DE69806246T2 - Zusammensetzung enthaltend capsaicin oder seine analogen und lokalanästhetika - Google Patents

Zusammensetzung enthaltend capsaicin oder seine analogen und lokalanästhetika

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Description

    Beschreibung Gebiet der Erfindung
  • Diese Anmeldung betrifft Kits und Anwendungen, wie sie in den Ansprüchen definiert werden, zur Linderung von Schmerzen an einer spezifischen Stelle, die beispielsweise mit einer Entzündung von Gelenken, Bändern, Nerven oder anderen Weichteilgeweben assoziiert sind, mit Nervenverletzungen und Neuropathien, sowie Schmerzen, die von Tumoren in Weichteilgeweben oder im Knochen herrühren.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Capsaicin, eine scharfe Substanz, die aus den Pflanzen der Familie der Solanaceae (scharfe Peperoni) gewonnen wird, wird seit langem als experimentelles Werkzeug verwendet, und zwar aufgrund seiner selektiven Wirkung auf die dünnen, afferenten Nervenfasern (C-Fasern und A-delta-Fasern), von denen angenommen wird, dass sie die Schmerzwahrnehmung vermitteln. Wie aus Tierexperimenten hervorgeht, scheint Capsaicin die Depolarisation der Membranen der C-Fasern auszulösen, indem es Kationenkanäle, die für Calcium und Natrium durchlässig sind, öffnet. Kürzlich wurde einer der Rezeptoren für die Wirkungen des Capsaicins kloniert.
  • Die detaillierten Mechanismen sind zwar noch nicht bekannt, aber die folgenden Effekte werden von Capsaicin vermittelt: (i) Aktivierung von Nozizeptoren in peripheren Geweben; (ii) letztendlich Desensibilisierung peripherer Nozizeptoren gegenüber den Modalitäten eines Stimulus oder mehreren Stimuli; (iii) zelluläre Degeneration sensitiver afferenter A-delta- und C- Fasern; (iv) Aktivierung neuronaler Proteasen; (v) Blockade des axonalen Transports; und (vi) Abnahme der absoluten Zahl der nozizeptiven Fasern ohne eine Beeinflussung der Zahl der nicht-nozizeptiven Fasern.
  • Aufgrund der Fähigkeit von Capsaicin zur Desensibilisierung von Nozizeptoren in peripheren Geweben wurden seine potenziellen analgetischen Wirkungen in verschiedenen klinischen Untersuchungen geprüft. Da jedoch die Einwirkung von Capsaicin selbst häufig zu einem brennenden Schmerz und zu einer Schmerzverstärkung, abgesehen vom behandelten neuropathischen Schmerz, führt, war die Bereitschaft der Patienten zur Mitwirkung gering, und die Ausstieghäufigkeiten während klinischer Studien lagen bei über 50%. Man nimmt an, dass der spontane brennende Schmerz und die Schmerzverstärkung auf einer intensiven Aktivierung und temporären Sensibilisierung der peripheren Nozizeptoren am Ort der Capsaicin-Applikation beruht. Diese Aktivierung und Sensibilisierung erfolgen vor der Phase der Desensibilisierung. Die Aktivierungsphase könnte wegen der erzeugten Schmerzen ein Hindernis für die Verwendung von Capsaicin darstellen.
  • Es wäre vorteilhaft, Kits bereit zu stellen, die Capsaicin oder Analoge von diesem in wirksamen Konzentrationen enthalten, um einen analgetischen Effekt auszulösen, und zwar ohne die Nebenwirkungen, die normalerweise mit der Verwendung von Capsaicin assoziiert sind.
  • Es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, einen Weg zur Verwendung von Capsaicin oder Capsaicin-Analogen in hoher Konzentration mit einer anhaltenden Wirkung bereit zu stellen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es werden Kits zur Behandlung von Schmerzen an einem spezifischen Ort mit einer wirksamen Konzentration von Capsaicin oder Analogen von diesem beschrieben. Die entsprechende Verwendung beinhaltet die Bereitstellung eines Anästhetikums an der Stelle, der Capsaicin oder Analoge von diesem zugeführt werden sollen, und das anschließende Verabreichen einer wirksamen Konzentration von Capsaicin durch Injektion in das Gelenk. Das Anästhetikum kann der Stelle direkt zugeführt werden oder an einer entfernten Stelle, die eine Anästhesie an der Stelle bewirkt, wo das Capsaicin zugeführt werden soll. Beispielsweise kann Patienten eine Epiduralanästhesie verabreicht werden, denen Capsaicin an einer Stelle verabreicht werden soll, die unterhalb der Taille liegt. Durch die Vorbehandlung der Stelle mit dem Anästhetikum kann eine beträchtlich höhere Capsaicin-Konzentration eingesetzt werden. Wirksame Konzentrationen von Capsaicin oder Analogen von diesem reichen von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 7,5 Gew.-%, und am bevorzugtesten liegen sie bei ungefähr 5 Gew.-%. Das führt zu einer stärkeren und länger wirkenden Schmerzlinderung über Zeiträume, die von einer Woche bis zu mehreren Wochen reichen. In bestimmten Fällen kann die Schmerzlinderung länger anhalten, da die Krankheit, die dem Schmerz zugrunde liegt, sich aufgrund einer Vielzahl von Faktoren bessert, zu denen eine Verbesserung der physikalischen Therapie wegen geringerer Schmerzen in den Weichteilgeweben, die eine erhöhte Beweglichkeit von Weichteilen, Bändern und Gelenken fördern, gehören.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die hier beschriebenen Kits können dazu verwendet werden, an einer spezifischen Stelle oder an spezifischen Stellen eine verlängerte und verstärkte Schmerzlinderung bereit zu stellen. Es gibt zwei Hauptaspekte der entsprechenden Anwendung: Bereitstellung einer Anästhesie an der Stelle, wo der Schmerz gelindert werden soll, dann Bereitstellen einer wirksamen Konzentration von Capsaicin durch Injektion an der Stelle, wo der Schmerz gelindert werden soll, entweder durch direkte Verabreichung in die Stelle oder durch Verabreichung an einer anderen angrenzenden Stelle, die eine Zufuhr oder einen Durchtritt des Capsaicins zu der Stelle, die behandelt werden soll, gestattet.
  • Zu Beispielen für Erkrankungen, die behandelt werden sollen, gehören Schmerzen als Folge einer Nervenverletzung (Neuromasa und Neurome in Kontinuität), Neuropathien, Schmerzen aus einer Tendinitis, aus Myalgien (Schmerzen, die aus einer Erkrankung und/oder Entzündung von Muskeln resultieren), Knochen- oder Gelenkschmerzen, die mit einer Entzündung assoziiert sind oder die durch eine Verletzung oder eine Arthritis verursacht werden, die mit degenerativen Erkrankungen assoziiert ist, Schmerzen aus einer rheumatoiden Arthritis und anderen arthritischen Erkrankungen, Schmerzen, die mit schmerzenden Triggerpunkten assoziiert sind, und Schmerzen, die von Tumoren in Weichteilgeweben herrühren
    • Anästhesie
  • Es wird eine Anästhesie bereit gestellt, um eine Schmerzlinderung an der Stelle zu bewirken, wo das Capsaicin verabreicht wird und/oder benötigt wird. Die Anästhesie kann direkt bereit gestellt werden, beispielsweise durch die lokale Verabreichung eines Anästhetikums wie Lidocain oder Bupivacain, oder an einer entfernten Stelle, beispielsweise durch einen somatischen oder neuraxialen Block.
  • Wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "Lokalanästhetikum" ein Arzneimittel, das eine lokale Taubheit oder eine Schmerzlinderung bereit stellt. Es können verschiedene Lokalanästhetika verwendet werden, wie Dibucain, Bupivacain, Ropivacain, Etidocain, Tetracain, Procain, Chlorocain, Prilocain, Mepivacain, Lidocain, Xylocain, 2-Chlorprocain sowie saure Additionssalze oder Mischungen von diesen gehören. 2-Chlorprocainhydrochlorid kann wegen seiner kurzen Wirkungsdauer bevorzugt werden. Bei einigen Ausführungsformen kann auch eine generelle Anästhesie verabreicht werden.
  • Es können auch Abgabesysteme eingesetzt werden, um Lokalanästhetika zuzuführen, die eine modalitätsspezifische Blockade erzeugen, wie es von Schneider et al., Anesthesiology 74: 270-281 (1991) berichtet wurde, oder die physikalisch-chemische Eigenschaften besitzen, die sie mehr für eine verzögerte Freisetzung nützlich machen als für eine Blockade durch eine einzige Injektion, wie es von Masters et al., Soc. Neurosci. Abstr. 18: 200 (1992) berichtet wurde. Ein Beispiel für ein Abgabesystem sind Mikrokügelchen, bei denen das Anästhetikum in einer prozentualen Beladung von 0,1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 75 Gew.-%, in das Polymer inkorporiert ist. Es ist möglich, ein System für die Abgabe einer bestimmten Beladung und einer anschließenden Erhaltungsdosis durch das Manipulieren der prozentualen Arzneimittelbeladung, die in das Polymer eingearbeitet ist, sowie der Form der Matrix, zusätzlich zur Form des Lokalanästhetikums (freie Base gegenüber dem Salz) und des Herstellungsverfahrens, maßzuschneidern. Die Menge des pro Tag freigesetzten Arzneimittels steigt proportional zum prozentualen Anteil des Arzneimittels, das in die Matrix eingearbeitet ist, beispielsweise 5 bis 10 bis 20%) an. Zu weiteren Formen der Polymere gehören Mikrokapseln, Platten, Kugeln und Pellets, die in bestimmten Fällen auch als eine Paste oder als eine Suspension formuliert sein können.
  • Die Abgabesysteme bestehen am bevorzugtesten aus einem synthetischen, biologisch abbaubaren Polymer, obwohl auch andere Materialien für die Formulierung des Abgabesystems verwendet werden können, einschließlich von Proteinen, Polysacchariden und synthetischen Polymeren, die nicht biologisch abbaubar sind. Am stärksten wird bevorzugt, dass sich das Polymer in vivo innerhalb eines Zeitraums von weniger als einem Jahr zersetzt, wobei sich wenigstens 50% des Polymers innerhalb von sechs Monaten oder weniger zersetzen. Noch bevorzugter zersetzt sich das Polymer signifikant innerhalb eines Monats, wobei sich wenigstens 50% des Polymers zur nicht-toxischen Rückständen zersetzen, die vom Körper entfernt werden, und wobei 100% des Anästhetikums und Glucocorticoids innerhalb eines Zeitraums von zwei Wochen freigesetzt werden. Die Polymere sollten sich vorzugsweise auch durch eine Hydrolyse über eine Oberflächenerosion und nicht durch eine Erosion der gesamten Masse zersetzen, so dass die Freisetzung nicht nur verzögert sondern auch linear erfolgt. Zu Polymeren, die diese Kriterien erfüllen, gehören einige der Polyanhydride, Poly(hydroxysäuren) wie Copolymere von Milchsäure und Glycolsäure, bei denen das Gewichtsverhältnis von Milchsäure zu Glycolsäure nicht größer ist als 4 : 1 (d. h. 80 Gew.-% oder weniger Milchsäure und 20 Gew.- % oder mehr Glycolsäure), sowie Polyorthoester, die einen Katalysator oder eine die Zersetzung beschleunigende Verbindung enthalten und die beispielsweise wenigstens 1 Gew.-% eines Anhydrid-Katalysators wie Maleinsäureanhydrid enthalten. Zu weiteren Polymeren gehören Protein-Polymere, wie Gelatine und Fibrin, und Polysaccharide wie Hyaluronsäure. Polymilchsäure ist nicht einsetzbar, da sie in vivo mindestens ein Jahr für einen Abbau benötigt. Die Polymere sollten biokompatibel sein. Die Biokompatibilität wird durch Umkristallisieren entweder der Monomere, die das Polymer bilden, und/oder der Polymere mittels Standardtechniken erhöht.
  • Es können auch andere lokale Träger oder Freisetzungssysteme verwendet werden, beispielsweise die Lecithin-Mikrotröpfchen oder Liposomen von Haynes et al., Anesthesiology 63: 490-499 (1985), oder die Mikroteilchen aus Polymer und Phospholipid des US-Patents Nr. 5 188 837 an Domb.
  • Verfahren zur Herstellung geeigneter Abgabesysteme für die Verabreichung des Lokalanästhetikums sind Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt. Die Formulierungen können auch so konstruiert sein, dass sie sowohl das Anästhetikum als auch das Capsaicin, und zwar entweder gleichzeitig oder nacheinander, zuführen.
    • Capsaicin-Zusammensetzungen für den Einsatz in Kits, wie sie in den Ansprüchen definiert werden
  • Zu geeigneten Capsaicin-Zusammensetzungen gehören Capsaicin [8-Methyl-trans-6- nonensäure-(4-hydroxy-3-methoxybenzylamid)] oder Analoge von diesem in einer Konzentration zwischen ungefähr 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 7,5 Gew.-%, und noch bevorzugter liegt die Konzentration bei ungefähr 5 Gew.-%, damit eine anhaltende Linderung bewirkt wird.
  • Wie die Begriffe hier verwendet werden, bedeuten "Capsaicin" und "Capsaicin-artige Verbindung" Capsaicin und Capsaicin-Analoge, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben. Es sind Analoge von Capsaicin bekannt, die ähnliche physiologische Eigenschaften aufweisen, d. h. die eine Depolarisation von Membranen der C-Fasern auslösen, indem sie Kationenkanäle öffnen, die durchlässig für Calcium und Natrium sind. Beispielsweise wird Resiniferatoxin als ein Capsaicin-Analoges im US-Patent Nr. 5 290 816 an Blumberg beschrieben. Das US-Patent Nr. 4 812 446 an Brand (Procter & Gamble Co.) beschreibt weitere Capsaicin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung. Das US-Patent Nr. 4 424 205 zitiert Capsaicin-artige Analoge. Ton et al., Brit. J. Pharm. 10: 175-182 (1955) diskutieren die pharmakologischen Wirkungen von Capsaicin und seinen Analogen.
  • Nützliche Capsaicin-Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem Capsaicin oder Analoge von diesem in einem gewünschten Gewichtsanteil in einem für eine intraartikuläre Verabreichung (d. h. Verabreichung in ein Gelenk, siehe oben) pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt werden. Derartige Träger sind Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt, zu ihnen gehören Saline und Phosphat-gepufferte Saline.
  • Wenn ein Capsaicin-Analoges für den Ersatz eines Teils oder des gesamten Capsaicins gewählt wird, dann kann das Analoge aus denjenigen Analogen ausgewählt werden, die ähnliche physiologische Eigenschaften wie Capsaicin besitzen, wie sie auf diesem Gebiet bekannt sind. Zusammensetzungen, die eine hohe Konzentration von Capsaicin oder dessen Analogen enthalten, sollten sorgfältig gehandhabt werden.
    • Anwendung von Capsaicin-Zusammensetzungen
  • Das Anästhetikum wird bei der bevorzugten Ausführungsform mittels einer direkten Injektion in die Stelle, der das Capsaicin zugeführt werden soll, verabreicht, beispielsweise durch eine Injektion des Capsaicin-Analogen direkt in die erkrankte oder schmerzende Struktur oder in den verletzten Nerv oder den Nerv, der den schmerzenden Bereich innerviert, oder so, dass eine regionale Blockade in dem Bereich bewirkt wird, der die Stelle einschließt, wo das Capsaicin verabreicht werden soll. Bei der Ausführungsform, bei der das Anästhetikum in Form von Mikrokügelchen verabreicht wird, können die Mikrokügelchen durch ein Trochar injiziert werden, oder die Pellets oder Platten können chirurgisch an Nerven angrenzend eingesetzt werden, und zwar vor dem chirurgischen Eingriff oder nach der Reparatur oder dem Waschen einer Wunde. Die Mikrokügelchen können allein verabreicht werden, wenn sie sowohl das Capsaicin als auch das Lokalanästhetikum enthalten, oder zusammen mit einer Lösung, die Capsaicin in einer Menge enthält, die für eine Verlängerung der durch das Anästhetikum, das aus den Mikrokügelchen freigesetzt wird, bewirkten Nervenblockade wirksam ist. Die Suspensionen, Pasten, Kugeln und Mikroteilchen enthalten typischerweise einen pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger für eine Verabreichung an einen Patienten, beispielsweise sterile Saline, steriles Wasser, Phosphat-gepufferte Saline oder andere übliche Träger.
  • Zu bevorzugten Verfahren für eine Verabreichung des Anästhetikums gehören eine Injektion des Anästhetikums in den epiduralen Raum, der an das Rückenmark angrenzt, bei einem Schmerz, der von einer Lokalisation unterhalb der Taille des Patienten herrührt, oder, bei einem Schmerzen oberhalb der Taille des Patienten, direkt in ein Gelenk. Die vorherige Verabreichung eines proximalen neuralen Blocks desensibilisiert die C-Fasern gegenüber den erwarteten brennenden Nebenwirkungen der nachfolgenden Capsaicin-Verabreichung in ausreichendem Maße.
  • Die erwarteten Nebenwirkungen der Verabreichung einer hohen Dosis der Capsaicin- Zusammensetzung resultieren, wie man annimmt, aus der intensiven Nozizeptor-Entladung, zu der es während der exzitatorischen Phase vor der Desensibilisierung der Nozizeptoren kommt. Die vorherige Verabreichung eines Anästhetikums, siehe oben, beispielsweise über einen Nervenblock, proximal oder direkt in die Stelle der Verabreichung, eliminiert oder vermindert im wesentlichen diese Nebenwirkungen. Falls trotz des Anästhetikums ein gewisser "Durchbruchsschmerz" auftritt, dann kann dieser Schmerz durch die Verabreichung eines Analgetikums, wie eines narkotisch wirkenden Analgetikums (d. h. eines der verschiedenen Opium-Alkaloide, wie Morphin, Morphinsalze sowie Morphin-Analoge wie Normorphin) behandelt werden. Die Verabreichung der Capsaicin-Zusammensetzung kann bei Bedarf wiederholt werden. Geeignete Injektionsvolumina der Capsaicin-Zusammensetzungen, die verabreicht werden sollen, liegen bei ungefähr 0,1 bis 20 ml, in Abhängigkeit von der Stelle, die behandelt werden soll.
  • Die Verabreichung des Anästhetikums zusammen mit der sich anschließenden Verabreichung von Capsaicin lindert den Schmerz an dieser Stelle für einen längeren Zeitraum. Die Patienten können bezüglich der Schmerzlinderung und einer gesteigerten Beweglichkeit überwacht werden, wenn die Behandlung in einem Gelenk erfolgt. Die Behandlung kann zur Kontrolle der Symptome nach Bedarf wiederholt werden.

Claims (25)

1. Verwendung von Capsaicin oder eines Capsaicin-Analogen in einer Dosierungsformulierung, die eine Konzentration zwischen ungefähr 0,01 und 10 Gew.-% Capsaicin oder eines Analogen von diesem aufweist, bei der Zubereitung eines Medikaments, das beim Menschen zu einer Schmerzlinderung führt, indem es zusammen mit einem Anästhetikum in die schmerzende Stelle des Patienten injiziert wird.
2. Verwendung eines Anästhetikums bei der Zubereitung eines Medikaments zur Schmerzlinderung bei einem Patienten zusammen mit Capsaicin oder einem Analogen von Capsaicin, wobei das Capsaicin oder ein Capsaicin-Analoges durch Injektion in die schmerzende Stelle des genannten Patienten verabreicht wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Konzentration von Capsaicin oder des Capsaicin-Analogen zwischen 1 und 7,5 Gew.-% liegt.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Konzentration von Capsaicin oder des Capsaicin-Analogen bei ungefähr 5 Gew.-% liegt.
5. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Capsaicin-Analoge Resiniferatoxin ist.
6. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schmerz aus einer Nervenverletzung oder Neuropathien resultiert.
7. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schmerz aus einer Tendinitis, aus Myalgien (Schmerz, der aus einer Erkrankung und/oder Entzündung des Muskels herrührt) oder aus Knochen- oder Gelenkschmerzen resultiert, die mit einer Entzündung assoziiert sind oder durch eine Verletzung oder eine Arthritis, die mit degenerativen Erkrankungen assoziiert ist, eine rheumatoide Arthritis oder andere arthritische Erkrankungen verursacht werden.
8. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schmerz mit schmerzhaften Trigger-Punkten assoziiert ist.
9. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schmerz von Weichteiltumoren herrührt.
10. Verwendung nach einem beliebigen der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Anästhetikum als proximaler, regionaler, somatischer oder neuraxialer Block verabreicht wird.
11. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum direkt in die schmerzende Stelle verabreicht wird.
12. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum ein narkotisches Anästhetikum ist.
13. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum als Lokalanästhetikum verabreicht wird.
14. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum als ein generelles Anästhetikum verabreicht wird.
15. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum als Spinalblock verabreicht wird.
16. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum als Epiduralblock verabreicht wird.
17. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Anästhetikum als Nervenblock verabreicht wird.
18. Kit zur Schmerzbehandlung, der umfasst:
a) Capsaicin oder ein Capsaicin-Analoges in einer pharmazeutisch annehmbaren Formulierung zur Injektion in eine schmerzende Stelle eines Patienten in einer Dosierungsmenge, die wirksam ist, den Schmerz zu lindern.
b) ein Anästhetikum in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Verabreichung an einen Patienten in einer Menge, die wirksam ist, den Schmerz zu lindern, der aus der intensiven Nozizeptor-Entladung resultiert, zu der es als Ergebnis der Injektion des Capsaicins kommt; und
c) ein Mittel zur Injektion des Capsaicins.
19. Kit nach Anspruch 18, wobei das Anästhetikum ein Lokalanästhetikum ist.
20. Kit nach Anspruch 18, wobei das Anästhetikum ein generelles Anästhetikum ist.
21. Kit nach Anspruch 18, der außerdem ein Mittel zur Zufuhr des Anästhetikums umfasst, wobei das Anästhetikum so formuliert ist, dass es einen proximalen, regionalen, somatischen oder neuraxialen Block hervorruft.
22. Kit nach Anspruch 18, wobei das Anästhetikum und Capsaicin in einer gemeinsamen Formulierung vorliegen.
23. Kit nach Anspruch 18, wobei das Anästhetikum in einer Formulierung für eine verzögerte Freisetzung bereitgestellt ist.
24. Kit nach Anspruch 18, wobei das Anästhetikum ein narkotisches Anästhetikum ist.
25. Kit nach Anspruch 18, wobei das Capsaicin-Analoge Resiniferatoxin ist.
DE69806246T 1997-03-13 1998-03-12 Zusammensetzung enthaltend capsaicin oder seine analogen und lokalanästhetika Expired - Lifetime DE69806246T3 (de)

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US4069797P 1997-03-13 1997-03-13
US40697P 1997-03-13
PCT/US1998/004912 WO1998040070A1 (en) 1997-03-13 1998-03-12 Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and a local anesthetic

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DE69806246D1 DE69806246D1 (de) 2002-08-01
DE69806246T2 true DE69806246T2 (de) 2003-02-06
DE69806246T3 DE69806246T3 (de) 2006-05-18

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