JP2001516714A - 持続放出性リポソーム麻酔組成物 - Google Patents

持続放出性リポソーム麻酔組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、多胞状リポソームなどのリポソームに高い封入効率で封入され、invivoで遅延放出性である局所麻酔薬を得る方法を提供する。封入麻酔薬は、皮内単回投与で投与される場合、局所注射部位における麻酔の持続時間および薬物の半減期が非封入麻酔薬を注射した場合に比べて増大している。また、封入麻酔薬の最大許容用量もリポソーム製剤においては非封入麻酔薬を注射する場合よりもきわめて高い。これらの結果から、局所麻酔薬のリポソーム製剤は持続性局所浸潤および神経ブロック麻酔に有用であることがわかる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 1997年9月18日に出願した米国仮特許出願第60/059,233に基づく優先権を主張 する。 （発明の背景） 本発明は薬物などの化合物のリポソーム製剤に関する。さらに特定すると、本
発明は、麻酔薬が高効率に封入され、そのin vivo放出速度が持続的になるよう に多胞状リポソームに麻酔薬を封入する方法に関する。
【０００２】 局所麻酔薬の投与後の作用の持続時間は、通常、大部分の外科手術中に受ける
痛みをカバーするには十分な長さである。しかしながら、その作用の持続時間の
長さは、大部分の手術後の痛み、または多くの侵襲性診断術もしくは外傷から来
る痛みをカバーするには十分ではない。外科的創傷、診断「ポート」または損傷
部位への局所麻酔薬の連続注入または繰り返し浸潤は実際には不可能である。し
たがって、局所麻酔薬の徐放性製剤は、特に外来患者の手術および救急医療セン
ターについての現在の動向を考慮すると、痛みの管理に有用である。望ましくは
、そのような製剤は外傷および診断上の痛みにも有用である。
【０００３】 局所麻酔薬の徐放性製剤の開発のためのいくつかのアプローチが文献に記載さ
れている。例えば、ブピバカインおよびデキサメタゾンの両方を含有するポリ乳
酸-グリコール酸共重合体ミクロスフェアにより持続時間の長い局所麻酔薬が得 られている。結晶形態の局所麻酔薬も作用の持続時間が長いことが示されている
。多重層リポソームおよびプロトン勾配負荷をかけた (proton-gradient-loaded
)大きな単層状リポソームからなる膜に組み込まれた親油性ブピバカイン遊離塩 基は効果が6〜11時間持続することが示された。
【０００４】 多胞状リポソーム(MVL)は、局所、局部または全身的薬物送達のための脂質ベ ースの徐放性薬物送達系として開発されている。MVLに封入された多くの水溶性 薬物の徐放性は、動物モデルにおいては髄腔内、皮下、腹腔内、および硬膜外投
与経路により、ならびにヒト患者においては脳室内、髄腔内、皮下および硬膜外
経路により示されている。複数の研究機関による細胞毒性物質シタラビンのMVL 製剤の無作為化第III相臨床試験により、この製剤が髄膜癌腫症の治療において 遊離シタラビンよりも有効であることが示された。
【０００５】 MVLは、「発泡体様」マトリックスに似た、各リポソーム粒子内に多数の非同 心状の空洞(chamber)を含むリポソームと定義される。そのような粒子は、多重 層リポソームとしても知られている、各リポソーム粒子内に多数の同心円状の空
洞を含む多重層小胞（MLV)と区別されるべきである。さらに別の粒子は、１個の
内部水性区画を囲む単層リポソームとしても知られた単層小胞(ULV)である。本 発明はMVLに関する。従来技術にはMVLの調製が記載されている（Kimら, Biochim
. Biophys. Acta 728, 339-348, 1983)。
【０００６】 MVL封入技術に用いられるカチオン性の生物活性物質の多くはモノプロトン型 無機酸の塩（例えば、塩酸塩など）として使用されている。従来技術では、リポ
ソームへの封入のためのカチオン性生物活性物質のそのような一般的に利用可能
なモノプロトン型無機酸塩を、何らかの修飾を加えてジプロトン型またはトリプ
ロトン型無機酸の塩にすることなく用いている。また、従来技術では、封入を生
じさせるためにクエン酸またはグルタミン酸などの有機酸も用いている。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、多胞状リポソーム(MVL) 、すなわちMVL全体にネットワークとして 分布した内部膜を含む多数の非同心状内部水性空洞を有する脂質小胞に封入され
た局所麻酔薬を提供する。前記空洞は、一定の麻酔薬の封入を可能にし、封入さ
れた麻酔薬の放出速度を調節するのに有効な酸を含有する。本発明は、かかる組
成物の製造方法、および該組成物を投与することによって被験者に局所麻酔を施
す方法も提供する。
【０００８】 従来技術では、生物活性化合物の一般的に利用可能なモノプロトン型（例えば
塩酸またはグルタミン酸）塩が用いられている。これは、MVL中に生物活性物質 を封入するのに受け入れがたい製剤をもたらすか、あるいは封入効率がきわめて
低いものとなる。本発明は、MVLに含有せしめるために、リン酸で可溶化した遊 離塩基形態の麻酔化合物を含有せしめるか、または麻酔化合物の一般的に利用可
能な塩酸塩をリン酸塩（トリプロトン型無機酸の塩）または硫酸塩（ジプロトン
型無機酸の塩）に転換すると、生物学的に関連した媒質における封入効率ならび
に徐放性が著しく改善されるという驚くべき知見からなされたものである。グル
クロン酸またはグルコン酸のようなポリアルコール性有機酸も含まれ、ここで、
かかる酸は麻酔薬と共封入されることにより、麻酔薬の封入を手助けし、麻酔薬
の徐放性をもたらすものである。驚いたことに、ポリアルコール性有機酸は非ポ
リアルコール性有機酸よりも優れており、麻酔薬が高効率で封入され、かつ持続
放出される組成物が得られる。ポリアルコール性有機酸は、麻酔薬の封入および
製剤の許容度を非常に改善する。硫酸塩およびいくつかのその他の塩は、許容さ
れる製剤の形成にかかる酸を含有せしめることが必要である。
【０００９】 封入麻酔薬が皮内または皮下単回投与で投与される場合、局所注射部位におけ
る麻酔薬の持続時間および薬物の半減期は非封入麻酔薬を注射した場合と比べて
増大する。また、封入麻酔薬の最大許容用量も、リポソーム製剤の場合には非封
入麻酔薬の注射の場合よりも著しく増大する。
【００１０】 本発明の主な使用は、二重層脂質膜を通過する拡散速度が大きい生物活性物質
の徐放性製剤の製造である。生物活性物質のジプロトン型およびトリプロトン型
無機酸塩の使用およびポリアルコール性有機酸の共封入により、これらの封入が
困難な薬物を容易に封入することができ、ゆっくりと放出させることができる。
【００１１】 本発明のその他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲
から明らかであろう。
【００１２】 （詳細な説明） 手術後または外傷後の痛みは、手術直後または損傷直後およびその後24時間の
間が最も強いと考えられる。手術後の痛みの調節を改善することにより肺および
胃腸合併症を減少させることができ、恐らく入院期間を短縮することができる。
この手術後期間に痛みを調節するために一般的に用いられている全身性アヘン製
剤は、肺機能を低下させ、胃-腸回復を遅延させ得るものである。非ステロイド 系抗炎症剤ケトロラクトロメタミンなどのその他の抗侵害受容剤は出血を増大さ
せ、このストレス時期において胃腸刺激を増大させ得るものである。外科手術的
介入または外傷的損傷から生じる侵害受容性刺激の源は、通常、局所的または局
部的なものであり、痛みの調節のための長期にわたる局所的または局部的感覚ブ
ロックは興味をそそる概念である。したがって、局所麻酔による処置の改善は長
期間麻酔レベルを維持することを含むと考えられる。残念なことに、多くの麻酔
薬の腹腔内(IP)、静脈内(IV)、髄腔内 (IT)、関節内(IA)、筋内(IM)、または皮 下(SC)投与後の半減期は非常に短い。したがって、局所麻酔薬の治療的濃度での
長期および持続性暴露をもたらす遅延放出性調製物が必要とされている。本発明
は、かかる調製物の製造、組成物、および使用に関する。
【００１３】 特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は
、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解している意味と同じ意味であ
る。本明細書に記載されたものと同様の方法および材料を本発明の実施または試
験に用いることができるが、適当な方法および材料は下記に示す。本明細書に挙
げた全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は参照により本明
細書に含まれるものである。さらに、材料、方法および実施例は単に説明のため
のものであり、限定するものではない。
【００１４】麻酔薬 本発明は、MVLを含む組成物を投与した後の、該MVLからの局所麻酔、特に「ア
ミド型の」麻酔薬の長時間にわたる放出を提供する。本発明は、MVLに封入され た局所麻酔を使用する。一般に、局所麻酔はアミド型の麻酔薬として知られるク
ラスに属する。この名前は、その分子の中央部分にアミド（-NHCO-）結合が存在
することに由来する。このアミドの窒素末端に結合している基は、置換されたフ
ェニル環、特に少なくとも１つの短鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピルまたはブチルなど）を含むフェニル環である。このような基の例としては、
２-メチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2-エチルフェニル、2,6-ジエチル フェニルおよび2-エチル-6-メチルフェニルが挙げられる。置換基が2,6-ジメチ ルフェニルである場合、該局所麻酔は2,6-キシリジド麻酔薬とも呼ばれる。
【００１５】 アミド結合基のCO末端に結合した基は、CHR1R2と表記される。この表記におい
て、R1は第２級または第３級アルキルアミン（例えばN-アルキルアミンまたはN,
N-ジアルキルアミンなど）である。短鎖アルキル基（炭素原子１〜４個）が好ま
しい。例としては、N-メチルアミン、N-エチルアミン、N-プロピルアミン、N-ブ
チルアミン、N,N-ジメチルアミン、N,N-ジエチルアミン、N-エチル-N-メチルア ミン、および同様な構成の置換基が挙げられる。炭素数３個および４個のアルキ
ル鎖は、任意の構成、つまり直鎖状鎖（n-アルキル）または分岐状（イソ-、第 ２級または第３級アルキル）であってもよい。あるいは、R1は、第２級または第
３級アルキレンアミノ基であってもよく、これはさらにR2に結合している。例え
ば、R1およびR2は、第２級または第３級の窒素含有アルキル鎖により結合されて
、N-アルキル置換ピペリジン環またはN-アルキル置換ピロリジン環を形成するこ
とができる。このような例において、N-アルキル基は、好ましくは短鎖（炭素原
子１〜４個）であり、例えばN-メチル、N-エチル、N-プロピルまたはN-ブチルが
挙げられるが、鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい。R1-R2結合置換基 は、2-ピペリジル、2-ピロリジル、3-ピペリジル、3-ピロリジル、４-ピペリジ ルまたは４-ピロリジルであってもよい。好ましくは、R1およびR2が第２級もし くは第３級窒素含有アルキレン鎖により結合されたときに形成される置換基は、
２-ピペリジルまたは2-ピロリジルである。この化合物の立体化学は、RまたはS のどちらかであり、最も効率的な麻酔活性によって決まる。例えば、市販されて
いるロピバカイン（ropivacaine）は、（S）（-）立体配置で見られる。また、 ブピビカイン（Bupivicaine）は、レボ-ブピバカインとして知られる形態でも見
られる。前記表記において、R2は、水素、短鎖アルキル（炭素原子１〜４個）ま
たは第２級または第３級アルキレンアミノ鎖のいずれかであり、上記のようにR1 に結合する。
【００１６】 本発明に有用なアミド型の麻酔薬は、以下の構造式で表される。
【００１７】
【化２】 [式中、R1およびR2は上記と同じ意味を表わし、R3は、上記のとおりアルキル置 換フェニル環である。]
【００１８】 本発明に有用な上記記載のアミド型の麻酔薬の例としては、例えばブピバカイ
ン、レボ-ブピバカイン、メピバカイン、リドカイン、ピロカイン（pyrrocaine ）、プリロカインおよびロピバカイン（ropivacaine）が挙げられる。
【００１９】 該麻酔薬は、本発明の組成物中に約0.01重量％〜約5.0重量％、好ましくは約0
.5重量％〜約2.0重量％の濃度で存在しなければならない。重量％は、MVLの体積
当たりの麻酔薬の重量として定義される。
【００２０】 本発明の局所麻酔薬の遊離塩基形態は、可溶性である。望ましくは、保存用お
よびMVLからの送達用には、水溶性塩の形態が形成される。塩形態のものは、そ れ自体としてMVLの第１水相に導入することもできるし、あるいは、遊離塩基形 態および十分な酸を加えて形成して該麻酔薬を所望の程度に溶解させることもで
きる。この塩は、医薬として許容可能な任意のジ-もしくはトリ-プロトン型無機
塩（例えばリン酸塩または硫酸塩）であってもよい。その他に有用なものとして
は、該麻酔薬のポリヒドロキシルカルボン酸塩、例えば酒石酸塩、グルコン酸塩
またはグルクロン酸（gluconurate）塩などがある。このような塩の組合せは、 本発明の組成物の第１水相の成分として好ましい。従って、アミド型の麻酔薬は
、本発明の医薬組成物中に、ポリヒドロキシカルボキシル酸塩、ならびにジ-お よびトリ-プロトン型無機塩の形態で存在する。本発明の好適な実施形態は、ア ミド型の麻酔薬塩の２成分混合物を用いるものであり、その一方はポリヒドロキ
シカルボキシル酸から誘導したものであり、他方はジ-またはトリ-プロトン型無
機酸から誘導したものである。
【００２１】多胞状リポソーム また、本発明の麻酔薬組成物は多胞状リポソーム（MVL）も含んでおり、MVLは
上記麻酔薬を封入しており且つその調節された持続性放出を提供する。MVLは、 以下の工程により製造される。上記麻酔薬のいずれかの親水性（hydrohalic）酸
塩を含む「油中水」型エマルションを、２つの不混和相、つまり脂質相および第
１水系相から形成する。
【００２２】 脂質相は、揮発性有機溶媒中の少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくと
も１つの中性脂質からなる。「両親媒性脂質」という用語は、親水性「ヘッド」
基および疎水性「テイル」基を有する分子をさし、膜形成能を有し得る。本明細
書中に使用する両親媒性脂質には、正味負電荷を有するもの、正味正電荷を有す
るもの、および両性イオン性脂質（その等電点で正味電荷を有さない）が含まれ
る。「中性脂質」という用語は、それ自体では小胞体形成能を有さず、荷電した
若しくは親水性の「ヘッド」基を有さない油または脂肪をさす。中性脂質の例と
しては、荷電した若しくは親水性の「ヘッド」基を有さないグリセロールエステ
ル、グリコールエステル、トコフェロールエステルおよびステロールエステル、
ならびにアルカンおよびスクアレンが含まれるが、これらに限定されるわけでは
ない。
【００２３】 両親媒性脂質は、疎水性領域および親水性領域を同じ分子中に有する種々の脂
質から選択される。好適な両親媒性脂質としては、両性イオン性リン脂質が挙げ
られ、これにはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフ
ィンゴミエリン、リソホスファチジルコリン、およびリソホスファチジルエタノ
ールアミンが含まれる。その他に好適なものとしては、アニオン性の両親媒性リ
ン脂質があり、これには、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン
、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸およびカルジオリピンが含ま
れる。また、カチオン性の両親媒性脂質も好適であり、これには、アシルトリメ
チルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンおよびステ
アリルアミンが含まれる。
【００２４】 好適な中性脂質としては、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル、
エチレングリコールエステルおよびスクアレンが挙げられる。本発明に有用なト
リグリセリドの例としては、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリスト
レイン(trimyristolein)、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプロイン、ト
リカプリリンおよびトリカプリンが挙げられる。本発明に有用なトリグリセリド
中の脂肪鎖は、全て同じであっても、全て同じでなくてもよく（混合鎖トリグリ
セリド）、全て異なるものも含む。飽和脂肪鎖および不飽和脂肪鎖はどちらも本
発明に有用である。ポリピレングリコールエステルは、カプリル酸およびカプリ
ン酸の混合ジエステルであってもよい。
【００２５】 多くのタイプの揮発性有機溶媒を本発明に使用することができ、このような溶
媒には、エーテル、エステル、ハロゲン化エーテル、炭化水素、ハロ炭化水素ま
たはフレオンが含まれる。例えば、ジエチルエーテル、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、エチルアセテート、フォーレン(Forane)、およびこれらの任意の組
合せが、本発明の麻酔薬組成物の製造に使用するのに好適である。
【００２６】 場合により、しかし非常に望ましくは、他の成分が該脂質相に含まれる。特に
、コレステロールや植物性ステロールが挙げられる。
【００２７】 第１水相は、麻酔薬、少なくとも１つのポリヒドロキシカルボン酸および少な
くとも１つのジ-もしくはトリ-プロトン型無機酸を含む。本発明の幾つかの実施
の形態においては、塩酸も含まれる。塩酸は必須な成分ではないが、任意であり
、幾つかの実施形態においては望ましい。このジ-もしくはトリ-プロトン型無機
酸には、硫酸およびリン酸が含まれる。このほかに第１水相に含まれるものとし
ては、ポリヒドロキシカルボン酸、たとえばグルクロン酸、グルコン酸および酒
石酸などが挙げられる。ジ-もしくはトリ-プロトン型無機酸およびポリヒドロキ
シ有機酸は、第１水相中に0.01mM〜約0.5M、好ましくは約5mM〜約300mMの濃度で
存在する。塩酸を使用する場合、塩酸は少量で、つまり約0.1mM〜約50mM、好ま しくは約0.5mM〜約25mMで存在する。
【００２８】 脂質相および第１水相は、機械攪拌（例えば、回転ブレードもしくは振動ブレ
ードを用いた攪拌）、振盪、バッフル構造もしくは多孔性パイプを介する押出し
、超音波処理、またはノズル噴霧により混合し、油中水型エマルションを製造す
る。こうして、本発明の麻酔薬はMVL製造の第１工程で直接封入される。
【００２９】 つぎに、上記手段によりこの油中水型エマルション全部を第２水相の中に分散
させ、第２水相中に懸濁された溶媒球状体を作製する。「溶媒球状体」という用
語は、有機溶媒の微小な長球状液滴を指し、そのなかにはこれより小さな水系溶
液の複数の小液滴が懸濁されている。従って、得られた溶媒球状体は、中に麻酔
薬が溶解されている複数の水系液滴を含む。第２水相は、さらにグルコースおよ
び/またはリジンなどの他の成分も含むことができる。
【００３０】 つぎに揮発性有機溶媒を球状体から、例えば懸濁液からの表面蒸発により除去
する。溶媒が実質的にまたは完全に蒸発すると、MVLが形成される。蒸発に使用 することができる気体には、窒素、アルゴン、ヘリウム、酸素、水素よび二酸化
炭素が含まれる。あるいは、揮発性溶媒は、スパージング（sparging）、ロータ
リーエバポレーション、または溶媒選択膜の使用により除去することができる。
【００３１】麻酔薬の提供方法 本発明は、請求の範囲に記載された麻酔薬組成物を、皮膚内もしくは皮下内投
与により、または局所的もしくは局部的神経ブロック（nerve block）を介して 投与することにより、被験者への部分麻酔をもたらす方法も提供する。投薬（do
sage）は神経ブロック（運動神経ブロックとして作用する限界までを含む）また
は感覚ブロックなどとして投与することができる。
【００３２】 「治療上有効な」という用語は、本発明の組成物に関して使用される場合、MV
L中の第１水相中に存在する麻酔薬が、特定のレベルの麻酔を行うのに十分な方 法で放出されることを意味する。正確な用量は、個々の麻酔薬などの要因、なら
びに年齢、性別、総合的な体調などの患者の要因によりかわる。当業者であれば
、これらの要因を考慮に入れ、これらを利用して過度の実験を行うことなく有効
な治療濃度を確立することができるであろう。
【００３３】 しかし、一般的には、ヒトに対して使用する場合に適切な用量範囲は、総量約
20mg〜約300mgの範囲の麻酔薬を含む。上限は、個々の麻酔薬の毒性により制限 され、下限は上限の約10％である。
【００３４】 本発明は、以下の実施例においてさらに詳しく説明するが、これらの実施例は
、請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【００３５】実施例 以下の実施例は、本発明の特定の実施形態の調製および特質を例示するもので
ある。
【００３６】実施例１：ブピバカイン-リン酸塩含有MVLの製造 塩酸ブピバカイン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)水溶液を1N水酸化ナ トリウムで初めに沈殿させて遊離塩基を調製することによって、塩酸ブピバカイ
ンをリン酸ブピバカインに転換した。沈殿物を水で激しく洗浄してから、等モル
量のリン酸でリン酸塩に転換した。
【００３７】 製剤の各バッチについて、５mLの不連続第１水性成分(60 mg/mLのリン酸ブピ バカイン、150 mM グルクロン酸、15mN 塩酸、および20mM リン酸を含有)を、脂
質成分(溶剤として５mL USPクロロホルム(Spectrum Chemical Co., Gardena, CA
)、18.6mM 1,2-ジエルコイル(dierucoyl)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DEPC)、
4.2mMジパルミトイルホスファチジルグリセロール(Avanti Polar-Lipids, Inc.,
Alabaster, AL)(陰イオン両親媒性脂質)、30mMコレステロール(Avanti Lipids)
、および10.8mMトリカプリリン(tricaprylin)を含有)を含むミキサー容器に添加
した。混和していない第１水性成分および脂質成分を、Omniミキサー(OMNI Inte
rnational, Gainesville, VA)中16,000rpmで９分間混合した。得られた油中水型
エマルションを25mLの連続第２水性成分(32mg/mLのグルコースおよび10mM遊離塩
基リシン(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を含有)を含む50mL混合用容器に
移した。次いで、混合物をOmniミキサー中4000rpmで20秒間混合した。
【００３８】 得られた水中油中水型ダブルエマルションを、275mLの連続第２水相(グルコー
ス、32mg/mL：遊離塩基リシン、40mM)を含む１Ｌエルレンマイヤーフラスコに移
した。一定流量(90L/分)の窒素ガス下で37℃にて15分間クロロホルムを蒸発させ
、懸濁液中にMVL粒子を形成した。200×gで10分間の遠心分離によってMVL粒子を
単離し、NaClの0.9％(w/v)溶液で３回洗浄した。それぞれのバッチを２〜８℃に
て保存し、その後48時間内に研究に使用した。
【００３９】実施例２：種々のMVL製剤からのブピバカインの回収率 表記した酸の１Ｍ溶液を等モル容量添加し、次に、60mg/mLになるか、または 澄んだ溶液が得られるまで、攪拌しながら水をゆっくりと添加して、ブピバカイ
ン試料を可溶化した。次いで、pHを約５に調整した。HPLCによって内部標準に対
するブピバカインの最終濃度を決定した。
【００４０】 各製剤試験において、第１水相溶液にはブピバカイン対イオンを１mL当たりブ
ピバカイン60mgで、またはpH５におけるブピバカイン対イオンの溶解限度で含有
せしめた。MVL製造のためのその他のパラメータは上記した通りである。回収率 とは、最終的なMVL生成物中に封入され、回収された対イオン溶液中のブピバカ インのパーセントを指す。研究２では、第１水相に150mMグルクロン酸も含有せ しめた。結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】 表１に示す結果は、ポリヒドロキシ有機酸(この場合グルクロン酸)をその他の
多くある酸のうちの１つ(例えば、リン酸などのトリプロトン型無機酸、グルク ロン酸などのポリヒドロキシ有機酸)と共に添加すると、顕著な相乗効果が得ら れることを明確に示している。この驚くべき発見は、本発明のMVLが従来に見出 されたものよりも高い配合量(loading)および回収率をもたらすことを示す。
【００４３】実施例３：皮内注射を用いたin vivo動物研究 体重800〜1000グラムのオスのモルモット(Harlan Sprague-Dawley, San Diego
, CA)を用いて有効性について試験した。体重400〜600グラムのオスのモルモッ ト(Harlan-Sprague-Dawley)を薬物動態の試験に用いた。動物を１ケージにつき １匹収容し、温度制御された環境下において、12時間周期で交互に明るくしたり
暗くしたりし、餌および水は自由にとれるようにした。動物は、それぞれの研究
の前に少なくとも７日間この環境に慣れさせた。体重22〜28グラムのメスCD1マ ウス(Sprague-Dawley)を、最大許容用量(MTD)の決定に使用した。全ての動物は 、Committee on Care and Use of Laboratory Animals of the Institute of La
boratory Animal Resources, National Research Councilのガイドラインに従っ
て飼育した。
【００４４】 上記したように調製したMVL封入ブピバカインおよび塩酸ブピバカインの製剤 を、通常の食塩水にて、１mLの一定容量にブピバカインを2.1％、1.0％、または
0.5％(w/v)の濃度で含むように希釈した。50μlアリコートのMVL製剤を１mLのイ
ソプロピルアルコールに可溶化し、水で希釈し、過去に発表されたHPLC法を記載
されているように行って(P. Le Guevelloら、J.Chromatography 622:284-290, 1
993)アッセイすることにより濃度を確認した。MVL製剤のHPLC分析から、合計ブ ピバカインの５％未満が、非封入ブピバカインとして製剤中に存在していること
が分かった。
【００４５】 記載されているように、改変した皮内膨疹針刺(pin-prick)モデルを用いて浸 潤麻酔についての研究を試験モルモットに対して行った(R.H. de Jongら、Anest
h. Analog. 59:401-5, 1980)。実験前日、動物の背中の毛を刈り取った。それぞ
れの動物に、MVL封入ブピバカイン(0.5、1.0または2.1％(w/v)の濃度のブピバカ
イン)または非封入ブピバカイン(0.25、0.5、0.75または1.0(w/v)％の濃度のブ ピバカイン)を投与し、膨疹を生じさせた。膨疹のまわりに消えないインクで印 をつけた。注射部位における針刺に対する反応を、注射の直前(ゼロ時)、ならび
にMVL封入ブピバカインの注射の15分、3時間、6時間、12時間、18時間、24時間 、30時間および36時間後、そして塩酸ブピバカインの注射の0、5分、15分、1時 間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間および8時間後に検査
した。それぞれの時点において、まず膨疹の外側の対照領域に針刺を行った。針
刺に対する動物の正常反応(発声反応)を観察してから、膨疹の内側に針刺を６回
行い、モルモットが反応しなかった針刺の数を応答無しとして記録した。針刺は
毎回３〜５秒の間隔で行った。ベースラインにおいては全ての動物が６回の針刺
全てに対して発声反応した。
【００４６】 得られた動物データから、MVLに封入されたブピバカインを１回皮内投与する と、迅速に麻酔が開始され、その後持続した感覚麻酔が、投与されたMVL中のブ ピバカインの濃度に応じて最長28時間まで持続することがわかる。迅速な麻酔開
始は、一部には、上記実験で用いたMVL封入ブピバカインのバッチ中の低いが有 意な量の非封入ブピバカイン(合計量の約５％)によるものである。これらの製剤
を使用することによって得られる麻酔の持続時間は、最もひどい術後期間(即ち 最初の24時間)をカバーし得るものである。癌や神経障害性疼痛などの慢性疼痛 には、さらに長い麻酔持続期間(おそらく７日間以上)がより適しているだろう。
【００４７】実施例４：有効性試験のデータ分析 麻酔効力曲線は、応答無しの数を時間の関数としてプロットすることにより作
成した。曲線下面積(AUC)を、最後のデータ点までの台形公式により求めた。図 １Ａを参照すると、MVL封入ブピバカイン濃度の重量/容量パーセント(w/v％)は 、2.1％(●)、1.0％(■)、および0.5％(▲)であった。図１Ｂを参照すると、非 封入ブピバカイン濃度の重量/容量パーセントは0.25％(▽)、0.5％(△)、0.75％
(○)および1.0％(□)であった。各データ点は、5〜6匹の動物の平均を表わす。 誤差棒線は、平均の標準誤差(SEM)を示す。
【００４８】 針刺に対する反応の評価から、ブピバカインのMVL製剤(図１Ａ)または非封入 塩酸ブピバカイン(図１Ｂ)のいずれかを皮内投与した後15分以内に、完全な局所
麻酔(無反応状態)が得られることが示された。
【００４９】 図２は、様々な用量のMVL製剤(黒丸)および非封入薬物(白丸)についての最大 応答半減(half maximal response)(Ｒ3)までの時間により測定した場合の麻酔効
果の持続時間を示している。各データ点は、５〜６匹の動物の平均および平均の
標準誤差(SEM)を示す。これらの結果は、麻酔効果の持続時間が両方の場合とも 濃度に依存することを示している。しかし、リン酸ブピバカインを0.5および1.0
重量パーセントの濃度で含有するMVL製剤は、匹敵する用量の塩酸ブピバカイン と比較してそれぞれ3.2および2.9倍持続した。
【００５０】実施例5 最大許容用量（ＭＴＤ）の決定 最大許容用量（ＭＴＤ）の決定を、当業者に公知の皮下試験（R.H.de Jongら
、Anesthesiology 54:177-81,1981）によってマウスについて行った。各群（1 群は３匹のマウスから成る）に、硫酸プビバカインを含む先述のＭＶＬ製剤を、
体重1ｋｇにつき７８０ｍｇまたは９８０ｍｇ注射した（５００μｌずつの２回 投与、すなわち全部で１.0ｍＬ）。投与は、各側腹部にすばやく連続して行った
。各対照群（1群は３匹のマウスから成る）には、非封入塩酸ブピバカインを、 試験用量、すなわち体重1ｋｇについて10、20、30または50ｍｇのいずれかの用 量で単回投与した。ＭＴＤは、どの動物も全身毒性を経験しない最大の投与量と
定義される。
【００５１】 この試験により、封入していない塩酸ブピバカインの皮下投与を受けたマウス
はどれも投与量１０および２０ｍｇ／ｋｇでは全身毒性の兆候をみせないという
ことが分かった。しかし、投与量３０および５０ｍｇ／ｋｇでは、それぞれ、３
匹中２匹の動物、および３匹中３匹の動物に毒性が現れた。一方、硫酸ブピバカ
インのＭＶＬ製剤を７８０ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与した場合、いずれの動
物にも全身毒性の兆候はみられなかったが、９８０ｍｇ／ｋｇの投与では３匹中
３匹の動物に毒性が現れた。したがって、非封入塩酸ブピバカインのＭＴＤは、
およそ２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、ＭＶＬ−封入硫酸ブピバカインのＭＴＤは、お
よそ７８０ｍｇ／ｋｇと推定された。
【００５２】 局所麻酔薬の使用により生ずる最も深刻な毒性は、痙攣または心臓血管虚脱で
ある。ブピバカインのＭＶＬ製剤投与後のピーク血清濃度が低いことと一致して
、ＭＶＬ封入ブピバカインの最大許容用量（ＭＴＤ）は、塩酸ブピバカインのＭ
ＴＤよりも何倍も高かった。こうしたデータから、本発明の方法により製造され
る組成物については、全身性安全特性より高まるものと予測される。活性および
不活性成分の毒性特性が明確であるので、不測の毒性を見出す可能性は減少する
。
【００５３】実施例６：薬物動態試験 ブピバカインのMVL製剤ならびに封入していない塩酸ブピバカインのin vivoの
薬物動態を、ブピバカイン1.0％(ｗ／ｖ)を含むMVL製剤、または0.5％(w/v)の非
封入塩酸ブピバカインの1回分用量をモルモットの1群に1mL皮内単回投与した後 に比較した。400〜600グラムの動物は、非封入薬物の1.0％濃度の投与には耐え れなかったので、塩酸ブピバカインについてはより低い濃度を選択した。封入し
ていない塩酸ブピバカインを投与された動物については、注射後の０および３０
分、ならびに１、３、６および９時間後に試料を採取し、一方、プビバカインの
MVL製剤を投与された動物については、注射の０、６、１２，１８、２４、４８ および７２時間後に試料を採取した。各時点で、３匹以上の動物をまずハロタン
で麻酔し、次いで心臓穿刺により放血させた。血清試料は、凝固した全血を遠心
分離して得た。皮膚は、注射部位の周囲３ｃｍを、その下にある皮下組織２〜3 ｍｍの層とともに採取した。この皮膚と血清試料を、分析まで-20℃で凍結保存 した。
【００５４】 組織を細かく刻み、その後ポリトロン（Polytron）ホモジナイザー（Brinkman
.Littau,Switzerland）を使って水中でまとめてホモジナイズすることにより、 注射部位に残存するブピバカインの全量を得た。ブピバカインをホモジネートか
ら抽出した後、先に発表された方法（Le Guevello ら、J.Chromatography 622:2
84-290, 1993）を用いてＨＰＬＣにより分析した。血清中のブピバカイン濃度を
、抽出後、ＨＰＬＣ（Le Guevelloら、前記）によって決定した。抽出の前に各 試料に加えたテトラカインを内部標準として用いた。アッセイの検出限界は、20
ng/mLであった。
【００５５】 試料から得た薬物動態データは、非仕切りモデル（WinNonlin software, Scie
ntific Consulting, Inc., Apex, NC）を用いて分析した。算出したパラメータ は、注射部位に残存する薬物量、「量対時間」曲線（ＡＵＣ）下の面積、および
薬物の半減期（ｔ1/2）であった。ＡＵＣと半減期に加えて、ピーク濃度（Ｃmax
）も血清ブピバカイン薬物動態のために記録した。
【００５６】 分散の一元分析（one way analysis）（ＡＮＯＶＡ）を利用して種々の薬剤お
よび投与の経路（ＭＶＬまたは封入していない薬物経由）についての用量依存性
、ならびに製剤間を比較するための用量依存性を個別に決定した。Ｓｔｕｄｅｎ
ｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ試験を、全ＡＮＯＶＡ分析に用いた。こうした方
法で得た薬物動態パラメータを、以下の表2にまとめた。
【００５７】
【表２】
【００５８】 「投与した薬物濃度」の単位は、ＭＶＬの１容量当たりの麻酔薬の重量である。
「ピーク量」は、示した物質の皮膚試料中の最大量を表す。「Ｃｍａｘ」は、示
した物質の血清中の最大濃度である。「ｔ1/2」は、薬物の半減期である。「Ａ ＵＣ面積」は、「量対時間」曲線下の面積である。「ｒ2」は、試料の相関係数 の２乗である。
【００５９】 こうした結果が示すとおり、MVL製剤の皮内投与後、注射部位組織中の薬物の 総量は、半減期12時間で減少したのに比べて、非封入塩酸ブピバカインについて
はそれが1.3時間であった。1.0％MVL製剤の単回皮内投与後のブピバカインのピ ーク血清濃度は、0.5％塩酸ブピバカインの投与後と比べて、2.2倍（用量に対し
てホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ性すると４.４倍）減少した。 同様に、1.0％(ｗ／ｖ)MVL製剤についての末期の血清半減期は、２０.５時間、 これに対して0.5％(ｗ／ｖ)濃度での非封入塩酸ブピバカインのそれは2.1時間で
あった。
【００６０】 MVL製剤についての局所注射部位のＡＵＣは、非封入塩酸ブピバカインの81倍 （用量に対して補正すると41倍）であり、血清ＡＵＣは、塩酸ブピバカインの２
.６倍（用量に対して補正すると1.3倍）であった。
【００６１】 図3Aおよび3Bに、薬物動態試験の結果を示す。図３Aは、72時間までの各時点 で注射部位に残存していた、ブピバカイン濃度1.0％（w／ｖ）のMVL-封入ブピバ
カイン（黒丸）あるいはブピバカイン濃度0.5％（w／ｖ）の非封入塩酸ブピバカ
イン（白丸）のどちらかの量を示す。図3Bは、ブピバカイン1.0％（w／ｖ）のMV
L-封入製剤（黒丸）あるいはブピバカイン0.5％（w／ｖ）の非封入塩酸ブピバカ
イン（白丸）の、単回皮内投与後のブピバカインの血清濃度（μｇ／ｍL）を示 す。それぞれの時点のデータは、動物３頭から６頭の平均ならびに平均の標準誤
差(SEM)を表す。全ての試験について統計学上の危険率を0.05とした。
【００６２】 本実施例で得られた薬物動態データは、麻酔薬の効果の持続時間の延長と合致し
た。麻酔薬の持続時間は、MVL中に封入したブピバカインでは2.9〜3.2倍長く、 注射部位の半減期は塩酸ブピバカインと比べて9.2倍長かった。ピーク血清濃度 は4.5倍減少し（相当する用量に標準化）またMVL中に封入したブピバカインの投
与後の末期血清半減期は、塩酸ブピバカインと比べて9.8倍増えた。
【００６３】 結論として、MVL中に封入したブピバカインの単回皮内投与により、麻酔薬の 持続時間が延長され（最長28時間）、また塩酸ブピバカインと比べて局所注射部
位の半減期が9.2倍（用量に対して補正せず）増加した。最大許容用量は、塩酸 ブピバカインと比べて39倍増加した。したがって、本発明の製剤は、連続注入の
必要がない持続作用性の浸潤麻酔法に有用であり、患者の満足度も上がると考え
られる。
【００６４】 本発明の実施形態をいくつか記載した。いうまでもなく、本発明の数多の側面
、利点、変更が、本発明の精神およびその範囲から逸脱することなく得られ得る
ことが理解されるであろう。以上の記載は、本発明を説明するものであって、こ
れを限定するものではなく、本発明は特許請求の範囲によって定義されるもので
ある。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、種々の濃度のブピバカインを含有するMVL-封入リン酸ブピバカイン
の皮内単回投与後の麻酔作用（６針刺に対して応答無しの数）を時間の関数とし
て示すグラフである。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、種々の濃度の非封入塩酸ブピバカインの皮内単回投与後の麻酔作用
（６針刺に対して応答無しの数）を時間の関数として示すグラフである。
【図２】 図２は、「最大応答半減(R3)までの時間」（縦座標）対投与した薬物の濃度（
横座標）によって定量した場合の、図１Ａの製剤(MVL-封入リン酸ブピバカイン 、黒丸）と１Ｂの製剤（非封入塩酸ブピバカイン、白丸）についての麻酔の持続
時間の比較を示すグラフである。
【図３Ａ】 図３Ａは、MVL-封入リン酸ブピバカイン（黒丸）または非封入塩酸ブピバカイ
ン（白丸）の皮内単回投与後72時間までの注射部位に残留するブピバカインの合
計量(mg)を示すグラフである。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、MVL-封入リン酸ブピバカインをブピバカイン1.0パーセント(w/v)の
濃度で皮内単回投与した後（黒丸）、または0.5パーセント(w/v)の非封入塩酸ブ
ピバカインを皮内単回投与した後（白丸）72時間までの血清中ブピバカイン濃度
(μg/mL)を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 23/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マーダンディ，シャラッド アメリカ合衆国 92122 カリフォルニア 州，サンディエゴ，カーギル アベニュー 8155 ナンバー１ Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA94 BB16 BB21 BB40 CC01 DD22 DD63 DD68 DD69 DD70 EE51 FF31 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 MA03 MA05 MA24 MA66 NA12 ZA21 4C206 AA01 AA02 HA14 MA03 MA05 MA44 MA86 NA12 ZA21

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 a) 少なくとも1種の両親媒性脂質、および 少なくとも1種の中性脂質 を含む多胞状リポソーム、ならびに b) アミド型麻酔薬のポリヒドロキシカルボン酸塩およびジ-またはトリ-プロ
    トン型無機塩 を含む水相 を含んでなり、前記水相が前記多胞状リポソームに封入されている、医薬組成物
    。
  2. 【請求項２】 水相が塩酸をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 両親媒性脂質がコレステロール、植物性ステロール類、また
    はそれらの組合せとの混合物の状態で提供される、請求項１に記載の医薬組成物
    。
  4. 【請求項４】 アミド型麻酔薬のジ-またはトリ-プロトン型無機塩が硫酸塩
    、リン酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載
    の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 アミド型麻酔薬のポリヒドロキシカルボン酸塩がグルクロン
    酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択され
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 両親媒性脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
    タノールアミン、スフィンゴミエリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスフ
    ァチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリ
    ン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、ジアシ
    ルジメチルアンモニウムプロパン、およびステアリルアミンからなる群から選択
    される、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 中性脂質が、トリグリセリド、ジグリセリド、エチレングリ
    コールおよびスクアレンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 アミド型麻酔薬がキシリジドである、請求項１に記載の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 キシリジドがブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン(r
    opivacaine)、リドカイン、ピロカイン(pyrrocaine)、プリロカインおよびその 立体異性体からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 キシリジドが下記の構造式： 【化１】 （式中、R1は第二級もしくは第三級アルキルアミンまたは第二級もしくは第三級
    アルキレンアミンであり、R2は水素、アルキルまたはR1にさらに連結しているア
    ルキレンであり、R3はアルキル置換フェニル置換基である。） で示される、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 R1とR2がN-アルキルピペリジンおよびN-アルキルピロリジ
    ンからなる群から選択される置換基を形成している、請求項１０に記載の医薬組
    成物。
  12. 【請求項１２】 R3が2,6-ジメチルフェニル置換基である、請求項１０に記
    載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 多胞状リポソーム封入麻酔組成物の調製方法であって、 a) 第1の水相および揮発性有機相から「油中水」型エマルションを形成させ 、ここで、第1の水相は アミド型麻酔薬のポリヒドロキシカルボン酸塩またはジ-もしくはトリ-プロ
    トン型無機塩 を含み、揮発性有機相は 揮発性有機溶媒、 少なくとも1種の両親媒性脂質、および 少なくとも1種の中性脂質 を含み、 b) 「油中水」型エマルションを第2の水相に分散して溶媒球状体を形成させ 、そして c) 溶媒球状体から揮発性有機溶媒を除去することにより、第2の水相に懸濁 された多胞状リポソーム封入アミド型麻酔薬を形成させること を含む、上記方法。
  14. 【請求項１４】 アミド型麻酔薬がキシリジドである、請求項１３に記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】 キシリジドが、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイ
    ン、リドカイン、ピロカイン、プリロカインおよびそれらの立体異性体からなる
    群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 被験者を局所麻酔する方法であって、麻酔が必要な被験者
    に請求項１に記載の医薬組成物を皮下的に、皮内的にまたは神経ブロックを介し
    て注射することを含む、上記方法。
  17. 【請求項１７】 アミド型麻酔薬がキシリジドである、請求項１６に記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 キシリジドがブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン
    、リドカイン、ピロカイン、プリロカインおよびそれらの立体異性体からなる群
    から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 アミド型麻酔薬を二成分塩混合物に転換することにより多
    胞状リポソーム中の薬物配合量を増大させる方法であって、2個の対イオンがポ リヒドロキシカルボン酸およびジ-またはトリ-プロトン型無機酸から誘導される
    ものである、上記方法。
  20. 【請求項２０】 ポリヒドロキシカルボン酸が硫酸、リン酸、およびそれら
    の組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ジ-またはトリ-プロトン型無機酸が硫酸、リン酸およびそ
    れらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アミド型麻酔薬がブピバカイン、メピバカイン、ロピバカ
    イン、リドカイン、ピロカイン、プリロカインおよびそれらの立体異性体からな
    る群から選択されるキシリジドである、請求項１９に記載の方法。
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