ES2179473T5 - Composiciones que contienen capsaicina o analogos de capsaicina y un anestesico local. - Google Patents
Composiciones que contienen capsaicina o analogos de capsaicina y un anestesico local.Info
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Abstract
La invención se refiere a procedimientos y composiciones destinada al tratamiento del dolor en una zona específica, con una concentración efectiva de capsaicina o de análogos de capsaicina. Los procedimientos consisten en anestesiar la zona donde la capsaicina o los derivados de capsaicina deben ser administrados, y en administrar una concentración efectiva de capsaicina en la articulación. Se puede anestesiar directamente la zona en cuestión o una zona a distancia de donde la anestesia puede alcanzar la zona de administración de la capsaicina. Por ejemplo, se puede efectuar una anestesia de la región epidural en los pacientes a quienes la capsaicina debe ser administrada en una zona situada en la parte inferior del cuerpo a partir de la dimensión. Al efectuar un tratamiento previo de la zona con un anestésico, se puede utilizar una concentración sensiblemente más elevada de capsaicina. Las concentraciones efectivas de capsaicina o de análogos de capsaicina están comprendidos entre 0,01 y 10% en peso, preferentemente entre 1 y 7,5% en peso, y son idealmente de aproximadamente un 5% en peso. Así, se puede aliviar mejor y de manera prolongada un dolo durante periodos que van de una a varias semanas. En ciertos casos, la suspensión del dolor puede ser más importante porque la afección que provoca el dolor puede conocer una mejora en razón de varios factores, en particular un mejor tratamiento físico gracias al reducción del dolor en los tejidos blandos, los que puede favorecer una mejor movilización de los tejidos blandos, tendones y articulaciones.
Description
Composiciones que contienen capsaicina o análogos
de capsaicina y un anestésico local.
La presente solicitud se refiere a equipos y a
usos tal como se definen en las reivindicaciones para aliviar el
dolor en un sitio específico, como por ejemplo, asociado con
inflamación de las articulaciones, tendones, nervios, músculo y
otros tejidos blandos, lesiones nerviosas y neuropatías, así como
dolor y tumores en los tejidos blandos o el hueso.
Capsicina, una sustancia pungente derivada de las
plantas de la familia de las solanáceas (pimientos picantes) lleva
utilizándose como herramienta experimental mucho tiempo por su
acción selectiva sobre fibras nerviosas aferentes de diámetro
pequeño (fibras C y fibras A-delta) que, tal como se
cree, son las que señalan el dolor. A partir de estudios con
animales, parece ser que la capsicina parece disparar la
despolarización de membrana de fibra C abriendo canales de catión
permeables al calcio y al sodio. Recientemente, se ha clonado uno de
los receptores para los efectos de capsicina.
Si bien no se conocen todavía los mecanismos
detallados, los efectos mediados por capsicina incluyen. (i)
activación de nociceptores en tejidos periféricos; (ii)
desensibilización definitiva de noniceptores periféricos a una o más
modalidades de estímulo; (iii) degeneración celular de aferentes de
fibra C y A-delta sensibles; (iv) activación de
proteasas neuronales; (v) bloqueo de transporte axonal; y (vi)
disminución del número absoluto de fibras nociceptivas sin afectar
al número de fibras no-nociceptivas.
Dada la capacidad de capsicina de desensibilizar
nociceptores en tejidos periféricos, se han valorado sus efectos
analgésicos potenciales en varias pruebas clínicas. Sin embargo,
dado que la aplicación de la propia capsicina causa frecuentemente
dolor de quemadura e hiperalgesia aparte del dolor neuropático que
se está tratando, la tolerancia del paciente ha sido escasa y los
índices de abandono durante las pruebas han excedido el cincuenta
por ciento. Se cree que el dolor de quemadura espontáneo y la
hiperalgesia son debidos a una intensa activación y sensibilización
temporal de los nociceptores periféricos en el sitio de la
aplicación de capsicina. Dicha activación y sensibilización se
producen antes de la fase de desensibilización. La fase de
activación podría ser una barrera al uso de capsicina como
consecuencia del dolor producido.
Sería ventajoso proporcionar equipos que
incluyeran capsicina o análogos de la misma con concentraciones
eficaces para causar un efecto analgésico sin los efectos
sencundarios asociados normalmente con el uso de capsicina.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar medios para el uso de capsicina o análogos de
capsicina a concentraciones altas con un efecto prolongado.
Se describen equipos para tratar el dolor en un
sitio específico con una concentración específica de capsicina o
análogos de la misma. El uso correspondiente implica proporcionar
anestesia en el sitio en el que se va a administrar capsicina o
análogos de la misma, y a continuación, administrar una
concentración efectiva de capsicina por inyección en la
articulación. La anestesia se puede proporcionar directamente en el
sitio, o en un sitio distante que cause anestesia en el sitio en el
que se va a administrar la capsicina. Por ejemplo, se puede
proporcionar anestesia regional epidural a los pacientes a los que
se va administrar capsicina en un sitio localizado a partir de la
cintura para abajo. A través del tratamiento previo del sitio con el
anestésico, se puede utilizar una concentración significativamente
más alta de capsicina. La concentración efectiva de capsicina o
análogos de la misma puede oscilar entre 0,01 y 10% en peso,
preferiblemente entre 1 y 7,5% en peso, más preferiblemente
aproximadamente 5% en peso. Esto proporciona un alivio del dolor
mayor y más prolongado durante períodos de tiempo que oscilan entre
una semana y varias semanas. En algunos casos, el alivio del dolor
puede ser más sostenido ya que es posible mejorar la enfermedad que
subyace al dolor debido a una serie de factores entre los que se
incluyen una mejora de la terapia física gracias a la disminución
del dolor en los tejidos blandos que puede estimular una mayor
movilización de los tejidos blandos, tendones y articulaciones.
Los equipos aquí descritos se pueden utilizar
para obtener un alivio del dolor mejor y más prolongado en un sitio
o sitios específicos. Existen dos aspectos principales del uso
correspondiente: proporcionar anestesia en el sitio en el que ha de
aliviarse el dolor, y proporcionar después una concentración eficaz
de capsicina por inyección en el sitio en el que ha de aliviarse el
dolor, ya sea por administración directa en el sitio o por
administración en un sitio adyacente que permite la administración o
paso de la capsicina al sitio que se ha de tratar.
Los estados patológicos que se pueden tratar son:
dolor producido por tendonitis, mialgias (dolor que se origina de
una enfermedad y/o inflamación del músculo), dolor de huesos o
articulaciones asociado con inflamación o causado por una lesión o
artritis asociada con enfermedades degenerativas, artritis
reumatoide, y otros estados patológicos artríticos, y dolor de
tumores en tejidos blandos.
Se proporciona anestesia con el fin de que se
produzca un alivio del dolor en el sitio en el que se administra y/o
se necesita la capsicina. Se puede administrar la anestesia
directamente, por ejemplo, por administración local de un anestésico
como, por ejemplo, lidocaína o bupivacaína, o en una localización
distante, como por ejemplo bloque neuroaxial o somático.
Tal como se utiliza aquí, el término
"anestésico local" significa un fármaco que proporciona
entumecimiento o alivio del dolor. Se puede utilizar una serie de
anestésicos locales diferentes incluyendo dibucaína, bupivacaína,
ropivacaina, etidocaína, tetracaína, procaína, clorocaína,
prilocaína, mepivacaína, lidoaína, xilocaína;
2-cloroprocaína y sales de adición de ácido o
mezclas de las mismas. Puede ser preferible hidrocloruro de
2-cloroprocaína por su corta acción. En algunos
modos de realización, se puede administrar también anestesia
general.
Asimismo, se pueden emplear sistemas de
administración para proporcionar anestésicos locales que produzcan
un bloqueo específico de modalidad, tal como describe Schneider y
cols., Anesthesiology; 74:270-281 (1991), o
que poseen propiedades físico-químicas que los hacen
más útiles para una liberación sostenida entonces para un bloqueo de
una sola inyección, tal como describe Masters, y cols., Soc.
Neurosci. Abstr., 18:200 (1992). Un ejemplo de sistema de
administración incluye microesferas en las que se incorpora el
anestésico en el polímero en un porcentaje de carga de 0,1% a 90% en
peso, preferiblemente entre 5% y 75% en peso. Es posible adaptar un
sistema para administrar una carga específica y mantener
subsiguientemente la dosis manipulando el porcentaje de fármaco que
se incorpora en el polímero y la forma de la matriz, además de la
forma del anestésico local (base libre frente a sal) y el método de
producción. La cantidad de fármaco liberado por día aumenta
proporcionalmente con el porcentaje de fármaco que se incorpora en
la matriz (por ejemplo de 5 a 10 a 20%). Otras formas de polímeros
incluyen microcápsulas, terrones, perlas y pellets, que en algunos
casos se pueden formular también en una pasta o suspensión.
Los sistemas de administración se forman
preferiblemente sobre todo a partir de un polímero biodegradable
sintético, si bien es posible utilizar otros materiales para
formular los sistemas de administración, incluyendo proteínas,
polisacáridos y polímeros sintéticos no biodegradables. Es sobre
todo preferible que el polímero se degrade in vivo durante un
período inferior a un año, degradándose al menos un 50% del polímero
en el curso de seis meses o menos. Es incluso más preferible que el
polímero se degrade significativamente en el curso de un mes,
degradándose al menos un 50% del polímero en residuos no tóxicos que
son eliminados por el organismo, liberándose el 100% del anestésico
y glucocorticoide en un período de dos semanas. Los polímeros
deberán degradarse asimismo preferiblemente por hidrólisis por
erosión superficial, más que por erosión de masa, de manera que la
liberación no sea solamente sostenida sino también lineal. Los
polímeros que satisfacen estos criterios incluyen algunos de los
polianhídridos, poli(hidroxi ácidos) como los
co-polímeros de ácido láctico y ácido glicólico en
los que la relación en peso del ácido láctico a ácido glicólico es
superior a 4:1 (es decir, 80% o menos de ácido láctico a 20% o más
de ácido glicólico en peso), y poliortoésteres que contienen un
catalizador o compuestos de potenciación de la degradación, como por
ejemplo, con un contenido de al menos un 1% en peso de catalizador
anhídrido, como anhídrido maleico. Otros polímeros incluyen
polímeros de proteína como gelatina y fibrina y polisacáricos como
ácido hialurónico. El ácido poliláctico no es útil ya que tarda por
lo menos un año en degradarse in vivo. Los polímeros deberán
ser biocompatibles. La biocompatibilidad se mejora por
recristalización de los monómeros que forman el polímero y/o el
polímero empleando técnicas convencionales.
También se pueden utilizar otros sistemas de
liberación o vehículo locales, como por ejemplo microgotas de
lecitina o liposómeros según Haynes y cols. Anesthesiology
63, 490-499 (1985) o las micropartículas de
polímero-fosfolípido de la patente EE.UU. Nº
5.188.837 para Domb.
Los métodos para la fabricación de sistemas de
administración adecuados para proporcionar la anestesia local son
conocidos entre los especialistas en este campo. Las formulaciones
pueden también diseñarse para que liberen tanto el anestésico como
la capsicina, ya sea simultáneamente o secuencialmente.
Entre las composiciones de capsicina adecuadas se
incluyen capsicina
(trans-8-metil-N-vanilil-6-noneamida)
o los análogos de la misma en una concentración de aproximadamente 1
a 7,5% en peso, más preferiblemente aproximadamente 5% en peso, para
efectuar un alivio prolongado.
Tal como se utilizan aquí, los términos
"capsicina" y "compuesto de tipo capsicina" incluyen
capsicina y análogos de capsicina, a no ser que se especifique de
otra forma. Se conocen los análogos de capsicina con propiedades
fisiológicas similares, es decir, que disparan la despolarización de
membrana de fibra C por apertura de canales de cationes permeables
al calcio y el sodio. Por ejemplo, la resiniferatoxina se describe
como un análogo de capsicina en la patente EE.UU. Nº 5.290.816 para
Blumberg. En la patente EE.UU. Nº 4.812.446 para Brand (Procter
& Gamble Co.) se describen otros análogos de capsicina y métodos
para su preparación. En la patente EE.UU. Nº 4.424.205 se citan
análogos de tipo capsicina. Ton y cols., Brit. J. Pharm.
10:175-182 (1955) describe acciones farmacológicas
de capsicina y sus análogos.
Las composiciones de capsicina útiles se pueden
preparar mezclando capsicina o sus análogos a una concentración en
peso deseable, en un vehículo farmacéuticamente aceptable para
administración intra-articular vide supra
(es decir, administración en la articulación). Dichos vehículos son
muy conocidos entre los especialistas en este campo e incluyen
solución salina y solución salina tamponada con fosfato.
Cuando se selecciona un análogo de capsicina para
sustituir una parte o toda la capsicina, el análogo se puede
seleccionar entre análogos con propiedades fisiológicas similares a
la capsicina tal como se conoce en la técnica. Las composiciones que
incluyen dicha alta concentración de capsicina o sus análogos
deberán ser manejados con cuidado.
El anestésico se administra en el modo de
realización preferible por inyección directa en el sitio en el que
se va a administrar la capsicina, como por ejemplo, por inyección de
análogo de capsicina directamente en la estructura que produce la
enfermedad o el dolor o el nervio dañado o el nervio que proporciona
innervación del área dolorida, o para llevar a efecto un bloqueo
regional del área que incluye el sitio en el que ha de administrarse
la capsicina. En el modo de realización en el que se administra el
anestésico como microesferas, se pueden inyectar las microesferas a
través de un trocar, o se pueden colocar quirúrgicamente los pelets
o terrones adyacentes a los nervios, previo a la cirugía o después
de reparar o lavar una herida. Las microesferas se pueden
administrar en solitario cuando incluyen tanto capsicina como
anestésico local o en combinación con una solución que incluye
capsicina en una cantidad eficaz para prolongar el bloqueo nervioso
mediante el anestésico liberado desde las microesferas. Las
suspensiones, pastas, perlas y micropartículas incluirán típicamente
un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable para su
administración al paciente como, por ejemplo, solución salina
esterilzada, agua esterilizada, solución salina tamponada con
fosfato y otros vehículos habituales.
Entre los métodos de administración del
anestésico preferibles se incluyen inyección del anestésico en el
espacio epidural adyacente a la columna vertebral para el dolor que
se origina por debajo de la cintura del paciente, o directamente en
la articulación para el dolor que se origina por encima de la
cintura del paciente. La administración previa de un bloque neural
proximal desensibiliza suficientemente las fibras C para los efectos
segundarios pungentes esperados de la administración subsiguiente de
capsicina.
Se cree que los efectos secundarios esperados de
la aplicación de una dosis alta de la composición de capsicina
provienen de la intensa descarga de nociceptor que se produce
durante la fase excitatoria antes de la desensibilización del
nociceptor. No obstante, la administración previa de un anestésico
vide supra como, por ejemplo, un bloque nervioso, próximo o
directamente en el sitio de la administración, elimina o reduce
sustancialmente dichos efectos secundarios. Si se produce cierto
"dolor punzante" a pesar del anestésico, es posible tratar este
dolor por administración de un analgésico como, por ejemplo, un
analgésico narcótico (es decir, los diversos alcaloides del opio,
como morfina, sales de morfina y análogos de morfina como
normorfina). La administración de la composición de capsicina puede
repetirse si es necesario. Los volúmenes de inyección adecuados de
composiciones de capsicina que se administran oscilan entre
aproximadamente 0,1 y 20 ccs. dependiendo del sitio que se vaya a
tratar.
La administración del anestésico junto con la
subsiguiente administración de capsicina alivia el dolor en el sitio
durante un período de tiempo prolongado. Es posible llevar un
seguimiento de los pacientes para vigilar el alivio del dolor y el
mayor movimiento, en los casos en que el tratamiento es en una
articulación. El tratamiento se puede repetir según sea necesario
para controlar los síntomas.
Claims (25)
1. Uso de capsicina o un análogo de capsicina en
una formulación de dosis que tiene una concentración comprendida
entre aproximadamente 0,01 y 10% en peso de capsicina o análogo de
la misma en la preparación de un medicamento para proporcionar al
paciente alivio del dolor a través de la inyección de la capsicina o
análogo de capsicina directamente en el sitio doloroso, derivándose
el dolor de tendonitis o de mialgia o de un tumor en el tejido
blando, o siendo un dolor en el hueso o la articulación asociado con
inflamación o causado por lesión o artritis asociada con
enfermedades degenerativas, artritis reumatoide u otros estados
patológicos artríticos, en conjunción con un anestésico.
2. Uso de un anestésico en la preparación de un
medicamento para proporcionar a un paciente alivio de un dolor en
conjunción con capsicina o un análogo de capsicina, administrándose
el análogo de capsicina por inyección de la capsicina o análogo de
capsicina directamente en el sitio del dolor, siendo el dolor
resultado de tendonitis o de mialgia o debido a un tumor en el
tejido blando, o un dolor en el hueso o la articulación asociado con
inflamación o causado por una lesión o artritis asociada con
enfermedades degenerativas, artritis reumatoide y otros estados
patológicos artríticos, y administrándose directamente el anestésico
en la estructura enferma o que produce el dolor o el nervio dañado o
el nervio que proporciona innervación en el área dolorida, o para
llevar a efecto un bloque regional del área incluyendo el sitio en
el que ha de administrarse la capsicina o el análogo de
capsicina.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la concentración de capsicina o análogo de capsicina está
comprendido entre 1 y 7,5% en peso.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que la
concentración de la capsicina o análogo de capsicina es
aproximadamente 5% en peso.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el análogo de capsicina es
resiniferatoxina.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que el dolor se deriva de lesión
nerviosa o neuropatías.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que el dolor se deriva de tendonitis,
mialgias (dolor que se origina de una enfermedad y/o inflamación del
músculo) o dolor de huesos o articulaciones asociado con una
inflamación o causado por una lesión o artritis asociada con
enfermedades degenerativas, artritis reumatoides y otros estados
patológicos artríticos.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que el dolor está asociado con puntos
detonantes del dolor.
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que el dolor se deriva de tumores en
tejidos blandos.
10. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el anestésico se administra
como un bloque neuroaxial o somático, regional, proximal.
11. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico se administra
directamente en el sitio doloroso.
12. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico es un anestésico
narcótico.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico se administra como
una anestésico local.
14. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico se administra como un
anestésico general.
15. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico se administra como un
bloque espinal.
16. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico se administra como un
bloque epidural.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que el anestésico se administra como un
bloque nervioso.
18. Un equipo para el tratamiento del dolor que
comprende:
a. una capsicina o análogo de capsicina en una
formulación farmacéuticamente aceptable para su inyección a un
paciente, en el sitio del dolor, en una cantidad de dosis efectiva
para aliviar el dolor.
b. un anestésico en un vehículo farmacéuticamente
aceptable para su administración a un paciente en una cantidad
efectiva para aliviar el dolor que se deriva de una descarga de
nociceptor intensa que tiene lugar como resultado de la inyección de
la capsicina.
c. medios para la inyección de capsicina
directamente en la estructura enferma o que produce dolor en dicho
paciente, y
d. medios para la inyección del anestésico.
19. El equipo de la reivindicación 18 en el que
el anestésico es un anestésico local.
20. El equipo de la reivindicación 18, en el que
el anestésico es un anestésico general.
21. El equipo de la reivindicación 18 que
comprende además medios de administración del anestésico,
formulándose el anestésico para llevar a efecto un bloque neuroaxial
o somático, regional, proximal.
22. El equipo de la reivindicación 18 en el que
el anestésico y la capsicina se formulan juntos.
23. El equipo de la reivindicación 18 en el que
el anestésico se proporciona en una formulación de liberación
controlada.
24. El equipo de la reivindicación 18 en el que
el anestésico es un anestésico narcótico.
25. El equipo de la reivindicación 18 en el que
el análogo de capsicina es resiniferatoxina.
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