WO2018164121A1 - 局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物 - Google Patents

局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2018164121A1
WO2018164121A1 PCT/JP2018/008572 JP2018008572W WO2018164121A1 WO 2018164121 A1 WO2018164121 A1 WO 2018164121A1 JP 2018008572 W JP2018008572 W JP 2018008572W WO 2018164121 A1 WO2018164121 A1 WO 2018164121A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
emulsion composition
fatty acid
composition according
local anesthetic
acidic emulsion
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/008572
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
一毅 岡本
邦晴 増井
麻以 野村
裕一郎 千田
Original Assignee
丸石製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丸石製薬株式会社 filed Critical 丸石製薬株式会社
Priority to EP18763356.5A priority Critical patent/EP3593801A4/en
Priority to MX2019010289A priority patent/MX2019010289A/es
Priority to JP2019504603A priority patent/JPWO2018164121A1/ja
Priority to RU2019131370A priority patent/RU2019131370A/ru
Priority to KR1020197020036A priority patent/KR20190121752A/ko
Priority to CN201880016748.7A priority patent/CN110402142A/zh
Priority to CA3055277A priority patent/CA3055277A1/en
Priority to BR112019018105-9A priority patent/BR112019018105A2/pt
Priority to US16/491,137 priority patent/US20200030305A1/en
Publication of WO2018164121A1 publication Critical patent/WO2018164121A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics

Definitions

  • the present invention includes (1) a local anesthetic-containing acidic emulsion composition having a rapid effect without slow release after administration and having a long-term medicinal effect and / or (2) a storage stability. And its analgesic applications.
  • sustained release means, for example, that a gradual drug release and / or long-term blood concentration is maintained by gradually releasing a drug.
  • the sustained release technique using an oil phase base is a technique that can be generally achieved by increasing the solubility in an oil phase component by utilizing the fat solubility of a local anesthetic. It is designed in an alkaline pH range different from the aqueous solution preparation used in the form of salt.
  • Emulsions are used as drug carriers for fat-soluble drugs.
  • propofol injection which is a general intravenous anesthetic
  • flurbiprofen axetyl injection which is a nonsteroidal analgesic
  • emulsions are marketed in the form of an emulsion.
  • the present invention provides (1) a local anesthetic-containing composition having a rapid effect without slow release after administration, a long-term medicinal effect, and / or (2) a storage stability.
  • the purpose is to do.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • the glyceride is one or more fatty acid glycerides selected from the group consisting of fatty acid monoglycerides, fatty acid diglycerides and fatty acid triglycerides, each containing one or more fatty acids having 6 to 12 carbon atoms as constituent fatty acids.
  • Administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental pulp, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • the composition according to [14], wherein the anesthesia for pain control is transmission anesthesia, infiltration anesthesia, or surface anesthesia.
  • a method for controlling pain in a mammal comprising a step of administering the acidic emulsion composition according to any one of [1] to [13] to the mammal.
  • Administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental pulp, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental pulp, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • the anesthesia for pain control is transmission anesthesia, infiltration anesthesia, or surface anesthesia.
  • Administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • the anesthesia for pain control is transmission anesthesia, infiltration anesthesia, or surface anesthesia.
  • Administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • anesthesia for pain control is transmission anesthesia, infiltration anesthesia, or surface anesthesia.
  • a pain control pharmaceutical comprising the acidic emulsion composition according to any one of [1] to [13].
  • Administration for pain control is transcutaneous, subcutaneous, intradermal, intramuscular, near nerve, intradental, intraspinal, intradural, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemic or local
  • the medicament according to [26], wherein the anesthesia for pain control is transmission anesthesia, infiltration anesthesia or surface anesthesia.
  • the present invention has (1) a fast-acting effect without slow release after administration, and a long-term medicinal effect, (2) storage stability, and / or (3) high safety.
  • a local anesthetic-containing composition can be provided.
  • FIG. 1 shows the results of the duration of the local anesthetic effect for 420 minutes after each sample of Example 1 and Comparative Example 1 was administered to guinea pigs.
  • FIG. 2 shows the results of the duration of the local anesthetic effect for 540 minutes after each sample of Examples 2 to 3 and Comparative Example 2 was administered to guinea pigs.
  • FIG. 3 shows the drug release characteristics over time of Example 4 and Comparative Example 2.
  • FIG. 4 shows changes in blood concentration for 360 minutes after administration of each sample of Example 4 and Comparative Examples 2 and 3 to rats.
  • FIG. 5 shows the results of the duration of the local anesthetic effect for 360 minutes after administration of each sample of Example 4 and Comparative Examples 2 and 3 to rats.
  • FIG. 6 shows the results of the duration of the local anesthetic effect after each sample of Examples 6 to 8 and Comparative Example 2 was administered to rats.
  • the emulsion composition of the present invention contains a local anesthetic as an active ingredient.
  • the local anesthetic include amide type local anesthetics or ester type local anesthetics, and amide type local anesthetics are preferable.
  • the following general formula (I) (Wherein R represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or a compound containing one or more nitrogen-containing heterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof It may be.
  • the carbon atom of the piperidine ring to which the carbonyl group is bonded is an asymmetric carbon atom.
  • the absolute configuration may be R or S.
  • the compound represented by the general formula (I) in the present invention may be a pure optically active substance represented by the absolute configuration R or S, and a mixture thereof in an arbitrary ratio. It may be a racemate.
  • the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has two asymmetric carbon atoms, the compound may be an optically pure diastereomer or a racemate thereof. Or a mixture of any ratio thereof.
  • R in the general formula (I) examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • R is preferably a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R is more preferably a linear alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably a linear alkyl group having 3 to 4 carbon atoms, and still more preferably a linear alkyl group having 4 carbon atoms. It is an alkyl group.
  • a local anesthetic having a partition coefficient (n-octanol / pH 7.4 buffer) of 50 or more, preferably 100 or more is exemplified.
  • the distribution coefficient may be calculated according to a known method, and a known literature report (for example, Tucker. GT et al., Natural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, Third Edition, 2008, 55, etc.) can also be referred to.
  • local anesthetics include, for example, levobupivacaine (generic name) (chemical name is (2S) -1-butyl-N- (2,6-dimethylphenyl) piperidine-2-carboxamide), bupivacaine (generic name) (The chemical name is (2RS) -1-butyl-N- (2,6-dimethylphenyl) piperidine-2-carboxamide), ropivacaine (generic name) (the chemical name is (S) -N- (2,6 -Dimethylphenyl) -1-propylpiperidine-2-carboxamide) or a salt thereof or a mixture thereof.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • acid addition salts inorganic acid salts such as hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate; oxalate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactic acid
  • organic acid salts such as salts, malates, succinates, gluconates, ascorbates, and p-toluenesulfonic acid.
  • the local anesthetic of the present invention is preferably a water-soluble salt.
  • the content of the local anesthetic is not particularly limited, but is usually 0.01 to 5% by mass, preferably 0.01 to 3% by mass, and particularly preferably 0.05 to 2% by mass with respect to the entire composition. %.
  • the emulsion composition of the present invention may contain other active ingredients as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the active ingredient that can be used in combination may be any ingredient that is not incompatible with local anesthetics.
  • the emulsion composition of the present invention contains a fatty acid ester in which a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms is ester-bonded.
  • the fatty acid ester is preferably, for example, a glyceride in which a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms is ester-bonded to glycerin, or a propylene glycol fatty acid ester in which a fatty acid having 6 to 12 carbon atoms is ester-bonded to propylene glycol.
  • the fatty acid having 6 to 12 carbon atoms is a fatty acid having 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms (for example, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, or lauric acid) or these It may be a combination of
  • the glyceride glyceride may be a combination of fatty acid monoglyceride, fatty acid diglyceride or fatty acid triglyceride as a constituent fatty acid, including a fatty acid monoglyceride, fatty acid diglyceride or fatty acid triglyceride in an arbitrary ratio.
  • Medium chain fatty acid triglycerides (hereinafter sometimes referred to as “MCT”.
  • the constituent fatty acids have 8 and 10 carbon atoms).
  • the content of glyceride is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered, but is usually 0.01 to 20% by mass, preferably 0.5 to 15% by mass, particularly preferably based on the whole composition.
  • the glyceride can be produced by a known method, and as a medium chain fatty acid triglyceride, cocoonade (registered trademark) MT (manufactured by Kao Corporation; triglycerides whose main constituent fatty acids are caprylic acid and capric acid), cocoonade RK (kao stock) Made by company; Triglyceride whose main constituent fatty acid is caprylic acid), Captex 1000 (manufactured by Abitec; Triglyceride whose main constituent fatty acid is capric acid), Sunfat GDC-S (manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd .; main constituent fatty acid is Commercial products such as diglyceride which is caprylic acid) or panacet (registered trademark, manufactured by NOF Corporation) may be used.
  • the constituent fatty acid may be a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid, but is preferably a saturated fatty acid.
  • the propylene glycol fatty acid ester includes one or more propylene glycol fatty acid monoesters or propylene glycol fatty acid diesters containing one or more fatty acids having 6 to 12 carbon atoms in any proportion as constituent fatty acids. A combination including seeds may be used. Preferably, the carbon number of the constituent fatty acid is 8 and 10.
  • the content of the propylene glycol fatty acid ester is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered, but is usually 0.01 to 20% by mass, preferably 0.5 to 15% by mass with respect to the entire composition. Particularly preferred is 1 to 10% by mass.
  • Propylene glycol fatty acid esters can be produced by known methods, and commercially available products such as Captex 100 (manufactured by Abitec; propylene glycol diester whose main constituent fatty acid is capric acid) may be used.
  • Propylene glycol fatty acid ester is common with glyceride in that it has an ester bond in its molecule.
  • the constituent fatty acid may be a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid, but is preferably a saturated fatty acid.
  • pH of the emulsion composition of the present invention is adjusted to an acidic region of pH 7.0, preferably pH is 3 or more and less than 7.0, more preferably 3 or more and 6.5 or less, and even more preferably 3 or more and 6.0 or less. Adjusted to By adjusting the pH of the emulsion composition of the present invention to the above range, the local anesthetic is less likely to be contained in the oil phase and / or the local anesthetic is likely to be contained in the aqueous phase. In addition, by adjusting the pH of the emulsion composition of the present invention to the above range, (1) after administration, it has immediate effect without slow release, and long-term medicinal effect is maintained. (2) Storage stability And / or (3) the effects of the present invention of high safety can be achieved and / or improved.
  • Emulsifier used as the emulsion composition of the present invention is not particularly limited.
  • deoxycholic acids polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxy Examples include ethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80), polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene hydroxystearate, povidone, lecithin (egg yolk lecithin, soybean lecithin), and lecithin is preferred, and egg yolk lecithin is more preferred.
  • the content of the emulsifier is preferably from 0.1 to 3.0% by weight, more preferably from 0.5 to 2.0% by weight, particularly from 1.0 to 1.5% by weight, based on the whole emulsion composition. preferable.
  • the emulsion composition of the present invention may or may not contain a stabilizer.
  • the stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include fatty acids such as EDTA and sodium oleate, cholesterol, casein, and sodium caseinate.
  • EDTA is preferable because it has an effect of improving the emulsion stability or appearance of the emulsion composition.
  • to improve the appearance refers to, for example, suppressing a change in the color of the emulsion composition over time (for example, a change to red).
  • Examples of EDTA include EDTA-2Na, EDTA-4Na, EDTA ⁇ Ca ⁇ 2Na, and hydrates thereof.
  • the content of EDTA is preferably 0.001 to 0.1% by mass, more preferably 0.001 to 0.05% by mass, and more preferably 0.01 to 0.05% by mass as free EDTA with respect to the whole emulsion composition. Mass% is particularly preferred.
  • EDTA can be produced by a known method, and commercially available products such as Clewat (registered trademark) N (EDTA ⁇ 2Na ⁇ 2H 2 O, Nagase ChemteX Corporation) may be used.
  • the emulsion composition of the present invention may or may not contain a long-chain fatty acid glyceride.
  • the number of carbon atoms constituting the long-chain fatty acid glyceride may be, for example, about 14-20.
  • the content of the long-chain fatty acid glyceride is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered, but is usually 2 to 20% by mass, preferably 3 to 15% by mass, particularly preferably based on the whole composition. 3 to 10% by mass.
  • Long-chain fatty acid glycerides can be produced by known methods, and commercially available products such as refined soybean oil may be used.
  • the emulsion composition of the present invention may further contain a solvent.
  • the solvent include, but are not limited to, purified water, distilled water, water for injection, glycerin, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, edible oil (sesame oil, corn oil, olive oil, etc.) and the like. Purified water, distilled water, water for injection and the like are preferable.
  • the content of the solvent is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not hindered, but is usually 80 to 99.9% by mass, preferably 80 to 98% by mass, particularly preferably 80%, based on the entire composition. ⁇ 95% by mass.
  • the emulsion composition of the present invention may further contain a tonicity agent.
  • a tonicity agent for example, glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol, glycerin and the like can be mentioned, and glycerin is preferable.
  • the content of glycerin can be determined by calculating the amount that is isotonic with respect to the whole emulsion composition.
  • Additives The emulsion composition of the present invention is suitably blended with additives as desired.
  • additives include a solubilizing agent and an antioxidant.
  • the emulsion composition of the present invention may contain other medicinal ingredients.
  • dexamethasone, an ester thereof or a salt thereof preferably dexamethasone sodium phosphate
  • Adrenaline preferably dexmedetomidine or a salt thereof (preferably dexmedetomidine hydrochloride) may be contained. This makes it possible to provide an emulsion composition having an extended drug effect duration.
  • the solubilizing agent is not particularly limited, and examples thereof include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • antioxidants examples include t-butylhydroquinone, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, L-cysteine hydrochloride, sodium bisulfite, ⁇ -tocopherol, polyphenol, ascorbic acid, and derivatives thereof.
  • the above additives can be used singly or in combination of two or more according to the intended preparation form. These can use a commercial item.
  • the content thereof is preferably 0.001 to 5% by mass, more preferably 0.001 to 3% by mass, and particularly 0.01 to 3% by mass with respect to the whole emulsion composition. preferable. If it is the range of the said content, while being able to fully exhibit the effect
  • the emulsion composition of the present invention comprises a long-chain fatty acid triglyceride in addition to a local anesthetic, an emulsifier, a medium-chain fatty acid triglyceride or a propylene glycol fatty acid ester, water (for example, distilled water, purified water, water for injection, etc.) It is one of the preferred embodiments that includes one or more selected from the group consisting of glycerin and EDTA.
  • the emulsion composition of the present invention is produced , for example, by adding a local anesthetic, medium-chain fatty acid triglyceride or propylene glycol fatty acid ester and each component to water for injection in any order, heating and stirring, and then homogenizing. can do.
  • the temperature at the time of stirring is 50 to 80 ° C. That is, the emulsion composition of the present invention can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the emulsion composition of the present invention may be either W / O type or O / W type, but the O / W type is preferred.
  • the ratio of the local anesthetic present in the aqueous phase of the emulsion composition to the entire local anesthetic contained in the emulsion composition is usually 10% or more, preferably 15% or more, more preferably 30% or more. Since the ratio of the local anesthetic present in the aqueous phase of the emulsion composition to the entire local anesthetic contained in the emulsion composition is within the above range, (1) fast-acting without slow release after administration And the long-term medicinal effect, (2) storage stability, and / or (3) high safety can be improved.
  • the content of the local anesthetic is maintained at 90% or more with respect to the initial value for 6 months or more under storage at 25 ° C. and 60% relative humidity, and precipitates are observed during production and storage. Preferably not.
  • the composition of the present invention is excellent in storage stability.
  • the emulsion composition of the present invention can be used, for example, for pain control in humans and other mammals (eg, rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, pigs, cows, cats, dogs, monkeys, etc.). . Since the emulsion composition of the present invention is safe and has low toxicity, for example, a sufficient amount can be administered to humans and other mammals.
  • the dose varies depending on the type of local anesthetic, administration subject, target organ, symptom, administration method, and the like. For example, in the case of an injection, for example, in a human having a body weight of about 60 kg, it is usually converted into a medicinal component per day.
  • the total daily dose may be a single dose or divided doses.
  • the emulsion composition of the present invention is transdermally, subcutaneously, intradermally, intramuscularly, in the vicinity of nerves, in the pulp, in the spinal cord, in epidurally, intravenously, or instilled, etc. Can be administered.
  • the dosage can be varied by those skilled in the art to obtain and / or maximize the therapeutic effect of a local anesthetic.
  • various anesthesia methods such as transmission anesthesia, infiltration anesthesia, or surface anesthesia can be employed with appropriate dosages to achieve the desired pain control.
  • Transmission anesthesia refers to, for example, a method of blocking nerve stimulation transmission by directly injecting an anesthetic into or around a peripheral nerve.
  • Infiltration anesthesia means, for example, direct injection of an anesthetic into a desired tissue (intracutaneous or subcutaneous around a surgical site).
  • the surface anesthesia refers to, for example, an anesthesia method for blocking nerve nerve transmission on the surface of the skin or mucous membrane, and is performed by application, spraying, surface freezing or the like.
  • the blood concentration of the water-soluble medicinal component can be measured by, for example, the method described in Japanese Patent No. 5723567, other known methods, or a method known per se.
  • the anesthetic effect of the local anesthetic contained in the emulsion composition of the present invention can be confirmed by applying a stimulus to the test subject or the test animal and examining whether or not the stimulus is felt. Specific methods for measuring the anesthetic effect include, for example, the pin prick method.
  • the emulsion composition of the present invention is particularly excellent as a local anesthetic.
  • the emulsion composition of the present invention can exhibit rapid efficacy but does not exhibit sustained release. Specifically, after administration, the drug effect is exhibited with a rapid effect similar to that of a commercially available aqueous solution composition, unlike a sustained release composition in which slow release and sustained blood concentration are maintained for a long time after administration. In addition, the disappearance from the blood shows the same or better behavior from the viewpoint of safety. In the emulsion composition of the present invention, the duration of drug efficacy can be extended.
  • the emulsion composition of the present invention has (1) a fast-acting effect without a sustained-release property after administration, and a long-term medicinal effect and / or (2) Excellent storage stability and safety.
  • the present invention includes embodiments in which the above configurations are combined in various ways within the technical scope of the present invention as long as the effects of the present invention are exhibited.
  • Test Example 1 Presence of MCT and sensory nerve blocking time
  • a guinea pig Hartley, male, 5 weeks old, SLC Japan
  • the results of local anesthetic effect up to 420 minutes after intradermal administration of each sample are shown in FIG. From the result of FIG. 1, it was shown that the time of the local anesthetic effect was extended in Example 1 which is a fat emulsion containing MCT, compared with Comparative Example 1 in which the solvent is physiological saline.
  • Test Example 4 Sustained Release Evaluation Single-Use RED Plate, with Inserts (Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) buffer chamber was filled with an aqueous glycerin solution, and each sample of Example 4 and Comparative Example 2 was placed in a dialysis membrane chamber. Was covered with an adhesive film. Thereafter, the mixture was subjected to elliptical shaking at 25 ° C. and 100 rpm. The glycerin aqueous solution was sampled over time, and the sustained release was evaluated by measuring the levobupivacaine concentration by the HPLC method. The results of the glycerin aqueous solution extraction rate (%) measured over time are shown in FIG. The results of Example 4 and Comparative Example 2 in FIG.
  • the blood concentration of levobupivacaine was measured according to the method described in Japanese Patent No. 5723567.
  • the blocking time of sensory nerves was measured by pinching the middle finger of both hind limbs with tweezers over time to confirm the presence or absence of a repellent reaction. The results of the blood concentration transition for 360 minutes after sample administration are shown in FIG.
  • the drug effect onset time of the emulsion composition of the present invention was delayed with respect to the fat-soluble composition (Comparative Example 3), but without being delayed, the water-soluble composition (Comparative Example 2).
  • the effect duration was extended compared with the water-soluble composition (comparative example 2).
  • the fat-soluble composition has a high blood concentration compared to other samples (FIG. 4), although it does not show a sensory nerve blocking effect after 200 minutes (FIG. 5). Even after no longer showing, it was present in the blood at a relatively high concentration.
  • the emulsion composition of the present invention (Example 4), like the water-soluble composition (Comparative Example 2), showed a decrease in blood concentration after it showed no blocking effect on sensory nerves. Transition of medium concentration was confirmed.
  • the composition of the present invention is an aqueous solution composition in which the active ingredient quickly develops a local anesthetic action, further has a prolonged drug efficacy, and the blood dynamics are not accompanied by a rapid increase in blood concentration. It was shown that there was a surprising effect of showing the transition of blood concentration safer than (Comparative Example 2).
  • Test Example 6 Storage stability The storage stability of Example 1 and Comparative Example 4 at 25 ° C. and 60% relative humidity was confirmed. From Table 3, the residual rate was maintained at 98% or more even after storage for 6 months in Example 1, but in Comparative Example 4 in which the initial pH was about 7.7, the residual rate decreased with time and after 6 months. Dropped to about 85%.
  • Test Example 7 Emulsification Stability Using Example 2 as a basic formulation, 0.0055 mass%, 0.016 mass%, or 0.03% by mass of EDTA ⁇ 2Na hydrate or 0.03 mass% of EDTA ⁇ Ca ⁇ 2Na was further added. A sample containing 03% by mass and reduced in the amount of distilled water was prepared. After sterilization (121 ° C, 20 minutes), the sample was stored for 6 months under constant temperature conditions. The stability was confirmed by checking. (1) Result of sample of basic formulation It was confirmed that there was no change in appearance at 25 ° C. for 3 months and that it had long-term storage stability.
  • Example 6 the onset of the efficacy of the emulsion compositions of the present invention (Examples 6 to 8) showed a rapid onset of efficacy as with the water-soluble composition (Comparative Example 2).
  • the duration of medicinal effect was prolonged as compared with the water-soluble composition (Comparative Example 2). From the above, it was shown that the composition of the present invention has a surprising effect that the active ingredient rapidly develops local anesthetic action and further, the duration of drug efficacy is extended.
  • the storage stability of the pH, residual rate (%), particle size (nm), and appearance was confirmed at 25 ° C. and 40 ° C. under 75% RH for the above examples (data not shown). ).
  • the emulsion composition of the present invention is useful as a pharmaceutical preparation containing a local anesthetic as an active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性を有する局所麻酔薬含有組成物を提供することを目的とする。　本発明は、局所麻酔薬、及びグリセリンに炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合しているグリセリドを含有する酸性エマルション組成物を提供する。

Description

局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物
　本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性を有する、局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物及びその鎮痛用途に関する。なお、本願明細書において「徐放」とは、例えば、徐々に薬物が放出されることにより緩やかな薬効発現及び／又は長期間血中濃度が維持されることを意味する。
　局所麻酔薬として種々の化合物が開発され、その特徴に応じて多くは塩の形態で水溶液製剤として臨床応用されている。一方、局所麻酔薬の薬効持続時間をコントロールするためにＰＬＧＡ（乳酸・グリコール酸共重合体）又はリポソームへ高濃度の薬物を内包させる方法や、油相基剤に薬物を溶解させる方法などの徐放化技術が提案されている（例えば、特許文献１～４、非特許文献１を参照）。特に、油相基剤を用いた徐放化技術は、一般的に局所麻酔薬の脂溶性を利用して油相成分への溶解性を高めることで成し得る技術であり、局所麻酔薬が塩の形態で使用される水溶液製剤とは異なるアルカリ側のｐＨ領域で設計されている。
　エマルションは、脂溶性薬物の薬物担体として利用されている。例えば、全身静脈麻酔薬であるプロポフォール注射薬や非ステロイド性鎮痛薬であるフルルビプロフェンアキセチル注射薬などがエマルション形態で上市されている。
　術後をはじめとする局所麻酔薬による疼痛管理の重要性が、術後回復促進（Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｒｅｃｏｖｅｒｙ　Ａｆｔｅｒ　Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＥＲＡＳ））の一環として早期リハビリテーションの開始などとともに高く認識されている。しかしながら、多くの局所麻酔薬の薬効持続時間は臨床現場において期待される調節性を有しておらず、薬効発現時間を損なうことなくより優れた薬効持続時間を制御可能とする組成物が強く望まれている。超音波ガイドの高解像化による末梢神経ブロック手技の発展に伴ってその要望はより一層高まっている。
特表２００１－５１６７１４公報 特許第３７０１６９３号公報 欧州特許第０７７０３８７号明細書 国際公開第２０１５－１３２９８５号
Ｈｅｎｒｉｋ　Ｄｙｈｒｅら、"Ｌｏｃａｌ　Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｌｉｐｉｄ－Ｄｅｐｏｔ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ－Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　Ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｄｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｉｎ　ａ　Ｒａｔ　Ｍｏｄｅｌ"、Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ｐａｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ３１、Ｎｏ．５（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ－Ｏｃｔｏｂｅｒ）、２００６、４０１～４０８頁
　本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性を有する、局所麻酔薬含有組成物を提供することを目的とする。
　すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］局所麻酔薬、及び炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有する酸性エマルション組成物。
［２］脂肪酸エステルが、グリセリドである前記［１］に記載の酸性エマルション組成物。
［３］局所麻酔薬が、アミド型の局所麻酔薬である前記［１］又は[２]に記載の酸性エマルション組成物。
［４］局所麻酔薬が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びそれらの塩からなる群より選択される１以上である前記［１］～［３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［５］グリセリドが、いずれも構成脂肪酸として炭素数６から１２の脂肪酸を１以上含有する、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド及び脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される１以上の脂肪酸グリセリドである前記［２］～［４］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［６］エマルション組成物のｐＨが３以上７．０未満である前記［１］～［５］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［７］エマルション組成物のｐＨが３以上６．５以下である前記［１］～［５］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［８］エマルション組成物のｐＨが３以上６．０以下である前記［１］～［５］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［９］さらにＥＤＴＡを含有する前記［１］～［８］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１０］さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有する前記［１］～［９］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１１］エマルションがＯ／Ｗ型である前記［１］～［１０］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１２］水相中に存在する局所麻酔薬の比率が組成物に含まれる局所麻酔薬総量の１５％以上である前記［１１］に記載の酸性エマルション組成物。
［１３］脂肪酸エステルが、プロピレングリコール脂肪酸エステルである前記［１］、［３］、［４］、及び［６］～［１２］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１４］哺乳動物の疼痛制御に用いられる前記［１］～［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
［１５］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［１４］に記載の組成物。
［１６］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［１４］に記載の組成物。
［１７］前記［１］～［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物を、哺乳動物に投与する工程を含有する哺乳動物の疼痛制御方法。
［１８］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［１７］に記載の方法。
［１９］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［１７］に記載の方法。
［２０］疼痛制御用医薬製造のための前記［１］～［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物の使用。
［２１］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［２０］に記載の使用。
［２２］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［２０］に記載の使用。
［２３］疼痛制御のための前記［１］～［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物の使用。
［２４］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［２３］に記載の使用。
［２５］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［２３］に記載の使用。
［２６］前記［１］～［１３］のいずれかに記載の酸性エマルション組成物を含有する疼痛制御用医薬。
［２７］疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である前記［２６］に記載の医薬。
［２８］疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である前記［２６］に記載の医薬。
　本発明は、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、（２）保存安定性を有し、及び／又は（３）高い安全性を有する、局所麻酔薬含有組成物を提供することができる。
図１は、実施例１及び比較例１の各サンプルをモルモットに投与した後４２０分間の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。 図２は、実施例２～３及び比較例２の各サンプルをモルモットに投与した後５４０分間の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。 図３は、実施例４及び比較例２の経時的薬剤放出特性を示す。 図４は、実施例４、並びに比較例２及び３の各サンプルをラットに投与後３６０分間の血中濃度推移を示す。 図５は、実施例４、並びに比較例２及び３の各サンプルをラットに投与後３６０分間の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。 図６は、実施例６～８、並びに比較例２の各サンプルをラットに投与した後の局所麻酔効果の持続時間の結果を示す。
有効成分
　本発明のエマルション組成物は、有効成分として局所麻酔薬を含有する。
　局所麻酔薬としては、アミド型の局所麻酔薬又はエステル型の局所麻酔薬等が挙げられるが、アミド型の局所麻酔薬が好ましく、例えば、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｒは、炭素数１～４の直鎖又は分枝状アルキル基を表す。）で表される含窒素複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を１以上含有する化合物であってもよい。　
　前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、カルボニル基が結合しているピペリジン環の炭素原子は、不斉炭素原子である。その絶対配置は、Ｒであってもよく、Ｓであってもよい。
　本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物が不斉炭素原子を１個有する場合、絶対配置Ｒ又はＳで表される純粋な光学活性体であってもよく、その任意な割合の混合物であってもよく、ラセミ体であってもよい。
　また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、不斉炭素原子を２個有する場合には、該化合物は、光学的に純粋なジアステレオマーであってもよく、そのラセミ体であってもよく、又はその任意な割合の混合物であってもよい。
　前記一般式（Ｉ）におけるＲとして、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。Ｒは、好ましくは炭素数１～４の直鎖状アルキル基である。Ｒは、より好ましくは、炭素数２～４の直鎖状アルキル基であり、より好ましくは、炭素数３～４の直鎖状アルキル基であり、更に好ましくは、炭素数４の直鎖状アルキル基である。
　また、局所麻酔薬としては、分配係数（ｎ－オクタノール/ｐＨ７．４緩衝液）が５０以上、好ましくは１００以上である局所麻酔薬が例示される。分配係数は公知の方法に従って算出すればよく、公知の文献報告（例えばＴｕｃｋｅｒ.　ＧＴら、Ｎｅｕｒａｌ　Ｂｌｏｃｋａｄｅ　ｉｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｉｎ，Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８　５５頁など）を参照することもできる。
　さらに、局所麻酔薬は、例えば、レボブピバカイン（一般名）（化学名は、（２Ｓ）－ｌ－ブチル－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）ピペリジン－２－カルボキサミド）、ブピバカイン（一般名）（化学名は、（２ＲＳ）－ｌ－ブチル－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）ピペリジン－２－カルボキサミド）、ロピバカイン（一般名）（化学名は、（Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－１－プロピルピペリジン－２－カルボキサミド）若しくはそれらの塩又はそれらの混合物等であってもよい。
　上記塩は、薬学的に許容される塩であればよく、特に限定されない。例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩として、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられる。中でも、酸付加塩、有機酸塩等が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
　本発明の局所麻酔薬としては、水溶性の塩であることが好ましい。
　上記例示された局所麻酔薬は原薬として市販されているものを用いてもよく、また、それが含まれている製剤をそのまま若しくは希釈、抽出等加工して用いてもよい。
　局所麻酔薬の含有量は特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．０１～５質量％であり、好ましくは０．０１～３質量％であり、特に好ましくは０．０５～２質量％である。
　本発明のエマルション組成物は、本発明の効果を損なわない限りその他の有効成分を含んでいてもよい。併用できる有効成分は局所麻酔薬と併用禁忌でない成分であればよい。
脂肪酸エステル
　本発明のエマルション組成物は、炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有する。脂肪酸エステルは、例えば、グリセリンに炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合しているグリセリド、又はプロピレングリコールに炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合しているプロピレングリコール脂肪酸エステルであることが好ましい。
　炭素数６から１２の脂肪酸は、炭素数６、７、８、９、１０、１１若しくは１２の脂肪酸（例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、又はラウリン酸）又はこれらの組み合わせであってよい。
（１）グリセリド
　グリセリドは、構成脂肪酸として、１以上の炭素数６から１２の脂肪酸を任意の割合で含む、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド若しくは脂肪酸トリグリセリドを単一又は複数種含む組み合わせであってもよく、中鎖脂肪酸トリグリセリド（以下、「ＭＣＴ」という場合がある。好ましくは構成脂肪酸の炭素数が８及び１０である。）が好ましい。グリセリドの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．０１～２０質量％であり、好ましくは０．５～１５質量％であり、特に好ましくは１～１０質量％である。
　グリセリドは公知の方法で製造することができ、また中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてココナード（登録商標）ＭＴ（花王株式会社製；主な構成脂肪酸がカプリル酸及びカプリン酸であるトリグリセリド）、ココナードＲＫ（花王株式会社製；主な構成脂肪酸がカプリル酸であるトリグリセリド）、Ｃａｐｔｅｘ１０００（Ａｂｉｔｅｃ社製；主な構成脂肪酸がカプリン酸であるトリグリセリド）、サンファットＧＤＣ－Ｓ（太陽化学株式会社製；主な構成脂肪酸がカプリル酸であるジグリセリド）又はパナセート（登録商標、日油株式会社製）等の市販品を用いてもよい。
　構成脂肪酸として、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよいが、飽和脂肪酸であることが好ましい。
（２）プロピレングリコール脂肪酸エステル
　プロピレングリコール脂肪酸エステルは、構成脂肪酸として、１以上の炭素数６から１２の脂肪酸を任意の割合で含む、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル若しくプロピレングリコール脂肪酸ジエステルを単一又は複数種含む組み合わせであってもよい。好ましくは構成脂肪酸の炭素数が８及び１０である。プロピレングリコール脂肪酸エステルの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常０．０１～２０質量％であり、好ましくは０．５～１５質量％であり、特に好ましくは１～１０質量％である。
　プロピレングリコール脂肪酸エステルは公知の方法で製造することができ、Ｃａｐｔｅｘ１００（Ａｂｉｔｅｃ社製；主な構成脂肪酸がカプリン酸であるプロピレングリコールジエステル）等の市販品を用いてもよい。
　プロピレングリコール脂肪酸エステルは、その分子内にエステル結合を有する点でグリセリドと共通している。
　構成脂肪酸として、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよいが、飽和脂肪酸であることが好ましい。
ｐＨ
　本発明のエマルション組成物のｐＨはｐＨ７．０未満の酸性領域に調整され、好ましくはｐＨが３以上７．０未満、より好ましくは３以上６．５以下、更に好ましくは３以上６．０以下に調整される。
　本発明のエマルション組成物のｐＨを上記領域に調整することで、油相中に局所麻酔薬が含まれにくくなり、及び／又は水相中に局所麻酔薬が含まれやすくなる。また、本発明のエマルション組成物のｐＨを上記領域に調整することで、（１）投与後、徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、（２）保存安定性を有し、及び／又は（３）高い安全性を有するという本発明の効果を奏し、及び／又は向上し得る。
乳化剤
本発明のエマルション組成物として用いる乳化剤は特に限定されないが、例えば、デオキシコール酸類、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ポビドン類、レシチン（卵黄レシチン、大豆レシチン）等が挙げられ、レシチンが好ましく、卵黄レシチンがより好ましい。乳化剤の含有量は、エマルション組成物全体に対して、０．１～３．０質量％が好ましく、０．５～２．０質量％がより好ましく、１．０～１．５質量％が特に好ましい。
ＥＤＴＡ
　本発明のエマルション組成物は、さらに安定化剤を含んでもよく、含有しなくてもよい。安定化剤としては、特に限定されないが、例えばＥＤＴＡ、オレイン酸Ｎａなどの脂肪酸、コレステロール、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。ＥＤＴＡは、エマルション組成物の乳化安定性乃至外観を向上するという効果があるため好ましい。ここで、外観を向上するとは、例えば、経時によるエマルション組成物の色の変化（例えば赤色への変化）を抑制すること等をいう。ＥＤＴＡとしては、ＥＤＴＡ－２Ｎａ、ＥＤＴＡ－４Ｎａ、ＥＤＴＡ・Ｃａ・２Ｎａ、又はこれらの水和物等が含まれる。ＥＤＴＡの含有量は、エマルション組成物全体に対して、遊離のＥＤＴＡとして０．００１～０．１質量％が好ましく、０．００１～０．０５質量％がより好ましく、０．０１～０．０５質量％が特に好ましい。
　ＥＤＴＡは公知の方法で製造することができ、またクレワット（登録商標）Ｎ（ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２Ｈ２Ｏ、ナガセケムテックス株式会社）等の市販品を用いてもよい。
油脂
　本発明のエマルション組成物は、さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有していてもよく、含有しなくてもよい。長鎖脂肪酸グリセリドを構成する炭素数は、例えば約１４～２０程度等であってもよい。長鎖脂肪酸グリセリドの含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常２～２０質量％であり、好ましくは３～１５質量％であり、特に好ましくは３～１０質量％である。
　長鎖脂肪酸グリセリドは公知の方法で製造することができ、また精製大豆油等の市販品を用いてもよい。
溶剤
　本発明のエマルション組成物は、さらに溶剤を含有していてもよい。溶剤としては、特に限定されないが、例えば、精製水、蒸留水、注射用水、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、食用油（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）等が挙げられ、中でも精製水、蒸留水、注射用水等が好ましい。
　溶剤の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、組成物全体に対して通常８０～９９．９質量％であり、好ましくは８０～９８質量％であり、特に好ましくは８０～９５質量％である。
等張化剤
　本発明のエマルション組成物は、さらに等張化剤を含有していてもよい。特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられ、グリセリンが好ましい。グリセリンの含有量は、エマルション組成物全体に対して等張にする量を計算により求めることができる。
添加剤
　本発明のエマルション組成物は、所望により、添加剤が好適に配合される。添加剤としては、例えば、溶解補助剤、酸化防止剤等が挙げられる。
その他の薬効成分
　本発明のエマルション組成物は、他の薬効成分を含んでもよい。麻酔効果の減弱化や製剤的な不安定化などの負の影響を与えるものでなければ、特に限定を受けないが、例えば、デキサメタゾン、そのエステル又はその塩（好ましくは、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム）、アドレナリン、デクスメデトミジン又はその塩（好ましくは塩酸デクスメデトミジン）などを含有していてもよい。これによりさらに薬効持続時間が延長したエマルション組成物を提供することが可能となる。
　溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　酸化防止剤としては、例えばｔ－ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ－システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、α－トコフェロール、ポリフェノール、アスコルビン酸又はそれらの誘導体等が挙げられる。
　本発明のエマルション組成物は、上記添加剤を、目的とする製剤形態に応じて、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これらは、市販品を使用することができる。添加剤を含有する場合、それらの含有量は、エマルション組成物全体に対して０．００１～５質量％が好ましく、０．００１～３質量％がより好ましく、０．０１～３質量％が特に好ましい。上記含有量の範囲であれば、通常、十分にこれら成分の作用を発揮できるとともに、本発明の効果を失うことはない。
好ましい組合わせ
　本発明のエマルション組成物は、局所麻酔薬、乳化剤、中鎖脂肪酸トリグリセリド又はプロピレングリコール脂肪酸エステル、水（例えば、蒸留水、精製水、又は注射用水等）に加えて、長鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリン及びＥＤＴＡからなる群より選択される１以上を含むことが好ましい実施態様の１つである。
製造方法
　本発明のエマルション組成物は、例えば、局所麻酔薬、中鎖脂肪酸トリグリセリド又はプロピレングリコール脂肪酸エステル並びに各成分を注射用水に任意の順に加えて加温攪拌後、ホモジナイジング処理することにより製造することができる。なお、たとえば、撹拌の際の温度は５０～８０℃である。すなわち、本発明のエマルション組成物は公知の方法又はそれに準じる方法により製造され得る。
特性
　本発明のエマルション組成物は、Ｗ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型のいずれであってもよいが、Ｏ／Ｗ型の方が好ましい。エマルション組成物に含まれる局所麻酔薬全体に対する、エマルション組成物の水相中に存在する局所麻酔薬の比率は通常１０％以上、好ましくは１５％以上、より好ましくは３０％以上である。エマルション組成物に含まれる局所麻酔薬全体に対する、エマルション組成物の水相中に存在する局所麻酔薬の比率が上記範囲内であることで、投与後、（１）徐放化することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、（２）保存安定性を有し、及び／又は（３）高い安全性を有するという本発明の効果を向上し得る。
　本発明のエマルション組成物は、例えば、２５℃、相対湿度６０％保存下で６ヶ月以上局所麻酔薬の含量が初期値に対して９０％以上維持され、製造時並びに保存中に析出物を認めないことが好ましい。本発明の組成物は保存安定性に優れている。
使用方法
　本発明のエマルション組成物は、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）の疼痛制御に用いることができる。
　本発明のエマルション組成物は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや他の哺乳動物に対して十分量を投与することができる。
　投与量は、局所麻酔薬の種類、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば注射剤では、通常例えば体重約６０ｋｇのヒトにおいては、１日当たり薬効成分に換算して約０．０１～１０００ｍｇ程度、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ程度を公知の投与方法により投与するのが好都合である。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。また、本発明のエマルション組成物を、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所へ投与できる。その投与量は当業者であれば局所麻酔薬の治療効果を得るため、及び／又は最大化させるために変えられる。また、目的とする疼痛制御を達成するために伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔などの種々の麻酔法を適切な投与量により採用できる。伝達麻酔とは、例えば、末梢神経又はその周辺に麻酔薬を直接注射して、神経の刺激伝達を遮断する方法等をいう。浸潤麻酔とは、例えば、所望の組織（手術部位の周囲の皮内又は皮下等）に麻酔薬を直接注射すること等をいう。表面麻酔とは、例えば、皮膚又は粘膜などの表面にある神経の刺激伝達を遮断するための麻酔法等をいい、塗布、噴霧、又は表面冷凍等することにより行われる。
　水溶性薬効成分の血中濃度は、例えば特許第５７２３５６７号公報に記載の方法、その他の公知方法、又は自体公知の方法により測定することができる。
　本発明のエマルション組成物に含まれる局所麻酔薬の麻酔効果は、被試験者又は被試験動物に対して刺激を加えて、その刺激を感じるか否かを調べることにより確認することができる。麻酔効果の具体的な測定方法として、例えば、ピンプリック法等が挙げられる。
　本発明のエマルション組成物は、特に局所麻酔薬として優れている。
　本発明のエマルション組成物は、速効性を示し得るが、徐放性を示さない。
　具体的には投与後、徐放化により緩やかな薬効発現並びに長期間血中濃度が維持される徐放性組成物とは異なり、市販されている水溶液組成物と同様の速効性をもって薬効を発現し、血中からの消失もそれと同様若しくは安全性の観点からより優れた挙動を示す。
　本発明のエマルション組成物は、薬効持続時間が延長され得る。
　本発明のエマルション組成物は、下記実施例から明らかなように、（１）投与後、徐放性を有することなく速効性を有し、且つ長期間薬効が持続し、及び／又は（２）保存安定性や安全性に優れている。
　本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
（１）エマルション組成物の製造
製造例
　後掲の表１～２の組成（質量比）に従い各サンプルを作製した。具体的には、調製量３００ｇの場合、５００ｍＬビーカーに各成分を量り採り、液温を５０℃にしてホモミクサー（クレアミックス（登録商標）、エム・テクニック（株））で１２０００ｒｐｍ、１０分間粗乳化した。更に、高圧ホモジナイザー（Ｂｅｒｙｕ、（株）美粒）を用い、圧力０．５～０．７Ｍｐａで５回以上処理して乳化物を得た。なお比較例１、比較例２はレボブピバカイン塩酸塩を生理食塩液に溶解して用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例１：ＭＣＴの有無と知覚神経遮断時間
　毛刈りしたモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系、雄性、５週齢、日本エスエルシー株式会社）の背部に、実施例１及び比較例１の各サンプルをそれぞれ０．１ｍＬ皮内投与し、ピンプリック法即ち、シリンジ器具の針加圧（６回）によるモルモットの反応回数を観察し、局所麻酔効果として知覚神経の遮断時間を評価した（各群ｎ＝６）。各サンプル皮内投与後４２０分までの局所麻酔効果の結果を図１に示した。
　図１の結果より、溶媒が生理食塩液である比較例１に対してＭＣＴを含む脂肪乳剤である実施例１において局所麻酔効果の時間が延長されることが示された。
試験例２：ＭＣＴ量と知覚神経遮断時間
　サンプルを実施例２～３及び比較例２とした以外は試験例１と同様にして、知覚神経の遮断時間を評価した（各群ｎ＝６）。各サンプル皮内投与後５４０分までの局所麻酔効果の結果を図２に示した。
　図２の実施例２～３及び比較例２の結果より、レボブピバカイン塩酸塩はＭＣＴの添加量に応じて、ＭＣＴの添加量が多いほど局所麻酔効果の時間が延長されることが示された。
試験例３：油水分配比率
　０．０５質量％レボブピバカイン塩酸塩水溶液５ｇに油相（大豆油：中鎖脂肪酸トリグリセリド＝１：１）５ｇを加え、ボルテックスミキサーを用いて１分間撹拌した。その後、全量を遠沈管に移し、２５℃で３６００ｒｐｍ、１０分間遠心し、水相を分離した。得られた水相のレボブピバカイン濃度をＨＰＬＣ法にて測定し、油水分配比率を求めた。その結果、レボブピバカイン塩酸塩は、その９４．３％が水相に存在することがわかった。
試験例４：徐放性評価
　　Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ　ＲＥＤ　Ｐｌａｔｅ，　ｗｉｔｈ　Ｉｎｓｅｒｔｓ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）のバッファーチャンバーにグリセリン水溶液、透析膜チャンバーに実施例４及び比較例２の各サンプルを入れ、ユニットを接着フィルムで覆った。その後、２５℃、１００ｒｐｍで楕円振とうさせた。グリセリン水溶液を経時的にサンプリングし、レボブピバカイン濃度をＨＰＬＣ法にて測定することにより徐放性を評価した。経時的に測定したグリセリン水溶液抽出率（％）の結果を図３に示した。
　図３の実施例４及び比較例２の結果より、ＭＣＴの有無は、本発明の組成物の徐放性に影響を及ぼさないことが示された。すなわち、本発明の組成物は、公知技術とは異なり、ＭＣＴを含有するにもかかわらず、有効成分が速やかに放出され、さらに、試験例１～２の結果の通り、薬効持続時間が延長されるという驚くべき効果を奏することが示された。
　なお、実施例２及び４は、同程度の速効性及び比較例２に対する同程度の薬効持続時間の延長が確認された（データ示さず）。このことより、ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物の有無が薬効持続時間及び徐放性に与える影響はほとんどないものと考えられる。
試験例５：乳化の有無と徐放性
　ラット（ＳＤ系、雄性、７週齢、日本エスエルシー株式会社）の右側の坐骨神経周囲に実施例４、並びに比較例２及び３の各サンプルを０．１ｍＬ投与し、経時的に頸静脈より採血した（各群ｎ＝３～４）。特許第５７２３５６７号に記載の方法に従ってレボブピバカインの血中濃度を測定した。また、麻酔効果の評価として、経時的に両側の後肢中指をピンセットで挟み忌避反応の有無を確認することにより知覚神経の遮断時間を測定した。サンプル投与後３６０分間の血中濃度推移の結果を図４に、知覚神経遮断効果の持続時間の結果を図５にそれぞれ示した。
　血中濃度の過度な増大は副作用（例えば、循環抑制、痙攣等）につながるところ、図４より、水溶性組成物（比較例２）では急激な血中濃度の上昇が示されたが、本発明のエマルション組成物（実施例４）は、水溶性組成物（比較例２）よりもＣｍａｘ（最高血中濃度）は低く、より安全性が高いことが示された。また両者の血中からの消失は同様の傾向を示した。
　一方、脂溶性組成物（比較例３）は、エマルション組成物（実施例４）及び水溶性組成物（比較例２）と比較して、血中濃度の上昇は緩やかであり、徐放性が示された。
　図５より、本発明のエマルション組成物（実施例４）の薬効発現時間は、脂溶性組成物（比較例３）で遅延したのに対して遅延することなく、水溶性組成物（比較例２）と同様に速やかな薬効発現を示した。また、図５より、本発明のエマルション組成物（実施例４）では、水溶性組成物（比較例２）と比較して薬効持続時間が延長された。
　また、脂溶性組成物（比較例３）では、２００分以後知覚神経遮断効果を示さないにもかかわらず（図５）、血中濃度が他のサンプルと比較して高く（図４）、薬効を示さなくなってからも比較的高濃度で血中に存在していた。一方、本発明のエマルション組成物（実施例４）は、水溶性組成物（比較例２）と同様に、知覚神経遮断効果を示さなくなってから血中濃度の減少が見られ、より安全な血中濃度の推移が確認された。
　以上より、本発明の組成物は、有効成分が速やかに局所麻酔作用を発現し、さらに、薬効持続時間が延長され、尚且つ血中動態は急激な血中濃度の上昇を伴わず水溶液組成物（比較例２）よりも安全な血中濃度の推移を示すという、驚くべき効果を奏することが示された。
試験例６：保存安定性
　実施例１と比較例４の２５℃、相対湿度６０％での保存安定性を確認した。表３より、実施例１では６ヵ月保存後も残存率は９８％以上を維持したが、初期ｐＨが約７．７を示した比較例４では経時的に残存率は低下し６か月後には約８５％まで低下した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
試験例７：乳化安定性
　実施例２を基本処方として、さらにＥＤＴＡ・２Ｎａ水和物を０．００５５質量％、０．０１６質量％、若しくは０．０３質量％又はＥＤＴＡ・Ｃａ・２Ｎａを０．０３質量％含有し、その分の蒸留水の量を減らしたサンプルを作製し、滅菌処理（１２１℃、２０分）後、一定温度条件下で６ヶ月間保存し、定期的に外観を目視で確認することにより安定性を確認した。
（１）基本処方のサンプルの結果
　２５℃で３ヶ月間、外観に変化がなく、長期保存安定性を有することが確認された。
（２）ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物０．００５５質量％又は０．０１６質量％含有サンプルの結果
　２５℃で４ヶ月間、外観に変化がなく、ＥＤＴＡ添加によりさらに長期間の保存安定性が得られることが確認された。
（３）ＥＤＴＡ・２Ｎａ・２水和物０．０３質量％（実施例４）又はＥＤＴＡ・Ｃａ・２Ｎａ・２水和物０．０３質量％（実施例５）含有サンプルの結果
　５℃、２５℃又は４０℃で６ヶ月間、外観に変化がなく、高濃度のＥＤＴＡによりさらに長期間の保存安定性が得られることが確認された。また、ＥＤＴＡの添加により、外観の色調の変化も抑制されることが確認された（表４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（２）エマルション組成物の製造２
製造例２
　後掲の表５の組成（質量比）に従い各サンプルを作製した。具体的には、調製量３００ｇの場合、５００ｍＬビーカーに各成分を量り採り、液温を５０℃にしてホモミクサー（クレアミックス（登録商標）、エム・テクニック（株））で１２０００ｒｐｍ、１０分間粗乳化した。更に、高圧ホモジナイザー（Ｂｅｒｙｕ、（株）美粒）を用い、圧力０．５～０．７Ｍｐａで５回以上処理して乳化物を得た。また、比較例として、前記表１に記載の比較例２を製造し、使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例８：種々の脂肪酸エステルによる効果
　ラット（ＳＤ系、雄性、７週齢、日本エスエルシー株式会社）の右側の坐骨神経周囲に実施例６～８並びに比較例２の各サンプルを０．１ｍＬ投与した（各群ｎ＝６）。麻酔効果の評価として、経時的に両側の後肢中指をピンセットで挟み忌避反応の有無を確認することにより知覚神経の遮断時間を測定した。サンプル投与後の知覚神経遮断効果の持続時間の結果を表６及び図６に示した。
　図６より、本発明のエマルション組成物（実施例６～８）の薬効発現時間は、水溶性組成物（比較例２）と同様に速やかな薬効発現を示した。また、図６より、本発明のエマルション組成物（実施例６～８）では、水溶性組成物（比較例２）と比較して薬効持続時間が延長された。
　以上より、本発明の組成物は、有効成分が速やかに局所麻酔作用を発現し、さらに、薬効持続時間が延長されるという、驚くべき効果を奏することが示された。
　なお、上記実施例の２５℃、及び４０℃で７５％ＲＨ下、２ヶ月以上のｐＨ、残存率（％）、粒子径（ｎｍ）及び外観の保存安定性も確認されている（データ示さず）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　本発明のエマルション組成物は、局所麻酔薬を有効成分とする医薬製剤として有用である。

Claims (16)

  1. 　局所麻酔薬、及び炭素数６から１２の脂肪酸がエステル結合している脂肪酸エステルを含有する酸性エマルション組成物。
  2. 　脂肪酸エステルが、グリセリドである請求項１に記載の酸性エマルション組成物。
  3. 　局所麻酔薬が、アミド型の局所麻酔薬である請求項１又は２に記載の酸性エマルション組成物。
  4. 　局所麻酔薬が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びそれらの塩からなる群より選択される１以上である請求項１～３のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  5. 　グリセリドが、いずれも構成脂肪酸として炭素数６から１２の脂肪酸を１以上含有する、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド及び脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される１以上の脂肪酸グリセリドである請求項２～４のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  6. 　エマルション組成物のｐＨが３以上７．０未満である請求項１～５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  7. 　エマルション組成物のｐＨが３以上６．５以下である請求項１～５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  8. 　エマルション組成物のｐＨが３以上６．０以下である請求項１～５のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  9. 　さらにＥＤＴＡを含有する請求項１～８のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  10. 　さらに長鎖脂肪酸グリセリドを含有する請求項１～９のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  11. 　エマルションがＯ／Ｗ型である請求項１～１０のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  12. 　水相中に存在する局所麻酔薬の比率が組成物に含まれる局所麻酔薬総量の１５％以上である請求項１１に記載の酸性エマルション組成物。
  13. 　脂肪酸エステルが、プロピレングリコール脂肪酸エステルである請求項１、３、４、及び６～１２のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  14. 　哺乳動物の疼痛制御に用いられる請求項１～１３のいずれかに記載の酸性エマルション組成物。
  15. 　疼痛制御のための投与が、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外内、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所への投与である請求項１４に記載の組成物。
  16. 　疼痛制御のための麻酔が、伝達麻酔、浸潤麻酔又は表面麻酔である請求項１４に記載の組成物。
PCT/JP2018/008572 2017-03-06 2018-03-06 局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物 WO2018164121A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18763356.5A EP3593801A4 (en) 2017-03-06 2018-03-06 COMPOSITION OF ACID EMULSION CONTAINING A LOCAL ANESTHETIC AGENT
MX2019010289A MX2019010289A (es) 2017-03-06 2018-03-06 Composicion en emulsion acida que contiene anestesico local.
JP2019504603A JPWO2018164121A1 (ja) 2017-03-06 2018-03-06 局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物
RU2019131370A RU2019131370A (ru) 2017-03-06 2018-03-06 Кислая эмульсионная композиция, содержащая местный анестетик
KR1020197020036A KR20190121752A (ko) 2017-03-06 2018-03-06 국소마취약 함유 산성 에멀션 조성물
CN201880016748.7A CN110402142A (zh) 2017-03-06 2018-03-06 含局麻药的酸性乳液组合物
CA3055277A CA3055277A1 (en) 2017-03-06 2018-03-06 Local anesthetic-containing acidic emulsion composition
BR112019018105-9A BR112019018105A2 (pt) 2017-03-06 2018-03-06 Composição de emulsão ácida
US16/491,137 US20200030305A1 (en) 2017-03-06 2018-03-06 Local anesthetic-containing acidic emulsion composition

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017042253 2017-03-06
JP2017-042253 2017-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018164121A1 true WO2018164121A1 (ja) 2018-09-13

Family

ID=63448429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/008572 WO2018164121A1 (ja) 2017-03-06 2018-03-06 局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20200030305A1 (ja)
EP (1) EP3593801A4 (ja)
JP (1) JPWO2018164121A1 (ja)
KR (1) KR20190121752A (ja)
CN (1) CN110402142A (ja)
BR (1) BR112019018105A2 (ja)
CA (1) CA3055277A1 (ja)
MX (1) MX2019010289A (ja)
RU (1) RU2019131370A (ja)
WO (1) WO2018164121A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021173624A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Eutectic based anesthetic compositions and applications thereof
CN115414324A (zh) * 2021-05-31 2022-12-02 中国科学院过程工程研究所 一种载局部麻醉药的乳剂及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5723567B2 (ja) 1975-07-18 1982-05-19
EP0770387A1 (en) 1995-10-28 1997-05-02 B. Braun Melsungen Ag Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic
JP2001151668A (ja) * 1999-11-22 2001-06-05 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd 経皮吸収製剤
JP2001516714A (ja) 1997-09-18 2001-10-02 スカイファーマ インコーポレーテッド 持続放出性リポソーム麻酔組成物
JP3701693B2 (ja) 1993-12-28 2005-10-05 日本製薬株式会社 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤
JP2012528804A (ja) * 2009-06-04 2012-11-15 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド 薬物搭載エマルジョンの製造方法
WO2015132985A1 (ja) 2014-03-03 2015-09-11 丸石製薬株式会社 セボフルラン含有エマルション組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052354A1 (ja) * 2002-12-06 2004-06-24 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤
FR2983731B1 (fr) * 2011-12-07 2014-04-25 Univ Paris Descartes Emulsions topiques a base de melanges eutectiques d'anesthesiques locaux et d'acide gras
CN107789628B (zh) * 2016-12-29 2021-07-23 天津键凯科技有限公司 一种聚乙二醇和局部麻醉药的结合物在非麻醉镇痛中的应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5723567B2 (ja) 1975-07-18 1982-05-19
JP3701693B2 (ja) 1993-12-28 2005-10-05 日本製薬株式会社 鎮痛薬含有注射用徐放性脂肪乳剤
EP0770387A1 (en) 1995-10-28 1997-05-02 B. Braun Melsungen Ag Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic
JP2001516714A (ja) 1997-09-18 2001-10-02 スカイファーマ インコーポレーテッド 持続放出性リポソーム麻酔組成物
JP2001151668A (ja) * 1999-11-22 2001-06-05 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd 経皮吸収製剤
JP2012528804A (ja) * 2009-06-04 2012-11-15 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド 薬物搭載エマルジョンの製造方法
WO2015132985A1 (ja) 2014-03-03 2015-09-11 丸石製薬株式会社 セボフルラン含有エマルション組成物

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HENRIK DYHRE ET AL.: "Local Anesthetics in Lipid-Depot Formulations-Neurotoxicity in Relation to Duration of Effect in a Rat Model", REGIONAL ANESTHESIA AND PAIN MEDICINE, vol. 31, no. 5, September 2006 (2006-09-01), pages 401 - 408, XP005627338, DOI: doi:10.1016/j.rapm.2006.05.008
LAZARO, J. J. ET AL.: "Prolongation of Nerve and Epidural Anesthetic Blockade by Bupivacaine in a Lipid Emulsion", INTERNATIONAL ANESTHESIA RESEARCH SOCIETY, vol. 89, 1999, pages 121 - 127, XP055606052, ISSN: 0003-2999 *
See also references of EP3593801A4
TUCKER. GT ET AL.: "Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain", 2008, pages: 55
YAGHMUR, A. ET AL.: "Characterization of Bupivacaine-Loaded Formulations Based on Liquid Crystalline Phases and Microemulsions: The Effect of Lipid Composition", LANGMUIR, vol. 28, 2012, pages 2881 - 2889, XP055557360, ISSN: 0743-7463, DOI: doi:10.1021/la203577v *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3593801A1 (en) 2020-01-15
CN110402142A (zh) 2019-11-01
CA3055277A1 (en) 2018-09-13
RU2019131370A3 (ja) 2021-06-24
US20200030305A1 (en) 2020-01-30
MX2019010289A (es) 2019-10-21
EP3593801A4 (en) 2021-01-13
RU2019131370A (ru) 2021-04-07
BR112019018105A2 (pt) 2020-03-24
KR20190121752A (ko) 2019-10-28
JPWO2018164121A1 (ja) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2649810C2 (ru) Липидный предконцентрат катионного фармакологически активного вещества с длительным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция
US20090238846A1 (en) S/O type external preparation
US6703398B2 (en) Orally administered analgesic compositions containing nalbuphine
CN107205920B (zh) 可注射丁丙诺啡制剂
WO2018164121A1 (ja) 局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物
US9427435B2 (en) Narcotic emulsion formulations for treatment of cancer pain
KR101817028B1 (ko) 지속성 케토프로펜 조성물
US20050013834A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising ketoconazole
US20200368263A1 (en) Long-acting injectable formulations and use thereof
KR20070059079A (ko) 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물
PL175077B1 (pl) Przezskórny układ terapeutyczny do leczenia jaskry oraz sposób otrzymywania przezskórnego układu terapeutycznego do leczenia jaskry
EP3528799A1 (en) Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione
KR20220004640A (ko) 운동이상증 치료 약물
JPH06321771A (ja) 経皮投与用基剤
JP7329910B2 (ja) 皮膚外用組成物
WO2021123121A1 (en) Lipid-based compositions comprising lipophilic salts and acidic ph modifiers
JPWO2015132985A1 (ja) セボフルラン含有エマルション組成物
JP2020033311A (ja) 皮膚外用組成物
JP2020100575A (ja) 皮膚外用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18763356

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197020036

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019504603

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3055277

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112019018105

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018763356

Country of ref document: EP

Effective date: 20191007

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112019018105

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190830