TW550088B - Long acting injectable compositions containing hydrogenated castor oil - Google Patents

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550088 _案號87119977 Θ丨年、% 日 修正_ι_ 五、發明說明（1) 相關申請案之交叉參考 參照美國臨時專利申請案第6 0 / 0 6 7，3 7 4號，申請日1 9 9 7 年12月3日。該案及其中引述之全部文獻及此處引述之文 獻中引述之全部文獻皆併述於此以供參考。 發明概述 本發明係關於當使用氫化蓖麻油與疏水或水不溶混載劑 組合製備含某種治療劑之注射用配方時觀察得活性時間出 乎意外地長。因此，本發明之目的係提供此種長期療效。 另一目的係敘述可用於長效配方之治療劑。又，另一目的 係提供可用配方之其它成份。其它目的由研讀後文說明將 顯然易明。 發明背景 本發明配方使用之治療劑為相關業界執業者眾所周知。 本發明配方涵蓋之治療劑類別包括殺蟲劑，殺蟎劑，殺寄 生蟲劑，生長促進劑及油溶性非類固醇消炎藥（NSA IDS)。 屬於此等類別之特定化合物類別包括例如愛維曼丁 (avermec t i ns )，米爾比獯i：素（milbemycins)，諾度林酸 (nodulisporic acid)及其衍生物，雌激素類，黃體素 類，雄性素類，取代吡啶基甲基衍生物，苯基吡唑類及 C 0 X _ 2抑制劑。 愛維曼丁及米爾比黴素系列化合物為對抗廣泛多種體内 寄生蟲及體外寄生蟲的強力驅蟲劑及抗寄生蟲劑。屬於此 系列化合物可為天然產物或其半合成衍生物。二系列化合 物之結構式相當接近且共有複雜的1 6員巨環族内酯環；但
0.\55\55992-911213.ptc 第6頁 550088 ___奢號87119977 Θ丨年v% 日 修正_^ 五、發明說明（2) 米爾比黴素於内酯環之1 3位置不含雙醣取代基。天然產物 愛維曼丁揭示於Albers- Schonberg等之美國專利 4,310,519，及22,2 3 -二氫愛維曼丁化合物揭示於Chabala 等之美國專利4，1 9 9，5 6 9。至於愛維曼丁之概略討論包括 討論其用於人體及動物用途可參考π伊維曼丁 (Ivermectin)及阿巴曼丁（Abamectin)1丨，W· C. Campbell 編輯，S p r i n g e r - V e r 1 a g，紐約（1 9 8 9 )。天然米爾比黴素 敘述於Aoki等之美國專利3, 9 5 0, 3 6 0及π墨克索引”第12 版，S · B u d a ν a r i編輯，墨克公司，紐：澤西州白宮站 (1996)年引述之多種參考文獻。此類化合物之半合成衍生 物為業界人士眾所周知且述於例如美國專利5，0 7 7，3 0 8， 美國專利4，859，657’美國專利4，963，582，美國專利 4, 855, 317，美國專利4, 871，719，美國專利4, 874, 749， 美國專利4, 42 7, 6 63，美國專利4, 310, 519 ，美國專利 4, 199, 569 ，美國專利 5, 055, 596，美國專利4,973,711 ， 美國專利4, 978, 677及美國專利4, 920, 148。 歐洲專利申請案4 1 3，5 3 8係有關含愛維曼丁化合物及三 醋精之注射配方。歐洲專利申請案5 3 5，7 3 4係關於含愛維 曼丁化合物及氫化蓖麻油於疏水載劑如三醋精之注射配 方。二歐洲專利申請案之配方據稱對動物體之體外及體内 寄生蟲有效長達42曰。但此等申請案皆未曾提示或教示如 何操控配方組成俾達成超過4 2日的效果。 諾度林酸及其衍生物屬於一類業界執業者已知之殺蟲、 殺寄生蟲、殺蟎及驅蟲劑。此等化合物可用於人體及動物
O:\55\55992-911213.ptc 第7頁 550088 _案號87119977 月 日 修正_ 五、發明說明（3) 治療或預防感染·。此等化合物例如述於美國專利 5，399，582及W0 96/29073。此外，化合物可合併其它殺蟲 劑、殺寄生蟲劑及殺蟎劑投藥。此等組合包括驅蟲劑如前 文揭示者包括伊維曼丁，愛維曼丁，及伊瑪曼丁 (emamectin)，及其它藥劑如賽本達若（thiabendazole)， 菲本妥（febantel)或墨芮妥（morantel);苯基吡唑類如芬 普諾（f i p r ο n i 1 );及昆蟲生長調節劑如魯芬諾 (1 u f e n u r ο η )。此等組合也預期涵蓋於本發明。 概略而言，各類殺蟲劑皆提供於本發明。其中一例包括 取代哦17定基甲基竹生物如伊米達克比（i m i d a c 1 〇 p r i d )。此 類藥劑例如述於美國專利4，7 4 2，0 6 0或E P 8 9 2，0 6 0。業界 執業者相當了解決定何種化合物可用於本發明配方治療特 定昆蟲感染。 苯基吡唑類屬於另一類殺蟲劑其對全部害蟲，包括吸血 害蟲如蝨，蚤等動物寄生蟲具有絕佳殺蟲活性。此類藥劑 藉由作用於無脊椎動物之r-丁酸受體而殺死昆蟲。此等 藥劑述於美國專利5，567, 429，美國專利5 ,122,530及EP 295，117。業界執業者眾所周知決定何種化合物可用於本 發明配方。 昆蟲生長調節劑為另一類殺蟲劑或殺觸劑，其已提供於 本發明配方。屬於此組別化合物為執業者眾所周知且代表 寬廣不同的化合物類別。此等化合物全部皆經由干擾害蟲 的發育或生長發揮作用。昆蟲生長調節劑例如述於美國專 利3, 748, 3 56 ;美國專利3, 8 1 8, 04 7 ;美國專利
550088 _案號87119977 Θ丨年、β 日 鉻,下 ^ 五、發明說明（4) 4, 2 2 5, 5 9 8 ;美國專利 4, 7 9 8, 83 7 ;及美國專利4, 751，22 5 及ΕΡ 179, 022或U.K· 2, 140, 010。再度，執業者技巧範圍 内可決定何種化合物可用於本發明配方。 雌激素，黃體素，及雄性素等化合物類別已為業界執業 者眾所周知。實際上，雌激素及黃體素為最普遍被處方藥 物，且例如可單獨或合併用於避孕或更年期後婦女的荷爾 冡補充治療。雖激素及貫體素天然存在或藉合成製備。此 類化合物也包括雌激素或助孕酮受體拮抗劑。抗雌激素， 如陶墨西芬（tamoxifen)及克米芬（clomiphene)用於、冶療 乳癌及不孕症。抗黃體素用做避孕樂及抗癌藥，以及引產 或中止妊娠。， 雄性素及抗雄性素結構與雌激素與黃體素有關，全部皆 由膽固醇於生物體内合成。此等化合物係基於睪固g同。雄 性化合物用於性腺機能低下及促進肌肉發育。抗雄性素例 如用於處理攝護腺肥大及攝護腺癌、青春痘及雄性型禿頭 以及抑制性侵犯者之性衝動。雌激素、黃體素及雄性素例 如述於n Goodman & Gilman’s治療學之藥理基礎π ，第9 版，J.G. Handman and L. Elimbird，eds. ，Ch. 57 to 60，pp. 1411 -1485，McGraw Hill，紐約（1996)或丨丨藥物 化學原理’’第2 版，W.O. Foye ，ed· ，Ch. 21 ，ρρ· 4 9 5 - 5 59，Lea & Febiger，費城（1981) ° 雌激素，黃體素及雄性素也可用於畜牧做為食用動物之 生長促進劑。業界已知此類化合物可用於動物如牛、羊、 豬、禽、兔等做為生長促進類固醇。增進動物生長之輸送
O:\55\55992-911213.ptc 第 9 頁 550088 _案號 87119977 q 丨年、月 g_ 五、發明說明（5) 系統例如述於美國專利5，4 0 1，5 0 7，美國專利5，2 8 8，4 6 9， 美國專利4, 758, 435，美國專利4, 686, 092 ，美國專利 5，0 7 2，7 1 6 及美國專利 5，4 1 9，9 1 0。 N S A I D S為業界眾所周知。屬於此類化合物包括水揚酸衍 生物，對胺基酚衍生物，吲哚及茚乙酸類，雜芳基乙酸 類，芳基丙酸類，胺窗酸鹽類（f e n am a t e s )，烯醇酸類及 烷酮類。N S A I D S藉由不可逆或可逆抑制環氧基酶干擾前列 腺素之生物合成而發揮活性。也包括C 0 X - 2抑制劑其係經 由作用於C0X-2受體發揮作用。此類化合物具有止痛、解 熱及非類固醇消炎作用。屬於此類化合物，例如述於 Goodman and Gilman 第 27 章第 617 至 658 頁或 Foye 之第 22 章 第5 6 1至5 9 0頁以及美國專利3，8 9 6，1 4 5 ;美國專利 3, 337, 570 ;美國專利 3, 904, 682 ;美國專利4, 009, 197 ; 美國專利4，2 2 3，2 9 9 ;及美國專利2，5 6 2，8 3 0及墨克索引引 述之特定藥劑。本發明涵蓋屬於油溶性化合物。 此等及其它具體例揭示或由後文發明之詳細說明將顯然 易明。 發明之詳細說明 本發明係關於一種用於人類及動物用藥之長效注射配 方，取決於選用之特定治療劑及接受治療之適應症而定。 本發明配方包含： (a) —種治療劑選自包括例如殺蟲劑，殺蟎劑，殺寄生 蟲劑，生長促進劑及油溶性NSAIDS， (b )氫化蓖麻油及
O:\55\55992-911213.ptc 第10頁 550088 _案號87Π9977 Θ丨年\ π/月 日 修正__ 五、發明說明（6) (C )疏水載劑包含： (i )三醋精，苯甲酸▼酯或油酸乙S旨或其組合；及 (i i )驢化一酸甘油酯類，丙基二辛酸酯/癸酸酯或辛 酸/癸酸三酸甘油酯或其組合。 更佳，為長效注射用配方其中 (a ) —種治療劑選自包括例如愛維曼丁類 (avermectins)，米爾比黴素類（milbemycins)，諾度林酸 (nodulisporic acid)及其衍生物，雌激素類，黃體素 類，雄性素類，苯基吡唑類及C0X-2抑制劑， (b )氫化蓖麻油及 (c ) 一種疏水載劑包含 (i )三醋精，苯甲酸节i旨，或油酸乙醋或其組合， (i i )乙醯化一酸甘油酯類，丙基二辛酸酯/二癸酸酯 或辛酸/癸酸三酸甘油酯或其組合。 本發明配方可顯著延長作用時間。’’醯基π —詞表示一種 有機酸基其中羧基之0Η基由其它取代基替代；亦即RC0其 中R為，例如q -C1Q烷基或碳環系芳族或雜芳族基。此等基 之例包括乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基及苯甲醯 基。π長效π表示治療劑之活性延長超過治療劑使用習知先 前技術載劑注射於宿主體内時正常所能發揮效果的時間。 因習知注射用配方為業界眾所周知，故技藝精湛的執業者 可方便決定其定義。通常依據藥劑、宿主及疾病狀態而 定，活性可延長長達1 2 0曰或至1 8 0曰。藥劑作用時間較佳 延長14日至180日，30日至150日，42日至120日，及60日
O:\55\55992-911213.ptc 第11頁 550088 案號 87119977 ΘΊ年、Λ7月 曰 修正 五、發明說明（7) 至9 0日。雖然不欲受理論所限，但相信活性的增高係由於 本發明配方可顯著提高組織血漿濃度長達於2週至約2 4週 達成，觀察得之時間長達約6，8，1 0，1 2，1 6及2 0週。至 於愛維曼丁類及米爾比黴素類，發現本配方比較先前之愛 維曼丁類及米爾比黴素類之注射用配方具有顯著延長之對 體内及體外寄生蟲作用時間。此外，此種愛維曼丁及米爾 比黴素配方可比先前長效配方於第4 2日時獲得顯著更高的 血漿濃度，因而可對全部相關寄生蟲種類皆發揮效果。 較佳長效注射用配方包含： (a )約1 · 0至約1 0 · 0 % w / ν治療劑， (b )約1至約3. % w / v氫化蓖麻油，及 (c )疏水載劑包含： (i )約3 0至約4 5 % v / v三醋精；苯甲酸苄酯或油酸乙 酯；及 (ii)約55至70% v/v乙酸化一酸甘油酯，丙基二辛 酸酯/二癸酸酯或辛酸/癸酸三酸甘油酯。 又更佳為前述配方其中含約1 . 0至約5 . 0 % w / v治療劑。 特佳為本發明配方其中含約2 . 5至約5 . 0 % w / v治療劑。 特佳本發明之長效配方包含： (a)愛維曼丁或米爾比黴素化合物， (b )氫化蓖麻油，及 (c )三醋精及乙醯化一酸甘油酯。 特佳具體例中，長效配方包含： (a )約1 · 0至約5 . 0 % w/ v愛維曼丁或米爾比黴素化合
O:\55\55992-911213.ptc 第12頁 550088 _案號87119977 Q (年\ ^月 日 修正_ 五、發明說明（8) 物， (b) 約0· 5至約3· 5 % w/v氫化蓖麻油，及 (c) 約30至約45% v/v三醋精及約55至約70% v/v乙酸 化一酸甘油酯。 最佳具體例中，長效配方包含： (a)3.15% w/v 伊維曼丁， (b ) 1 % w / v氫化繁麻油，及 (c)40% v/v三醋精及至多60% v/v乙酸化一酸甘油
酉I Q 本發明之另一方面，提供一種於有需要之寄主長時間預 防或治療寄生蟲或昆蟲感染之方法，係經由投予單劑包含 適當治療劑之長效注射配方。治療時間典型依據藥劑、宿 主及治療適應症而定，持續長達約1個月至約6個月。活性 可持續長達約2個月至約5個月及特別長達約3個月至4個 月。本發明之又一方面，係藉由投予單劑根據本發明之長 效配方促進動物生長，其中該治療劑為雌激素，黃體素或 雄性素。本發明之另一方面為一種於有需要之宿主長時間 治療發炎、疼痛或發燒之方法，係經由投予單劑根據本發 明之配方其中治療劑為油溶性N S A I D S。本發明之特佳方面 係提供一種於牛隻預防或治療寄生蟲感染至少4 2曰之方 法，其包含對牛隻投予單劑根據本發明之長效配方其中該 治療劑為愛維曼丁或米爾比黴素類。 本發明配方使用之治療劑包括全部已知之愛維曼丁類， 米爾比黴素類，諾度林酸及其衍生物，雌激素類，黃體素
O:\55\55992-911213.ptc 第13頁 550088 _案號87119977 0丨年日 修正__ 五、發明說明（9) 類，雄性素類，油溶性N S A I D S，苯基吼峻類，取代吼嗤基 甲基化合物，及可做為昆蟲生長調節劑之化合物其可與預 期使用之本發明配方相配。此等化合物之酯及醯胺衍生物 (適用時），及其鹽形式也涵蓋於本發明。屬於此類治療劑 之特定藥物為業界執業者眾所周知。同理，特定疾病及特 定劑量亦為執業者幕所周知。 愛維曼丁及米爾比黴素共享相同1 6員聚環系内酯環；但 米爾比黴素於内酯環之1 3位置不具有雙醣取代基。 雖然多種愛維曼丁化合物為業界已知，但代表性化合物 結構式如下：
此處虛線表示於2 2 ,23 -位置之單鍵或雙鍵； I為氫或羥基但h僅存在於虛線代表單鍵時； R2為Ci_6烧基或C3_6稀基或C3_8環烧基； R3為羥基，甲氧基或=N0R5此處R5為氫或低碳烷基；及
O:\55\55992-911213.ptc 第14頁 550088 案號 87119977 曰 五、發明說明（10) h為氫’經基或 och3 0CH3 η3〇/ cr h3c, cy -o 此處R 6為經基，胺基，'—或二-低碳烧基胺基或低碳烧酸 胺基。 較佳化合物為愛維曼丁 Bla/Blb(阿巴曼丁），22,23-二 氫愛維曼丁 Bla/Blb(伊維曼丁）及愛維曼丁Bla/Blb之4Π-乙醯胺基-5 -酮肟亞胺基衍生物。阿巴曼丁及伊維曼丁皆 屬核准之廣效性抗寄生蟲劑。阿巴曼丁及伊維曼丁之結構 式如下： 〇CH3
O:\55\55992-911213.ptc 第15頁 550088 案號 87119977 曰 修正 五、發明說明（11) 其中於阿巴曼丁虛線表示雙鍵及Ri不存在，而於伊維曼丁 虛線表不早鍵而Ri為鼠，及 為異丙基或第二丁基。 愛維曼丁 Bla/Blb之4Π-乙醯胺基-5 -酮肟亞胺基衍生物 具如下結構式：
CH
Ν、 ΌΗ 此處R2為異丙基或第二丁基。 愛維曼丁產物典型製備成至少8 0 %化合物此處R2為第二 丁基與不超過2 0 %化合物此處R2為異丙基之混合物。其它 較佳愛維曼丁類包括尹曼丁（ememectin)，伊皮諾曼丁 (epinomectin)及多諾曼丁（doramectin)。多諸曼 丁揭示 於美國專利5, 089, 490及EP 214738。此種化合物具如下結 構式·
O:\55\55992-911213.ptc 第16頁 550088 _案號87119977 々丨年、4 日 修正 五、發明說明（12)
本配方中，伊維曼丁為特佳。米爾比黴素之代表性結構 式對米爾比黴素α 1為：
特佳米爾比黴素為墨希戴丁（ m ο X i d e c t i η )，其結構式如 下：
O:\55\55992-911213.ptc 第17頁 550088 _案號87119977 C\ 1 日 修正 五、發明說明（13)
化合物揭示於美國專利5，0 8 9，4 9 0。 本發明涵盖之*又蟲劑亦為業界眾所周知，此等化合物包 括取代吡啶基甲基衍生物及苯基吡唑類。特佳取代吼σ定基 曱基衍生物為伊米達克比。特佳苯基吡唑為芬普諾，其^ 學名為5 -胺基-3-氣基-1-（2，6 -二氯-4 -三就甲基苯基）一4一 三氟甲基吡唑。芬普諾為業界眾所周知之殺蝨及蚤藥劑。 其它本發明涵蓋之殺蟲劑包括昆蟲生長調節劑。特佳尾蟲 生長調節劑包括帝佛賓諾（d i f 1 u b e n z u r ο η )，魯芬諾，瑪 索賓 ^^(methoprene)，賓諾卡（phenoxycarb)，賓諾芬 (py r i proxy fen )，及希諾瑪欣（cyromazine) 〇 特定雌激素，黃體素及雄性素化合物為執業者眾所周 知。特佳屬於此類之化合物包括助孕酮，雌二醇苯曱酸酯 及淳保龍（t r e n b ο 1 ο n e )乙酸酯。 油溶性NS A IDS亦為執業者已知。較佳NS A IDS類別為吲哚
〇：\55\55992-911213.ptc 第18頁 550088 a_ _案號 87119977 五、發明說明（14) 及茚乙酸類及雜芳基乙酸類。特佳化合物包括因多曼西芬 (indome thacin)，飢多諾（ketorolac)，卡普芬 (caprofen)，佛尼欣（flunixin)，凯多普芬 (ketoprofen)，米諾西凱（meloxicam)，那普欣 (naproxen)及苯基丁腙。 氫化蓖麻油為精製氫化脫臭蓖麻油，主要含羥硬脂酸之 三酸甘油酯。氫化蓖麻油亦使用氫化蓖麻油業界人士已知 之一般技術製備，適合使用之氫化蓖麻油形式於市面上可 以商品名” Thixcin Rn得自NL工業公司。雖然不欲受理論 所限，但顯然氫化蓖麻油為蠟狀疏水性固體，於疏水載劑 由注射部位擴散後仍留在注射部位捕捉治療劑，疏水鼠化 蓖麻油/治療劑基體構成活性物質π長效劑”其長時間緩慢 由注射部位擴散。氫化蓖麻油係占本配方之約1 % w / ν。 本配方之疏水載劑包含下列混合物 (i )三醋精，苯甲酸苄酯，油酸乙酯或其組合；及 (i i ) S盘化一酸甘油酯類，丙基二辛酸i旨/二癸酸S旨，或 辛酸/癸酸三酸甘油醋或其組合。 此等化合物及其來源為業界眾所周知。例如，三醋精 (甘油基三乙酸酯或甘油三乙酸酯）及乙醯化一酸甘油酯 (以商品名’’Myvacet 9 - 45”得自Quest國際公司）。本發明 使用之成份（i)對成份（ii)之比通常為45 :55至30 :70， 較佳比例為約4 0 : 6 0。除氫化蓖麻油、治療劑及疏水載劑 外，配方可含有其它惰性成份如抗氧化劑或保藏劑。抗氧 化劑如丙基五倍子酸酯，BHA (丁基化羥茴香醚），BHT (丁
O:\55\55992-911213.ptc 第19頁 550088 修正 案號 87119977 五、發明說明（15) 基化羥甲苯）一硫甘油等可加至本配方。抗氧化劑通常以 約0 . 0 1至約2. 0 % ( w / v )之量添加至配方。保藏劑如對羥苯 甲酸酯類（甲基對羥苯甲酸酯及/或丙基對羥苯甲酸酯）適 用於本配方用量為約0 . 0 1至約2 · 0 w/ v之範圍。 本發明之長效注射配方可藉添加氫化蓖麻油於乙醯化一 酸甘油酯類，丙基二辛酸酯/二癸酸酯或辛酸/癸酸三酸甘 油酯之分散液，包含治療劑及其它惰性成份於三醋精，苯 甲酸〒醋或油酸乙醋之溶液，混合液體至均勻。因長效配 方意圖用於注射，故需為無菌。加熱滅菌通常需避免用於 使用愛維曼丁或米爾比黴素化合物之例，原因為此等化合 物於高壓蒸氣锅溫度不穩定。於含溶解固體之例較佳使用 膜滅菌及於氫化蓖麻油較佳使用T -射線滅菌。無菌氫化 蓖麻油以無菌方式分散於產品隨後做無菌包裝。 本配方同等適用於其它注射化合物，只要此等化合物可 溶於氫化蓖麻油及疏水載劑混合物即可。其它可用於本配 方之化合物為其它抗寄生蟲劑及抗生素，治療性維生素及 礦物補充物，及其它可藉由延長效果辅助療效之作用劑。 再度，此等化合物為執業者眾所周知。 本長效配方投予溫血動物如人，牛，羊，豬，豸苗，犬， 馬等，採用肌肉或皮下注射。治療劑用量依據個別治療 劑，接受治療之動物疾病狀態及病情嚴重程度決定。此等 因素之決定屬於執業者技巧範圍内。通常，此等製劑含有 約0 · 0 0 0 5至約5 0 % w / v治療劑。較佳配方含約0 · 0 1至1 0 % w / v治療劑及特佳配方含約2. 5至約5 % w / v治療劑。用於
O:\55\55992-911213.ptc 第20頁 550088 _案號 87119977 ^.( ^ 日 修正__ 五、發明說明（16) 愛維曼丁及米爾比黴素，配方通常投藥劑量為約0 . 1至約2 毫克/千克，較佳約0. 4至約0. 85毫克/千克，及最佳約0. 6 至約0 . 7毫克/千克活性成份。治療5 0千克動物體重之較佳 劑量容積約1毫升配方含有約5至約5 0毫克活性劑/毫升溶 液或約0. 5至約10 % w/v，較佳至約2. 5至約5 % w/v。但 依化合物活性及接受治療的動物而定，可使用低抵約0. 3 % w / v活性成份劑量。用於諾度林酸及其衍生物，以含約 0 . 0 0 0 5至約5 % w / v活性化合物之配方為佳。 本配方可供長期治療。用於愛維曼丁及米爾比黴素，可 得對抗内-及外寄生蟲至少4 2日活性而未造成組織刺激。 其它治療劑之長效可由業界人士方便決定，且可由治療 劑、病情、宿主及感染嚴重程度決定。雖然先前報告之愛 維曼丁配方含氫化蓖麻油於三醋精確實比不含蓖麻油之配 方產生長時間血漿濃度，但並未達成於4 2日對全部相關寄 生蟲種類皆有效的血漿濃度。相反地，使用愛維曼丁或米 爾比黴素之本配方出乎意外地可提供於第4 2日及其後顯著 更高之血漿濃度。本配方對蜱及人皮蠅分別有效長達7 5曰 至140日。 提供下列實例係供更完整了解本發明。絕非意圖限制本 發明。
O:\55\55992-911213.ptc 第21頁 550088 案號 87119977 年 曰 修正 五、發明說明（17) 數量 17.6 克 0.10 克 5.0克 200.0 克 適量加至500.0克 材料 伊維曼丁 五倍子酸正丙酯 欣希(Thixcin)R 三醋精 邁維欣(Myvacet)9-45 實例1 % 3.15% w/w 0.02% w/w 1.0% w/w 40.0% w/w 適量加至100% w/w 三醋精添加至錐形瓶内之五倍子酸正丙酯及伊維曼丁， 及混合至五倍子酸正丙酯皆溶解為止。邁維欣9 _ 4 5置於非 玻璃燒杯置於5 0 °C水浴内且以分散器混合機低速混合至内 容物溫度達5 0 °C。欣希R隨後緩慢加至混合中之邁維欣 9 - 4 5旋渦中。當全部欣希R皆添加時，混合機速度緩慢提 高至6 0 r p m及持續混合2 0分鐘。燒杯由水浴中移出及任其 冷卻至3 0 °C ，於約2 5 r pm持續混合。三醋精溶液加至欣希 R/邁維欣9-45混合物及液體混合至均勻。
O:\55\55992-911213.ptc 第22頁 550088
材料 % 數量/2000升 伊維曼丁 3.15% w/w 63.0千克 二醋精 40.0% v/v 8〇〇 〇 升 氣化藥麻油 1.0% w/w 2〇 〇千克 BHT 0.02% w/v 〇·4 千克 曱基對經苯曱酸酯 0.18% w/v 3·6千克 丙基對羥苯甲酸酯 0.02% w/v 〇·4千克 實例2 邁維欣9-45 適量加至100% ν/ν 適量加至1200.0升 伊維叉丁 ’ Β η Τ，曱基及丙基對經苯甲酸g旨溶解於8 〇 〇升 三酷精’溶液無菌過濾至配備有攪動器之2 〇 〇 〇升槽内。邁 維欣9 - 4 5無菌過濾至丨5 〇升槽内，該槽可維持批料溫度於 6 0 °C且配備有攪動器且具有以無菌方式添加無菌粉末的能 力。經r -射線滅菌之氫化蓖麻油分散於邁維欣9 - 4 5，分 散液加熱至5 0 °c，然後經微量流體計移送至三醋精溶液。 液體混合至均勻然後無菌包裝於低密度聚乙烯容器。 實例3
以6 3 0微克/千克體重計量皮下注射一次之伊維曼丁血漿 濃度係於牛隻對兩種配方測量：配方I含伊維曼丁 3. 1 5 % ’五倍子酸正丙酯〇·〇2%，欣希R 1.5%及三醋精適量 加至1 0 0 % ;配方I I之組成列舉如實例2。十頭動物用於配 方I及六頭用於配方I I。平均血漿濃度（毫微克/毫升）顯示
O:\55\55992-911213.ptc 第23頁 給藥後曰數 550088 _案號 87119977 °t\ 曰_修正 五、發明說明（19) 於下表： 配方 2 14 21 28 35 42 I 80 18 10 6 4 2 II 21 25 22 16 13 9 配 方I I之 平均血漿濃度於第7 0 曰 面 於3毫微. 免/毫升。 酉己 方1(2毫微克/毫升）之42曰血 漿; 濃度不足. 以對腫瘤古 柏線 蟲及細 頸線蟲產生效果，該 等 寄 生蟲需要 3至4毫微克 /毫升之伊維曼丁血漿濃度。 實例4 為 了輔助 製造大量批料，開發 下 述 方法獲得 可符合實例 2製造產物之相同釋放規定至產品 0 I 5己方亦同實例2。伊維 曼丁 ，BHT ，甲基及丙基對羥苯甲酸酯溶解於J L醋精及邁 維欣9 - 4 5混 合物。溶液經無菌過 濾 0 T射線滅 菌氫化蓖麻 油使 用線上 訓練/均化系統以無菌方式分散於無菌溶液。 此種 線上系 統可為F 1 a s h b 1 e n d系 統 〇 產物經加 熱及循環通 過系 統至產 物溫度為4 2至5 0 °C。 缺 後 產物接受 無菌包裝。 業 已詳細 說明本發明之較佳具 體 例 ，但需了 解隨附之申 請專 利範圍 絕非意圖受限於前文 說 明 之特定細 節，原因在 於可 未悖離 本發明之精髓或範圍 做 出 多種顯見 變化。
0.\55\55992-911213.ptc 第24頁 550088 案號 87119977 修正 圖式簡單說明 O:\55\55992-911213.ptc

Claims (1)

  1. 550088 _案號87119977 g丨年V月 曰_ 六、申請專利範圍 1 . 一種長效注射用組合物，其包含： (a) —種1 · 0至1 0 . 0 % w / v之治療劑，其係選自愛維曼 丁類（avermectins)及米爾比穆支素類（milbemycins)， (b) 0.3至5% w/v之氫化萬麻油及 (c )疏水載劑包含： (i ) 3 0至4 5 % v / v之三醋精，苯曱酸苄酯或油酸乙 酯或其組合；及 (i i ) 5 5至7 0 % v / v之化一酸甘油醋類，丙基二辛 酸酯/癸酸酯或辛酸/癸酸三酸甘油酯或其組合。 2 .如申請專利範圍第1項之長效注射用組合物，其中存 在有2 . 5至5 · 0 % w / v之治療劑。 3. 如申請專利範圍第1項之長效注射用組合物，其中該 愛維曼丁為伊維曼丁（ivermectin)，阿巴曼丁 (abamectin)，尹曼丁（ememectin)，伊皮諾曼丁 (eprinomectin)及多諾曼丁（doramectin);及米爾比獯支素 為墨希戴丁（moxidectin)。 4. 如申請專利範圍第1項之長效注射用組合物，其進一 步包含抗氧化劑或保藏劑。 5 .如申請專利範圍第1項之長效注射用組合物，其中存 在1至3.0 % w/v氫化蓖麻油及疏水載劑包含40 % v/v三醋 精，苯甲酸苄酯或油酸乙酯及6 0 % v / v乙醯化一酸甘油 醋，丙基二辛酸自旨/二癸酸酯或辛酸/癸酸三酸甘油醋類。 6 .如申請專利範圍第1項之長效注射用組合物，其包 含··
    O:\55\55992-911213.ptc 第26頁 550088 案號 87119977 θ (年 曰 修正 六、申請專利範圍 (a) 1 · 0至5. 0 % w / v愛維曼丁或米爾比黴素化合物， (b) l至3% w/v氫化繁麻油，及 (c) 30至45% v/v三醋精及55至70% v/v乙酸化一酸 甘油酯。 7.如申請專利範圍第1項之長效注射用組合物，其包 含 (a)3.15% w/v 伊維曼丁， (b ) 1 % w / v氫化萬麻油，及 酸甘油 (c)40% ν/ν三醋精及至多60% ν/ν乙龜化 酉旨 8.如申請專利範圍第4項之長效注射用組合物，其中該 抗氧化劑係選自五倍子酸正丙酯，ΒΗΑ，ΒΗΤ，及一硫甘 油。 9 ·如申請專利範圍第4項之長效注射用組合物，其中該 保藏劑係選自對羥苯甲酸酯類。 1 0 .如申請專利範圍第7項之長效注射用組合物，其進一 步包含選自五倍子酸正丙酯，ΒΗΑ，ΒΗΤ及一硫甘油之抗氧 化劑。 1 1.如申請專利範圍第1 0項之長效注射用組合物，其進 一步包含選自對羥苯甲酸酯之保藏劑。 1 2.如申請專利範圍第7項之長效注射用組合物，其進一 步包含ΒΗΤ及一種或多種選自對羥苯曱酸酯類之保藏劑。 1 3.根據申請專利範圍第1項之長效性注射組合物，係用 於預防或治療宿主之寄生蟲侵擾。
    O:\55\55992-911213.ptc 第27頁 550088 _案號87119977 θΐ年、"^月 日 修正_ 六、申請專利範圍 1 4.根據申請專利範圍第1項之長效注射組合物，係用於 預防或治療寄生蟲侵擾至少長達4 2曰。 1 5 .根據申請專利範圍第1項之長效性注射組合物，係用 於預防或治療寄生蟲侵擾牛隻至少長達4 2曰。 1 6 .根據申請專利範圍第7項之長效性注射組合物，係用 於預防或治療寄生蟲侵擾牛隻至少長達4 2曰。
    O:\55\55992-911213.ptc 第28頁
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