ES2205550T3 - Formulaciones inyectables de accion prolongada que contienen aceite de ricino hidrogenado. - Google Patents
Formulaciones inyectables de accion prolongada que contienen aceite de ricino hidrogenado.Info
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Abstract
Una formulación inyectable de acción prolongada que comprende: (a) un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto por insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento y NSAIDS solubles en aceite, (b) aceite de ricino hidrogenado, y (c) un vehículo hidrófobo que comprende: (i) triacetina, benzoato de bencilo u oleato de etilo o sus combinaciones; y (ii) monoglicéridos acilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, triglicéridos del ácido caprílico/cáprico, o sus combinaciones.
Description
Formulaciones inyectables de acción prolongada
que contienen aceite de ricino hidrogenado.
La presente invención se refiere a la inesperada
duración prolongada de la actividad que se observa cuando
formulaciones inyectables que contienen ciertos agentes terapéuticos
se preparan usando aceite de ricino hidrogenado y una combinación de
vehículos hidrófobos o inmiscibles con el agua. Así, un objeto de la
presente invención es proporcionar un efecto terapéutico prolongado.
Un objeto adicional es describir los agentes terapéuticos que se
pueden emplear en las formulaciones de acción prolongada. Incluso un
objeto más es proporcionar componentes adicionales que se pueden
emplear en las formulaciones. Objetos adicionales resultarán
evidentes con la lectura de la siguiente descripción.
Los agentes terapéuticos que se usan en las
formulaciones de la invención son muy conocidos por el profesional
que esté relacionado con esta invención. Las clases de agentes
terapéuticos contemplados por las formulaciones de la invención
incluyen insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del
crecimiento, y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS)
solubles en aceite. Clases específicas de compuestos que se engloban
dentro de estas clases incluyen, por ejemplo, avermectinas,
milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, estrógenos,
progestágenos, andrógenos, derivados piridilmetil sustituidos,
fenilpirazoles, e inhibidores de la COX-2.
Los compuestos de la serie avermectina y
milbemicina son potentes agentes antihelmínticos y antiparasíticos
frente a un amplio espectro de parásitos internos y externos. Los
compuestos que pertenecen a esta serie bien son productos naturales
o sus derivados semi-sintéticos. La estructura de
estas dos series de compuestos está íntimamente relacionada y ambas
comparten un anillo complejo macrocíclico lactona de 16 miembros,
sin embargo, las milbemicinas no tienen el sustituyente disacárido
en la posición 13 del anillo lactona. Los productos naturales
avermectinas están descritos en la Patente de EE.UU. 4.310.519 de
Albers-Schonberg y colaboradores, y los compuestos
22, 23-dihidro avermectina están descritos en la
Patente de EE.UU. 4.199.569 de Chabala y colaboradores. Para una
exposición general de las avermectinas, que incluye una exposición
sobre sus usos en humanos y animales, véase "Ivermectin and
Abamectin" W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag,
Nueva York (1.989). Las milbemicinas producidas naturalmente están
descritas en la Patente de EE.UU. 3.950.360, de Aoki y
colaboradores, así como en las distintas referencias citadas en
"The Merck Index" 12ª ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co.,
Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1.996). Los derivados
semi-sintéticos de estas clases de compuestos son
muy conocidos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en la
Patente de EE.UU. 5.077.308, Patente de EE.UU. 4.859.657, Patente de
EE.UU. 4.963.582, Patente de EE.UU. 4.855.317, Patente de EE.UU.
4.871.719, Patente de EE.UU. 4.874.749, Patente de EE.UU. 4.427.663,
Patente de EE.UU. 4.310.519, Patente de EE.UU. 4.199.569, Patente de
EE.UU. 5.055.596, Patente de EE.UU. 4.973.711, Patente de EE.UU.
4.978.677, y Patente de EE.UU. 4.920.148.
La Solicitud de Patente Europea 413.538 se
refiere a una formulación inyectable que contiene un compuesto
avermectina y triacetina. La Solicitud de Patente Europea 535.734 se
refiere a una formulación inyectable que contiene un compuesto
avermectina y aceite de ricino hidrogenado en un vehículo hidrófobo
tal como triacetina. Se dice en ambas Solicitudes de Patente Europea
que las formulaciones son eficaces contra parásitos internos y
externos en animales solamente durante hasta 42 días. Ninguna de
estas solicitudes sugiere o enseña como manipular la composición de
la formulación para resultar eficaz tras 42 días.
El ácido nodulispórico y sus derivados son una
clase de agentes acaricidas, antiparasíticos, insecticidas y
antihelmínticos conocidos por el profesional en la materia. Estos
compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en humanos y
animales. Estos compuestos están descritos, por ejemplo, en la
Patente de EE.UU. 5.399.582 y en el documento WO 96/29.073. Además,
los compuestos se pueden administrar en combinación con otros
insecticidas, parasiticidas, y acaricidas. Tales combinaciones
incluyen agentes antihelmínticos, como los expuestos anteriormente
que incluyen ivermectina, avermectina, y emamectina, así como otros
agentes tales como tiabendazol, febantel o morantel; fenilpirazoles
como fipronilo; y reguladores del crecimiento de insectos como
lufenuron. Tales combinaciones también se contemplan en la presente
invención.
Generalmente, en la presente invención están
previstas todas las clases de insecticidas. Un ejemplo de esta clase
incluye derivados piridilmetil sustituidos tales como imidacloprid.
Agentes de esta clase están descritos, por ejemplo, en la Patente de
EE.UU. 4.742.060 o en el documento EP 892.060. Estaría en
conformidad con el nivel de cualificación del profesional decidir
que compuesto individual se puede usar en la formulación de la
invención para tratar una infección particular por un insecto.
Los fenilpirazoles son otra clase de insecticidas
que poseen una excelente actividad insecticida contra todas las
plagas de insectos incluyendo plagas de chupadores de sangre tales
como garrapatas, pulgas, etc., que son parásitos de animales. Esta
clase de agentes matan insectos actuando sobre el receptor del ácido
butírico de los invertebrados. Tales agentes están descritos, por
ejemplo, en la Patente de EE.UU. No. 5.567.429, Patente de EE.UU.
No. 5.122.530, y el documento EP 295.117. Estaría en conformidad con
el nivel de cualificación del profesional decidir que compuesto
individual se puede usar en las formulaciones de la invención.
Los reguladores del crecimiento de insectos son
otra clase de insecticidas o acaricidas, que también están previstos
en las formulaciones de la invención. Los compuestos que pertenecen
a este grupo son muy conocidos por el profesional y representan un
amplio espectro de clases de compuestos químicos diferentes. Todos
estos compuestos actúan interfiriendo con el desarrollo o el
crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del
crecimiento de insectos están descritos, por ejemplo, en la Patente
de EE.UU. 3.748.356; Patente de EE.UU. 3.818.047; Patente de EE.UU.
4.225.598; Patente de EE.UU. 4.798.837; y Patente de EE.UU.
4.751.225, así como en el documento EP 179.022 o en el documento del
Reino Unido 2.140.010. De nuevo, estaría en conformidad con el nivel
de cualificación del profesional decidir que compuesto individual se
puede usar en la formulación de la invención.
Estrógenos, progestágenos y andrógenos se
refieren a clases de compuestos químicos que también son muy
conocidos por el profesional de esta materia. De hecho, los
estrógenos y los progestágenos están entre los fármacos más
ampliamente prescritos y se usan, por ejemplo, solos o en
combinación para la contracepción o en la terapia de sustitución
hormonal en mujeres postmenopaúsicas. Los estrógenos y los
progestágenos se producen de manera natural o se preparan
sintéticamente. Esta clase de compuestos también incluye estrógenos
o antagonistas del receptor de la progesterona. Los antiestrógenos,
tales como el tamoxifen y el clomifen, se usan para tratar el cáncer
de pecho y la infertilidad. Los antiprogestágenos se usan como
anticonceptivos y fármacos contra el cáncer, así como para inducir
el parto o interrumpir el embarazo.
Los andrógenos y los antiandrógenos están
estructuralmente relacionados con los estrógenos y los progestágenos
ya que también ellos se biosintetizan a partir del colesterol. Estos
compuestos están basados en la testosterona. Los andrógenos se usan
para el hipogonadismo y para promover el desarrollo muscular. Los
antiandrógenos se usan, por ejemplo, en el tratamiento de la
hiperplasia y el carcinoma de próstata, acné, y calvicie masculina
así como en la inhibición del impulso sexual en hombres que son
agresores sexuales. Los estrógenos, los progestágenos, y los
andrógenos están descritos, por ejemplo, en "Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9ª ed., J.G.
Handman y L. Elimbird, eds., Cap. 57 a 60, pp.
1.411-1.485, McGraw Hill, Nueva York (1.996) o en
"Principles of Medicinal Chemistry" 2ª ed., W.O. Foye, ed.,
Cap. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Filadelfia
(1.981).
Los estrógenos, los progestágenos y los
andrógenos también se usan en la cría de ganado como promotores del
crecimiento en animales para el consumo humano. Es conocido en la
técnica que compuestos de estas clases actúan como esteroides
promotores del crecimiento en animales tales como ganado vacuno,
ovejas, cerdos, aves de corral, conejos, etc. Los sistemas de
administración para promover el crecimiento de animales están
descritos, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. 5.401.507, Patente
de EE.UU. 5.288.469, Patente de EE.UU. 4.758.435, Patente de
EE.UU.4.686.092, Patente de EE.UU. 5.072.716 y Patente de EE.UU.
5.419.910.
Los NSAIDS son muy conocidos en la técnica. Las
clases de compuestos que pertenecen a este grupo incluyen derivados
del ácido salicílico, derivados del para-aminofenol,
ácidos indol e inden acéticos, ácidos heteroaril acéticos, ácidos
arilpropiónicos, ácidos antranílicos (fenamatos), ácidos enólicos, y
alcanonas. Los NSAIDS ejercen su actividad interfiriendo con la
biosíntesis de prostaglandinas mediante la inhibición reversible o
irreversible de la ciclooxigenasa. También están incluidos los
inhibidores de la COX-2 que actúan inhibiendo el
receptor de la COX-2. Los compuestos de este grupo
poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias no
esteroideas. Los compuestos que pertenecen a estas clases están
descritos, por ejemplo, en el capítulo 27 de Goodman y Gilman en las
páginas 617 a 658 o en el capítulo 22 de Foye en las páginas 561 a
590 así como en la Patente de EE.UU. 3.896.145; Patente de EE.UU.
3.337.570; Patente de EE.UU. 3.904.682; Patente de EE.UU. 4.009.197;
Patente de EE.UU. 4.223.299; y Patente de EE.UU. 2.562.830, así como
los agentes específicos presentes en The Merck Index. Esta invención
contempla aquellos compuestos que son solubles en aceite.
Éstas y otras formas de realización están
descritas o se aclaran y se abarcan en la siguiente descripción
detallada de la invención.
La presente invención se refiere a una
formulación inyectable de acción prolongada para su uso en medicina
humana y veterinaria, dependiendo del agente terapéutico específico
seleccionado y la indicación a tratar. La formulación de la
invención comprende:
- (a)
- un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto, por ejemplo, por insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento, y NSAIDS solubles en aceite,
- (b)
- aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- triacetina, benzoato de bencilo, u oleato de etilo o sus combinaciones,
- (ii)
- monoglicéridos acilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo o triglicéridos del ácido caprílico/cáprico.
Más preferidas, son formulaciones inyectables de
acción prolongada en las que
- (a)
- un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto, por ejemplo, por avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, estrógenos, progestágenos, andrógenos, fenilpirazoles e inhibidores de la COX-2,
- (b)
- aceite de ricino hidrogenado,
- (c)
- y un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- triacetina, benzoato de bencilo, u oleato de etilo o sus combinaciones,
- (ii)
- monoglicéridos acilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo o triglicéridos del ácido caprílico/cáprico.
Las formulaciones de la presente invención
prolongan considerablemente la duración de la actividad. El término
"acilo" en esta solicitud significa un grupo ácido orgánico en
el cual el OH del grupo carboxilo está sustituido por algunos otros
sustituyentes; por ejemplo, RCO en el que R es, por ejemplo, un
grupo alquilo C_{1}-C_{10} o un carbociclo
aromático o un grupo heteroaromático. Ejemplos de tales grupos
incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, y benzoilo. El
término "duración prolongada de la actividad" significa que la
actividad del agente terapéutico se extiende más allá del periodo de
tiempo conseguido normalmente cuando se inyecta el agente
terapéutico en un huésped usando un vehículo convencional de la
técnica anterior. Como las formulaciones inyectables convencionales
son muy conocidas en la técnica, un profesional experto podrá
entender fácilmente el significado de este término. Generalmente,
dependiendo del agente, del huésped, y de la enfermedad, la
actividad se puede prolongar durante un periodo de 120 días hasta
180 días. Periodos preferidos de tiempo en los que se prolonga la
duración del agente incluyen de 14 días hasta 180 días, 30 días
hasta 150 días, 42 días hasta 120 días, y 60 días hasta 90 días.
Aunque no se desea vinculación con la teoría, se cree que este
incremento en la actividad se consigue debido a que las
formulaciones de la invención incrementan significativamente la
concentración de plasma en los tejidos durante un periodo de tiempo
extendido de aproximadamente 2 semanas hasta aproximadamente 24
semanas, habiéndose observado periodos de tiempo de hasta
aproximadamente 6, 8, 10, 12, 16 y 20 semanas. Con respecto a las
avermectinas y milbemicinas, se ha encontrado que las presentes
formulaciones tienen una duración considerablemente prolongada
contra parásitos internos y externos frente a anteriores
formulaciones inyectables de avermectinas o milbemicinas. Además,
las presentes formulaciones para avermectinas o milbemicinas
proporcionan niveles en plasma significativamente mayores el día 42
que formulaciones de acción prolongada anteriores de tal forma que
resultan eficaces contra todas las especies de parásitos
relevantes.
Formulaciones inyectables de acción prolongada
preferidas comprenden:
- (a)
- aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 10,0% p/v del agente terapéutico,
- (b)
- aproximadamente 1 a aproximadamente 3% p/v de aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45% v/v de triacetina; benzoato de bencilo u oleato de etilo; y
- (ii)
- aproximadamente 55 hasta aproximadamente 70% v/v de monoglicéridos acetilados, dicaprilatos/ dicapratos de propilo, o triglicéridos caprílicos/cápricos.
Son incluso más preferidas las formulaciones
anteriores en las que está presente aproximadamente 1,0 hasta
aproximadamente 5,0% p/v del agente terapéutico.
La formulación de acción prolongada especialmente
preferida de la presente invención comprende:
- (a)
- un compuesto avermectina o milbemicina,
- (b)
- aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- triacetina y monoglicéridos acetilados.
En una forma de realización especialmente
preferida, la formulación de acción prolongada comprende:
- (a)
- aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 5,0% p/v de un compuesto avermectina o milbemicina,
- (b)
- aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,5% p/v de aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45% v/v de triacetina y aproximadamente 55 hasta aproximadamente 70% v/v de monoglicéridos acetilados.
En una forma de realización más preferida, la
formulación de acción prolongada comprende:
- (a)
- 3,15% p/v de ivermectina,
- (b)
- 1% p/v de aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- 40% v/v de triacetina y hasta 60% v/v de monoglicéridos acetilados.
Otro aspecto de la invención es proporcionar un
procedimiento para la prevención o el tratamiento de las
infestaciones por parásitos o insectos en un huésped en necesidad de
ello durante un periodo de tiempo prolongado mediante la
administración de una única dosis de una formulación inyectable de
acción prolongada que comprenda el agente terapéutico apropiado. La
duración normalmente, por ejemplo, se prolonga de aproximadamente 1
mes a aproximadamente seis meses, dependiendo del agente, del
huésped y de los síntomas tratados. Las extensiones de la actividad
se prolongan de aproximadamente 2 meses a aproximadamente 5 meses y
se observan especialmente de 3 meses a 4 meses. Un aspecto más de
esta invención es promover el crecimiento en animales mediante la
administración de una única formulación de acción prolongada de
acuerdo con la presente invención en la que el agente terapéutico es
un estrógeno, un progestágeno, o un andrógeno. Otro aspecto de la
presente invención es un procedimiento para tratar la inflamación,
el dolor o la fiebre durante un periodo de tiempo prolongado en un
huésped en necesidad de ello mediante la administración de una única
dosis de una formulación de acuerdo con la presente invención en la
que los agentes terapéuticos son NSAIDS solubles en aceite. Un
aspecto especialmente preferido de la invención es proporcionar un
procedimiento para la prevención o el tratamiento por infestación
por parásitos en ganado vacuno durante un mínimo de 42 días que
comprende la administración a dicho ganado vacuno de una única dosis
de una formulación inyectable de acción prolongada de acuerdo con la
presente invención en la que el agente terapéutico es una
avermectina o una milbemicina.
Los agentes terapéuticos usados en las
formulaciones de la invención incluyen todos los compuestos
conocidos de avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus
derivados, estrógenos, progestágenos, andrógenos, NSAIDS solubles en
aceite, fenilpirazoles, compuestos piridilmetil sustituidos, y
agentes que actúan como reguladores del crecimiento de insectos, que
son compatibles en las formulaciones de la invención para sus usos
previstos. También se contempla los derivados éster y amida de estos
compuestos, donde sea aplicable, así como sus sales. Los compuestos
específicos que pertenecen a estas clases de agentes terapéuticos
son muy conocidos por el profesional en esta materia. Asimismo, el
estado específico de enfermedad así como la dosis particular sería
bien conocido por el profesional.
Las avermectinas y las milbemicinas comparten el
mismo anillo macrocíclico lactona de 16 miembros común; sin embargo
las milbemicinas no poseen el sustituyente disacárido en la posición
13 del anillo lactona.
Aunque muchos compuestos avermectinas son
conocidos en la técnica, la estructura representativa de esta clase
de compuestos es como sigue:
en la que la línea discontinua indica un enlace
simple o doble en la posición 22,
23;
R_{1} es hidrógeno o hidroxi siempre que
R_{1} solamente esté presente cuando la línea discontinua indique
un enlace simple;
R_{2} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o
alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos
de carbono;
R_{3} es hidroxi, metoxi o =NOR_{5} en el que
R_{5} es hidrógeno o un alquilo inferior; y
R_{4} es hidrógeno, hidroxi o
en la que R_{6} es hidroxi, amino, mono o
dialquilamino inferior o alcanoilamino
inferior.
Los compuestos preferidos son avermectina Bla/Blb
(abamectina), 22,23-dihidro avermectina Bla/Blb
(ivermectina) el derivado de avermectina Bla/Blb
4''-acetilamino-5-cetoximino.
Tanto la abamectina como la ivermectina están aprobadas como agentes
antiparasíticos de amplio espectro. Las estructuras de la abamectina
y la ivermectina son como sigue:
en la que para la abamectina la línea discontinua
representa un doble enlace y R_{1} no está presente y para la
ivermectina la línea discontinua representa un enlace simple
y
R_{1} es hidrógeno; y
R_{2} es isopropilo o
sec-butilo.
Los derivados de avermectina Bla/Blb
4''-acetilamino-5-cetoximino
tienen la siguiente fórmula estructural:
en la que R_{2} es isopropilo o
sec-butilo.
Los productos avermectina se preparan
generalmente como una mezcla de al menos 80% del compuesto en el que
R_{2} es sec-butilo y no más del 20% del compuesto
en el que R_{2} es isopropilo.
Otras avermectinas preferidas, incluyen
emamectina, eprinomectina y doramectina. La doramectina está
descrita en la Patente de EE.UU. 5.089.490 y en el documento EP
214.738. Este compuesto tiene la siguiente estructura:
En las presentes formulaciones, la ivermectina es
especialmente preferida.
Una estructura representativa para una
milbemicina es aquella de la milbemicina \alpha_{1}:
Una milbemicina especialmente preferida es la
moxidectina, cuya estructura es como sigue:
El compuesto está descrito en la Patente de
EE.UU. nº 5.089.490.
Los insecticidas contemplados por esta invención
también son muy conocidos en la técnica y tales compuestos incluyen
derivados piridilmetil sustituidos y fenilpirazoles. Un derivado
piridilmetil sustituido especialmente preferido es el imidacloprid.
Un fenilpirazol especialmente preferido es el fipronilo, cuya
fórmula química es
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilpirazol.
El fipronilo es muy conocido en la técnica como un agente frente a
pulgas y garrapatas. Insecticidas adicionales incluidos por la
invención incluyen reguladores del crecimiento de insectos.
Reguladores del crecimiento de insectos especialmente preferidos
incluyen diflubenzuron, lufenuron, metopreno, fenoxicarb,
piriproxifen, y ciromazina.
Los compuestos específicos de estrógenos,
progestágenos y andrógenos son muy conocidos por el profesional.
Compuestos especialmente preferidos que pertenecen a esta clase
incluyen progesterona, benzoato de estradiol y acetato de
trenbolona.
Los NSAIDS solubles en aceite también son muy
conocidos por el profesional. Las clases de NSAIDS que son
preferidas son indoles y ácidos inden acéticos y ácidos heteroaril
acéticos. Los compuestos especialmente preferidos incluyen
indometacina, cetoralac, carprofeno, flunixino, ketoprofeno,
meloxicam, naproxen, y fenilbutazona.
El aceite de ricino hidrogenado es aceite de
ricino refinado, hidrogenado y desodorizado, compuesto
principalmente por los triglicéridos del ácido hidroxiesteárico. El
aceite de ricino hidrogenado se prepara fácilmente usando las
técnicas normales conocidas por aquellos expertos en la materia de
la preparación de aceites de castor hidrogenado y una forma adecuada
de aceite de ricino hidrogenado esta disponible comercialmente bajo
el nombre comercial "Thixcin R" en NL Industries. Aunque no se
desea vinculación con la teoría, parece que el aceite de ricino
hidrogenado, siendo un sólido ceroso hidrófobo, se queda en el lugar
de inyección atrapando el agente terapéutico después de que el
vehículo hidrófobo se haya difundido desde el lugar de inyección; es
este aceite de ricino hidrogenado hidrófobo/matriz del agente
terapéutico el que forma un "depósito" del componente activo
que se difunde lentamente desde el lugar de inyección durante un
prolongado periodo de tiempo. El aceite de ricino hidrogenado
constituye aproximadamente 1% p/v de la presente formulación.
El vehículo hidrófobo de la presente formulación
comprende una mezcla de
- (i)
- triacetina, benzoato de bencilo, oleato de etilo o sus combinaciones; y
- (ii)
- monoglicéridos acilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, o triglicéridos caprílicos/cápricos o sus combinaciones.
Estos compuestos, así como sus fuentes, son muy
conocidos en la técnica. Por ejemplo, triacetina (triacetato de
glicerilo o triacetato de glicerilo) y monoglicéridos acetilados
(disponible bajo el nombre comercial "Myvacet
9-45" en Quest International). La relación del
componente (i) al componente (ii) usada en la presente formulación
es generalmente de 45:55 a 30:70; preferiblemente la relación es
aproximadamente 40:60. Además del aceite de ricino hidrogenado, el
agente terapéutico y el vehículo hidrófobo, la formulación puede
contener otros componentes inertes tales como antioxidantes o
conservantes. Antioxidantes tales como galato de propilo, BHA
(hidroxi anisol butilado), monotioglicerol, BHT (hidroxi tolueno
butilado) y similares se pueden añadir a la presente formulación.
Los antioxidantes se añaden generalmente a la formulación en
cantidades desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2,0%
(p/v). Los conservantes tales como los parebenes (metilparaben y/o
propilparaben) se usan convenientemente en la formulación en
cantidades que abarcan desde aproximadamente 0,01 hasta
aproximadamente 2,0 p/v.
La formulación inyectable de acción prolongada de
la presente invención se puede preparar añadiendo una dispersión de
aceite de ricino hidrogenado en monoglicéridos acetilados,
dicaprilatos/dicapratos de propilo o triglicéridos
caprílicos/cápricos a una disolución que comprenda el agente
terapéutico, y cualquier otro componente inerte, en triacetina,
benzoato de bencilo u oleato de etilo, y mezclando los líquidos
hasta homogeneizarlos. Ya que la formulación de acción prolongada
está prevista para inyectar, es necesario que esté esterilizada. La
esterilización por calor generalmente se debe evitar ya que estos
compuestos son inestables a temperaturas de autoclavado. Más
precisamente, en estas situaciones con sólidos disueltos se prefiere
la esterilización con membrana y la esterilización gamma para el
aceite de ricino hidrogenado. El aceite de ricino hidrogenado
estéril se dispersa asépticamente en el producto y a continuación se
envasa asépticamente.
La formulación instantánea es aplicable
igualmente a otros compuestos usados para inyectar ya que tales
compuestos son solubles en la mezcla de aceite de ricino hidrogenado
y del vehículo hidrófobo. Compuestos adicionales que se pueden usar
en esta formulación son agentes antiparasíticos y antibióticos,
suplementos minerales y vitamínicos terapéuticos, y otros agentes
que son ayudados en sus efectos terapéuticos teniendo sus efectos
extendidos durante un prolongado periodo de tiempo. De nuevo, tales
compuestos serían muy conocidos por el profesional.
Las formulaciones instantáneas de acción
prolongada se administran a animales de sangre caliente tales como
humanos, ganado vacuno, ovejas, cerdos, gatos, perros, caballos, y
similares mediante inyección intramuscular o subcutánea. La cantidad
de agente terapéutico depende del agente terapéutico individual, el
animal en tratamiento, la enfermedad, y la gravedad de la
enfermedad. La determinación de estos factores está en conformidad
con el nivel de cualificación del profesional. Generalmente, tales
preparaciones normalmente contienen aproximadamente de 0,0005 a
aproximadamente 50% p/v de agente terapéutico. Las formulaciones
preferidas son aquellas que contienen aproximadamente de 0,01 a 10%
p/v de agente terapéutico y formulaciones especialmente preferidas
son aquellas que contienen aproximadamente de 2,5 a aproximadamente
5% p/v de agente terapéutico. Para las avermectinas y las
milbemicinas, las formulaciones se prepararán generalmente para
administrar aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 2 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,85 mg/kg
y más preferiblemente de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,7
mg/kg de componente activo. A un volumen de dosis preferida de
aproximadamente 1 ml para tratar 50 kg de peso corporal animal la
formulación contiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg
del agente activo por ml de disolución o aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 10% p/v, preferiblemente del 2,5 a
aproximadamente el 5% p/v. Sin embargo, dependiendo de la actividad
del compuesto y del animal en tratamiento, son usables dosis tan
bajas como aproximadamente el 0,3% p/v del componente activo. Para
el ácido nodulispórico y sus derivados, se prefiere una formulación
que contenga aproximadamente del 0,0005 a aproximadamente el 5% p/v
del componente activo.
La presente formulación prevé un periodo de
tratamiento extendido. Para las avermectinas y milbemicinas se
obtiene un mínimo de 42 días de actividad contra endo y
ectoparásitos sin causar irritación del tejido. El periodo de tiempo
extendido para los otros agentes terapéuticos se determina
fácilmente por alguien experto en la materia y está determinado por
factores tales como el agente terapéutico, la enfermedad, el huésped
y la gravedad de la infección. Mientras que la formulación de
avermectina anteriormente descrita que contiene aceite de ricino
hidrogenado en triacetina producía niveles en plasma prolongados
comparados con una formulación sin aceite de ricino hidrogenado, no
consigue un nivel en plasma eficaz contra todas las especies de
parásitos relevantes en los 42 días fijados. En contraste la
presente formulación que usa avermectinas y milbemicinas
sorprendentemente proporciona un nivel significativamente mayor en
plasma el día 42 y siguientes. La presente formulación también es
eficaz contra garrapatas y Dermatobia hominis durante hasta
75 y 140 días, respectivamente.
El siguiente ejemplo se da para que la invención
sea entendida en mayor profundidad. No se debe interpretar como una
limitación de la invención.
| Material | % | Cantidad |
| Ivermectina | 3,15% p/p | 17,6 g |
| galato de n-propilo | 0,02% p/p | 0,10 g |
| Thixcin R | 1,0% p/p | 5,0 g |
| Triacetina | 40,0% p/p | 200,0 g |
| Myvacet 9-45 | c.s. 100% p/p | c.s 500,0 g |
Se añadió triacetina a galato de
n-propilo e ivermectina en un Erlenmeyer y se mezcló
hasta que todo el galato de n-propilo se disolvió.
So colocó Myvacet 9-45 en un vaso de precipitados no
de cristal en baño de agua a 50ºC, y se mezcló a baja velocidad con
un mezclador dispersador hasta que la temperatura del contenido
alcanzó los 50ºC. A continuación se añadió lentamente Thixcin R al
vortex de la mezcla de Myvacet 9-45. Cuando se
añadió todo el Thixcin R, la velocidad del mezclador se incremento
lentamente hasta las 60 rpm y se continuó mezclando durante 20
minutos. Se retiró el vaso de precipitados del baño de agua y se
dejó enfriar hasta 30ºC, mientras se siguió mezclando a
aproximadamente 25 rpm. La disolución de triacetina se añadió al
preparado Thixcin R/Myvacet 9-45 y se mezclaron los
líquidos hasta que se homogeneizaron.
| Material | % | Cantidad/2.000 L |
| Ivermectina | 3,15% p/p | 63,0 kg |
| Triacetina | 40,0% v/v | 800,0 L |
| Aceite de ricino | 1,0% p/p | 20,0 kg |
| hidrogenado | ||
| BHT | 0,02% p/v | 0,4 kg |
| Metilparaben | 0,18% p/v | 3,6 kg |
| Propilparaben | 0,02% p/v | 0,4 kg |
| Myvacet 9-45 | c.s. 100% v/v | c.s 1.200,0 L |
Se disolvió la ivermectina, el BHT, y el metil y
propil paraben en 800 L de triacetina, y la disolución se filtró
para esterilizarla a un tanque de 2.000 L equipado con un agitador.
El Myvacet 9-45 se filtró para esterilizarlo a un
tanque de 150 L capaz de mantener una temperatura del lote de 60ºC y
equipado con un agitador y con capacidad para una adición aséptica
de polvo estéril. El aceite de ricino gamma esterilizado se dispersó
en el Myvacet 9-45, y la dispersión se calentó a
50ºC, y a continuación se transfirió a la disolución de triacetina
a través de un microfluidizador. Los líquidos se mezclaron hasta
homogeneizarlos y a continuación se empaquetaron asépticamente en
contenedores polietileno de baja densidad.
Los niveles de ivermectina en plasma administrada
una vez subcutáneamente a una dosis de 630 mcg/kg de peso corporal
se determinó en ganado vacuno para dos formulaciones: la formulación
I contiene el 3,15% de ivermectina, el 0,02% de galato de
n-propilo, el 1,5% de Thixcin R y la cantidad
suficiente de triacetina hasta el 100%; la formulación II tiene la
composición dada en el Ejemplo 2. Se usaron diez animales para la
formulación I y seis para la formulación II. Los niveles medios en
plasma se muestran en la siguiente tabla:
| Formulación | 3 | 14 | 21 | 28 | 35 | 42 |
| I | 80 | 18 | 10 | 6 | 4 | 2 |
| II | 21 | 25 | 22 | 16 | 13 | 9 |
El nivel medio en plasma para la formulación II
fue superior a 3 ng/ml el día 70.
El día 42 el nivel en plasma de la formulación I
(2 ng/ml) no es suficiente para ser eficaz contra Cooperia
onophora y Nematodirus que requieren un nivel en plasma
de ivermectina de 3 a 4 ng/ml.
Para facilitar la fabricación de lotes a gran
escala se desarrolló el siguiente procedimiento que resulta en un
producto que satisface las mismas especificaciones de liberación que
el producto fabricado en el Ejemplo 2. La fórmula también es la
misma que la usada en el Ejemplo 2. Se disuelve la ivermectina, el
BHT, y el metil y propil paraben en un preparado de triacetina y
Myvacet 9-45. La disolución se filtra para
esterilizarla. El aceite de ricino hidrogenado gamma esterilizado se
dispersa asépticamente en la disolución estéril usando un sistema en
línea educador/homogeinizador. Dicho sistema en línea puede ser un
sistema Flashblend. El producto se calienta y se recircula a través
del sistema hasta que la temperatura del producto esté entre 42 y
50ºC. A continuación se envasa asépticamente el producto.
Claims (35)
1. Una formulación inyectable de acción
prolongada que comprende:
- (a)
- un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto por insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento y NSAIDS solubles en aceite,
- (b)
- aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- triacetina, benzoato de bencilo u oleato de etilo o sus combinaciones; y
- (ii)
- monoglicéridos acilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, triglicéridos del ácido caprílico/cáprico, o sus combinaciones.
2. Una formulación inyectable de acción
prolongada que comprende:
- (a)
- un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto por avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, estrógenos, progestágenos, andrógenos, derivados piridilmetil sustituidos, fenilpirazoles, e inhibidores de la COX-2,
- (b)
- aceite de ricino hidrogenado,
- (c)
- y un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- triacetina, benzoato de bencilo u oleato de etilo o sus combinaciones; y
- (ii)
- monoglicéridos acetilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, triglicéridos caprílicos/cápricos, o sus combinaciones.
3. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
- (a)
- de 1,0 a 10,0% p/v de agente terapéutico,
- (b)
- de 0,3 a 5% p/v de aceite de ricino hidrogenado;
- (c)
- un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- de 30 a 45% v/v de triacetina; benzoato de bencilo u oleato de etilo; y
- (ii)
- de 55 a 70% v/v de monoglicéridos acetilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, o triglicéridos caprílicos/cápricos.
4. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende:
- (a)
- de 1,0 a 10,0% p/v de agente terapéutico,
- (b)
- de 0,3 a 5% p/v de aceite de ricino hidrogenado;
- (c)
- un vehículo hidrófobo que comprende:
- (i)
- de 30 a 45% v/v de triacetina; benzoato de bencilo u oleato de etilo; y
- (ii)
- de 55 a 70% v/v de monoglicéridos acetilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, o triglicéridos caprílicos/cápricos.
5. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 2 en la que está presente de 2,5 a
5,0% p/v de un agente terapéutico.
6. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el agente terapéutico
es una avermectina o una milbemicina.
7. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la avermectina es
ivermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, o doramectina y
la milbemicina es moxidectina.
\newpage
8. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente terapéutico
es un estrógeno, progestágeno o andrógeno.
9. La formulación inyectable de acción prolongada
de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el estrógeno,
progestágeno o andrógeno es benzoato de estradiol, progesterona, o
acetato de trenbolona.
10. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente
terapéutico es ácido nodulispórico o sus derivados.
11. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente
terapéutico es un derivado piridilmetil sustituido o un
fenilpirazol.
12. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el agente
terapéutico es imidacloprid o fipronilo.
13. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente
terapéutico es un inhibidor de la COX-2.
14. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente
terapéutico es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo soluble en
aceite.
15. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el agente
terapéutico es carprofeno, flunixino, ketoprofeno, meloxicam,
naproxeno o fenilbutazona.
16. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente
terapéutico es un regulador del crecimiento de insectos.
17. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el agente
terapéutico es diflubenzuron, lufenuron, metopreno, fenoxicarb,
piriproxifeno, y ciromazina.
18. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende
un antioxidante o un conservante.
19. La formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 2 en la que está
presente de 1 a 3,0% p/v de aceite de ricino hidrogenado y el
vehículo hidrófobo comprende aproximadamente 40% v/v de triacetina,
benzoato de bencilo u oleato de etilo y aproximadamente 60% v/v de
monoglicéridos acetilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo, o
triglicéridos caprílicos/cápricos.
20. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 2 que comprende:
- (a)
- de 1,0 a 5,0% p/v de un compuesto avermectina,
- (b)
- de 1 a 3% p/v de aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- de 30 a 45% v/v de triacetina y de 55 a 70% v/v de monoglicéridos acetilados.
21. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 2 que comprende:
- (a)
- 3,15% p/v de ivermectina,
- (b)
- 1% p/v de aceite de ricino hidrogenado, y
- (c)
- 40% de triacetina y hasta 60% v/v de monoglicéridos acetilados.
22. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 2 que además comprende un
antioxidante.
23. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 2 que además comprende un
conservante.
24. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 22 en la que dicho antioxidante se
selecciona del grupo compuesto por galato de
n-propilo, BHA, BHT y monotioglicerol.
25. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 23 en la que dicho conservante se
selecciona de los paraben.
26. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 21 que además comprende un
antioxidante seleccionado del grupo compuesto por galato de
n-propilo, BHA, BHT y monotioglicerol.
\newpage
27. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 26 que además comprende un
conservante seleccionado de los paraben.
28. La formulación inyectable de acción
prolongada de la reivindicación 21 que además comprende BHT y uno o
más conservantes seleccionados de los paraben.
29. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes para su uso en terapia del cuerpo humano o animal.
30. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2
para su uso en el tratamiento o prevención de infestación
parasitaria en un huésped.
31. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en el
tratamiento o prevención de infestación por insectos en ganado
vacuno.
32. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación
11 para su uso en el tratamiento o prevención de infestación
parasitaria en un huésped.
33. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 32 en la que dichos
insectos sean pulgas.
34. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en la
promoción del crecimiento en animales.
35. Una formulación inyectable de acción
prolongada de acuerdo con la reivindicación 14 para su uso en el
tratamiento de la inflamación, dolor o fiebre en un animal.
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Families Citing this family (32)
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|---|---|---|---|---|
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| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| JP4502641B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2010-07-14 | ティルタン ファーマ リミテッド | 抗癌組み合わせおよびその使用方法 |
| CN1275589C (zh) * | 2002-05-31 | 2006-09-20 | 王玉万 | 含抗寄生虫药物的缓释注射剂 |
| UY27412A1 (es) * | 2002-08-12 | 2003-06-30 | Carlson Internat Inc | Un nuevo producto para el combate de garrapatas y el proceso para la prepaacinn. |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| WO2004045581A1 (fr) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Yuwan Wang | Injection d'une suspension d'un antiparasite veterinaire |
| AU2003284802A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-18 | Eco Animal Health Ltd | An injection of animal remedy including closantel or closantel sodium |
| JO2505B1 (en) * | 2003-03-14 | 2009-10-05 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels |
| MY146351A (en) * | 2003-05-29 | 2012-08-15 | Schering Plough Ltd | Compositions for treating infection in cattle and swine |
| CN1293921C (zh) * | 2003-08-18 | 2007-01-10 | 王玉万 | 含乙基纤维素和脂肪酸酯类的长效注射剂 |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| WO2005084688A1 (fr) * | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Yuwan Wang | Poudre injectable contenant un vermifuge |
| NZ534939A (en) * | 2004-08-26 | 2007-04-27 | Bomac Research Ltd | Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility |
| DE102006043444A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Cropscience Ag | Suspensionskonzentrate auf Ölbasis |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| GB0804619D0 (en) * | 2008-03-12 | 2008-04-16 | Norbrook Lab Ltd | A topical ectoparasiticide composition |
| MY155497A (en) * | 2008-11-19 | 2015-10-30 | Merial Inc | Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and use thereof |
| DK2488145T3 (da) | 2009-10-12 | 2024-07-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Beholdere til sammensætninger omfattende meloxicam |
| KR20130037237A (ko) | 2010-03-03 | 2013-04-15 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양이에서 근골격계 장애를 장기간 치료하기 위한 멜록시캄의 용도 |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| CA2879477A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Novartis Ag | New treatment of fish with a nanosuspension of lufenuron or hexaflumuron |
| WO2014093481A1 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Zoetis Llc | Phenylpyrazole injectable compositions |
| FR3000392B1 (fr) | 2012-12-27 | 2015-03-27 | Virbac | Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation |
| CN104337761B (zh) * | 2013-08-07 | 2019-03-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟维司群药物组合物 |
| CN112843042A (zh) * | 2013-12-16 | 2021-05-28 | 硕腾服务有限责任公司 | 长效酮洛芬组合物 |
| CN103721266A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-04-16 | 王玉万 | 含阿维菌素类药物/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂 |
| US10286003B2 (en) * | 2015-06-10 | 2019-05-14 | Piedmont Animal Health, Llc | Injectable antibiotic formulations and use thereof |
| WO2020223959A1 (en) * | 2019-05-09 | 2020-11-12 | The Procter & Gamble Company | Stable anti-mite liquid laundry detergent composition comprising benzyl benzoate |
| CN110585124A (zh) * | 2019-09-26 | 2019-12-20 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1060632A (en) * | 1962-09-11 | 1967-03-08 | Olin Mathieson | Steroid compositions |
| DE2548413A1 (de) * | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Schering Ag | Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion |
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| DE2758549A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Schering Ag | Pharmazeutische zubereitung |
| US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
| EP0237482A1 (de) * | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
| DE3767560D1 (de) * | 1986-03-25 | 1991-02-28 | Sankyo Co | Makrolide verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| ATE75745T1 (de) * | 1986-07-02 | 1992-05-15 | Ciba Geigy Ag | Pestizide. |
| US4855317A (en) * | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
| US4871719A (en) * | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
| US4874749A (en) * | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
| DE3888936T2 (de) * | 1987-11-03 | 1994-07-21 | Beecham Group Plc | Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung. |
| NZ232422A (en) * | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
| NZ234802A (en) * | 1989-08-14 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | Long acting injectable formulations comprising an avermectin compound and triacetin. treatment for internal and external parasites of animals |
| DE69229318T2 (de) * | 1991-09-30 | 1999-11-18 | Merck & Co Inc | Hydrierte Rizinusöl-enthaltende injizierbare Formulierungen mit verlängerter Wirkstoffabgabe |
| CA2233016C (en) * | 1995-09-25 | 2007-07-17 | Ashmont Holdings Limited | Anthelmintic macrocyclic lactone compositions |
| DE19613972A1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
-
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