KR101817028B1 - 지속성 케토프로펜 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 케토프로펜 에스테르 전구약물을 포함하는 지속성 수의학적 조성물을 기술한다. 또한, 상기 조성물은 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로, 적어도 하나의 보존제, 및 임의로, 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 또한, 본 발명은 적어도 하나의 케토프로펜 에스테르 전구약물을 포함하는 지속성 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법을 기술한다.
Description
본 발명은 케토프로펜 에스테르 전구약물, 및 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로, 보존제 및/또는 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 신규한 지속성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 지속성 조성물을 사용하는 열병, 통증, 및/또는 염증을 가진 동물의 치료 방법을 기술한다.
본 발명은 케토프로펜 에스테르 전구약물 및 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로, 적어도 하나의 보존제 및/또는 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 신규한 지속성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 지속성 조성물을 투여하는 것에 의한 열병, 통증, 및/또는 염증을 가진 동물의 치료 방법을 기술한다. 케토프로펜의 전구약물뿐 아니라 케토프로펜은 본 기술분야에 공지되어 있다. 마찬가지로, 케토프로펜 및 이의 전구약물과 함께 사용될 수 있는 수많은 국소, 경구, 및 주사용 조성물이 존재한다. 본 발명은 적어도 하나의 케토프로펜 에스테르 전구약물을 포함하는 개선된 지속성 조성물을 제공한다. 특히, 지속성 조성물은 주사용 조성물이다.
비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAIDS)은 사이클로옥시게나제 효소 COX-1 및 COX-2를 억제하고, 이에 의해 열병 및 통증 모두의 발생에 기여하는 프로스타글란딘의 합성을 억제한다. 하기의 케토프로펜, 2-(3-벤조일페닐)-프로피온산 (라세미체)는 열병, 통증, 및/또는 염증의 치료에 유용한 것 (즉, 해열 및 진통제)으로 장기간 인식되어 있는 NSAID이다:
진통제로서, 케토프로펜은 적어도 다른 이용가능한 고효용 NSAID 화합물, 예컨대 인도메타신, 멜록시캄, 플루닉신 메글루민, 및 페닐부타존만큼 효과적이다. 해열제로서, 케토프로펜은 멜록시캄보다 더 효능이 우수하다.
현재 NSAID 치료는 1일 1회 투여를 위해 설계되고, 지속시간, 및 독성을 포함하는 효능에 의해 측정되는 바와 같이 다양한 정도의 성과가 달성된다. 따라서, 안정하고 효과적인 지속성 해열 및/또는 진통제 조성물, 특히 단일 주사용 투여에 따른 2 내지 5일의 효능을 제공할 수 있는 것에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 동물에서의 통증, 염증 및/또는 열병을 치료에 사용하기 위한 지속성 케토프로펜 조성물을 기술한다. 지속성 조성물은 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로 c) 적어도 하나의 보존제, 및 임의로, d) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 조성물은 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물 및 b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 조성물은 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 c) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 조성물은 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 c) 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 조성물은 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, c) 적어도 하나의 보존제, 및 d) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 케토프로펜 에스테르 전구약물은 알킬-에스테르 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), 벤질 에스테르, 니코틴아미드 에스테르, 글리콜 에스테르 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 프로필렌 글리콜 디에스테르, 및 이들의 혼합물)이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 알킬-에스테르 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필), 및 이들의 혼합물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 메틸 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 에틸 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 프로필 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 이소프로필 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 벤질 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 니코틴아미드 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 글리콜 에스테르 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노 에스테르, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 및 이들의 혼합물)이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 폴리에틸렌 글리콜 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노 에스테르, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 및 이들의 혼합물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 프로필렌 글리콜 모노 에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 프로필렌 글리콜 디에스테르이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 에스테르는 프로필렌 글리콜 부분입체이성질체이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 조성물은 수의학적 조성물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 조성물은 주사용 수의학적 조성물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 수의학적 주사용 조성물은 근육내 주사용 조성물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 지속성 수의학적 주사용 조성물은 피하 주사용 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드 (트리글리세라이드 등을 포함함)은 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (트리글리세라이드 등), 카프릴/카프르/리놀렌산 트리글리세라이드, 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴), 피마자유, 목화씨 오일; 세서미 오일, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 피마자유, 목화씨 오일, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 글리세롤 트리아세테이트, 및 피마자유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드 및 트리아세틴, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드 및 피마자유, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드이다. 본 발명의 또다른 하나의 양태에 있어서, 카프릴/카프르 트리글리세라이드는 Miglyol 812이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 트리글리세라이드는 글리세롤 트리아세테이트이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 피마자유이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 피마자유, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및 트리아세틴을 포함하는 2개의 트리글리세라이드의 혼합물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및 피마자유를 포함하는 2개의 트리글리세라이드의 혼합물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 특히 Miglyol 840이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 조성물은 추가로 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 보존제는 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 벤질 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 보존제는 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 부틸화된 하이드록시아니솔, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 보존제는 부틸화된 하이드록시톨루엔이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 보존제는 부틸화된 하이드록시아니솔이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 보존제는 벤질 알코올이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 조성물은 추가로 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 추가의 수의학적 부형제는 테트라글리콜, 트랜스쿠톨, Kolliphor HS15, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비닐피롤리돈, 에탄올, 벤질 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 양태는 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로 c) 적어도 하나의 보존제, 및 임의로 d) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 하나의 양태는 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물 및 b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드를 포함하는 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 하나의 양태는 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 c) 적어도 하나의 보존제를 포함하는 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 하나의 양태는 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 c) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 하나의 양태는 a) 케토프로펜 에스테르 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, c) 적어도 하나의 보존제, 및 d) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열병, 통증, 및/또는 염증에 대해 동물을 치료하는 방법이고, 상기 케토프로펜 에스테르 전구약물은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 벤질 에스테르, 니코틴아미드 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노-에스테르, 프로필렌 글리콜 디-에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-에스테르, 및 프로필렌 글리콜 부분입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 양태는 본 발명의 유효량의 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에게서 통증을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 하나의 양태는 본 발명의 유효량의 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에게서 열병을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 하나의 양태는 본 발명의 유효량의 지속성 수의학적 조성물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물에게서 염증을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 상기 지속성 조성물은 주사로 투여된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 본 조성물은 주사용 조성물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 주사용 조성물은 근육내 (IM) 주사용 조성물이다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 수의학적 주사용 조성물은 피하 주사용 조성물이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 케토프로펜 전구약물의 양은 약 0.5 내지 12 mg/kg의 용량으로 동물에 투여된다. 본 발명의 또 하나의 양태에서, 케토프로펜 전구약물의 양은 약 10mg/mL 내지 약 300mg/mL의 범위이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 동물의 통증, 열병, 및/또는 염증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 지속성 조성물의 용도이다.
본 발명의 또 하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 동물의 통증, 열병, 및/또는 염증을 치료하거나 예방하기 위한, a) 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 7, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 케토프로펜 전구약물, b) 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로 c) 적어도 하나의 보존제, 및 임의로 d) 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 조성물의 용도이다.
정의
본원에 기재되고 청구되는 바와 같은 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어 및 어구가 하기와 같이 정의된다:
측정가능한 수치적 변수와 관련하여 사용되는 경우에서 "약"은 변수의 명시된 값 및 (예를 들면, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 이내에서의) 명시된 값의 실험적인 오차 내에 있고 또는 더 크더라도 명시된 값의 10 퍼센트 내에 있는 모든 값과 관련된다.
본원에서 사용되는 "동물"은, 다르게 명시되지 않는 한, 개개의 동물과 관련되고, 상기 개개의 동물은 포유동물이다. 특별하게는, 포유동물은 분류학적 포유동물의 일종인 인간 및 비인간인 것인 척추동물과 관련된다. 비-인간 동물의 비배타적인 예는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비배타적인 예는 하기를 포함한다: 개, 고양이, 및 말. 가축의 비배타적인 예는 하기를 포함한다: 돼지, 염소, 양, 및 소. 바람직한 가축은 소 및 돼지이다. 바람직한 동물은 돼지이고, 두 번째로 바람직한 동물은 소이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "임의로"는, 다르게 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 보존제 및/또는 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제의 자발적인 개입과 관련되고, 즉 이들 추가 성분은 요구되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료적 유효량"은, 다르게 명시되지 않는 한, (i) 특정한 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병을 치료하거나 예방하고, (ii) 특정한 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병 중 하나 이상의 증상을 약화시키고, 완화시키고, 또는 근절시키고, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정한 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병 중 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는, 본 발명의 지속성 조성물에서의 하나의 케토프로펜 전구약물의 양과 관련된다. 약 0.5 내지 12 mg/kg의 용량 범위가 치료적 유효량인 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치료", "치료함" 등은, 다르게 명시되지 않는 한, 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병을 회복시키고, 완화시키고, 또는 억제하는 것과 관련된다. 본원에서 사용된 바와 같은 이들 용어들은 또한 동물의 질병에 따라, 상기 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병으로 고통받기 이전에 이와 관련된 질환 또는 질병 또는 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함하는, 질환 또는 질병의 개시, 또는 질환 또는 질병과 관련된 증상의 개시를 예방하는 것을 포괄한다. 따라서, 치료는 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병으로 고통받는, 투여 시점에 있지 않은 동물에게 본 발명의 지속성 조성물을 투여하는 것, 예를 들면 예방적 치료와 관련될 수 있다. 치료는 또한 발열성, 염증성, 및/또는 통증성 발병의 재발 또는 이와 관련된 증상의 재발을 예방하는 것을 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "수의학적으로 허용가능한"은, 다르게 명시되지 않는 한, 케토프로펜 전구약물 및 지속성 조성물이 상기 조성물을 포함하는 다른 성분 및/또는 이로 치료되는 동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 상용가능하여야 함을 나타낸다. 상기 용어는 약학적으로 허용가능함과 동의어이다.
본 논의는 단지 예시적인 구현예의 설명이고, 본 발명의 더 넓은 양태를 제한하기 위한 것으로 의도되지 않고, 이러한 광범위한 양태는 예시적인 구성으로 구현되는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 이해된다. 사실상, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어남 없이 본 발명에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음은 본 기술분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 예를 들면, 하나의 구현예의 일부로서 예시되거나 기술되는 특징은 또 다른 구현예를 나타내는 또 하나의 구현예에서 사용될 수 있다. 본 발명은 첨부된 청구항 및 이의 등가물의 범위 내에서 있는 이러한 수정예 및 변형예를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 a) 메틸 에스테르 (화학식 1, 메틸 2-(3-벤조일페닐)프로파노에이트), b) 에틸 에스테르 (화학식 2, 에틸 2-(3-벤조일페닐)프로파노에이트), c) 니코틴아미드 에스테르 (화학식 3, 2-(니코틴아미도)에틸 2-(3-벤조일페닐)프로파노에이트), d) 벤질 에스테르 (화학식 4, (벤질 2-(3-벤조일페닐)프로파노에이트), e) 프로필렌 모노-에스테르 (화학식 5, 2-하이드록시프로필 2-(3-벤조일페닐)프로파노에이트), f) 프로필렌 디-에스테르 (화학식 6, 프로판-1,2-디일 비스(2-(3-벤조일페닐)프로파노에이트), g) 화학식 5 및 화학식 6의 혼합물, 및 h) 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 (화학식 7)로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 케토프로펜 에스테르 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 동물의 열병, 통증, 및/또는 염증의 치료를 위한 지속적이고, 안정한, 수의학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 프로필렌 글리콜 에스테르는 또한 이의 모든 부분입체이성질체를 포함한다.
주사 이후, 케토프로펜 에스테르 전구약물은 주사 부위에서 제형으로부터 서서히 방출된다. 체순환 (예를 들면, 혈액/혈장)으로 방출되는 경우, 에스테르 전구약물은 간 효소에 의해 가수분해된다. 약물의 모(활성) 형태, 케토프로펜은 확립된 효능을 제공하는 순환되는 우세한 NSAID이다.
케토프로펜은 US3641127에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 알킬-에스테르 케토프로펜 전구약물은 문헌 [International Journal of Pharmaceutics, 43 (1988), pp.101-110]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 또한, 메틸 에스테르는 문헌 [Liang, Yu-Feng, et.al., Highly Efficient C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions, Angewandte Chemie, International Edition, Volume 53, Issue 2, pages 548-552, 2014; Scheme 5]에 기술된 바와 같은 일반적인 에스테르화 반응물을 사용하여 제조될 수 있다. 니코틴아미드 에스테르 케토프로펜 전구약물은 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry, 39 (2004), pp.715-727]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 벤질 에스테르는 문헌 [Med Chem Res 21 (2012), pp.3361-3368]에 기재된 바와 같이, 탈수제, 예를 들면, 황산의 존재 하에 카복실산 (케토프로펜)을 알코올 (예를 들면, 벤질 알코올)로 처리하는 것과 관련되는 피셔 에스테르화(Fischer esterification)에 의해 제조될 수 있다. 알킬 에스테르는 또한 지방족 알코올을 사용하여 이러한 방식으로 제조될 수 있다. 글리콜 에스테르는 미국특허 제4,560,785에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
케토프로펜은 프로스타글란딘 합성의 억제 및 브라디키닌의 효과의 길항작용과 관련되는 강력한 항-염증성, 진통제, 및 해열 작용을 나타낸다. 케토프로펜은 비선택적으로 COX-1 및 COX-2의 활성을 억제하고, 이는 특히, PGE2의 것인 프로스타글란딘 생산을 차단하여 통각과민증의 발달을 방지한다. 케토프로펜은 비선택적 인간 COX 검정에서 4-8nM의 IC50 값을 가지고, 이는 평가된 다른 NSAID (예를 들면, 나프록센 또는 인도메타신) 보다 기능적으로 6-12배 더 효능이 있는 것이다. 문헌 [Kantor, T., Pharmacotherapy 6:93-103 (1986)]. 돼지 오솔로그(swine ortholog)의 COX-1 및 COX-2 효소에 대한 케토프로펜의 IC50 값은 본원에 기재된 바와 같이 6-7 nM 범위에서 인간과 유사하다. 반대로, 케토프로펜은 소 오솔로그의 COX-1 및 COX-2 효소에 대해 덜 효능이 있고, 이는 본원에 기재된 바와 같이 COX-1에 대해 30 nM의 IC50 값 및 COX-2에 220 nM의 IC50 값을 보여준다. 케토프로펜은 또한 기능적 브라디키닌 길항제 활성을 가지고, 이의 효과는 고전적 NSAID, 인도메타신으로 보여지는 것들에 비해 8-배 더 크다. 문헌 [Julou, L., et al., Scand J Rheumatol Suppl 0:33-44 (1976)]. 사이클로옥시게나제를 억제하는 것 이외, 케토프로펜은 리폭시게나아제를 억제하는 추가의 항-염증성 이점을 제공하는 것으로 여겨진다.
조성물, 특히 수의학적 조성물, 더 상세하게는, 지속성 수의학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명의 케토프로펜 전구약물의 전달에 적합하고, 이의 제조 방법은 본 기술분야의 숙련가에게 용이하게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들면, 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.
본 발명에서, 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드는 모노- 및 디-글리세라이드를 추가로 포괄한다. 또한, 트리글리세라이드는 자연-유도된 및 준-합성/합성 오일, 예를 들면, 피마자유, 목화씨 오일, 세서미 오일, 아마인 오일, 홍화씨 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 코코넛 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 양귀비종자유, 해바라기 오일, 아몬드 오일, 식물성 오일, 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 트리글리세라이드는 또한 하기를 포괄한다: 트리카프릴린, 카프릴/카프르 트리글리세라이드 (예를 들면, Miglyol 801, Miglyol 812, Captex 355 등), 카프릴/카프르/리놀렌산 트리글리세라이드, 카프릴/카프르/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (예를 들면, Miglyol 840 및 Captex 200 등), 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴), 글리세릴 스테아레이트, 등과 이들의 혼합물 포함. 바람직한 트리글리세라이드는 피마자유, 글리세롤 트리아세테이트, 카프릴/카프르/리놀렌산 트리글리세라이드, 카프릴/카프르/석신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (예를 들면, Miglyol 840 및 Captex 200), 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물이다. 더 바람직한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 글리세롤 트리아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 피마자유, 및 이들의 혼합물이다. 더 바람직한 트리글리세라이드는 카프릴/카프르 트리글리세라이드이다. 더욱더 바람직한 트리글리세라이드는 글리세롤 트리아세테이트이다. 또 하나의 더 바람직한 트리글리세라이드는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이다. 또 하나의 더 바람직한 트리글리세라이드는 피마자유이다. 피마자유가 트리글리세라이드 조성물인 경우, 이후, 다른 글리세라이드 및/또는 트리글리세라이드, 예를 들면, 프로필 디카프릴레이트/디카프레이트, 카프릴/카프르산 트리글리세라이드 또는 아실화된 모노글리세라이드, 또는 이들의 혼합물은 요구되지 않는다. 더욱더 바람직한 카프릴/카프르 트리글리세라이드는 Miglyol 812이다. 또 하나의 더욱더 바람직한 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 트리글리세라이드는 Miglyol 840이다.
본 발명에서, 지속성 조성물은 임의로 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 본 발명에서, 지속성 조성물은 추가로 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 보존제는 항미생물, 항진균, 및/또는 항산화제 보존제일 수 있다. 보존제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 벤조산, 소르브산, 아스코르브산, 시트르산, 벤질 알코올, 토코페롤, 에탄올, 나트륨 바이설페이트, 클로르부탄올, 2-에톡시에탄올, 메틸-, 에틸-, 프로필, 및 부틸-파라벤, 및 이들의 조합, 클로르헥시딘, 페놀, 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 나트륨 벤조에이트, 이들의 혼합물 등. 바람직한 보존제는 BHA, BHT, 벤질 알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서, 지속성 조성물은 임의로 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명에서, 지속성 조성물은 추가로 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예를 들면, 추가의 수의학적 부형제(들)은 완충제 (예를 들면, 나트륨 아세테이트, 암모늄 아세테이트, 아스파르트산, 디에탄올아민, 탄산나트륨, 인산칼륨 등), 점도지수향상제 (예를 들면, 알루미늄 스테아레이트 (모노- 및 디-스테아레이트), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등), 용매 (예를 들면, 벤질 벤조에이트, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG200, PEG 400 등), N,N-디메틸아세트아미드, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, N-메틸비닐피롤리돈, 2-비닐피롤리돈, 글리세롤 포르말, 글리세롤, 이소프로필 미리스테이트, 테트라글리콜 (글리코푸롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글라이콜 에테르), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGMEE, 예를 들면, 트랜스쿠톨), 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (DEGMME) 등), 유화제 (예를 들면, 폴리에톡실화된 에테르, 에스테르 및 오일 예컨대 매크로골, 및 레시틴이 그 예인 인지질, 소르비탄 에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트 80 (Span 80), Span 40, Span 60 등)), 크레모포어 (예를 들면, Cremaphor EL, Cremaphor RH40 등), 폴리소르베이트 (예를 들면, Tween 20, Tween 80 등), 폴리에틸렌 글리콜-15-하이드록시스테아레이트 (예를 들면, Kolliphor HS15, Crodasol HS15 등), 매크로골 15 하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 및 비타민 E의 폴리옥시에틸렌 유도체 예컨대 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 등), 및 긴장 조절제 (예를 들면, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 덱스트로오스, 글루코오스, 프로필렌 글리콜, 수크로오스, 무기염 예컨대 염화나트륨 및 락토오스 등)를 포함할 수 있다.
이와 같은 조성물은 표준 약효 또는 수의학적 실시에 따라 종래의 방식으로 제조된다.
이들 케토프로펜 에스테르 전구약물의 양은 숙련가에 의해 용이하게 결정되고, 추가로 최종 지속성 조성물의 투여량 및 용량 용적에 좌우된다. 상기 투여량 및 용량 용적은 치료적으로 유효한 투여량 및 용량 용적인 것으로 고려된다. 치료적 유효량의 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 화학식 6, 화학식 5 및 화학식 6, 및 화학식 7, 및 이들의 혼합물의 케토프로펜 전구약물의 대표적인 양은 약 0.1 내지 20 mg/kg 범위이다. 치료적 유효량의 케토프로펜 전구약물의 더 바람직한 대표적인 양은 약 0.25 내지 15 mg/kg 범위이다. 치료적 유효량의 케토프로펜 전구약물의 더욱더 바람직한 대표적인 양은 약 0.5 내지 12 mg/kg 범위이다. 치료적 유효량의 케토프로펜 전구약물의 더욱더 바람직한 대표적인 양은 약 0.5 내지 10 mg/kg 범위이다. 조성물에서의 케토프로펜 에스테르 전구약물의 대표적인 양은 약 1 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 범위이다. 조성물에서의 케토프로펜 에스테르 전구약물의 더 바람직한 양은 약 10 mg/mL 내지 약 400 mg/mL 범위이다. 조성물에서의 케토프로펜 에스테르 전구약물의 더욱더 바람직한 양은 약 20 mg/mL 내지 약 300 mg/mL 범위이다.
본 발명의 지속성 조성물은 항-염증제, 해열제, 및 진통제로서 유용하다. 지속성 조성물은 수의학적 의약, 축산 및 공중 건강의 유지, 즉 식용 동물, 특히 가축, 예를 들면 돼지 및 소의 안전성 및 건강을 보장하기 위한 기술 분야에서 사용될 수 있다.
근육내 주사 또는 피하 주사를 통한 케토프로펜 전구약물의 전신 전달은 전체 치료 용량이 동물 (즉, 소)에 전달되는 것을 보장한다. 지속성 조성물은 귀 또는 동물의 두개골과 귓바퀴의 접합점에서 주사될 수 있다. 예를 들면, 피하 주사는 장비 예컨대 주사기, 반복형 주사기, 다중-용량 주사기에 부착된 멸균된 바늘 (예를 들면, 16 게이지, 1.5 내지 2.0 cm)을 사용하여 두개골과 귓바퀴의 접합점에서 투여된다. 바늘은 안티스카팔 표면(antiscaphal surface)의 하부 근처의 귀의 연골의 근위부 말단에서, 귀의 연골의 외이 위치에 대해 아래쪽로 유도되고, 귀의 미측 측면으로부터 위쪽으로 유도된다. 바람직하게는, 주사는 귓바퀴 근육(cervicoauricularis muscle)에 대해 아래 방향이고, 이하선의 침색에 대해 후 방향이다. 바늘이 완전히 삽입되는 경우, 약물 주입자는 주사기 플런저를 뒤로 물려 바늘이 혈관 내에 있지 않도록 할 수 있다. 피하 조직에 적용시, 적절한 용적의 주사용 지속성 조성물이 바늘을 통해 배출되고, 바늘은 이후 빼내어진다. 바람직하게는, 직접적인 압력이 바늘 삽입 지점에 적용되어 주사된 조성물의 역류를 최소화할 수 있다. 바늘이 피부에 평행하게 삽입될 필요는 없지만, 본 방법은 짧은 바늘 길이 및 주사 부위의 위치로 인해 피하 주사가 고려된다.
주사기, 자동화 주사기, 반복-용량 주사기, 및 주사 총(injection gun)의 사용이 또한 유사한 방식으로 사용될 수 있지만, 바늘 주사가 전달의 바람직한 방법이다.
현재 치료 요법, 예를 들면, Metacam® (멜록시캄)은 관절염과 관련된 통증 및/또는 염증의 조절을 위해 1일 1회 주사가 가능하다. 후속 용량은 선행 투여의 24 시간 이후에 투여될 것이다. 마찬가지로, 주사용 플루닉신 메글루민의 권고 투여는 말에 대해 최대 5일까지의 반복 투여로의 1일 1회이다. 소에서, 투여는 단일 용량으로서 1일 1회 투여될 수 있거나 또는 최대 3-일 동안 매 12시간 마다 1회 투여되는 2회분 용량으로 나누어질 수 있다. 주사용 케토프로펜 (Anafen®)이 또한 1일(돼지) 내지 5일(말) 동안 1일 1회 주사로 투여된다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 케토프로펜 에스테르 전구약물, 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로, 적어도 하나의 보존제, 및 임의로, 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 조성물은 필요에 따라 매 2, 3, 4, 또는 5일에 1회 사용될 수 있다. 지속성 조성물은 단일 주사 투여 이후 최대 48 시간, 72 시간, 96 시간, 및 일부 경우에서 최대 120 시간 동안의 통증, 염증의 치료 및/또는 해열의 치료를 위해 제공된다. 지속성 조성물은 따라서 동물에게 연장된 완화를 제공하고, 마찬가지로 동물 사육사에 의해 주사 투여의 횟수를 감소시킨다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 케토프로펜 에스테르 전구약물, 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로, 적어도 하나의 보존제, 및 임의로, 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 조성물은 추가의 생활성제, 예를 들면 항균제를 추가로 포함할 수 있다. 동물에 사용하기 위한 이용가능한 다양한 항균제가 존재한다. 이들 항균제는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 매크롤라이드, 예를 들면, 툴라트로마이신 (Draxxin®), 틸디피로신 (Zuprevo®) , 틸미코신 (Micotil®), 타일로신 포스페이트 (Tylan®), 및 가미트로마이신 (Zactran®); 세팔로스포린, 예를 들면, 세프티오푸르 나트륨 (예를 들면, Naxcel® 및 Excenel®), 세프티오푸르 하이드로클로라이드 (예를 들면, Excenel RTU®, Excenel RTU EZ®, Spectramast®), 세프티오푸르 결정성 유리산 (Excede®), 세포베신 나트륨 (Convenia®), 및 세프포독심 프록세틸 (Simplicef®); 린코사미나이드 항생제, 예를 들면, 린코마이신 (Lincomix®), 피를리마이신 하이드로클로라이드 (Pirsue®), 및 클린다마이신 하이드로클로라이드 (Antirobe®); 플루오로퀴놀론, 예를 들면, 다노플록사신 (Advocin®), 엔로플록사신 (Baytril®), 및 마르보플록사신 (Zeniquin®); 및 테트라사이클린, 예를 들면, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 및 독시사이클린. 다른 항균제는 비제한적으로 아목시실린 트리히드레이트 및 클라불란산 (Clavamox®), 스펙티노마이신 (Adspec®), 트리메토프림/설파디아진 (Tucoprim®) 및 설파디메톡신/오르메토프림 (Primor®)을 비롯한 강화된 설폰아미드; 및 플로르페니콜 (예를 들면, Nuflor® 및 Nuflor® Gold)를 포함한다.
또한, 모 제제, 케토프로펜은 또한 본원에 개시된 임의의 하나의 항균제, 예를 들면, 케토프로펜 및 Draxxin®와 조합될 수 있다. 케토프로펜 및 Draxxin®, 또는 케토프로펜 및 본원에 기재된 임의의 다른 항균제를 포함하는 조성물은 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드 및/또는 보존제를 포함하는 조성물이거나 아닐 수 있고, 그러나 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 동물용 안정한 주사용 조성물을 제조하기 위해 본 기술분야에 공지된 임의의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제(들)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 케토프로펜 에스테르 전구약물, 적어도 하나의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드, 및 임의로, 적어도 하나의 보존제, 및 임의로, 적어도 하나의 추가의 수의학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 지속성 조성물은 항균제와 동시에 또는 순차적으로, 즉, 2개의 별개의 투여량 단위로서 투여될 수 있다. 이와 달리, 지속성 조성물은 단일 주사용 투여량 단위로서 공동투여될 수 있는 항균제를 추가로 포함할 수 있다. 마찬가지로, 케토프로펜은 단일 주사용 투여량 단위로 함께 제형화되거나 또는 별도의 투여량 단위로서 항균제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
실험
케토프로펜의 에스테르는 본원에 기재된 바와 같은 공정 및 방법에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 메틸 에스테르는 하기 도식에 따라 제조될 수 있다:
케토프로펜 (50g)을 실온에서 메탄올 (200mL)에 부가되고, 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 약 5-10℃로 냉각하였다. HCl를 용액에 통과시켜 반응 질량에 있어서 23g 증가분이 생성되었다. 용액을 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이후 용액을 약 0-5℃로 냉각시켰다. 약 0-20℃의 반응 온도를 유지하면서 냉각된 물 (200mL)을 적가하였다. 이후 용액을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 물로 세정하였다. 고형물을 약 40℃에서 진공 하에서 건조하여 약 52g의 케토프로펜 메틸 에스테르를 산출하였다 (98.6%).
실시예
하기 지속성 조성물 실시예에서, 케토프로펜 에스테르 전구약물 (KEP)은 화학식 1 내지 화학식 7, 및 이들의 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 비제한적인 수의학적으로 허용가능한 지속성 조성물을 하기에 나타낸다.
조성물 1
조성물 2
조성물 3
조성물 4
조성물 5
조성물 6
조성물 7
조성물 8
조성물 9
조성물 10
조성물 11
조성물 12
조성물 13
조성물 14
조성물 1(보존제 없음) 중의 화학식 1 (60mg/mL 또는 120mg/mL)는 25℃ 및 40℃에서 그리고 60% 및 75% 상대 습도에서 가속되는 안정성 조건 하에 투명하거나 황색인 유리 바이알 또는 백색 HDPE 바이알에서 안정한 것으로 나타났다. 보존제 (예를 들면, 벤질 알코올 또는 부틸하이드록시톨루엔 (BHT))의 부가는 유사한 안정성 결과를 제공하였다. 추가적으로, 바이알 헤드-공간이 공기 또는 질소로 충전되었는지와 무관하게 60mg/mL 조성물은 또한 4℃, 25℃, 40℃, 50℃, 및 60℃에서 안정하였다.
생물학적
수많은 NSAID의 시험관내 활성을 돼지 폐포 대식세포를 사용하는 인증된 1차 세포 검정을 사용하여 돼지 COX-1 및 COX-2 효소에 대해 평가하였다. NSAIDS는 하기를 포함한다: 플루닉신 메글루민 (Banamine-S®), 멜록시캄 (Metacam®), 케토프로펜 (Ketofen®, 주사용), 케토프로펜 S-거울상이성질체, 케토프로펜 (라세미), 카프로펜, 및 케토프로펜 전구약물 (화학식 1 및 화학식 3). 폐포 대식세포를 가변량의 억제제의 존재 하에 지질 다당류 (LPS)로 처리하여 트롬복산 B2 (TXB2) 및/또는 프로스타글란딘 E2 (PGE2)를 생성하였다. 세포 상청액을 21-24 시간 배양 이후 수집하였고, ELISA에 의해 정량화될 때까지 -80℃에서 냉동시켰다. COX-1 억제에 대해 상기 검정이 판독되기 때문에 TXB2를 사용하였다. COX-2 저해에 대해 상기 검정이 판독기 때문에 PGE2를 사용하였다. 각각의 약물을 서로 다른 3개의 일자(최소 한도)에서 3개의 상이한 실험에서 시험하였다. COX-1 또는 COX-2의 억제 백분율을 각각 관측되는 TXB2 또는 PGE2 농도의 평균에 기초하여 각 약물 농도에 대해 계산하였다. 평균 억제% 곡선 (억제% 대 약물 농도)을 비-선형회귀에 의해 분석하여 COX-2 IC50 효능의 순위 순서에서 열거되는 개개의 IC50 및 IC90 값을 생성하였다. 돼지 COX 효소에 대한 라세미 케토프로펜의 IC50 값 (표 1)은 인간에 대해 보고된 것들과 유사하다. 표 1에 명시된 바와 같이, 케토프로펜 (라세미체)는 플루닉신보다 약간 더 효능이 강하고, 둘 모두 고전적 COX-2 기준, 멜록시캄보다 약 5배 효능이 강한 케토프로펜 메틸 에스테르보다 십배 정도 더 효능이 높다.
표 1. 다양한 NSAID에 대한 돼지 COX-1 및 COX-2 IC50 및 IC90 효능 (μM)
케토프로펜 및 화학식 1의 시험관내 활성을 또한 소 전혈 검정을 사용하여 소 COX-1 및 COX-2 효소에 대해 평가하였다. 간략하게는, 헤파린첨가된 혈액을 두 검정을 위해 수집하였다. COX-1 검정은 헤파린의 항응고 효과를 반전시키기 위해; 혈액의 프로타민으로의 처리와 관련되고; 이에 따라 트롬복산 B2 (TXB2)의 응고 및 생성을 유도한다. COX-2 검정은 PGE2을 생성하기 위해 혈액의 LPS로의 처리와 관련된다. 두 검정은 TXB2 또는 PGE2를 억제하기 위한 가변량의 억제제의 존재를 포함하였다. 케토프로펜 (Ketofen® 주사용) 및 케토프로펜 전구약물 에스테르, 화학식 1을 서로 다른 3개의 일자(최소 한도)에서 3개의 상이한 실험에서 시험하였다. 억제 백분율을 TXB2 또는 PGE2 농도의 평균에 기초한 각 약물 용량에 대한 미가공 데이터로부터 계산하였다. 평균 억제% 곡선 (억제% 대 약물 농도)을 비-선형회귀를 통해 분석하여 개개의 IC50 및 IC90 값을 생성하였다. 표 2에 명시된 바와 같이, 케토프로펜 (라세미체)는 소 COX-1 효소의 억제시 화학식 1보다 더 효능이 강하고, 그러나 COX-2 효소에서 화학식 1에 대해 유사한 효력을 나타낸다. 돼지 COX 효소와 비교되는 바와 같이, 케토프로펜 및 화학식 1 모두는 소 COX-1 및 COX-2에 대해 더 낮은 효능 나타낸다.
표 2. 케토프로펜 (Ketofen® 주사용) 및 화학식 1에 대한 소 COX-1 및 COX-2 IC50 및 IC90 효능 (μM)
어린 암퇘지 (약 15kg)에서의 케토프로펜의 약동학을 0.5 mg/kg로의 정맥내 및 근육내 투여 이후 수성 조성물에서 평가하였다. 케토프로펜은 근육내 투여 이후 낮은 전신 청소능 (1.49±0.50 mL/min/kg), 저용적 분포도 (0.199±0.027L/kg), 2.29±0.87의 최종 반감기, 및 높은 생체이용률 (121±9%)을 나타내었다. 약력학적 결과에 기초하여, 돼지 인플루엔자 바이러스 (SIV)의 경기관지 투여를 수반하는 전임상 발열 모델을 사용하여 즉시-방출 케토프로펜 (라세미)의 해열 효능을 평가하고, 어린 암퇘지 이유 후(post-weaning gilt) 발열 감소에 대한 약력학적-약동학적 (PK-PD) 관계를 확립하였다. SIV (4mL 7.0±0.5 log10 TCID 50/4 mL)의 경기관지 투여는 돼지에서 점진적으로 열이 증가하게 하였고, 투여 후 약 24시간에서 최대이었고, 투여 후 약 40 시간까지 웨이닝(waning)되었다. 대략 28일령의 어린 암퇘지의 5개 그룹(그룹당 N=10)에 SIV의 경기관지 투여를 하고, 그 다음 다양한 투여량으로 (0, 0.03, 0.1, 0.3, 및 1mg/kg) 케토프로펜의 근육내 (IM) 투여를 후속하였다. 케토프로펜 (라세미)를 SIV 투여의 23 시간 이후에 투여하였다. SIV 투여 (t=0 시간) 직전에, 케토프로펜 투여 1시간 이전 (t=22 시간) 및 1시간 이후 모두에서, 그리고 또한 t=6, 27, 29, 32, 및 35 시간에서 직장 온도를 판독하였다. 라세미 케토프로펜은 용량-의존적으로 SIV-유도 발열 모델에서 열을 감소시켰고, 심지어 시험된 최저 용량 (0.03mg/kg, IM)은 비히클로부터의 통계적으로 유의미한 분리를 나타내었다. 강한 해열 활성은 500nM 정도로 낮은 혈장 농도와 관련되었다. 데이터는 라세미 케토프로펜이 돼지에서 강력한 해열제인 것을 나타낸다.
LPS-유도 돼지 윤활막염 모델을 사용하여 즉시-방출 케토프로펜의 진통제 효능을 평가하고, 어린 암퇘지 이유 후 통증 감소(이는 해열과 관련된 것들과 상이하라 수 있음)에 대한 PK-PD 관계를 확립하였다. 마취시킨 동물에게 무릎 관절로 2mL LPS 주사를 놓았다. 충분한 마취 회복 시간 이후, 동물을 이의 우리로부터 개방된 공간으로 옮기고 이를 거의 동시에 움직이게 하여 파행(lameness)에 대해 평가하였다. 관찰자는 임상 파행에 대해 시각적 상사척도(Visual analogue scale) 점수를 매겼다. 잠재적인 파행 점수는 0cm (정상 동작과 편차 없음에 해당함) 내지 10cm (가능한 가장 심한 파행에 해당함) 범위이다. 관찰을 파행이 진정되어 동물이 정상 보행이 가능한 시점까지인 윤활막염 유도 이후 최대 5시간까지 반복하였다. 검증 연구에서, 돼지에서의 통증을 치료하기 위해 종종 허가초과제품(off-label)으로 사용하는 제품, 플루닉신 메글루민 (2.2mg/kg, IM) 및 돼지에 대한 진통제로서 유럽에서 승인된 화합물, 멜록시캄 (0.2mg/kg, IM) 모두는 LPS-유도 파행을 감소시키는데 효과적이였다.
LPS-유도 파행을 감소시키기 위한 즉시-방출 케토프로펜의 능력을 평가하였다. 2개의 별개의 연구를 수행하여 모델에서 케토프로펜의 용량-반응 기능을 결정하고 세분하였다. 추가로, 케토프로펜 혈장 농도와 효능의 상관관계 (즉, PK-PD 평가)를 위해 혈액 샘플을 채취하였다. 2개의 연구는 방법에 있어서 동일하였다. 각 연구는 36 마리의 돼지 (N=9/치료 그룹)로 구성되었고; 윤활막염은 t=-1시간에서 유도되었고, 케토프로펜은 t=0 시간에서 투여되었다. 돼지는 t=1, 2, 3, 및 4 시간에서 조사되었고, VAS 임상 파행 점수를 매겼다. 첫 번째 연구에서, 넓은 범위의 케토프로펜 용량 수준 (0.01, 0.1, 1.0mg/kg, IM)을 비히클과 비교하였다. 0.1 및 1.0mg/kg으로의 케토프로펜은 투여 이후 최대 3시간 동안 비히클과의 비교된 바와 같이 파행에서의 통계학적으로 유의미한 감소를 일으켰다. 혈장 농도는 이러한 투여가 두 COX 효소에 대한 시험관내 IC90 부근에서 총 혈장 농도를 생성한 것을 결정하였다. 후속되는 두 번째 연구를 수행하여, 비히클과 비교되는 바와 같이 0.01, 0.03 및 0.1mg/kg, IM의 투여 수준에서 케토프로펜을 조사함으로써 용량-반응 곡선을 세분하였다. 본 연구는 0.1mg/kg 케토프로펜이 투여 후 3시간 동안 파행을 최대로 감소시킨다는 것을 다시 실증하였다. 이러한 투여 수준은 0.5 내지 0.7 μM의 케토프로펜 범위에서의 혈장 농도에 해당하였다. 또한, 케토프로펜의 생체이용률은 IM 주사 이후 100%인 것으로 결정되었다.
상기 기재된 시험관내 및 생체내 결과는 케토프로펜이 1) 돼지 COX 동질효소의 효능있는 억제제이고, 2) 돼지에서 선호되는 약력학적 특성을 가지고, 3) 500nM 정도로 낮은 총 혈장 농도로 돼지에서 열과 통증 모두에 대해 매우 효험있는 것이라는 것을 실증한다. 케토프로펜은 트리글리세라이드-기반 조성물에 일반적으로 잘 허용되지 않는 친수성제로서 고려된다. 따라서, 트리글리세라이드-기반 조성물은 더 낮은 수용해성을 갖는 케토프로펜 에스테르 전구약물과 함께 고려되었다.
케토프로펜 전구약물, 화학식 1, 화학식 2, 및 화학식 3을 돼지 혈장 및 간 마이크로좀에서의 가수분해에 대해 평가하였다. 시험된 모든 화학식 (1-3)은 돼지 간 마이크로좀에서 빠르게, 그리고 돼지 혈장에서 중간 정도로 또는 서서히 가수분해되었다. 이들 케토프로펜 에스테르의 가수분해를 0.5mg/kg으로의 돼지에 단일 정맥내 및 근육내 투여 이후 생체내에서 평가하였다. 돼지에 정맥내 (IV) 또는 근육내 주사에 의해 0.5mg/kg의 케토프로펜 또는 이의 에스테르 (화학식 1-3)를 투여하였다. 혈장 샘플을 케토프로펜에 대해 평가하였고, 표 3에 나타낸 μmol/kg (n=3 또는 4)의 용량으로 AUC (nmol*hr/mL/μmol/kg)을 정규화하였다.
표 3. 케토프로펜 또는 이의 에스테르의 정맥내 및 근육내 투여 이후 돼지에서의 정규화된 평균 케토프로펜 AUC
표 3에서 보여지는 바와 같이, 케토프로펜의 메틸 에스테르 (화학식 1)의 투여 이후 이의 노출은 케토프로펜 자체의 투여 이후의 노출과 동등하다.
정규화된 노출의 결과에 따라, 화학식 1을 포함하는 4개의 지속성 조성물을 케토프로펜 약동학을 평가하기 위해 설계하였다. 상기 조성물은 약 1-일 내지 약 1-주의 지속시간에 걸쳐 주사 부위 및/또는 근육내 공간으로부터 서서히 분산되는 보조용매를 포함하고, 그리고 이는 T01 (글리세롤 포름알:트리아세틴 (25:75 v/v)); T02 (miglyol 812); T03 (목화씨 오일:트리아세틴 (90:10 v/v)); 및 T04 (자가 미세-유화 약물 전달 시스템)을 포함하고, 이는 가능하게는 하기의 적어도 2개의 장점을 제공한다: 1) 비교적 소수성 화합물에 대해 용액-유사 동력학을 부여함, 및/또는 2) 활성제가 용액에 잔류하는 시간의 기간을 연장시키고, 트리글리세라이드를 갖는 유의미한 수준의 유화제의 존재로 인해 주사 부위에서 침전을 최소화함. 각각 약 15kg으로 칭량되는 어린 암퇘지 (n=4), 임신하지 않은 암컷 돼지에서 단일 3mg/kg (30mg/mL) 근육내 주사를 놓았다. 표 4에 보여지는 바와 같이, miglyol 812 조성물은 72 시간 (C72시간)에서 최저 Cmax 및 최고 케토프로펜 혈장 농도를 나타냈다. C24hr, C48hr, 및 C72hr 값은 각각 투여 후 24, 48, 및 72 시간에서의 케토프로펜 혈장 농도이다.
표 4. 케토프로펜 메틸 에스테르의 단일 근육내 투여 이후 돼지에서의 케토프로펜의 평균 약력학적 파라미터
두 번째 조성물 연구를 수행하여 화학식 1 (30mg/mL 또는 60mg/mL) 조성물을 추가의 성분과 함께 평가하였다. 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트를 miglyol 812 조성물에 부가하여 점도를 증가시키고 이에 의해 근육내 공간으로부터 약물 유동에 대한 면적이 감소되었다. 유사하게, 계면활성제 (Span 80, 0.5% 또는 1%)를 트리글리세라이드 고갈의 개시에 대한 지체 시간을 감소시키기 위한 miglyol 812 및 트리글리세라이드 및 에스테르 사이의 상이한 분배 계수를 제공할 수 있는 피마자유에 부가하였다. 조성물은 하기를 포함하였다: T01 (miglyol 812, 30mg/mL), T02 (알루미늄 모노스테아레이트를 갖는 miglyol 812, 30mg/mL), T03 (miglyol 812, 60mg/mL), T04 (0.5% Span 80을 갖는 miglyol 812, 30mg/mL), T05 (1% Span 80을 갖는 miglyol 812, 30mg/mL), 및 T06 (피마자유, 30mg/mL). 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 케토프로펜 메틸 에스테르 용량을 증가시키는 것은 케토프로펜의 약력학적 프로파일에 영향을 주지 않았다. 점도지수향상제 및/또는 계면활성제의 부가는 케토프로펜 Cmax 또는 지속시간에 대해 분명한 효과가 없었다. 게다가, 피마자유는 miglyol 812에 유사하게 실시되었다.
표 5. 케토프로펜 메틸 에스테르의 단일 근육내 투여 이후 돼지에서의 케토프로펜의 평균 약력학적 파라미터
추가의 약력학적 연구를 상이한 주사용 장기간 조성물에서의 화학식 1에 대해 돼지로 평가하였다. 조성물은 하기를 포함한다: 조성물 1: miglyol 812; 조성물 3: migylol 812:테트라글리콜 (67:33, v/v); 조성물 4: migylol 812:트리아세틴 (75:25, v/v); 조성물 5: miglyol 812:테트라글리콜:Kolliphor HS15 (67:28:5, v/v/v). 이들 조성물은 임의의 보존제를 포함하지 않았다. 표 6은 각각 184 내지 233kg로 칭량된 암퇘지 (n=4)에서의 80mg/mL의 화학식 1을 포함하는 각각의 조성물에 대해 단일 1mg/kg 근육내 주사 이후 평균 약력학적 값을 나타내고 있다.
표 6. 케토프로펜 메틸 에스테르의 단일 근육내 투여 이후 돼지에서의 케토프로펜의 평균 약력학적 파라미터
추가의 약력학적 연구를 상이한 주사용 장기간 조성물에서의 화학식 1에 대해 돼지로 평가하였다. 조성물은 하기를 포함한다: 조성물 6: Migylol 840; 조성물 7: Migylol 840:테트라글리콜 (67:33); 조성물 8: Miglyol 840:트리아세틴 (75:25); 및 조성물 10: Miglyol 840:테트라글리콜:Kolliphor HS15 (67:28:5). 이들 조성물은 임의의 보존제를 포함하지 않았다. 표 7은 각각 184 내지 233kg로 칭량된 암퇘지 (n=4)에서의 80mg/mL의 화학식 1을 포함하는 각각의 조성물에 대해 단일 1mg/kg 근육내 주사 이후 평균 약력학적 값을 나타내고 있다.
표 7. 케토프로펜 메틸 에스테르의 단일 근육내 투여 이후 돼지에서의 케토프로펜의 평균 약력학적 파라미터
돼지 (특히 어린 암퇘지)에서 열에 대한 Miglyol 812 (30mg/mL)에서의 화학식 1의 효능의 정도 및 지속시간을 평가하기 위해서, 특별하게 기재된 것을 제외하고 동물에 근육내 주사로 6 mg/kg 용량을 주었다. 돼지 SIV-유도 발열 모델에서 즉시-방출 케토프로펜을 사용한 초기 PK-PD 연구에 기초하여, 6 mg/kg 용량은 72 시간 동안 500nM 이상의 케토프로펜의 총 혈장 농도를 부여하는 것으로 예측되었다. 4개의 치료 그룹을 비히클과 비교하였고, 이는 하기를 포함하였다: T01 (즉시 방출 케토프로펜 (1mg/kg, IM, 최고 열 이전의 1 시간 전에 투여됨), T02 (화학식 1, SIV 감염시험 이전 24 시간에 투여됨 (즉, 최대 열), T03 (화학식 1, SIV 감염시험 이전 48 시간에 투여됨), 및 T04 (화학식 1, SIV 감염시험 이전 72 시간에 투여됨). 모든 경우에서, 직장 온도를 SIV 감염시험 이후 6, 20, 23, 24, 26, 28, 31, 및 34 시간에서 측정하였다. 데이터를 도 1에 나타내었다. 데이타를 평균의 표준 오차(SEM)를 나타내는 오차 막대로 최소 제곱 평균 ± SEM로서 그래프화하였다. 투여 후 24, 48 및 72 시간에서 측정된 케토프로펜의 평균 혈장 농도(위성 PK 그룹)는 하기와 같이 나타난다: 도 1a: SIV 감염시험 이후 23시간에 투여된 케토프로펜 (즉시-방출); 도 1b: SIV 감염시험과 동시에 투여된 Miglyol 812 (6 mg/kg, IM)에서의 케토프로펜 메틸 에스테르; 도 1c: SIV 감염시험 이전 24시간 (즉, 최대 열 이전 48 시간)에 투여된 Miglyol 812 (6 mg/kg, IM)에서의 케토프로펜 메틸 에스테르; 도 1d: SIV 감염시험 이전 48 시간 (즉, 최대 열 이전 72 시간)에 투여된 Miglyol 812 (6 mg/kg, IM)에서의 케토프로펜 메틸 에스테르. 도 1에서 "*"는 비히클과 비교되는 되는 바와 같은 통계적 유의도 (P < 0.05)의 지점을 나타낸다. N = 10/그룹.
도 1b, 1c, 및 1d에서 알 수 있는 바와 같이, Miglyol 812에서의 화학식 1 투여는 투여 후 10-79 시간의 시점에서의 직장 온도에서 통계적으로 유의미한 감소를 발생시켰다. 효능 연구와 동시에 실시된 위성 PK 그룹은 조성물과 관련되는 평균 혈장 농도가 각각 투여 이후 24, 48 및 72 시간의 시점에서 3.67, 1.19 및 0.52 μM이었고; 이는 6 mg/kg이 72 시간 동안 500 nM 이상으로 혈장 농도를 유지할 것이라는 예측과 일치되는 것이였다.
해열 효능의 개시를 평가하기 위해서, Miglyol 812에서의 화학식 1을 SIV 발열 모델에서 투여 이후 초기 시간에서 평가하였다. 어린 암퇘지의 5개의 그룹(그룹당 N = 10)에 SIV의 경기관지 투여를 하였고, 그 다음 다양한 투여량에서 (0, 4, 5, 6 mg/kg)에서 화학식 1의 화합물 또는 양성 대조군으로서 Banamine (2.2 mg/kg, IM)의 근육내 투여를 후속하였다. 모든 투여 그룹은 SIV 투여 이후 24시간에 시험 제제를 투여받았다. SIV 투여 직후에 (t=0 시간), 용량 투여 이전 3시간에 (t=21 시간) 그리고 이후의 1시간에 (t=25 시간), 그리고 t=7, 27, 29, 32, 및 35 시간에서 직장 온도 판독을 실시하였다 (투여 이후 초기 시점에서의 비히클과 비교되는 바와 같은 Miglyol 812에서의 케토프로펜 메틸 에스테르 (4, 5, 6 mg/kg, IM)의 효과). 결과는 도 2에 나타난다. 데이터를 또한 SEM를 나타내는 오차 막대로 최소 제곱 평균 ± SEM으로서 그래프화한다. 상이한 투여 수준과 관련되는 혈장 농도의 시간 경과를 투여 이후 0.5, 1 및 3 시간에서 평가하였다 (위성 PK 그룹).
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 화학식 1 용량은 비히클과 비교되는 바와 같이 열을 유의미하게 삼소시켰고, 이는 투여 이후 1 시간부터 시작되고 모든 조사된 시점에서 지속되었다. 중요하게는, 모든 투여 그룹은 비히클과 비교되는 바와 같이 t=35 시간 (즉, 투여 후 11 시간)에서 활성을 유지하였고, 한편 Banamine은 그렇지 않았다. Miglyol 812 조성물과 관련된 PK 프로파일과 일치되게, 위성 PK 그룹은 모든 투여에 대한 노출 수준이 투여 후 0.5, 1 및 3 시간에서 COX-1 및 COX-2 시험관내 IC90 값을 월등히 초과하는 것을 나타낸다. 결론적으로, 어린 암퇘지에서의 Miglyol 812 조성물의 해열 효과는 하기와 같이 요약될 수 있다: 1) 4, 5 및 6 mg/kg, IM으로 투여된 화학식 1은 해열 효능이 투여 후 1시간에서 시작되는 것을 나타냄; 2) 6 mg/kg, IM은 투여 이후 72시간에 걸친 해열 활성을 나타내는 것이 지속되나, 용량을 감소시키는 것은 해열 효능의 지속시간에 있어서의 상응하는 감소를 나타냄. 도 2에서, "*"는 비히클과 비교되는 되는 바와 같은 통계적 유의도 (P < 0.05)의 지점을 나타낸다. N = 10/그룹.
Miglyol 812에서의 케토프로펜 메틸 에스테르 (6.0 mg/kg, IM)의 개시 및 지속시간을 돼지 윤활막염 모델에서 시험하였다. 본 특정 연구를 위해, 각 어린 암퇘지에 2번의 윤활막염 유도를 진행하였다 - 0 일째 한번 그리고 3일째 또 한번. 0 일, t=-1 시간에서, 우측 무릎에 LPS를 주사, 그 다음 t=0 시간에서 화학식 1-Miglyol 812 조성물 (N = 9) 또는 비히클 (N = 9)의 투여를 후속함으로써 윤활막염을 유도하였다. 파행 평가는 용량 투여 이후 1-4 시간에 대응되었다. 3일째에, (즉, t=71 시간에) 좌측 무릎에 LPS를 주사함으로써 윤활막염을 다시 각각의 어린 암퇘지에서 유도하였다. 3일째에서의 파행 평가는 용량 투여 이후 73-76 시간에 대응되었다. 결과는 도 3에 나타난다. 데이터는 90% 신뢰도 제한을 갖는 최소 제곱 평균으로서 표현된다 (N=9/그룹). 비히클과 비교되는 바와 같이 *P < 0.05임. 도 3의 그래프 "A"에 대한 오차 막대는 95% 신뢰도 제한을 도시하고 있고, 도 3의 그래프 "B" 상의 오차 막대는 SEM이다. Miglyol 812에서의 케토프로펜 메틸 에스테르 (6 mg/kg, IM)는 0일째의 투여 1시간 이내에 파행에서의 유의미한 감소를 일으켰다. 3일째에, 파행은 여전히 투여 후 74 시간까지 위약과 비교하여 유의미하게 감소되었다 (도 3a). 추가로, 혈장 수준은 두 COX 효소의 시험관내 IC90이 본 연구의 지속시간 동안 적용된 것으로 확인하였다 (도 3b).
케토프로펜 메틸 에스테르의 근육내 투여 이후 케토프로펜 혈장 약동학을 또한 온전한 수컷 소로 평가하였다. 조성물을 하기를 포함한다: 조성물 1: 보존제를 사용하지 않은 miglyol 812에서의 120mg/mL의 케토프로펜 메틸 에스테르; 조성물 2: miglyol 812:트랜스쿠톨 (50:50, v/v)에서의 160 mg/mL의 케토프로펜 메틸 에스테르; 및 조성물 4: miglyol 812:트리아세틴 (80:20, v/v)에서의 160 mg/mL의 케토프로펜 메틸 에스테르. 조성물 1 및 2에 대해, 3 마리의 어린 암소 (220-300kg) 각각에 6mg/kg 근육내 투여를 하였고, 조성물 4에 대해 2 마리의 어린 암소 (180-240kg) 각각에 6mg/kg 근육내 투여를 하였다. 케토프로펜 메틸 에스테르의 단일 근육내 주사 이후, 케토프로펜의 평균 혈장 농도는 120 시간 동안 소 COX-1 효소의 억제를 위한 케토프로펜의 시험 관내 IC90 보다 더 높게 유지되었고, 거의 72 시간 동안 소 COX-2 효소의 억제를 위한 케토프로펜의 시험관내 IC90 보다 더 높게 유지되었다. 결과는 표 8에 나타낸다.
표 8. 케토프로펜 메틸 에스테르의 단일 근육내 투여 이후 소에서의 케토프로펜의 평균 약력학적 파라미터
표 8에서의 데이터는 Miglyol 812에서의 케토프로펜 메틸 에스테르가 소에 근육내 주사로 한번 투여되는 경우, 조성물이 돼지에서 관찰된 것들과 유사한 연장-방출 특성을 부여하였고, 이는 3-5일 동안 소 COX 효소를 억제하기에 충분한 수준으로 케토프로펜의 장기적인 혈장 노출을 일으킨다.
비교되는 바와 같이, 약 91kg의 평균 체중을 가진 소 (6-12 월령의 송아지)에 주어진 케토프로펜 (3mg/kg; Neoprofen®, 100mg/mL))의 비-지속성 주사용 조성물의 평균 케토프로펜 약동학은 표 9에 나타나 있다. 문헌 [Singh, R., et.al., Wayamba Journal of Animal Science, 6, 2014, pg. 820-823.]
표 9. Neoprofen®의 단일 근육내 주사 이후 케토프로펜의 평균 약력학적 파라미터
표 8 및 9에서 관찰되는 바와 같이, 메틸 에스테르 전구약물 (화학식 1) 이후의 케토프로펜 t½은 시판되는 주사용 제품 Neoprofen®과 비교하는 경우, 소에서 대략 14배 더 길고 (조성물 1 및 2), 대략 9.5배 더 길다 (조성물 4). 이와 같이 더 긴 T½은 연장된 치료적 혈장 농도 및 이에 따른 단일 주사 투여 이후 더 긴 지속시간의 효능과 상관된다.
Claims (15)
- a) 케토프로펜 에스테르 전구약물; 및
b) 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드
를 포함하고,
상기 케토프로펜 에스테르 전구약물이 하기 화학식 1의 케토프로펜 메틸 에스테르 전구약물이고,
단일 주사 투여 이후 최대 120 시간 동안 통증, 염증, 또는 열병의 치료를 제공하는 용액인, 지속성 수의학적 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드가 카프릴/카프르 트리글리세라이드인, 지속성 수의학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드가 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 트리글리세라이드인, 지속성 수의학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드가 글리세롤 트리아세테이트인, 지속성 수의학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 카프릴/카프르 트리글리세라이드가 Miglyol 812인, 지속성 수의학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 트리글리세라이드가 Miglyol 840인, 지속성 수의학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 벤질 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 보존제를 추가로 포함하는, 지속성 수의학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스쿠톨, 테트라글리콜, 트리아세틴, 콜리포르 HS15(Kolliphor HS15), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 수의학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 지속성 수의학적 조성물.
- a) 케토프로펜 에스테르 전구약물; 및
b) 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 수의학적으로 허용가능한 트리글리세라이드
를 포함하고,
상기 케토프로펜 에스테르 전구약물이 하기 화학식 1의 케토프로펜 메틸 에스테르 전구약물이고,
단일 주사 투여 이후 최대 120 시간 동안 통증, 염증, 또는 열병의 치료를 제공하는 용액인 지속성 수의학적 조성물을 통증, 염증, 또는 열병의 치료를 필요로 하는 비인간 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증, 또는 열병에 대한 비인간 동물의 치료 방법. - 제9항에 있어서, 상기 조성물이 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 벤질 알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 보존제를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물이 트랜스쿠톨, 테트라글리콜, 트리아세틴, 콜리포르 HS15(Kolliphor HS15), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군부터 선택되는 수의학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인, 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사가 근육내 주사 또는 피하 주사인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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