně vyšší koncentrace v plazmě 42. den než předcházející dlouhodobě působící formulace, čímž se dosahuje účinnosti pro všechny citlivé druhy parazitů.
Výhodný injekční prostředek s dlouhodobým působením obsahuje:
(a) přibližně 1,0 až přibližně 10,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku, (b) přibližně 1 až přibližně 3 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a (c) hydrofobní nosič obsahující (i) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu; benzylbenzoátu nebo ethyloleátu; a (ii) přibližně 55 až 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.
Ještě výhodnější jsou výše uvedené formulace, ve kterých je přítomno přibližně 1,0 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku. Zvláště výhodné jsou formulace podle vynálezu, ve kterých je přítomno přibližně 2,5 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku.
Zvláště výhodná formulace podle předkládaného vynálezu s dlouhodobým působením obsahuje:
(a) sloučeninu avermectinů nebo milbemycinů, (b) hydrogenovaný ricinový olej, a (c) triacetin a acetylované monoglyceridy.
Ve zvláště výhodném provedení obsahuje formulace podle předkládaného vynálezu s dlouhodobým působením:
(a) přibližně 1,0 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem sloučeniny avermectinů nebo milbemycinů, (b) přibližně 0,5 až přibližně 3,5 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a (c) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu a přibližně 55 až přibližně 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů.
V nej výhodnějším provedení obsahuje formulace s dlouhodobým působením:
(a) 3,15 % hmotnost/objem ivermectinu, (b) 1 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a
-4CZ 295315 B6 (c) 40 % objemových triacetinu a až do 60 % objemových acetylovaných monoglyceridů.
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu pro prevenci nebo léčení napadení parazity nebo hmyzem u hostitele v případě potřeby po prodloužené období podáním jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým působením, přičemž tento prostředek obsahuje příslušný terapeutický prostředek. Délka trvání je například až do přibližně jednoho měsíce až přibližně šesti měsíců v závislosti na účinné látce, hostiteli a indikaci. Byla pozorována prodloužení účinku trvající od až do přibližně 2 měsíců do přibližně 5 měsíců a zvláště od až do 3 měsíců do až 4 měsíců. Další provedení předkládaného vynálezu spočívá v podpoře růstu zvířat podáním jediné dlouhodobě působící formulace podle předkládaného vynálezu, kde terapeutickým prostředkem je estrogen, progestin nebo androgen.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob léčení zánětu, bolesti nebo horečky u hostitele po prodloužené období v případě potřeby podáním jediné dávky formulace podle předkládaného vynálezu, kde terapeutickými prostředky jsou látky NSAID rozpustné v oleji. Zvláště výhodným provedením vynálezu je způsob prevence nebo léčení napadení dobytka parazity minimálně po dobu 42 dnů, který zahrnuje podání uvedenému dobytku jediné dávky dlouhodobě působícího injekčního prostředku podle předkládaného vynálezu, kde terapeutickým prostředkem je avermectin nebo milbemycin.
Mezi terapeutické prostředky používané ve formulacích podle vynálezu patří všechny známé avermectiny, milbemyciny, kyselina nodulisporová a její deriváty, estrogeny, progestiny, androgeny, v oleji rozpustné látky NSAID, fenylpyrazoly, substituované pyridylmethylové sloučeniny a prostředky, které působí jako regulátory hmyzího růstu, a které jsou kompatibilní ve formulacích podle vynálezu pro zamýšlené použití. Spadají sem také esterové a amidové deriváty těchto sloučenin tam, kde jsou použitelné stejně jako formy solí. Konkrétní sloučeniny patřící do terapeutických prostředků jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Podobně bude odborníkovi v oboru dobře známo konkrétní onemocnění, stejně jako použitelná dávka.
Avermectiny a milbemyciny sdílejí stejný společný šestnáctičlenný makrocyklický laktonový kruh; milbemyciny však nemají disacharidový substituent v poloze 13 laktonového kruhu.
I když je v oboru známo mnoho avermectinových sloučenin, reprezentativní struktura této skupiny sloučenin má následující obecný vzorec:
kde přerušovaná čára označuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu v poloze 22,23;
Ri je atom vodíku nebo hydroxy za podmínky že Ri je přítomno pouze v případě, kdy přerušovaná čára označuje jednoduchou vazbu;
R2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku;
R3 je hydroxy, methoxy nebo =NOR5, kde R5 je atom vodíku nebo nižší alkyl; a
R4 je atom vodíku, hydroxy nebo skupina
kde Ré je hydroxy, amino, mono- nebo di- nižší alkylamino nebo nižší alkanoylamino.
Výhodné sloučeniny jsou avermectin Bla/Blb (abamectin), 22,23-dihydroavermectin Bla/Blb (ivermectin) a 4-acetylamino-5-ketoximinoderivát avermectinu Bla/Blb. Jak abamectin, tak i ivermectin jsou schválené antiparazitické prostředky se širokým spektrem účinku. Struktury abamectinu a ivermectinu jsou následující:
OH kde pro abamectin znamená přerušovaná čára dvojnou vazbu a skupina Ri není přítomna a pro ivermectin znamená přerušovaná čára jednoduchou vazbu a R] je atom vodíku; a
R2 je izopropyl nebo .se£-butyl.
-6CZ 295315 B6
4-acetylamino-5-ketoximinoderiváty avermectinu Bla/Blb mají následující strukturní vzorec:
kde R2 je izopropyl nebo sek-butyl.
Avermectinové produkty se obvykle připravují jako směs alespoň 80 % sloučeniny, kde R2 je sek-butyl a ne více než 20 % sloučeniny, kde R2 je izopropyl. Další výhodné avermectiny zahrnují ememectin, epinomectin a doramectin. Doramectin se popisuje v patentu US 5 089 490 a EP 21473 8. Tato sloučenina má následuj ící strukturu:
ίο V předkládaném vynálezu je zvláště výhodný ivermectin.
Reprezentativní struktura pro milbemycin je struktura pro milbemycin a,:
Zvláště výhodný milbemycin je moxidectin, kteiý má následující strukturu:
Sloučenina je popsána v patentu US 5 089 490.
Insekticidy uvažované v předkládaném vynálezu jsou také v oboru dobře známé a mezi tyto sloučeniny patří substituované pyridylmethylové deriváty a fenylpyrazoly. Zvláště výhodný substituovaný pyridylmethylový derivát je imidacloprid. Zvláště výhodný fenylpyrazol je fípronil, jehož chemický název je 5-amino-3-kyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4trifluormethylpyrazol.
Fipronil je v oboru dobře známý jako prostředek proti blechám a klíšťatům. Mezi další insekticidy zahrnuté do vynálezu patří regulátory hmyzího růstu. Mezi zvláště výhodné regulátory hmyzího růstu patří difluorbenzuron, lufenuron, methopren, fenoxycarb, pyriproxyfen a cyromazin.
Konkrétní estrogenové, progestinové a androgenové sloučeniny jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Zvláště výhodné sloučeniny z této třídy zahrnují progesteron, estradiolbenzoát a trenbolonacetát.
V oleji rozpustné látky NSAID jsou odborníkům také dobře známé. Výhodnými třídami těchto látek NSAID jsou indol- a indenoctové kyseliny a heteroaryloctové kyseliny. Mezi zvláště
-8CZ 295315 B6 výhodné sloučeniny patří indomethacin, ketorolac, caprofen, flunixin, ketoprofen, meloxicam, naproxen a fenylbutazon.
Hydrogenovaný ricinový olej je čištěný, hydrogenovaný a zápachu zbavený ricinový olej složený hlavně z triglyceridu kyseliny hydroxystearové. Hydrogenovaný ricinový olej se snadno připravuje použitím normálních technik známých odborníkům v oboru pro výrobu hydrogenovaných ricinových olejů a jednou z vhodných forem hydrogenovaného ricinového oleje je forma dostupná komerčně pod obchodním názvem „Thixcin R“ z firmy NL Industries. Aniž by si autoři přáli být vázáni teorií, zdá se, že hydrogenovaný ricinový olej jako voskovitá hydrofobní pevná látka zůstane na místě injekce a zachycuje terapeutický prostředek po dufuzi hydrofobního nosiče z místa injekce. Právě tato matrice hydrofobní hydrogenovaný ricinový olej/terapeutický prostředek vytváří „zásobu“ účinné látky, která z místa injekce pomalu difunduje po delší dobu. Hydrogenovaný ricinový olej tvoří přibližně 1 % hmotnost/objem formulace podle vynálezu.
Hydrofobní nosič podle předkládaného vynálezu obsahuje směs (i) triacetinu, benzylbenzoátu, ethyloleátu nebo jejich kombinací; a (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty nebo triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.
Tyto sloučeniny stejně jako jejich zdroje jsou v oboru dobře známé. Například triacetin (glyceryltriacetát nebo glyceroltriacetát) a acetylované monoglyceridy (dostupné pod obchodním názvem „Myvacet 9-45“ od firmy Quest Intemational). Poměr složky (i) ke složce (ii) použité v předkládaném prostředku je obecně od 45:55 do 30:70; s výhodou je tento poměr přibližně 40:60. Navíc k hydrogenovanému ricinovému oleji, terapeutickému prostředku a hydrofobnímu nosiči může formulace obsahovat jiné inertní složky, jako jsou antioxidanty a/nebo ochranné látky. Do formulace podle vynálezu může být přidán antioxidant jako je propylgalát, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen), monothioglycerol apod. Antioxidanty se obecně do prostředku přidávají v množství od přibližně 0,01 do přibližně 2,0% hmotnost/objem. Ochranné látky jako jsou parabeny (methylparaben a/nebo propylparaben) se v prostředku vhodně používají v množstvích od přibližně 0,01 do přibližně 2,0% hmotnost/objem.
Injekční prostředek s dlouhodobým působením podle předkládaného vynálezu může být vyroben přidáním disperze hydrogenovaného ricinového oleje v acetylovaných monoglyceridech, propyldikaprylátech/dikaprátech nebo triglyceridech kyseliny kapiylové/kapronové k roztoku obsahujícímu terapeutický prostředek a jakékoli jiné inertní složky v triacetinbenzylbenzoátu nebo ethyloleátu a smísením směsi až do dosažení homogenity. Protože prostředek s dlouhodobým působením je určený pro injekční podávání, je nutné, aby byl sterilní. Sterilizace teplem se obecně nepoužívá v situaci, kdy jsou složkou prostředku avermectinové nebo milbemycinové sloučeniny, protože tyto sloučeniny jsou při teplotách v autoklávu nestabilní. V těchto případech je výhodnější membránová sterilizace pro rozpuštěné pevné látky a sterilizace zářením gama pro hydrogenovaný ricinový olej. Sterilní hydrogenovaný ricinový olej se asepticky disperguje v produktu a ten se potom asepticky balí.
Formulace podle předkládaného vynálezu je použitelná také pro jiné sloučeniny používané pro injekční podávání, pokud jsou tyto sloučeniny rozpustné ve směsi hydrogenovaného ricinového oleje a hydrofobního nosiče. Další sloučeniny, které mohou být v předkládané formulaci použity, jsou jiné antiparazitické prostředky a antibiotika, vitaminové a minerální doplňky s léčebným účinkem a jiné prostředky, u kterých je možno jejich léčebnému účinku napomoci jejich podáváním po delší dobu. Tyto sloučeniny by opět byly známé odborníkovi v oboru.
Prostředky s dlouhodobým působením podle vynálezu se podávají teplokrevným živočichům jako jsou lidé, hovězí dobytek, ovce, vepři, kočky, psi, koně apod. intramuskulámí nebo
-9CZ 295315 B6 subkutánní injekcí. Množství terapeutické látky závisí na jejím druhu, léčeném živočichu, stavu onemocnění a vážnosti stavu onemocnění. Určení těchto faktorů je na ošetřujícím odborníkovi. Obecně obsahuje takový prostředek normálně přibližně 0,005 až přibližně 50 % hmotnost/objem terapeutického prostředku. Výhodné formulace obsahují přibližně 0,01 až 10 % hmotnost/objem terapeutického prostředku a zvláště výhodné formulace obsahují přibližně 2,5 až přibližně 5 % hmotnost/objem terapeutického prostředku. Pro avermectiny a milbemyciny se budou obecně připravovat formulace pro podávání od přibližně 0,1 do přibližně 2 mg/kg, s výhodou od přibližně 0,4 do přibližně 0,85 mg/kg a nejvýhodněji od přibližně 0,6 do přibližně 0,7 mg/kg účinné složky. Výhodný objem dávky je přibližně 1 ml pro ošetření přibližně 50 kg tělesné hmotnosti, přičemž prostředek obsahuje od přibližně 5 do přibližně 50 mg účinné látky na mililitr roztoku nebo přibližně 0,5 až přibližně 10 % hmotnost/objem, s výhodou přibližně 2,5 až přibližně 5 % hmotnost/objem. V závislosti na účinnosti sloučeniny a léčeném živočichovi jsou použitelné již dávky přibližně 0,3 % hmotnost/objem účinné složky. Pro kyselinu nodulisporovou a její deriváty je výhodný prostředek obsahující přibližně 0,005 až přibližně 5 % hmotnost/objem účinné sloučeniny.
Předkládaný vynález poskytuje prodlouženou dobu léčení. Pro avermectiny a milbemyciny se dosáhne minimálně 42 dnů účinnosti proti endo- a ektoparazitům, aniž by bylo způsobeno podráždění tkáně. Prodloužená doba pro další terapeutické prostředky může být snadno určena odborníkem v oboru a je určována takovými faktory jako je terapeutický prostředek, stav onemocnění, hostitel a vážnost infekce. I když výše uvedené formulace obsahují avermectin a hydrogenovaný ricinový olej v triacetinu poskytovaly delší trvání hladin v plazmě ve srovnání s formulací bez hydrogenovaného ricinového oleje, nebyly dosaženy hladiny v plazmě účinné proti všem parazitickým druhům 42. den. Naopak předkládaný prostředek používají avermectiny nebo milbemyciny překvapivě poskytuje významně vyšší koncentrace v plazmě i v den 42 a dále. Předkládaný prostředek je také účinný proti klíšťatům a druhu Dermatobia hominis po dobu až 75, popřípadě 140 dnů.
Následující příklady se poskytují pro úplnější porozumění vynálezu. Nemají však být považovány za omezení vynálezu.
Použité zkratky: Thixcin R - hydrogenovaný ricinový olej
Myvacet 9-45 - acetylované monoglyceridy
BHA - butylovaný hydroxyanisol BHT - butylovaný hydroxytoluen
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Materiál | % | Množství |
| Ivermectin | 3,15 % hmotnostních | 17,6 g |
| n-propylgalát | 0,02 % hmotnostních | 0,10 g |
| Thixcin R | 1,0 % hmotnostních | 5,0 |
| triacetin | 40,0 % hmotnostních | 200,0 g |
| Myvacet 9-45 | do 100 % hmotnostních | do 500,0 g |
Triacetin byl přidán k n-propylgalátu a ivermectinu v Erlenmyerově baňce a směs byla míchána až do rozpuštění veškerého n-propylgalátu. Myvacet 9-45 byl vložen do neskleněné kádinky ve vodní lázni ohřáté na 50 °C a míchán při nízké rychlosti dispergačním míchadlem, dokud nedosáhla teplota směsi 50 °C. Thixcin R byl potom pomalu přidán do míchaného materiálu Myvacet 9-45. Když byl přidán veškerý Thixcin R, rychlost míchadla byla pomalu zvýšena na 60 ot/min a míchání pokračovalo 20 min. Kádinka byla vyjmuta z vodní lázně a ponechána
-10CZ 295315 B6 ochladit na 30 °C, přičemž míchání pokračovalo při přibližně 25 ot/min. Roztok triacetinu byl přidán ke směsi Thixcin R/Myvacet 9-45 a kapaliny byly míchány až do homogenity.
Příklad 2
| Materiál | % | Množství/2000 |
| Ivermectin | 3,15 % hmotnostních | 63,0 kg |
| triacetin | 40,0 % objemových | 800,0 1 |
| hydrogenovaný | 1,0 % hmotnostních | 20,0 kg |
| ricinový olej | ||
| BHT | 0,02 % hmotn./obj. | 0,4 kg |
| methylparaben | 0,18 % hmotn./obj. | 3,6 kg |
| propylparaben | 0,02 % hmotn./obj. | 0,4 kg |
| Myvacet 9-45 | do 100 % objemových | do 1200,0 1 |
Ivermectin, BHT, methyl- a propylparaben byly rozpuštěny v 800 1 triacetinu a roztok byl sterilně přefiltrován do zásobníku o objemu 2000 1 opatřeného míchadlem. Myvacet 9-45 byl sterilně zfíltrován do 150 1 zásobníku schopného udržovat teplotu obsahu 60 °C a opatřeného míchadlem a možností aseptického přidávání sterilního prášku. V hydrogenovaném ricinovém oleji byl dispergován Myvacet 9-45 sterilizovaný zářením gama a disperze byla zahřívána na 50 °C, potom převedena do roztoku triacetinu pomocí mikrofluidizéru. Kapaliny byly míchány až do homogenity a asepticky baleny do zásobníků z polyethylenu s nízkou hustotou.
Příklad 3
U hovězího dobytka byly určovány plazmatické koncentrace ivermectinu podaného jednorázově subkutánně v dávce 630 pg/kg tělesné hmotnosti ve dvou formulacích: formulace I obsahuje ivermectin 3,15 %, n-propylgalát 0,02 %, Thixcin R 1,5 % a triacetin do 100 %; formulace II má složení uvedené v příkladu 2. Střední plazmatické hladiny (ng/ml) se uvádějí v následující tabulce:
Formulace3
I80
II21
Dny po podání
14__________2128
106
2216
3542
139
Střední koncentrace v plazmě pro formulaci II byla 70. den vyšší než 3 ng/ml.
Hladina formulace I v plazmě 42. den (2 ng/ml) není dostatečně účinná proti Cooperia onocophora a Nematodirus, kdy jsou nutné plazmatické koncentrace ivermectinu 3 až 4 ng/ml.
Příklad 4
Pro umožnění výroby ve velkém měřítku byl vyvinut následující způsob, který poskytuje produkt splňující stejné požadavky na uvolňování jako produkt vyrobený v příkladu 2. Složení je také stejné jak bylo použito v příkladu 2. Ivermectin, BHT, methyl- a propylparaben se rozpustí ve směsi triacetinu a Myvacetu 9-45. Roztok se sterilně zfíltruje. Ve sterilním roztoku se asepticky disperguje hydrogenovaný ricinový olej sterilizovaný zářením gama použitím in-line systému ejektor/homogenizátor. Takovým in-line systémem může být systém typu Flashblend. Produkt se zahřívá a recirkuluje systémem až do dosažení teploty produktu od 42 do 50 °C. Výrobek se potom asepticky balí.
-11 CZ 295315 B6
I když byla nyní podrobně popsána výhodná provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že vynález definovaný v přiložených nárocích není omezen konkrétními detaily uvedenými v popisu a je možno mnoho zjevných variací, aniž by došlo k odchýlení od podstaty nebo rozsahu vynálezu.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem, vy z n ač uj í c í se t í m , že obsahujea) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek zvyšujících růst a nesteroidních protizánětlivých látek rozpustných v oleji,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty a triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.
- 2. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem, v y z n a č u j í c i se t í m , že obsahujea) terapeutický prostředek, zvolený ze skupiny avermectinů, milbemycinů, kyseliny nodulisporové a jejich derivátů, estrogenů, progestinů, androgenů, substituovaných pyridylmethylových derivátů, fenylpyrazolů a inhibitorů COX-2,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.
- 3. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahujea) 1,0 až 10,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku,b) 0,3 až 5 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje,c) hydrofobní nosič, obsahujícíi) 30 až 45 % objemových triacetinu, benzylbenzoátu nebo ethyloleátu, ii) 55 až 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.-12CZ 295315 B6
- 4. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahujea) 1,0 až 10 % hmotnost/objem terapeutického prostředku,b) 0,3 až 5 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje,c) hydrofobní nosič, obsahujícíi) 30 až 45 % objemových triacetinu, benzylbenzoátu nebo ethyloleátu, ii) 55 až 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.
- 5. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2,5 až 5 % hmotnost/objem terapeutického prostředku.
- 6. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako terapeutický prostředek avermectin nebo milbemycin.
- 7. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako avermectin obsahuje ivermectin, abamectin, ememectin, eprinomectin nebo doramectin a jako milbemycin obsahuje moxidectin.
- 8. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje estrogen, progestin nebo androgen.
- 9. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako estrogen, progestin nebo androgen obsahuje estradiolbenzoát, progesteron nebo trenbolonacetát.
- 10. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje kyselinu nodulisporovou nebo její deriváty.
- 11. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje substituovaný pyridylmethylový derivát nebo fenylpyrazol.
- 12. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 11,vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje imidacloprid nebo fínpronil.
- 13. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje inhibitor COX-2.
- 14. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje nesteroidní protizánětlivou látku, rozpustnou v oleji.
- 15. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje caprofen, flunixin, ketoprofen, meloxicam, naproxen nebo fenylbutazon.
- 16. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje regulátor růstu hmyzu.-13 CZ 295315 B6
- 17. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 16, vyznačující se tím, že jako terapeutický prostředek obsahuje diflubenzuron, lufenuron, methopren, fenoxycarb, pyriproxyfen nebo cyromazin.
- 18. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant nebo ochrannou látku.
- 19. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 3,0 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje a hydrofobní nosič obsahuje 40 % objemových triacetinu, benzylbenzoátu nebo ethyloleátu a 60 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.
- 20. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje:a) 1,0 až 5,0 % hmotnost/objem avermectinové sloučeniny,b) 1 až 3 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového olejec) 30 až 45 % objemových triacetinu a 55 až 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů.
- 21. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyzn ač u j ící se tím, že obsahujea) 3,14 % hmotnost/objem ivermectinu,b) 1 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje ac) 40 % objemových triacetinu a až 60 % objemových acetylovaných monoglyceridů.
- 22. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant.
- 23. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje ochrannou látku.
- 24. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje antioxidant ze skupiny n-propylgallát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen a monothioglycerol.
- 25. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 23, vy z n a č uj í c í se tím, že se ochranná látka volí z parabenů.
- 26. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant ze skupiny n-propylgallát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen a monothioglycerol.
- 27. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 26, vyznačující se tím, že dále obsahuje ochranné látky zvolené z parabenů.
- 28. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 21,vyznačující se tím, že dále obsahuje butylovaný hydroxytoluen a jednu nebo více ochranných látek ze skupiny parabenů.-14CZ 295315 B6
- 29. Použití kombinace, obsahujícía) terapeutický prostředek, zvolený ze skupiny avermectin nebo milbemycin,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci pro výrobu injekčního prostředku pro prevenci nebo léčení napadení parazity.
- 30. Použití kombinace, obsahujícía) terapeutický prostředek, zvolený ze skupiny insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek zvyšujících růst a nesteroidních protizánětlivých látek rozpustných v oleji,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci pro výrobu injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem minimálně 42 dnů po jedné dávce pro prevenci nebo léčení napadení parazity.
- 31. Použití kombinace, obsahujícía) terapeutický prostředek, zvolený ze skupiny avermectinů, milbemycinů, kyseliny nodulisporové a jejích derivátů, estrogenů, progestinů, androgenů, substituovaných pyridylmethylových derivátů, fenylpyrazolů a inhibitorů COX-2,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci pro výrobu injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem minimálně 42 dnů po jedné dávce pro prevenci nebo léčení napadení parazity.
- 32. Použití kombinace, obsahujícía) 3,14% hmotnost/obj em ivermectinu,b) 1 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje a-15CZ 295315 B6c) 40 % objemových triacetinu a až 60 % objemových acetylovaných monoglyceridů pro výrobu injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem minimálně 42 dnů po jedné dávce pro prevenci nebo léčení napadení parazity.
- 33. Použití podle nároku 31, při němž terapeutickým prostředkem je kyselina nodulisporová nebo její deriváty.
- 34. Použití podle nároku 33, při němž parazitem jsou blechy.
- 35. Použití podle nároku 31, při němž terapeutickým prostředkem je substituovaný pyridylmethylový derivát nebo fenylpyrazol.
- 36. Použití podle nároku 35, při němž terapeutickým prostředkem je imidacloprid nebo fípronil a parazitem jsou blechy.
- 37. Použití kombinace, obsahujícía) terapeutický prostředek ze skupiny estrogen, progestin nebo androgen,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci pro výrobu injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem pro podporu růstu živočichů.
- 38. Použití kombinace, obsahujícía) terapeutický prostředek ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léčiv, rozpustných v oleji,b) hydrogenovaný ricinový olej ac) hydrofobní nosič, obsahujícíi) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci a ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci pro výrobu injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem pro léčení zánětů, bolesti nebo horečky.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6737497P | 1997-12-03 | 1997-12-03 | |
| GBGB9809792.6A GB9809792D0 (en) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
| US73749798P | 1998-09-14 | 1998-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002058A3 CZ20002058A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ295315B6 true CZ295315B6 (cs) | 2005-07-13 |
Family
ID=34714059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002058A CZ295315B6 (cs) | 1997-12-03 | 1998-09-14 | Injekční prostředek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ295315B6 (cs) |
-
1998
- 1998-09-14 CZ CZ20002058A patent/CZ295315B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20002058A3 (cs) | 2000-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6174540B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil | |
| CA2312898C (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| CA2351730C (en) | Antiparasitic formulations containing avermectin 13-monosaccharide 5-oxime | |
| US6653288B1 (en) | Injectable anthelmintic compositions and methods for using same | |
| JP3001113B2 (ja) | ポリマー材料とグリコールとグリセリドとを含む局所適用用組成物 | |
| JPH05246893A (ja) | 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 | |
| US5756474A (en) | Non-aqueous oral-drench compositions containing avermectin compounds | |
| PT1646425E (pt) | Composição parasiticida | |
| CZ295315B6 (cs) | Injekční prostředek | |
| MXPA00005552A (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| HK1032917B (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| AU709310B2 (en) | Non-aqueous oral-drench compositions containing avermectin compounds | |
| AU3506801A (en) | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180914 |