CZ20002058A3 - Injekční prostředek - Google Patents

Description

Injekční prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká prostředků s neočekávaně dlouhým trváním účinku, který se pozoruje v případě, že injekční prostředky s obsahem některých léčebných látek se připravují s použitím hydrogenovaného ricinového oleje a kombinace hydrofobního nebo s vodou nemísitelného nosiče. Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí prostředku s tímto prodlouženým terapeutickým účinkem. Popisují se terapeutické prostředky, které mohou být použity ve formulacích s dlouhodobým působením. Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí dalších složek, které mohou být v těchto formulacích použity. Další provedení budou zřejmá z následujícího popisu.

Dosavadní stav techniky

Terapeutické prostředky používané ve formulacích podle vynálezu jsou odborníkům v oboru známy. Mezi třídy terapeutických prostředků předpokládaných pro použití ve formulacích podle vynálezu patří insekticidy, akaricidy, paraziticidy, látky podporující růst a v oleji

2o rozpustná nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID). Konkrétní třídy sloučenin spadajících do těchto skupin zahrnují například avermectiny, milbemyciny, kyselinu nodulisporovou a její driváty, estrogeny, progestiny, androgeny, substituované pyridylmethylové deriváty, fenylpyrazoly a inhibitory COX-2.

Sloučeniny ze skupiny avermectinu a milbemycinu jsou silné antihelmintické a antiparazitické prostředky proti široké skupině vnitřních a vnějších parazitů. Sloučeniny z této skupiny jsou buď přírodní produkty nebo jde o jejich polosyntetické deriváty. Struktura

- 2 těchto dvou řad sloučenin je blízce příbuzná a obě tyto skupiny sdílejí komplexní šestnáctičlenný makrocyklický laktonový kruh; milbemyciny však neobsahují disacharídový substituent v poloze 13 íaktonového kruhu. Přírodní produkty avermectiny se popisují v US patentu

4,310,519, Albers-Schonberg a další, a 22, 23-dihydroavermectinové sloučeniny se popisují v patentu Chabala a další, US patent 4,199,569. Obecná diskuse týkající se avermectinů, která zahrnuje také jejich použití u lidí a zvířat, je uvedena v publikaci „Ivermectin and Abamectin“, W. C. Campbell, vyd. Springer-Verlag, New York (1989). w V přírodě se vyskytující milbemyciny se popisují v Aoki a další, US patent 3,950,360 stejně jako v různých odkazech citovaných v publikaci „The Merck Index“, 12. vyd., S. Budavari, vyd. Merck & Co., lne. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Polosyntetické deriváty těchto tříd sloučenin jsou v oboru dobře známé a popisují se například v US patentu 5,077,308, US patentu 4,859,657, US patentu 4,963,582, US patentu 4,855,317, US patentu 4,871,719, US patentu 4,874,749, US patentu 4,427,663, US patentu 4,310,519, US patentu 4,199,569, US patentu 5,055,596, US patentu 4,973,711, US patentu 4,978,677 a v US patentu 4,920,148.

Evropská patentová přihláška 413,538 se týká formulace pro injekční podávání obsahující avermectinovou sloučeninu a triacetin. Evropská patentová přihláška 535,734 se týká formulace pro injekční podávání obsahující avermectinovou sloučeninu a hydrogenovaný ricinový olej v hydrofobním nosiči, jako je triacetin. Uvádí se, že formulace v obou těchto evropských patentových přihláškách jsou účinné proti vnějším a vnitřním parazitům pouze u zvířat až 42 dnů. Žádná z těchto přihlášek nenavrhuje nebo neuvádí, jak je třeba farmaceutický prostředek upravit pro dosažení účinnosti delší než 42 dnů.

Kyselina nodulisporová a její deriváty patří do třídy akaricidních, antiparazitických, insekticidních a antihelmintických prostředků známých odborníkům v oboru. Tyto sloučeniny se používají pro léčení • 0 0 · · 0 0 ·· • · · 0 · · 0 0 0 * 0 * • 00 · 0 00 · 0 0 0 00 000 00 000 00 0 000 0000 0000 00000 ·0 00 00 00

- 3 nebo prevenci infekcí u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny jsou popsány například v US patentu 5,399,582 a WO 96/29073. Navíc mohou být tyto sloučeniny podávány v kombinaci s jinými insekticidy, paraziticidy a akaricidy. Do těchto kombinací patří antihelmintické prostředky, jako jsou prostředky diskutované výše obsahující ivermectin, avermectin a emamectin, stejně jako jiné prostředky jako thiabendazol, febantel nebo morantel; fenylpyrazoly jako je fipronil; a regulátory hmyzího růstu, jako je lufenuron. Tyto kombinace jsou také uvažovány v rámci předkládaného vynálezu.

io Obecně spadají do předkládaného vynálezu všechny třídy insekticidů. Jedním příkladem z této skupiny jsou substituované pyridylmethylové deriváty, jako je imidacloprid. Prostředky z této skupiny se popisují například v US patentu 4,742,060 nebo v EP 892,060. Odborníkům v oboru bude jasné, která jednotlivá sloučenina má být použita v prostředku podle vynálezu pro léčení konkrétní infekce nebo napadení hmyzem.

Fenylpyrazoly jsou další třídou insekticidů, které se vyznačují vynikající účinností proti všem hmyzím škůdcům včetně hmyzu sajícího krev jako jsou klíšťata, blechy apod., který parazituje na zvířatech.

Tato třída sloučenin zabíjí hmyz působením na receptor pro kyselinu gamamáselnou u bezobratlých. Tyto prostředky se popisují například v US patentu No. 5,567,429, US patentu No. 5,122,530 a EP 295,117.

Odborník v oboru může dobře rozhodnout, které konkrétní sloučeniny mohou být v prostředcích podle vynálezu použity.

Další třídou insekticidů nebo akaricidů, které spadají do formulací podle vynálezu, jsou regulátory hmyzího růstu. Sloučeniny

....... patřící do této skupiny jsou odborníkům dobře známy a patří sem široká skupina různých chemických tříd. Všechny tyto sloučeniny působí tím, že interferují s vývojem růstu hmyzích škůdců. Regulátory hmyzího růstu se popisují například v US patentech 3,748,356;

3,818,047; 4,225,598; 4,798,837; a 4,751,225 a v EP 179,022 nebo

-4 UK 2,140,010. Opět může odborník v oboru snadno rozhodnout, která z těchto sloučenin může být v prostředku podle vynálezu použita.

Mezi estrogeny, progestiny a androgeny patří skupiny chemických sloučenin, které jsou také odborníkům v oboru dobře známy. Estrogeny a progestiny patří ve skutečnosti mezi nejrozsáhleji předepisovaná léčiva a používají se například samostatně nebo v kombinacích pro antikoncepci nebo hormonální substituční terapii u žen po menopauze. Estrogeny a progestiny se vyskytují v přírodě nebo se připravují synteticky. Do této skupiny sloučenin také patří io sloučeniny s antagonistickým účinkem na receptory estrogenu nebo progesteronu. Antiestrogeny jako je tamoxifen a klomifen se používají pro léčbu rakoviny prsu a neplodnosti. Antiprogestivní látky se používají jako antikoncepční prostředky a léky proti rakovině stejně jako pro indukci porodu nebo ukončení těhotenství.

Androgeny a antiandrogeny jsou strukturně příbuzné k estrogenům a progestinům, protože se vytvářejí biosyntézou z cholesterolu. Tyto sloučeniny jsou založeny na testosteronu. Androgeny se používají pro hypogonadismus a pro podporu vývinu svalů. Antiandrogeny se používají například pro zvládnutí hyperplasie a karcinomu prostaty, akné a plešatosti mužského typu, stejně jako pro inhibici sexuálního posunu u mužů s násilnickými sklony. Estrogen, progestiny a androgeny se popisují například v „Goodman & Gilmaďs The Pharmacological Basis of Therapeutics“, 9. vydání, J. G. Handman a L. Elimbird, ed., kap. 57 až 60, str. 1411 - 1485, McGraw

Hill, New York (1996) nebo v „Principles of Medicinal Chemistry“, 2. vydání, W. O. Foye, ed., kap. 21, str. 495 - 559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).

Estrogeny, progestiny a androgeny se také používají při chovu zvířat jako látky podporující růst u zvířat určených pro konzumaci.

V oboru je známo, že tyto látky působí jako steroidy podporující růst u zvířat jako je hovězí dobytek, ovce, vepři, drůbež, králíci atd.

• · · ·· ·· ·· ·· ··· · · ·· · · · · · ··· · · ·· · · · · ·· ··· · · ··· ·· · ··· ···· ···· • · · ·· ·· ·· ·· ··

- 5 Systémy pro dávkování pro podporu růstu zvířat se popisují například v US patentech 5,401,507, 5,288,469, 4,758,435, 4,686,092,

5,072,716 a 5,419,910.

Látky NSAID jsou v oboru také dobře známé. Tato skupina 5 sloučenin zahrnuje deriváty kyseliny salicylové, deriváty paraaminofenolu, kyseliny indol- a indenoctové, kyseliny heteroaryloctové, kyseliny arylpropionové, kyseliny anthraniiové (fenamáty), kyseliny enolové a alkanony. Látky NSAID působí přes zásah do mechanismu biosyntézy prostaglandinu tím, že vratně nebo io nevratně inhibují cyklooxygenázu. Patří sem také inhibitory COX-2, které působí přes inhibici receptorů COX-2. Sloučeniny z této skupiny mají analgetické, antipyretické a nesteroidní protizánětlivé vlastnosti. Sloučeniny z této skupiny se popisují například v kapitole 27 publikace Goodmana a Gilmana na str. 617 až 658 nebo v kapitole 22 Foye na str. 561 až 590 stejně jako v US patentech 3,896,145; 3,337,570; 3,904,682; 4,009,197; 4,223,299; a 2,562,830 a patří sem také specifické látky uvedené v Merckově Indexu. Předkládaný vynález považuje tyto sloučeniny za rozpustné v oleji.

Tato a další provedení se popisují nebo jsou zřejmá z následujícího podrobného popisu.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká injekčního prostředku pro použití v humánním a veterinárním lékařství s dlouhodobým působením v závislosti na zvoleném konkrétním terapeutickém prostředku a léčené indikaci. Prostředky podle vynálezu obsahuje:

a) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny například insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek podporujících růst a v oleji rozpustných látek NSAID,

b) hydrogenovaný ricinový olej, a

- 6 c) hydrofobní nosič obsahující:

(i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci, (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty a triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové.

Injekční prostředky s dlouhodobým působením výhodněji obsahují (a) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny například avermectinů, milbemycinů, kyseliny nodulisporové a jejích derivátů, estrogenů, progestinů, androgenů, fenylpyrazolů a inhibitorů COX-2, (b) hydrogenovaný ricinový olej, a (c) hydrofobní nosič obsahující:

(i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát, nebo jejich kombinaci, (ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty nebo triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.

Formulace podle předkládaného vynálezu podstatně prodlužují trvání účinku. Pod termínem „acyl“ mají přihlašovatelé na mysli skupinu organické kyseliny, ve které je skupina OH karboxylové skupiny nahrazena nějakým jiným substituentem; tj. RCO, kde R je například Ci-Cw-alkylová skupina nebo karbocyklická aromatická nebo heteroaromatická skupina. Mezi příklady těchto skupin patří acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl a benzoyl. Termín „prodloužené trvání účinku“ znamená, že účinky terapeutického prostředku trvají déle než po dobu, která se normálně dosahuje při injekci terapeutického prostředku hostiteli, s použitím běžného nosiče podle dosavadního stavu techniky. Protože běžné injekční prostředky jsou v oboru dobře známé, zkušený odborník může tomuto termínu snadno porozumět. Obecně může být účinnost prodloužena v závislosti na prostředku,

3o hostiteli a stavu onemocněni po dobu až do 120 dnů do až 180 dnů.

• · « •· ·· ·· • ♦ » · ft • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · «· · · · ·

- 7 Výhodné období, po které je trvání působení prostředku prodlouženo, zahrnuje dobu od 14 dnů do 180 dnů, 30 dnů až 150 dnů, 42 dnů až 120 dnů a 60 dnů až 90 dnů. Aniž by si autoři přáli být vázáni teorií, předpokládá se, že toto prodloužení účinnosti se dosahuje proto, že formulace podle vynálezu významně zvyšují plazmatickou koncentraci ve tkáni po prodloužené období až do přibližně 2 týdny až přibližně 24 týdnů, přičemž jsou pozorována časová období až do přibližně 6, 8,

10, 12, 16 a 20 týdnů. Co se týče avermectinů a milbemycinů bylo zjištěno, že předkládané formulace mají podstatně prodlouženou dobu trvání účinku proti vnitřním a vnějším parazitům ve srovnání s injekčními prostředky s obsahem avermectinů nebo milbemycinů podle dosavadního stavu techniky. Navíc poskytují předkládané formulace pro avermectín a milbemycin podstatně vyšší koncentrace v plazmě 42. den než předcházející dlouhodobě působící formulace, čímž se dosahuje účinnosti pro všechny citlivé druhy parazitů.

Výhodný injekční prostředek s dlouhodobým působením obsahuje:

(a) přibližně 1,0 až přibližně 10,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku, (b) přibližně 1 až přibližně 3 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a (c) hydrofobní nosič obsahující (i) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu; benzylbenzoátu nebo ethyloleátu; a (ii) přibližně 55 až 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.

Ještě výhodnější jsou výše uvedené formulace, ve kterých je přítomno přibližně 1,0 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku. Zvláště výhodné jsou formulace podle • * * fcfc ·· ·· fcfc ·* · · ·*♦* fcfcfcfc • · · fcfc fcfc fcfcfcfc • · fcfcfc fcfc fcfcfc fcfc · • · ·.· fcfc · 9 · fc · ·*··· fcfc fcfc fcfc «fc

- 8 vynálezu, ve kterých je přítomno přibližně 2,5 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku.

Zvláště výhodná formulace podle předkládaného vynálezu s dlouhodobým působením obsahuje:

(a) sloučeninu avermectinu nebo milbemycinu, (b) hydrogenovaný ricinový olej, a (c) triacetin a acetylované monoglyceridy.

Ve zvláště výhodném provedení obsahuje formulace podle předkládaného vynálezu s dlouhodobým působením:

io (a) přibližně 1,0 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem sloučeniny avermectinu nebo milbemycinu, (b) přibližně 0,5 až přibližně 3,5 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a (c) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu a přibližně 55 až přibližně 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů.

V nejvýhodnějším provedení obsahuje formulace s dlouhodobým působením:

(a) 3,15 % hmotnost/objem ivermectinu, (b) 1 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a (c) 40 % objemových triacetinu a až do 60 % objemových acetylovaných monoglyceridů.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobu pro prevenci nebo léčení napadení parazity nebo hmyzen u hostitele v případě potřeby po prodloužené období podáním jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým působením, přičemž tento prostředek obsahuje příslušný terapeutický prostředek. Délka trvání je například až do přibližně jednoho měsíce až přibližně šesti měsíců v závislosti

• * ·· ·· 99 *·♦· · · « « • · ·· · · « · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· na účinné látce, hostiteli a indikaci. Byla pozorována prodloužení účinku trvající od až do přibližně 2 měsíců do přibližně 5 měsíců a zvláště od až do 3 měsíců do až 4 měsíců. Další provedení předkládaného vynálezu spočívá v podpoře růstu zvířat podáním jediné dlouhodobě působící formulace podle předkládaného vynálezu, kde terapeutickým prostředkem je estrogen, progestin nebo androgen.

Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob léčení zánětu, bolesti nebo horečky u hostitele po prodloužené období v případě potřeby podáním jediné dávky formulace podle io předkládaného vynálezu, kde terapeutickými prostředky jsou látky NSAID rozpustné v oleji. Zvláště výhodným provedením vynálezu je způsob prevence nebo léčení napadení dobytka parazity minimálně po dobu 42 dnů, který zahrnuje podání uvedenému dobytku jediné dávky dlouhodobě působícího injekčního prostředku podle předkládaného vynálezu, kde terapeutickým prostředkem je avermectin nebo miibemycin.

Mezi terapeutické prostředky používané ve formulacích podle vynálezu patří všechny známé avermectiny, milbemyciny, kyselina nodulisporová a její deriváty, estrogeny, progestiny, androgeny, v oleji rozpustné látky NSAID, fenylpyrazoly, substituované pyridylmethylové sloučeniny a prostředky, které působí jako regulátory hmyzího růstu, a které jsou kompatibilní ve formulacích podle vynálezu pro zamýšlené použití. Spadají sem také esterové a amidové deriváty těchto sloučenin tam, kde jsou použitelné stejně jako formy solí. Konkrétní sloučeniny patřící do terapeutických prostředků jsou odborníkovi v oboru dobře známy. Podobně bude odborníkovi v oboru dobře známo konkrétní onemocnění, stejně jako použitelná dávka.

Avermectiny a milbemyciny sdílejí stejný společný šestnáctičlenný makrocyklický laktonový kruh; milbemyciny však nemají disacharidový substituent v poloze 13 laktonového kruhu.

- 10 * * · • ♦· • · · • 9 9 ► «·

I když je v oboru známo avermectinových sloučenin, reprezentativní struktura této skupiny sloučenin má následující obecný vzorec:

kde přerušovaná čára označuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu v poloze 22,23;

R-ι je atom vodíku nebo hydroxy za podmínky že R-ι je přítomno pouze v případě, kdy přerušovaná čára označuje jednoduchou vazbu;

R2 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyl s 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku;

R₃ je hydroxy, methoxy nebo =NORs, kde Rg je atom vodíku nebo nižší alkyl; a

R₄ je atom vodíku, hydroxy nebo skupina

kde R₆ je hydroxy, amino, mono- nebo di- nižší alkylamino nebo nižší alkanoylamino.

- 11 44

44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4 >4

Výhodné sloučeniny jsou avermectin B1a/B1b (abamectin), 22,23-dihydroavermectin B1a/B1b (ivermectin) a 4”-acetylamino-5ketoximinoderivát avermectinu B1a/B1b. Jak abamectin, tak i ivermectin jsou schválené antiparazitické prostředky se širokým spektrem účinku. Struktury abamectinu a ivermectinu jsou následující:

OH kde pro abamectin znamená přerušovaná čára dvojnou vazbu a skupina Ri není přítomna a pro ivermectin znamená přerušovaná čára jednoduchou vazbu a Ri je atom vodíku; a R₂ je isopropyl nebo sek-butyl.

4”-acetylamino-5-ketoximinoderiváty avermectinu B1a/B1b mají následující strukturní vzorec:

- 12 99 * · • 9 • 9 • 9 • 9

99 ► 9 9 9 • 999 » 9 9 9 • 9 9 9

99

Avermectinové produkty se obvykle připravují jako směs alespoň 80 % sloučeniny, kde R2 je sek-butyl a ne více než 20 % sloučeniny, kde R2 je isopropyl. Další výhodné avermectiny zahrnují ememectin, epinomectin a doramectin. Doramectin se popisuje v US patentu

5,089,490 a EP 214738. Tato sloučenina má následující strukturu:

OH

V předkládaném vynálezu je zvláště výhodný ivermectin.

Reprezentativní struktura pro milbemycin je struktura pro milbemycin au

Zvláště výhodný milbemycin je moxidectin, který má následující strukturu:

9

OH

CH₃

Sloučenina je popsána v US patentu No. 5,089,490.

Insekticidy uvažované v předkládaném vynálezu jsou také v oboru dobře známé a mezi tyto sloučeniny patří substituované io pyridylmethylové deriváty a fenylpyrazoly. Zvláště výhodný substituovaný pyridylmethylový derivát je imidacloprid. Zvláště výhodný fenylpyrazol je fipronil, jehož chemický název je 5-amino-3-kyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl)-4-trifluormethylpyrazol. Fipronil je v oboru dobře známý jako prostředek proti blechám a klíšťatům. Mezi další insekticidy zahrnuté do vynálezu patří regulátory hmyzího růstu. Mezi zvláště výhodné regulátory hmyzího růstu patří diflubenzuron, lufenuron, methopren, fenoxycarb, pyriproxyfen a cyromazin.

Konkrétní estrogenové, progestinové a androgenové sloučeniny jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Zvláště výhodné sloučeniny z této třídy zahrnují progesteron, estradiolbenzoát a trenbolonacetát.

V oleji rozpustné látky NSAID jsou odborníkům také dobře známé. Výhodnými třídami těchto látek NSAID jsou indol- a indenoctové kyseliny a heteroaryloctové kyseliny. Mezi zvláště výhodné sloučeniny patří indomethacin, ketorolac, caprofen, flunixin, ketoprofen, meloxicam, naproxen a fenylbutazon.

Hydrogenovaný ricinový olej je čištěný, hydrogenovaný a zápachu zbavený ricinový olej složený hlavně z triglyceridů kyseliny hydroxystearové. Hydrogenovaný ricinový olej se snadno připravuje • 0 * · 0 • 0· • · · • · · • 0 ·♦· 00

- 14 00 00 ►

Β 0 0

Β 0 0

Β 0 0

0« 00 použitím normálních technik známých odborníkům v oboru pro výrobu hydrogenovaných ricinových olejů a jednou z vhodných forem hydrogenovaného ricinového oleje je forma dostupná komerčně pod obchodním názvem „Thixcin R“ z firmy NL Industries. Aniž by si autoři přáli být vázáni teorií, zdá se, že hydrogenovaný ricinový olej jako voskovitá hydrofobní pevná látka zůstane na místě injekce a zachycuje terapeutický prostředek po dufuzi hydrofobního nosiče z místa injekce. Právě tato matrice hydrofobní hydrogenovaný ricinový olej/terapeutický prostředek vytváří „zásobu“ účinné látky, která z místa injekce pomalu io difunduje po delší dobu. Hydrogenovaný ricinový olej tvoří přibližně % hmotnost/objem formulace podle vynálezu.

Hydrofobní nosič podle předkládaného vynálezu obsahuje směs (i) triacetinu, benzylbenzoátu, ethyloleátu nebo jejich kombinací; a (ii) acylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty nebo triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové nebo jejich kombinaci.

Tyto sloučeniny stejně jako jejich zdroje jsou v oboru dobře známé. Například triacetin (glyceryltriacetát nebo glyceroltriacetát) a acetylované monoglyceridy (dostupné pod obchodním názvem „Myvacet 9-45“ od firmy Quest International). Poměr složky (i) ke složce (ii) použité v předkládaném prostředku je obecně od 45:55 do 30:70; s výhodou je tento poměr přibližně 40:60. Navíc k hydrogenovanému ricinovému oleji, terapeutickému prostředku a hydrofobnímu nosiči může formulace obsahovat jiné inertní složky, jako jsou antioxidanty a/nebo ochranné látky. Do formulace podle vynálezu může být přidán antioxidant jako je propylgalát, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen), monothioglycerol apod. Antioxidanty se obecně do prostředku přidávají v množství od přibližně 0,01 do přibližně 2,0 % hmotnost/objem.

Ochranné látky jako jsou parabeny (methylparaben a/nebo

- 15 propylparaben) se v prostředku vhodně používají v množstvích od přibližně 0,01 do přibližně 2,0 % hmotnost/objem.

Injekční prostředek s dlouhodobým působením podle předkládaného vynálezu může být vyroben přidáním disperze hydrogenovaného ricinového oleje v acetylovaných monoglyceridech, propyldikaprylátech/dikaprátech nebo triglyceridech kyseliny kaprylové/kapronové k roztoku obsahujícímu terapeutický prostředek a jakékoli jiné inertní složky v triacetinbenzylbenzoátu nebo ethyloleátu a smísením směsi až do dosažení homogenity. Protože io prostředek s dlouhodobým působením je určený pro injekční podávání, je nutné, aby byl sterilní. Sterilizace teplem se obecně nepoužívá v situaci, kdy jsou složkou prostředku avermectinové nebo milbemycinové sloučeniny, protože tyto sloučeniny jsou při teplotách v autoklávu nestabilní. V těchto případech je výhodnější membránová sterilizace pro rozpuštěné pevné látky a sterilizace zářením gama pro hydrogenovaný ricinový olej. Sterilní hydrogenovaný ricinový olej se asepticky disperguje v produktu a ten se potom asepticky balí.

Formulace podle předkládaného vynálezu je použitelná také pro jiné sloučeniny používané pro injekční podávání, pokud jsou tyto sloučeniny rozpustné ve směsi hydrogenovaného ricinového oleje a hydrofobního nosiče. Další sloučeniny, které mohou být v předkládané formulaci použity, jsou jiné antiparazitické prostředky a antibiotika, vitaminové a minerální doplňky s léčebným účinkem a jiné prostředky, u kterých je možno jejich léčebnému účinku napomoci jejich podáváním po delší dobu. Tyto sloučeniny by opět byly známé odborníkovi v oboru.

Prostředky s dlouhodobým působením podle vynálezu se podávají teplokrevným živočichům jako jsou lidé, hovězí dobytek, ovce, vepři, kočky, psi, koně apod. intramuskulární nebo subkutánní

3o injekcí. Množství terapeutické látky závisí na jejím druhu, léčeném živočichu, stavu onemocnění a vážnosti stavu onemocnění. Určaní • 4 ·

4 4

4 4

4 4 4

4 4

4 • 4 • ··

- 16 44 • 4 • 4

4 • 4 44 těchto faktorů je na ošetřujícím odborníkovi. Obecně obsahuje taklový prostředek normálně přibližně 0,0005 až přibližně 50 % hmotnost/objem terapeutického prostředku. Výhodné formulace obsahují přibližně 0,01 až 10 % hmotnost/objem terapeutického prostředku a zvláště výhodné formulace obsahují přibližně 2,5 až přibližně 5 % hmotnost/objem terapeutického prostředku. Pro avermectiny a milbemyciny se budou obecně připravovat formulace pro podávání od přibližně 0,1 do přibližně 2 mg/kg, s výhodou od přibližně 0,4 do přibližně 0,85 mg/kg a nejvýhodněji od přibližně 0,6 do io přibližně 0,7 mg/kg účinné složky. Výhodný objem dávky je přibližně 1 ml pro ošetření přibližně 50 kg tělesné hmotnosti, přičemž prostředek obsahuje od přibližně 5 do přibližně 50 mg účinné látky na mililitr roztoku nebo přibližně 0,5 až přibližně 10 % hmotnost/objem, s výhodou přibližně 2,5 až přibližně 5 % hmotnost/objem. V závislosti is na účinnosti sloučeniny a léčeném živočichovi jsou použitelné již dávky přibližně 0,3 % hmotnost/objem účinné složky. Pro kyselinu nodulisporovou a její deriváty je výhodný prostředek obsahující přibližně 0,0005 až přibližně 5 % hmotnost/objem účinné sloučeniny.

Předkládaný vynález poskytuje prodlouženou dobu léčení. Pro avermectiny a milbemyciny se dosáhne minimálně 42 dnů účinnosti proti endo- a ektoparazitům, aniž by bylo způsobeno podráždění tkáně. Prodloužená doba pro další terapeutické prostředky může být snadno určena odborníkem v oboru a je určována takovými faktory jako je terapeutický prostředek, stav onemocnění, hostitel a vážnost infekce. I když výše uvedené formulace obsahující avermectin a hydrogenovaný ricinový olej v triacetinu poskytovaly delší trvání hladin v plazmě ve srovnání s formulací bez hydrogenovaného ricinového oleje, nebyly dosaženy hladiny v plazmě účinné proti všem parazitickým druhům 42. den. Naopak předkládaný prostředek používající avermectiny nebo milbemyciny překvapivě poskytuje významně vyšší koncentrace v plazmě i v den 42 a déle. Předkládaný

- 17 prostředek je také účinný proti klíšťatům a druhu Dermatobia hominis po dobu až 75, popřípadě 140 dnů.

Následující příklady se poskytují pro úplnější porozumění vynálezu. Nemají však být považovány za omezení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Materiál	%	Množství
Ivermectin	3,15 % hmotnostních	17,6 g
n-propylgalát	0,02 % hmotnostních	0,10 g
Thixcin R	1,0 % hmotnostních	5,0
triacetin	40,0 % hmotnostních	200,0 g
Myvacet 9-45	do 100 % hmotnostních	do 500,0 g

Triacetin byl přidán k n-propylgalátu a ivermectinu io v Erlenmyerově baňce a směs byla míchána až do rozpuštění veškerého n-propylgalátu. Myvacet 9-45 byl vložen do neskleněné kádinky ve vodní lázni ohřáté na 50 °C a míchán při nízké rychlosti dispergačním míchadlem, dokud nedosáhla teplota směsi 50 °C. Thixcin R byl potom pomalu přidán do míchaného materiálu Myvacet

9-45. Když byl přidán veškerý Thixcin R, rychlost míchadla byla pomalu zvýšena na 60 ot/min a míchání pokračovalo 20 min. Kádinka byla vyjmuta z vodní lázně a ponechána ochladit na 30 °C, přičemž míchání pokračovalo při přibližně 25 ot/min. Roztok triacetinu byl přidán ke směsi Thixcin R/Myvacet 9-45 a kapaliny byly míchány až do homogenity.

- 18 Příklad 2

Materiál	%	Množství/2000
Ivermectin	3,15 % hmotnostních	63,0 kg
triacetin	40,0 % objemových	800,0 I
hydrogenovaný ricinový olej	1,0 % hmotnostních	20,0 kg
BHT	0,02 % hmotn./obj.	0,4 kg
methylparaben	0,18 % hmotn./obj.	3,6 kg
propylparaben	0,02 % hmotn./obj.	0,4 kg
Myvacet 9-45	do 100 % objemových	do 1200,0 i

Ivermectin, BHT, methyl- a propylparaben byly rozpuštěny v 800 I triacetinu a roztok byl sterilně přefiltrován do zásobníku o objemu 2000 I opatřeného míchadlem. Myvacet 9-45 byl sterilně zfiltrován do do 150 1 zásobníku schopného udržovat teplotu obsahu 60 °C a opatřeného míchadlem a možností aseptického přidávání sterilního prášku. V hydrogenovaném ricinovém oleji byl dispergován Myvacet 9-45 sterilizovaný zářením gama a disperze byla zahřívána na io 50 °C, potom převedena do roztoku triacetinu pomocí mikrofluidizéru. Kapaliny byly míchány až do homogenity a asepticky baleny do zásobníků z polyethylenu s nízkou hustotou.

Příklad 3

U hovězího dobytka byly určovány plazmatické koncentrace ivermectinu podaného jednorázově subkutánně v dávce 630 pg/kg tělesné hmotnosti ve dvou formulacích: formulace I obsahuje ivermectin 3,15 %, n-propylgalát 0,02 %, Thixcin R 1,5 % a triacetin do

- 19 100 %; formulace II má složení uvedené v příkladu 2. Střední plazmatické hladiny (ng/ml) se uvádějí v následující tabulce:

Dny po podání

Formulace	3	14	21	28	35	42
I	80	18	10	6	4	2
II	21	25	22	16	13	9

Střední koncentrace v plazmě pro formulaci II byla 70. den vyšší než 3 ng/ml.

Hladina formulace I v plazmě 42. den (2 ng/ml) není dostatečně účinná proti Cooperia onocophora a Nematodirus, kdy jsou nutné plazmatické koncentrace ivermectinu 3 až 4 ng/ml.

w

Příklad 4

Pro umožnění výroby ve velkém měřítku byl vyvinut následující způsob, který poskytuje produkt splňující stejné požadavky na uvolňování jako produkt vyrobený v příkladu 2. Složení je také stejné jak bylo použito v příkladu 2. Ivermectin, BHT, methyl- a propylparaben se rozpustí ve směsi triacetinu a Myvacetu 9-45. Roztok se sterilně zfiltruje. Ve sterilním roztoku se asepticky disperguje hydrogenovaný ricinový olej sterilizovaný zářením gama použitím in-line systému ejektor/homogenizátor. Takovým in-line systémem může být systém typu Flashblend. Produkt se zahřívá a recirkuluje systémem až do dosažení teploty produktu od 42 do 50 °C. Výrobek se potom asepticky balí.

I když byla nyní podrobně popsána výhodná provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že vynález definovaný v přiložených nárocích není omezen konkrétními detaily uvedenými

- 20 v popisu a je možno mnoho zjevných variací, aniž by došlo k odchýlení od podstaty nebo rozsahu vynálezu.

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem,

   5 vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny insekticidů, akaricidů, paraziticidů, látek zvyšujících růst a látek NSAID rozpustných v oleji, (b) hydrogenovaný ricinový olej, a io (c) hydrofobní nosič obsahující:

   (i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci; a (ii) acylovaný monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové, nebo jejich

   15 kombinaci.
2. 2. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) terapeutický prostředek zvolený ze skupiny avermectinů,

   20 milbemycinů, kyseliny nodulisporové a jejích derivátů, estrogenů, progestinů, androgenů, substituovaných pyridylmethylových derivátů, fenylpyrazolů a inhibitorů COX-2, (b) hydrogenovaný ricinový olej, a (c) hydrofobní nosič obsahující:

   25 (i) triacetin, benzylbenzoát nebo ethyloleát nebo jejich kombinaci; a • »

   - 22 (ii) acetylované monoglyceridy, propyldikapryláty/dikapráty, triglyceridy kyseliny kaprylové/kapronové, nebo jejich kombinaci.

   5
3. 3. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

   (a) přibližně 1,0 až přibližně 10,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku;

   (b) přibližně 0,3 až přibližně 5 % hmotnost/objem io hydrogenovaného ricinového oleje, (c) hydrofobní nosič obsahující:

   (i) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu, benzylbenzoátu nebo ethyloleátu;

   (ii) přibližně 55 až 70 % objemových acetylovaných

   15 monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů, nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.
4. 4. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje:

   20 (a) přibližně 1,0 až přibližně 10,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku;

   (b) přibližně 0,3 až přibližně 5 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, (c) hydrofobní nosič obsahující:

   25 (i) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu, benzylbenzoátu nebo ethyloleátu; a (ii) přibližně 55 až 70 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů, nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.
5. 5 5. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje přibližně 2,5 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem terapeutického prostředku;
6. 6. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, io vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je avermectin nebo milbemycin.
7. 7. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 6, vyznačující se tím, že avermectinem je

   15 ivermectin, abamectin, ememectin, eprinomectin nebo doramectin a milbemycinem je moxidectin.
8. 8. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že terapeutickým

   20 prostředkem je estrogen, progestin nebo androgen.
9. 9. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 8, vyznačující se tím, že estrogenem, progestinem nebo androgenem je estradiolbenzoát,

   25 progesteron nebo trenbolonacetát.
10. 10. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je kyselina nodulisporová nebo její deriváty.

    - 24
11. 11. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je substituovaný pyridylmethyiový derivát nebo

    5 fenylpyrazol.
12. 12. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 11, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je imidacloprid nebo finpronil.
13. 13. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je inhibitor COX-2.
14. 15 14. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je nesteroidní protinánětlivé léčivo rozpustné v oleji.

    20 15. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 14, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je carprofen, flunixin, ketoprofen, meloxicam, naproxen nebo fenylbutazon.

    25
15. 16. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je regulátor hmyzího růstu.

    • · · · · · · »· · · · ·
16. 17. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 16, vyznačující se tím, že terapeutickým prostředkem je diflubenzuron, lufenuron, methopren, fenoxycarb, pyriproxyfen a cyromazin.
17. 18. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant nebo ochrannou látku.

    io
18. 19. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že je přítomno přibližně 1 až přibližně 3,0 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje a hydrofobní nosič obsahuje přibližně 40 % objemových triacetinu, benzylbenzoátu nebo ethyloleátu

    15 a přibližně 60 % objemových acetylovaných monoglyceridů, propyldikaprylátů/dikaprátů nebo triglyceridů kyseliny kaprylové/kapronové.
19. 20. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2,

    20 vyznačující se tím, že obsahuje:

    (a) přibližně 1,0 až přibližně 5,0 % hmotnost/objem avermectinové sloučeniny, (b) přibližně 1 až přibližně 3 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a

    25 (c) přibližně 30 až přibližně 45 % objemových triacetinu a 55 až

    70 % objemových acetylovaných monoglyceridů.
20. 21. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje:

    - 26 •· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • ···· · · · · (a) přibližně 3,15 % hmotnost/objem ivermectinu, (b) přibližně 1 % hmotnost/objem hydrogenovaného ricinového oleje, a (c) přibližně 40 % objemových triacetinu a až do přibližně 60 %

    5 objemových acetylovaných monoglyceridů.
21. 22. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant.
22. 23. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje ochrannou látku.

    15
23. 24. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedený antioxidant je zvolený ze skupiny n-propylgalát, BHA, BKT a monothioglycerol.

    20 25. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 23, vyznačující se tím, že uvedená ochranná látka je zvolena z parabenů.

    26. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 21,
24. 25 vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidant zvolený ze skupiny n-propylgalát, BHA, BHT a monothioglycerol.

    • · · · ·· ·· ·· ·* ·*·» 4 9 4 9

    9 9 ···« 4 4 · ·

    - 27 27. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 26, vyznačující se tím, že dále obsahuje ochranné látky zvolené z parbenů.

    5 28. Injekční prostředek s dlouhodobým účinkem podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahúje BHT a jednu nebo více ochranných látek ze skupiny parabenů.
25. 29. Způsob prevence nebo léčení napadení parazity u hostitele io v případě potřeby, který zahrnuje parenterální podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 6 hostiteli.
26. 30. Způsob prevence nebo léčení napadení parazity u hostitele

    15 v případě potřeby, po dobu minimálně 42 dnů, který zahrnuje podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 1 hostiteli.
27. 31. Způsob prevence nebo léčení napadení parazity u hovězího

    20 dobytka v případě potřeby, po dobu minimálně 42 dnů, který zahrnuje podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 2 hostiteli.
28. 32. Způsob prevence nebo léčení napadení parazity u hovězího

    25 dobytka v případě potřeby, po dobu minimálně 42 dnů, který zahrnuje podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 21 hostiteli.

    ·· ·9 ·· * » · · * 9 · •99 99··

    99 9 9 0 99 0 »· ·· 99
29. 33. Způsob prevence nebo léčení napadení parazity u hostitele v případě potřeby, po prodlouženou dobu, který zahrnuje podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 10 hostiteli.
30. 34. Způsob podle nároku 33, kde hmyzem jsou blechy.
31. 35. Způsob prevence nebo léčení napadení parazity u hostitele v případě potřeby, po prodlouženou dobu, který zahrnuje io podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 11 hostiteli.
32. 36. Způsob podle nároku 35, kde injekční prostředek obsahuje jako terapeutický prostředek imidacloprid nebo fipronil a hmyzem

    15 jsou blechy.
33. 37. Způsob podpory růstu zvířat, který zahrnuje podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 8 uvedenému zvířeti.
34. 38. Způsob léčení zánětů, bolesti nebo horečky po prodlouženou dobu u hostitele v případě potřeby, který zahrnuje podání jedné dávky injekčního prostředku s dlouhodobým účinkem podle nároku 14 hostiteli.