PL192651B1 - Preparaty iniekcyjne o długotrwałym działaniu - Google Patents
Preparaty iniekcyjne o długotrwałym działaniuInfo
- Publication number
- PL192651B1 PL192651B1 PL341542A PL34154298A PL192651B1 PL 192651 B1 PL192651 B1 PL 192651B1 PL 341542 A PL341542 A PL 341542A PL 34154298 A PL34154298 A PL 34154298A PL 192651 B1 PL192651 B1 PL 192651B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation according
- therapeutic agent
- castor oil
- hydrogenated castor
- triacetin
- Prior art date
Links
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 71
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- -1 caprylic/capric acid triglycerides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 36
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 claims description 26
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 18
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical group C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 15
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 13
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 claims description 13
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 6
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 6
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 5
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 claims description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 5
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 claims description 4
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 claims description 4
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical group [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 3
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 claims description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2C1C1CCC(OC(=O)C)C1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001332 trenbolone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 3
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 claims 1
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 claims 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 abstract description 5
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFUKERYTFURFGA-PVVXTEPVSA-N avermectin B1b Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C ZFUKERYTFURFGA-PVVXTEPVSA-N 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZFUKERYTFURFGA-UHFFFAOYSA-N Avermectin B1b Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(OC2C(=CCC3CC(CC4(O3)C=CC(C)C(C(C)C)O4)OC(=O)C3C=C(C)C(O)C4OCC(C34O)=CC=CC2C)C)OC1C ZFUKERYTFURFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyoctadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-KHCLMJGGSA-N Milbemycin alpha-1 Natural products CC1CC(=CCC2CC(CC3(CCC(C)C(C)O3)O2)OC(=O)C4C=C(C)C(O)C5OCC(=C/C=C/1)C45O)C ZLBGSRMUSVULIE-KHCLMJGGSA-N 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 244000000054 animal parasite Species 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-UHFFFAOYSA-N avermectin B1a Natural products C1=CC(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 RRZXIRBKKLTSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- JWKXVHLIRTVXLD-UHFFFAOYSA-N fipronil-desulfinyl Chemical compound NC1=C(C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl JWKXVHLIRTVXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Preparat iniekcyjny o d lugotrwa lym dzia laniu, znamienny tym, ze zawiera: (a) srodek terapeutyczny wybrany z grupy sk ladaj acej si e z awermektyn, milbemycyn, kwasu nodulisporanowego i jego pochodnych, estrogenów, progestagenów, androgenów, podstawionych pochodnych pirydylometylowych, fenylopirazoli i inhibitorów COX-2, (b) uwodorniony olej rycynowy, oraz (c) hydrofobowy no snik zawieraj acy: (i) triacetyn e, benzoesan benzylu lub oleinian etylu b ad z ich kombinacj e, (ii) acetylowane monoglicerydy, dwukaprylany/dwukapryniany propylu i trójglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego b ad z ich kombinacj e. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
U podstaw wynalazku leży obserwacja, że w przypadku sporządzania preparatów iniekcyjnych zawierających pewne substancje terapeutyczne z zastosowaniem uwodornionego oleju rycynowego oraz kombinacji hydrofobowych lub nie mieszających się z wodą nośników, odnotowuje się niespodziewanie długi czas ich działania. Zatem celem wynalazku było uzyskanie takiego przedłużonego działania terapeutycznego. Dodatkowy cel stanowiło opisanie substancji terapeutycznych, które można stosować w takich preparatach o długotrwałym działaniu. Kolejny cel stanowiło znalezienie dodatkowych składników odpowiednich do stosowania w takich preparatach.
Pozostałe cele uwidocznią się w trakcie czytania niniejszego opisu.
Środki terapeutyczne stosowane w preparatach według wynalazku są dobrze znane specjalistom, do których wynalazek jest skierowany. Środki terapeutyczne przewidziane do stosowania w preparatach wedł ug wynalazku obejmują ś rodki owadobójcze, ś rodki roztoczobójcze, ś rodki pasoż ytobójcze, regulatory wzrostu oraz rozpuszczalne w oleju niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID). Specyficznymi grupami związków należących do tych klas są awermektyny, milbemycyny, kwas nodulisporanowy i jego pochodne, estrogeny, progestageny, androgeny, podstawione pochodne pirydylometylowe, fenylopirazole i inhibitory COX-2.
Klasa pochodnych awermektyny i milbemycyny stanowi silne środki roztoczobójcze i pasożytobójcze skuteczne przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych. Związki należące do tej serii są pochodzenia naturalnego albo stanowią półsyntetyczne pochodne. Budowa tych dwu grup związków jest ściśle zbliżona, obydwie zawierają złożony 16-członowy laktonowy pierścień makrocykliczny, z tą różnicą, że milbemycyny nie posiadają podstawnika disacharydowego w pozycji 13 pierścienia laktonowego. Awermektyny pochodzenia naturalnego opisane są w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,310,519 udzielonym na rzecz Albers-Schonberga i in., zaś pochodne 22,23-dihydroawermektyn w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,199,569 na rzecz Chabala i in. Wiadomości ogólne na temat awermektyn, w tym wiadomości na temat ich zastosowania u ludzi i zwierząt, patrz Ivermectin and Abamectin, W.C. Campbell, wyd. Springer-Verlag, New York (1989). Naturalnie występujące milbemycyny są opisane w patencie Stanów Zjednoczonych nr 3,950,360 udzielonym na rzecz Aoki i in., jak również w różnych odnośnikach przytaczanych w The Merck Index wyd. XII, pod red. S.Budavari, wyd. Merck&Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Półsyntetyczne pochodne tych klas związków są dobrze znane z techniki i zostały opisane na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5,077,308; 4,859,657; 4,963,582; 4,855,317; 4,871,719; 4,874,749; 4,427,663; 4,310,519; 4,199,569; 5,055,596; 4,973,711; 4,978,677 i 4,920,148.
Kwas nodulisporanowy i jego pochodne stanowią klasę środków roztoczobójczych, pasożytobójczych, owadobójczych i przeciwrobaczycowych znanych praktykom z tej dziedziny. Związki te są stosowane do leczenia lub zapobiegania infekcjom u ludzi i zwierząt. Związki te opisane są na przykład w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5,399,582 i WO 96/29073.
Ponadto, związki te można podawać w połączeniu z innymi środkami owadobójczymi, pasożytobójczymi i roztoczobójczymi. Kompozycje takie obejmują środki przeciwrobaczycowe, takie jak przedstawione powyżej obejmujące iwermektynę, awermektynę i emamekrynę, jak również inne środki takie jak tiabendazol, febantel lub morantel; fenylopirazole takie jak fipronil. Takie środki złożone są również objęte zakresem wynalazku.
Podstawione pochodne pirymidylometyIowe, takie jak imidaklopryd, stanowią klasę środków owadobójczych. Środki z tej klasy opisane są na przykład w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,742,060 lub w EP 892,060. Od doświadczenia specjalisty z tej dziedziny zależy wybór odpowiedniego konkretnego środka do sporządzenia preparatu według wynalazku do leczenia infekcji konkretnym owadem.
Inną klasę środków owadobójczych posiadających doskonałe własności owadobójcze przeciwko wszelkim szkodliwym owadom, w tym szkodnikom ssącym jak kleszcze, pchły i inne pasożytujące na zwierzętach, stanowią fenylopirazole. Ta klasa środków zabija owady działając na receptor kwasu gamma-masłowego bezkręgowców. Środki takie są opisane na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5,567,429 i 5,122,530 oraz EP 295,117. Od doświadczenia specjalisty z tej dziedziny zależy wybór odpowiedniego konkretnego środka do sporządzenia preparatu według wynalazku.
Estrogeny, progestageny i androgeny należą do klas związków chemicznych dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. W rzeczywistości, estrogeny i progestageny należą do najczęściej przepisywanych leków i są stosowane, na przykład, same lub w połączeniu, w antykoncepcji lub hormoPL 192 651 B1 nalnej terapii zastępczej u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Estrogeny i progestageny występują naturalnie bądź są wytwarzane syntetycznie. Ta klasa związków obejmuje także antagonistów receptorów estrogenowych i progesteronowych. Antyestrogeny, takie jak tamoksyfen i klomifen, stosowane są w leczeniu nowotworów sutka i bezpłodności. Leki hamujące progestagen stosowane są jako leki antykoncepcyjne i przeciw-nowotworowe, jak również wywołujące poród lub kończące ciążę.
Androgeny i antyandrogeny są strukturalnie zbliżone do estrogenów i progestagenów, jako również biosyntetyzowane z cholesterolu. Związki te wywodzą się z testosteronu. Androgeny stosowane są w niedoczynności gonad oraz do budowania masy mięśniowej. Antyandrogeny stosowane są, na przykład, w rozroście i nowotworach gruczołu krokowego, trądziku i łysieniu typu męskiego, jak również w hamowaniu popędu seksualnego u mężczyzn z agresywnymi zachowaniami seksualnymi. Estrogeny, progestageny i androgeny są opisane na przykład w Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, wyd. IX, pod red. J.G. Handman i L. Elimbird, Rozdz. 57 do 60, str. 1411-1485, McGraw Hill, New York (1996) lub w Principles of Medicinal Chemistry, wyd. II, pod red. W.O. Foye, Rozdz. 21, str. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981).
Estrogeny, progestageny i androgeny są ponadto stosowane w hodowli zwierząt jako promotory wzrostu zwierząt rzeźnych. Wiadomo, że związki z tej klasy działają jako steroidy przyspieszające wzrost zwierząt takich jak bydło, owce, świnie, drób, króliki i inne. Systemy dostarczania promotorów wzrostu zwierzętom opisane są na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5,401,507; 5,288,469; 4,758,435; 4,686,092; 5,072,716 i 5,419,910.
NSAID są dobrze znane w technice. NSAID wykazują swoje działanie zakłócając biosyntezę prostaglandyn przez odwracalne lub nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy. Należą do nich również inhibitory COX-2, które działają hamując receptor COX-2. Związki z tych grup posiadają właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i niesteroidowe przeciwzapalne. Związki należące do tych klas opisane są na przykład w Rozdziale 27 książki Goodmana i Gilmana na stronach 617 do 658 lub w Rozdziale 22 książki Foye na stronach 561 do 590, jak również w patentach Stanów Zjednoczonych nr 3,896,145; 3,337,570; 3,904,682; 4,009,197; 4,223,299 i 2,562,830, jak również wyszczególnione jako konkretne środki w Merck Index. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie te związki, które są rozpuszczalne w oleju.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 413,538 dotyczy preparatów iniekcyjnych, zawierających związek awermektynowy i triacetynę. Europejskie zgłoszenie patentowe nr 535,734 dotyczy preparatów iniekcyjnych zawierających awermektynę i uwodorniony olej rycynowy w nośniku hydrofobowym, takim jak triacetyna. Preparaty ujawnione w obu europejskich zgłoszeniach patentowych zapewniają skuteczność przeciwko pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym u zwierząt w okresie do 42 dni. Żadne z tych zgłoszeń nie zawiera sugestii ani wskazówek jak zmienić skład preparatu w celu uzyskania skuteczności działania przez ponad 42 dni.
Wynalazek dotyczy preparatów iniekcyjnych o długotrwałym działaniu do stosowania w medycynie ludzkiej i weterynarii, zależnie od wybranego określonego środka terapeutycznego i wskazania leczniczego.
Preparat według wynalazku zawiera:
(a) środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z awermektyn, milbemycyn, kwasu nodulisporanowego i jego pochodnych, estrogenów, progestagenów, androgenów, podstawionych pochodnych pirydylometylowych, fenylopirazoli i inhibitorów COX-2, (b) uwodorniony olej rycynowy, oraz (c) hydrofobowy nośnik zawierający:
(i) triacetynę, benzoesan benzylu lub oleinian etylu bądź ich kombinację, (ii) acylowane monoglicerydy, dwukaprylany/dwukapryniany propylu i trójglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego.
Preparaty według wynalazku znacząco wydłużają czas działania terapeutycznego.
Poprzez określenie acyl zgłaszający rozumie organiczną grupę kwasową, w której OH grupy karboksylowej jest zastąpiony innym podstawnikiem, to znaczy RCO, w którym R oznacza, na przykład, grupę C1-C10-alkilową lub grupę aromatyczną karbocykliczną lub heteroaromatyczną.
Przykłady takich grup stanowią acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl i benzoil.
Określenie przedłużony czas działania oznacza, że działanie środka terapeutycznego jest wydłużone w stosunku do okresu czasu normalnie uzyskiwanego w przypadku wstrzyknięcia środka terapeutycznego do organizmu gospodarza z zastosowaniem konwencjonalnego, znanego z techniki nośnika. Specjalista bez trudu zrozumie znaczenie tego określenia, jako że konwencjonalne preparaty
PL 192 651 B1 iniekcyjne są dobrze znane w technice. Zasadniczo, zależnie od rodzaju środka, organizmu gospodarza i stanu chorobowego, działanie może być przedłużone do czasu 120 do 180 dni.
Korzystny okres czasu, o który wydłużone jest działanie środka wynosi od 14 do 180 dni, 30 do 150 dni, 42 do 120 dni i 60 do 90 dni. Nie wdając się w rozważania teoretyczne, przyjmuje się, że wydłużenie działania uzyskuje się dzięki wywołaniu przez preparaty według wynalazku znaczącego wzrostu stężenia w osoczu w tkance przez okres czasu wydłużony o 2 do około 24 tygodni, przy dokonywaniu obserwacji w odstępach czasowych około 6, 8, 10, 12, 16 i 20 tygodni. Odnośnie awermektyn i milbemycyn, stwierdzono, że preparaty według wynalazku posiadają znacznie wydłużony czas działania przeciw pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym w stosunku do preparatów iniekcyjnych awermektyn i milbemycyn znanych ze stanu techniki. Ponadto, preparaty iniekcyjne awermektyn i milbemycyn według wynalazku zapewniają znacznie wyższe stężenia w osoczu w dniu 42 niż wcześniejsze preparaty o długotrwałym działaniu, zapewniając w ten sposób skuteczność wobec wszystkich odpowiednich gatunków pasożytów.
Korzystne preparaty iniekcyjne o długotrwałym działaniu zawierają:
(a) 1,0 do 10,0% wag/obj. środka terapeutycznego, (b) do 3% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, oraz (c) hydrofobowy nośnik zawierający:
(i) 30 do 45% obj/obj. triacetyny benoesanu benzylu lub oleinianu etylu, oraz (ii) 55 do 70% obj/obj. acetylowanych monoglicerydów, dwukaprylanów/dwukaprynianów propylu lub trójglicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego.
Znacznie korzystniejsze są powyższe preparaty zawierające 1,0 do 5,0% wag/obj. środka terapeutycznego. Szczególnie korzystne są preparaty według wynalazku zawierające 2,5 do 5,0% wag/obj. środka terapeutycznego.
Szczególnie korzystny preparat o długotrwałym działaniu według wynalazku zawiera:
(a) związek awermektynowy lub milbemycynowy, (b) uwodorniony olej rycynowy, oraz (c) triacetynę i acetylowane monoglicerydy.
W szczególnie korzystnej odmianie preparat o długotrwałym działaniu zawiera:
(a) 1,0 do 5,0% wag/obj. związku awermektynowy lub milbemycynowy, (b) 0,5 do 3,5% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, oraz (c) 30 do 45% wag/obj. triacetyny i 55 do 70% obj/obj. acetylowanych monoglicerydów.
W najbardziej korzystnej odmianie, preparat o długotrwałym działaniu według wynalazku obejmuje:
(a) 3,15% wag/obj. iwermektyny, (b) 1% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, oraz (c) 40% obj/obj. triacetyny i do 60% obj/obj. acetylowanych monoglicerydów.
Kolejny aspekt wynalazku stanowi preparat taki jak określono powyżej, do zapobiegania lub leczenia inwazji pasożytów lub owadów w organizmie gospodarza, zawierający odpowiedni środek terapeutyczny, wybrany spośród awermektyn i milbemycyn. Czas działania trwa zazwyczaj, przykładowo, od około 1 do 6 miesięcy, zależnie od środka, organizmu gospodarza i wskazania leczniczego. Obserwuje się wydłużenie działania od około 2 do 5 miesięcy, szczególnie od około 3 do 4 miesięcy.
Kolejny aspekt wynalazku stanowi preparat taki jak określono powyżej, do przyspieszania wzrostu zwierząt, w którym środek terapeutyczny stanowi estrogen, progestagen lub androgen.
Inny aspekt wynalazku stanowi preparat taki jak określono powyżej, do leczenia stanu zapalnego, bólu lub gorączki w organizmie gospodarza przez dłuższy okres czasu, w którym środek terapeutyczny stanowi rozpuszczalny w oleju inhibitor COX-2.
Szczególnie korzystny aspekt wynalazku stanowi preparat taki jak określono powyżej, do zapobiegania lub leczenia inwazji pasożytów u bydła przez co najmniej 42 dni, w którym środek terapeutyczny stanowi awermektyna lub milbemycyna.
Jako środki terapeutyczne w preparatach według wynalazku można stosować wszystkie znane awermektyny, milbemycyny, kwas nodulisporanowy i jego pochodne, estrogeny, progestageny, androgeny, rozpuszczalne w oleju inhibitory COX-2, fenylopirazole, oraz podstawione związki pirydylometylowe, które wykazują zgodność z preparatem w zamierzonym zastosowaniu. Konkretne związki należące do tych klas środków terapeutycznych są dobrze znane specjalistom z tej dziedziny. Podobnie, konkretne stany chorobowe oraz odpowiednie dawki są również znane specjalistom.
PL 192 651 B1
Awermektyny i milbemycyny mają taki sam makrolidowy 16-członowy pierścień laktonowy, jednak milbemycyny nie posiadają podstawnika disacharydowego w pozycji 13 pierścienia laktonowego.
Ze stanu techniki znanych jest wiele związków awermektynowych, których podstawowy element strukturalny jest następujący:
gdzie linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne w pozycjach 22,23;
R1 oznacza wodór lub hydroksyl, przy założeniu, że R1 jest obecny jedynie w przypadku, gdy linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze;
R2 oznacza alkil o 1 do 6 atomach węgla lub alkenyl o 3 do 6 atomach węgla lub cykloalkil o 3 do 8 atomach wę gla;
R3 oznacza hydroksyl, metoksyl lub =NOR5, gdzie R5 stanowi wodór lub niższy alkil; zaś R4 oznacza, wodór, hydroksyl lub grupę o wzorze
gdzie R6 oznacza hydroksyl, grupę aminową, niższą mono- lub di-alkiloaminową lub niższą alkanoiloaminową.
Korzystne awermektyny stanowią awermektyna B1a/B1b (abamektyna), 22,23-dihydroawermektyna B1a/B1b (iwermektyna) i pochodna 4-acetyloamino-5-ketoksyiminowa awermektyny B1a/B1b. Zarówno abamektyna jak i iwermektyna są zarejestrowane jako środki przeciwpasożytnicze o szerokim spektrum działania. Wzory abamektyny i iwermektyny są następujące:
PL 192 651 B1
gdzie w przypadku abamektyny linia przerywana oznacza wiązanie podwójne i R1 nie występuje, zaś w przypadku iwermektyny linia przerywana oznacza wiązanie pojedyncze, a R1 stanowi wodór; zaś
R2 oznacza izopropyl lub sec-butyl.
Pochodna 4-acetyloamino-5-ketoksyiminowa awermektyny B1A/B1b posiada strukturę następującą:
gdzie R2 oznacza izopropyl lub sec-butyl.
Produkty awermektynowe wytwarza się przeważnie w postaci mieszaniny zawierającej co najmniej 80% związku, w którym R2 oznacza sec-butyl i nie więcej niż 20% związku, w którym R2 oznacza izopropyl.
Inne korzystne awermektyny stanowią ememektyna, epinomektyna i doramektyna. Doramektyna ujawniona jest w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5,089,490 i EP 214738. Związek ten posiada strukturę następującą:
PL 192 651 B1
W preparatach wed ług wynalazku szczególnie preferowana jest iwermektyna. Strukturę reprezentatywną dla milbemycyn stanowi struktura milbemycyny α1:
Szczególnie korzystną milbemycynę stanowi moksydektyna, której struktura jest następująca:
PL 192 651 B1
Związek ten został opisany w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5,089,490.
Związki owadobójcze objęte niniejszym wynalazkiem są również dobrze znane z techniki i obejmuj ą podstawione pochodne pirydylometylowe i fenylopirazole. Szczególnie korzystną pochodną pirydylometylową stanowi imidaklopryd. Szczególnie korzystny fenylopirazol stanowi fipronil, który ma nazwę chemiczną 5-amino-3-cyjano-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-trifluorometylopirazol. Fipronil jest znanym środkiem przeciwpchelnym i przeciwkleszczowym.
Poszczególne estrogeny, progestageny i androgeny są dobrze znane specjalistom. Szczególnie korzystne związki należące do tej klasy obejmują progesteron, benzoesan estradiolu i octan trenbolonu.
Uwodorniony olej rycynowy (inaczej rącznikowy) jest rafinowanym, uwodornionym i odwonionym olejem rycynowym, składającym się głównie z trójglicerydów kwasu hydroksystearynowego. Uwodorniony olej rycynowy łatwo otrzymuje się stosując typowe techniki znane specjalistom z dziedziny wytwarzania uwodornionych olejów rycynowych, a jedna z odpowiednich postaci uwodornionego oleju rycynowego jest dostępna w handlu pod nazwą handlową Thixcin R z NL Industries. Nie wdając się w rozważania teoretyczne, okazuje się, że uwodorniony olej rycynowy, stanowiący woskowate hydrofobowe ciało stałe, pozostaje w miejscu iniekcji zamykając środek terapeutyczny po zdyfundowaniu z miejsca iniekcji hydrofobowego nośnika; ta matryca hydrofobowy uwodorniony olej rycynowy/środek terapeutyczny tworzy formę depot substancji aktywnej, powoli dyfundującej z miejsca iniekcji przez dłuższy okres czasu. Uwodorniony olej rycynowy stanowi około 1% wag/obj. obecnego preparatu.
Hydrofobowy nośnik według wynalazku stanowi mieszaninę (i) triacetyny, benzoesanu benzylu, oleinianu etylu lub ich kombinacji; oraz (ii) acetylowanych monoglicerydów, dwukaprylanów/dwukaprynianów propylu lub trójglicerydów kaprylanowych/kaprylowych lub ich kombinacji.
Związki te i ich źródła są dobrze znane z techniki. Na przykład triacetyna (trójoctan gliceryny lub trójoctan glicerolu) i acetylowane monoglicerydy (dostępne pod nazwą handlową Myvacet 9-45 z Quest International). Stosunek składnika (i) do składnika (II) stosowany w preparacie według wynalazku wynosi zasadniczo od 45:55 do 30:70, korzystnie stosunek ten wynosi 40:60. Poza uwodornionym olejem rycynowym, środkiem terapeutycznym i hydrofobowym nośnikiem, preparat może zawierać inne składniki nieaktywne, takie jak przeciwutleniacze lub środki konserwujące. Do preparatu można dodawać przeciwutleniacze takie jak galusan propylu, BHA (butylowany hydroksyanizol), BHT (butylowany hydroksytoluen), monotioglicerol i podobne. Przeciwutleniacze zazwyczaj dodaje się w ilościach od około 0,01 do 2,0% (wag/obj.). Środki konserwujące, takie jak parabeny (metyloparaben i/lub propyloparaben) stosuje się w preparacie w ilościach mieszczących się w zakresie od około 0,01 do 2,0% wag/obj.
Preparaty iniekcyjne o długotrwałym działaniu według wynalazku wytwarza się dodając zawiesinę uwodornionego oleju rycynowego w acetylowanych monoglicerydach, dwukaprylanach/dwukaprynianach propylu lub trójglicerydach kaprylanów/kaprynianów do roztworu zawierającego środek terapeutyczny i dowolne składniki obojętne w triacetynie, benzoesanie benzylu lub oleinianie etylu i mieszając ciecze do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Ze względu na zamierzone przeznaczenie preparatu o długotrwałym działaniu do iniekcji, konieczne jest jego wyjałowienie. Wyjaławianie termiczne jest niewskazane w przypadku stosowania awermektyny lub milbemycyny ze względu na ich nietrwałość w temperaturze sterylizatora parowego. W tej sytuacji wskazane jest raczej wyjaławianie rozpuszczonych substancji stałych na sączku membranowym, zaś uwodornionego oleju rycynowego za pomocą promieniowania gamma. Wyjałowiony uwodorniony olej rycynowy dysperguje się w warunkach aseptycznych w produkcie, a następnie w ten sam sposób pakuje.
Preparat według wynalazku jest również odpowiedni do innych związków stosowanych do iniekcji pod warunkiem, że są one rozpuszczalne w mieszaninie uwodornionego oleju rycynowego i hydrofobowego noś nika. Dodatkowe zwią zki, które można stosować w preparatach stanowią inne środki pasożytobójcze oraz antybiotyki, witaminy i minerały stanowiące dodatek do żywności oraz inne substancje, których działaniu leczniczemu sprzyja wydłużenie czasu działania. Środki te są znane specjalistom.
Preparaty według wynalazku podaje się zwierzętom ciepłokrwistym takim jak ludzie, bydło, owce, świnie, koty, psy, konie i tym podobne, drogą iniekcji domięśniowej lub podskórnej. Ilość środka terapeutycznego zależy od konkretnego środka terapeutycznego, rodzaju leczonego zwierzęcia, stanu chorobowego i stopnia zaawansowania choroby. Określenie tych czynników nie stanowi problemu dla specjalisty. Zasadniczo, preparat typowo zawiera około 0,0005 do 50% wag/obj. środka terapeutyczPL 192 651 B1 nego. Korzystne są preparaty zawierające około 0,01 do 10% wag/obj. środka terapeutycznego, a szczególnie korzystne - zawierają ce okoł o 2,5 do 5% wag/obj. ś rodka terapeutycznego. W przypadku awermektyn i milbemycyn, wytwarza się preparaty odpowiednie do podawania od około 0,1 do 2 mg/kg, korzystnie od okoł o 0,4 do 0,85 mg/kg, najkorzystniej od okoł o 0,6 do 0,7 mg/kg skł adnika aktywnego. Przy korzystnej dawce o objętości około 1 ml, do leczenia 50 kg masy ciała zwierzęcia preparat zawiera od około 5 do 50 mg składnika aktywnego na mililitr roztworu lub około 0,5 do 10% wag/obj, korzystnie około 2,5 do 5% wag/obj. Jednakże, zależnie od aktywności związku i rodzaju leczonego zwierzęcia, stosuje się dawki aż do 0,3% wag/obj. składnika aktywnego. Dla kwasu nodulisporanowego i jego pochodnych, odpowiedni jest preparat zawierający około 0,0005 do 5% wag/obj. składnika aktywnego.
Obecny wynalazek zapewnia przedłużony czas działania terapeutycznego. Dla awermektyn i milbemycyn uzyskuje się co najmniej 42 dni działania przeciw pasoż ytom wewnętrznym i zewnę trznym bez wywołania podrażnienia tkanki. Wydłużenie czasu działania innych środków terapeutycznych jest łatwe do określenia przez specjalistę i jest zdeterminowane przez takie czynniki, jak rodzaj środka terapeutycznego, stan chorobowy, gospodarz i stopień zaawansowania choroby. Mimo że uprzednio opracowane preparaty awermektyny zawierające uwodorniony olej rycynowy w triacetynie powodowały wydłużony czas utrzymywania się odpowiedniego stężenia w osoczu w porównaniu z preparatami bez uwodornionego oleju rycynowego, nie pozwalały jednak uzyskać poziomu w osoczu wystarczającego do zwalczenia wszystkich odpowiednich gatunków pasożytów w zamierzonym okresie 42 dni. W przeciwień stwie do nich, obecne preparaty awermektyn i milbemycyn nieoczekiwanie zapewniają wyższe stężenie w osoczu w dniu 42 i następnych. Obecny preparat jest również skuteczny przeciwko kleszczom i Dermotobia hominis odpowiednio w okresie do 75 i 140 dni.
Pełniejszemu zrozumieniu wynalazku służy poniższy przykład wykonania. Nie należy go interpretować jako ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1.
| Składnik | % [wag/wag] | ilość[g] |
| iwermektyna | 3,15 | 17,6 |
| galusan n-propylu | 0,02 | 0,10 |
| Thixcin R | 1,0 | 5,0 |
| triacetyna | 40,0 | 200,0 |
| Myvacet 9-45 | do 100 | do 500,0 |
Do kolby Erlenmayera zawierającej galusan n-propylu i iwermektynę dodano triacetynę i mieszano do rozpuszczenia galusanu. Myvacet 9-45 umieszczono w zlewce nieszklanej w łaźni wodnej o temp.50°C i mieszano z niewielką szybkoś cią w dyspergatorze, dopóki temperatura zawartoś ci nie osiągnęła 50°C. Wówczas do wiru mieszanego Myvacetu 9-45 dodano powoli Thixcin R. Po dodaniu całego Thixcinu R, szybkość mieszadła zwiększono powoli do 60 obr/min i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Zlewkę usunięto z łaźni wodnej i pozostawiono do oziębienia do 30°C, kontynuując mieszanie przy 25 obr/min. Roztwór triacetyny dodano do mieszaniny Thixcin R/Myvacet 9-45 i mieszano do uzyskania jednorodności.
P r z y k ł a d 2.
| Składnik | % | ilość/ 2000 l |
| iwermektyna | 3,15% [wag/wag] | 63,0 kg |
| triacetyna | 40,0% [obj./obj.] | 800,0 l |
| uwodorniony olej rycynowy | 1,0% [wag/ wag] | 20,0 kg |
| metyloparaben | 0,18% [wag/obj.] | 3,6 kg |
| propyloparaben | 0,02% [wag/obj.] | 0,4 kg |
| Myvacet 9-45 | do 100% [obj./obj.] | do 1200,0 l |
PL 192 651 B1
Iwermektynę, BHT, metylo- i propyloparaben rozpuszczono w 800 l triacetyny, po czym roztwór wyjaławiano przez filtrację do zbiornika o pojemności 2000 l wyposażonego w mieszadło. Myvacet 9-45 wyjaławiano przez filtrację do zbiornika o pojemności 150 l umożliwiającego utrzymywanie temperatury wsadu 60°C, wyposażonego w mieszadło i posiadającego możliwość zachowania aseptycznych warunków dla dozowania jałowych proszków. Uwodorniony olej rycynowy wyjałowiony za pomocą promieniowania gamma zdyspergowano w Myvacet 9-45, następnie zawiesinę ogrzano do temp. 50°C, po czym przeniesiono przez złoże mikrofluidyzacyjne do roztworu triacetyny. Ciecze mieszano do uzyskania jednorodności, a następnie pakowano w warunkach jałowych do pojemników z polietylenu o niskiej gęstości.
P r z y k ł a d 3.
Badano stężenie iwermekryny podawanej jednorazowo podskórnie w dawce 630 μg/kg masy ciała w osoczu bydła dla dwu preparatów: preparatu I zawierającego iwermektynę w ilości 3,15%, galusan n-propylu 0,02%, Thixcin R 1,5% i triacerynę do 100% oraz preparatu II o składzie jak w przykładzie 2. Działaniu preparatu I poddawano dziesięć zwierząt, a preparatu II - sześć. Średnie stężenia w osoczu (ng/ml) przedstawiono w tabeli:
| Dni po podaniu | ||||||
| Preparat | 3 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 |
| I | 80 | 18 | 10 | 6 | 4 | 2 |
| II | 21 | 25 | 22 | 16 | 13 | 9 |
Średnie stężenie w osoczu dla preparatu II w dniu 70 było wyższe niż 3 ng/ml.
Stężenie w osoczu dla preparatu I w dniu 42 (2 ng/ml) jest niewystarczające dla skuteczności przeciwko Cooperia onocophora i Nematodirus, które wymagają stężenia w osoczu 3 do 4 ng/ml.
P r z y k ł a d 4.
Dla umożliwienia wytwarzania produktu na dużą skalę, opracowano następujący proces, który daje produkt spełniający te same wymagania odnośnie uwalniania jak produkt wytwarzany w przykładzie 2. Skład jest taki sam jak stosowany w przykładzie 2. Iwermektynę, BHT, metylo- i propyloparaben rozpuszczono w mieszaninie triacetyny i Myvacetu 9-45. Roztwór wyjaławiano przez filtrację. Wyjałowiony za pomocą promieni gamma uwodorniony olej rycynowy zdyspergowano w warunkach aseptycznych w jałowym roztworze, wykorzystując umieszczony na linii produkcyjnej system strumienica/homogenizator. Jako system tego rodzaju można wykorzystać system Flashblend. Produkt podgrzewano i poddawano cyrkulacji do osiągnięcia temperatury 42 do 50°C. Wówczas produkt pakowano w warunkach aseptycznych.
Po szczegółowym opisaniu korzystnych odmian obecnego wynalazku, jest oczywistym, że wynalazek określony za pomocą zastrzeżeń nie ogranicza się do szczególnego zestawu ujawnionych w opisie parametrów, jako że z opisu wynika możliwość wielu jego odmian nie naruszających istoty wynalazku.
Claims (30)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat iniekcyjny o długotrwałym działaniu, znamienny tym, że zawiera:(a) środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z awermektyn, milbemycyn, kwasu nodulisporanowego i jego pochodnych, estrogenów, progestagenów, androgenów, podstawionych pochodnych pirydylometylowych, fenylopirazoli i inhibitorów COX-2, (b) uwodorniony olej rycynowy, oraz (c) hydrofobowy nośnik zawierający:(i) triacetynę, benzoesan benzylu lub oleinian etylu bądź ich kombinację, (ii) acetylowane monoglicerydy, dwukaprylany/dwukapryniany propylu i trójglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego bądź ich kombinację.
- 2. Preparat według zastrz. 1, który zawiera:(a) 1,0 do 10,0% wag/obj. środka terapeutycznego, (b) 0,3 do 5% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, orazPL 192 651 B1 (c) hydrofobowy nośnik zawierający:(i) 30 do 45% obj./obj. triacetyny, benzoesanu benzylu lub oleinianu etylu, oraz (ii) 55 do 70% obj./obj. acetylowanych monoglicerydów, dwukaprylanów/dwukaprynianów propylu lub trójglicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego.
- 3. Preparat według zastrz. 1, w którym środek terapeutyczny stanowi 2,5 do 5% wag/obj.
- 4. Preparat według zastrz. 1, w którym środek terapeutyczny stanowi awermektyna lub milbemycyna.
- 5. Preparat według zastrz. 4, w którym awermektynę stanowi iwermektyna, abamektyna, ememektyna, eprynomektyna lub doramektyna, zaś milbemycynę stanowi moksydektyna.
- 6. Preparat według zastrz. 1, w którym środek terapeutyczny stanowi estrogen, progestagen lub androgen.
- 7. Preparat według zastrz. 6, w którym estrogen, progestagen lub androgen stanowi benzoesan estradiolu, progesteron lub octan trenbolonu.
- 8. Preparat według zastrz. 1, w którym środek terapeutyczny stanowi kwas nodulisporanowy lub jego pochodna.
- 9. Preparat według zastrz. 1, w którym środek terapeutyczny stanowi podstawiona pochodna pirydylometylowa lub fenylopirazol.
- 10. Preparat według zastrz. 9, w którym środek terapeutyczny stanowi imidaklopryd lub fipronil.
- 11. Preparat według zastrz. 1, w którym środek terapeutyczny stanowi inhibitor COX-2.
- 12. Preparat według zastrz. 1, który zawiera 1 do 3,0% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, zaś nośnik hydrofobowy zawiera około 40% obj./obj. triacetyny, benzoesanu benzylu lub oleinianu etylu i około 60% obj./obj. acetylowanych monoglicerydów, dwukaprylanów/dwukaprynianów propylu lub trójglicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego.
- 13. Preparat według zastrz. 1, który zawiera:(a) związek awermektynowy, (b) uwodorniony olej rycynowy, oraz (c) triacetynę i acetylowane monoglicerydy.
- 14. Preparat według zastrz. 13, który zawiera:(a) około 1,0 do około 5,0% wag/obj. związku awermektynowego, (b) około 1 do 3% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, oraz (c) około 30 do 45% obj./obj. triacetyny i około 55 do 70% obj./obj. acetylowanych monoklicerydów.
- 15. Preparat według zastrz. 14, który zawiera:(a) 3,15% wag/ obj. iwermektyny, (b) 1% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, oraz (c) 40% obj./obj. triacetyny i do 60% obj/obj. acetylowanych monoglicerydów.
- 16. Preparat iniekcyjny według zastrz. 13 albo 14 albo 15, który dodatkowo zawiera przeciwutleniacz wybrany spośród galusanu n-propylu, BHA, BHT i monotioglicerolu.
- 17. Preparat iniekcyjny według zastrz. 16, który dodatkowo zawiera środek konserwujący wybrany spośród parabenów.
- 18. Preparat według zastrz. 13 albo 14 albo 15, który dodatkowo zawiera BHT i jeden lub więcej środek konserwujący wybrany spośród parabenów,
- 19. Preparat iniekcyjny według zastrz. 1, który dodatkowo zawiera przeciwutleniacz.
- 20. Preparat iniekcyjny według zastrz. 1, który dodatkowo zawiera środek konserwujący.
- 21. Preparat iniekcyjny według zastrz. 20, w którym przeciwutleniacz jest wybrany spośród galusanu n-propylu, BHA, BHT i monotioglicerolu.
- 22. Preparat iniekcyjny według zastrz. 20, w którym środek konserwujący jest wybrany spośród parabenów.
- 23. Preparat według zastrz. 1, do stosowania w terapii ludzi lub zwierząt.
- 24. Preparat według zastrz. 1, zawierający środek terapeutyczny wybrany z awermektyn i milbemycyn, w szczególności iwermektynę lub milbemycynę, do stosowania do zapobiegania lub leczenia inwazji pasożytów u gospodarza.
- 25. Preparat według zastrz. 24, do stosowania do zapobiegania lub leczenia inwazji pasożytów u bydł a.
- 26. Preparat według zastrz. 25, zawierający:(a) 3,15% wag/obj. iwermektyny,PL 192 651 B1 (b) 1% wag/obj. uwodornionego oleju rycynowego, oraz (c) 40% obj./obj. triacetyny i do 60% obj./obj. acetylowanych monoglicerydów.
- 27. Preparat według zastrz. 8 albo 9, do stosowania do zapobiegania lub leczenia inwazji owadów w organizmie gospodarza.
- 28. Preparat według zastrz. 27, do stosowania do zapobiegania lub leczenia inwazji kleszczy lub pcheł w organizmie gospodarza.
- 29. Preparat według zastrz. 28, który zawiera imidaklopryd lub fipronil jako środek terapeutyczny.
- 30. Preparat według zastrz. 6, do stosowania do przyspieszania wzrostu zwierząt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6737497P | 1997-12-03 | 1997-12-03 | |
| GBGB9809792.6A GB9809792D0 (en) | 1998-05-07 | 1998-05-07 | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
| PCT/US1998/019016 WO1999027906A1 (en) | 1997-12-03 | 1998-09-14 | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341542A1 PL341542A1 (en) | 2001-04-23 |
| PL192651B1 true PL192651B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=26313620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341542A PL192651B1 (pl) | 1997-12-03 | 1998-09-14 | Preparaty iniekcyjne o długotrwałym działaniu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035835B1 (pl) |
| JP (1) | JP3925900B2 (pl) |
| KR (1) | KR100499438B1 (pl) |
| CN (1) | CN1205921C (pl) |
| AR (1) | AR017779A1 (pl) |
| AT (1) | ATE249206T1 (pl) |
| AU (1) | AU749006B2 (pl) |
| BG (1) | BG65147B1 (pl) |
| BR (1) | BR9815352A (pl) |
| CA (1) | CA2312898C (pl) |
| CO (1) | CO4970836A1 (pl) |
| DE (1) | DE69818093T2 (pl) |
| DK (1) | DK1035835T3 (pl) |
| EA (1) | EA002497B1 (pl) |
| ES (1) | ES2205550T3 (pl) |
| HK (1) | HK1032917A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000366B1 (pl) |
| HU (1) | HU228617B1 (pl) |
| IL (1) | IL136313A (pl) |
| ME (1) | ME00855B (pl) |
| NO (1) | NO329469B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504783A (pl) |
| PL (1) | PL192651B1 (pl) |
| PT (1) | PT1035835E (pl) |
| RS (1) | RS49838B (pl) |
| SK (1) | SK284522B6 (pl) |
| TW (1) | TW550088B (pl) |
| WO (1) | WO1999027906A1 (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6538031B1 (en) | 1999-11-25 | 2003-03-25 | Novartis Animal Health Us, Inc. | Method of controlling sea lice infestation in fish |
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| JP4502641B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2010-07-14 | ティルタン ファーマ リミテッド | 抗癌組み合わせおよびその使用方法 |
| CN1275589C (zh) * | 2002-05-31 | 2006-09-20 | 王玉万 | 含抗寄生虫药物的缓释注射剂 |
| UY27412A1 (es) * | 2002-08-12 | 2003-06-30 | Carlson Internat Inc | Un nuevo producto para el combate de garrapatas y el proceso para la prepaacinn. |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| WO2004045581A1 (fr) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Yuwan Wang | Injection d'une suspension d'un antiparasite veterinaire |
| WO2004047803A1 (fr) * | 2002-11-27 | 2004-06-10 | Eco Animal Health Ltd | Injection de medicament pour animaux renfermant du closantel ou du sodium de closantel |
| JO2505B1 (en) * | 2003-03-14 | 2009-10-05 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels |
| TW200505425A (en) * | 2003-05-29 | 2005-02-16 | Schering Plough Ltd | Compositions and method for treating infection in cattle and swine |
| CN1293921C (zh) * | 2003-08-18 | 2007-01-10 | 王玉万 | 含乙基纤维素和脂肪酸酯类的长效注射剂 |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| WO2005084688A1 (fr) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Yuwan Wang | Poudre injectable contenant un vermifuge |
| NZ534939A (en) * | 2004-08-26 | 2007-04-27 | Bomac Research Ltd | Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility |
| DE102006043444A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Cropscience Ag | Suspensionskonzentrate auf Ölbasis |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| GB0804619D0 (en) * | 2008-03-12 | 2008-04-16 | Norbrook Lab Ltd | A topical ectoparasiticide composition |
| NZ592865A (en) * | 2008-11-19 | 2013-08-30 | Merial Ltd | Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof |
| CA2777366C (en) | 2009-10-12 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| MX2012010077A (es) | 2010-03-03 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos. |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| WO2014016252A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Novartis Ag | New treatment of fish with a nanosus pens ion of lufenuron or hexaflumuron |
| BR112015013491B1 (pt) * | 2012-12-12 | 2021-03-30 | Zoetis Services Llc | Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma |
| FR3000392B1 (fr) | 2012-12-27 | 2015-03-27 | Virbac | Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation |
| CN104337761B (zh) * | 2013-08-07 | 2019-03-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟维司群药物组合物 |
| DK3082762T3 (da) * | 2013-12-16 | 2021-12-06 | Zoetis Services Llc | Langtidsvirkende ketoprofensammensætninger |
| CN103721266A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-04-16 | 王玉万 | 含阿维菌素类药物/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂 |
| JP6777734B2 (ja) * | 2015-06-10 | 2020-10-28 | ピードモント アニマル ヘルス インコーポレイテッド | 注射可能な抗生物質製剤及びその使用 |
| WO2020223959A1 (en) * | 2019-05-09 | 2020-11-12 | The Procter & Gamble Company | Stable anti-mite liquid laundry detergent composition comprising benzyl benzoate |
| CN110585124A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-20 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1060632A (en) * | 1962-09-11 | 1967-03-08 | Olin Mathieson | Steroid compositions |
| DE2548413A1 (de) * | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Schering Ag | Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion |
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| DE2758549A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Schering Ag | Pharmazeutische zubereitung |
| US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
| EP0237482A1 (de) * | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
| BR8701302A (pt) * | 1986-03-25 | 1987-12-22 | Sankyo Co | Compostos macrolideos,sua preparacao e seu uso |
| EP0252879B1 (de) * | 1986-07-02 | 1992-05-06 | Ciba-Geigy Ag | Pestizide |
| US4855317A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
| US4871719A (en) * | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
| US4874749A (en) * | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
| EP0319142B1 (en) * | 1987-11-03 | 1994-04-06 | Beecham Group Plc | Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics |
| NZ232422A (en) * | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| NZ234802A (en) * | 1989-08-14 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | Long acting injectable formulations comprising an avermectin compound and triacetin. treatment for internal and external parasites of animals |
| DE69229318T2 (de) * | 1991-09-30 | 1999-11-18 | Merck & Co Inc | Hydrierte Rizinusöl-enthaltende injizierbare Formulierungen mit verlängerter Wirkstoffabgabe |
| AU713580B2 (en) * | 1995-09-25 | 1999-12-02 | Merial Ltd | Anthelmintic macrocyclic lactone compositions |
| DE19613972A1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
-
1998
- 1998-09-14 AT AT98946961T patent/ATE249206T1/de active
- 1998-09-14 DK DK98946961T patent/DK1035835T3/da active
- 1998-09-14 BR BR9815352-8A patent/BR9815352A/pt active IP Right Grant
- 1998-09-14 PT PT98946961T patent/PT1035835E/pt unknown
- 1998-09-14 SK SK829-2000A patent/SK284522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-14 NZ NZ504783A patent/NZ504783A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-14 CA CA002312898A patent/CA2312898C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 IL IL13631398A patent/IL136313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-14 DE DE69818093T patent/DE69818093T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 EP EP98946961A patent/EP1035835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 CN CNB98813361XA patent/CN1205921C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 EA EA200000604A patent/EA002497B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-14 AU AU93858/98A patent/AU749006B2/en not_active Expired
- 1998-09-14 ME MEP-2000-345A patent/ME00855B/me unknown
- 1998-09-14 PL PL341542A patent/PL192651B1/pl unknown
- 1998-09-14 ES ES98946961T patent/ES2205550T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 WO PCT/US1998/019016 patent/WO1999027906A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-14 KR KR10-2000-7006053A patent/KR100499438B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-14 JP JP2000522893A patent/JP3925900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 HU HU0100606A patent/HU228617B1/hu unknown
- 1998-09-14 RS YUP-345/00A patent/RS49838B/sr unknown
- 1998-12-01 AR ARP980106089A patent/AR017779A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-01 CO CO98071200A patent/CO4970836A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-21 TW TW087119977A patent/TW550088B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-02 NO NO20002830A patent/NO329469B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 HR HR20000366A patent/HRP20000366B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 BG BG104560A patent/BG65147B1/bg unknown
-
2001
- 2001-05-25 HK HK01103643A patent/HK1032917A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6174540B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil | |
| EP1035835B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| US6653288B1 (en) | Injectable anthelmintic compositions and methods for using same | |
| JP3001113B2 (ja) | ポリマー材料とグリコールとグリセリドとを含む局所適用用組成物 | |
| EP0535734B1 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| AU627610B2 (en) | Long active injectable formulations containing triacetin | |
| US5756474A (en) | Non-aqueous oral-drench compositions containing avermectin compounds | |
| PT1646425E (pt) | Composição parasiticida | |
| MXPA00005552A (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
| CZ295315B6 (cs) | Injekční prostředek | |
| AU709310B2 (en) | Non-aqueous oral-drench compositions containing avermectin compounds | |
| AU3506801A (en) | Pour-on formulations containing polymeric material, glycols and glycerides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |