DE3407579A1 - Analgetische praeparate - Google Patents

Analgetische praeparate

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DE3407579A1
DE3407579A1 DE19843407579 DE3407579A DE3407579A1 DE 3407579 A1 DE3407579 A1 DE 3407579A1 DE 19843407579 DE19843407579 DE 19843407579 DE 3407579 A DE3407579 A DE 3407579A DE 3407579 A1 DE3407579 A1 DE 3407579A1
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paracetamol
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Description

- 3 - 100-6000
Analgetische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft analgetische Präparate.
Die Linderung von Schmerzen, besonders von akuten Schmerzen, ist eine allgemein bekannte medizinische Notwendigkeit.
Ein ideales schmerzstillendes analgetisches Präparat sollte gegen Schmerzen verschiedenster Genese in verschiedenen Körperteilen bei vielen Personen wirksam sein, jedoch derart ungefährlich sein, dass es ohne ärztliche Ueberwachung verwendet werden kann und es unwahrscheinlich ist, dass es bewusst in solch hohen Ueberdosen genommen wird, dass es lebensgefährlich werden kann. Viele neue Analgetika wurden entwickelt, jedoch sind aus verschiedenen Gründen, z.B. ZNS-Nebeneffekte, Lebertoxizität oder zu geringer therapeutischer Bereich, nur sehr wenige auf den Markt gekommen. Auch sind viele festen Zusammenstellungen auf Basis von Aspirin und/oder Paracetamol in Kombination mit anderen aktiven Wirkstoffen vorgeschlagen worden.
Paracetamol ist ein sehr viel verwendetes Anaigetikum. Es kann jedoch einige unerwünschte Nebeneffekte verursachen, besonders kann bei sehr hohen Dosierungen ein akute Hepatotoxizität beobachtet werden.
- 4 - 100-6000
Tizanidin [= 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-yl-ami.no)-2,1,3-benzothiazol ist ein wirksames, schnell-wirkendes Myotonolytikum. Es wird vorzugsweise als Hydrochlorid verwendet. (Alle nachfolgend angegebenen Mengen beziehen sich auf die Base, insoweit nicht anders erwähnt). Die pharmakologische Aktivität des Tizanidins wurde z.B. in A.C. Sayers et al., Arzneim.-Forschung, 30, Nr. 5, S. 793-803 (1980) und Triangle, Vol. 2_0, No. 4, 1981, S. 151, veröffentlicht. Tizanidin wurde noch in kein Land eingeführt. Berichte über klinische Versuche sind jedoch in der Literatur erschienen.
Erfindungsgemäss zeigt die Verabreichung einer festen Kombination von Tizanidin und Paracetamol besonders- vorteilhafte und überraschende Eigenschaften, z.B. eine ausgezeichnete analgetische und muskelrelaxierende Aktivität und die Kombination wird sehr gut vertragen. Der Magen wird z.B. nur sehr wenig gereizt, dies im Gegensatz zu den Antiphlogistika. Ausserdem können feste Kombinationen von Tizanidin und Paracetamol in Einheitsdosen, welche'für zahlreiche Personen wirksame analgetische Präparate sind und welche bei Verwendung in der Praxis ungefährlicher als Paracetamol allein sein können, hergestellt werden.
Wie oben erwähnt wurde Tizanidin als» Myotonolytikum, z.B. zur
Versuchen kann Paracetamol getrennt als Analgetikum, z.B. zur Behandlung der mit den Muskelspasmen verbundenen Schmerzen, verabreicht worden sein.
Die verabreichten Mengen des Paracetamols waren selbstverständlich von Patient zu Patient sehr verschieden. Während die Tizanidin-Verabreichung im allgemeinen regelmässig war, z.B. dreimal eine
Kapsel pro Tag, wurde das -Paracetamol als "Analgetikum meistens unregelmässig verabreicht, nämlich wenn es sich als notwendig er-
- 5 - 100-6000
wies und in wechselnden Mengen nach Bedürfnis und nicht notwendigerweise zugleich mit dem Tizanidin. Offenbar wurden feste Kombinationen von Tizanidin und Paracetamol nie zuvor in Erwägung gezogen und die Behandlung von Schmerzen, besonders von solchen Schmerzen, die nicht mit Muskelspasmen verbunden sind, mit einer solchen festen Kombination wurde nicht in Betracht gezogen.
Die Verabreichung einer festen Kombination von Tizanidin und Paracetamol ist daher als besonders vorteilhaft zu betrachten, z.B. als "minor" Analgetika, beim Hervorrufen einer Analgesie, z.B. bei der Behandlung von Schmerzen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Präparat enthaltend Tizanidin und Paracetamol
Ausserdem ist es bei der Migräne-Behandlung besonders vorteilhaft, dass ebenfalls Dihydroergotamin vorhanden ist.
Die analgetische Wirkung und die Verträglichkeit der erfindungsgemässen festen Kombination kann in pharmakologischen Standardversucher, und in klinischen Versuchen nachgewiesen werden.
Ein solcher pharmakologischer Versuch ist der Adjuvans Arthritis-Schmerztest bei der Ratte [A.W. Pircio et al., Europ. J. of Pharmacology ^i» 207-215 (1975)], der wie folgt durchgeführt wird:
Männlichen Ratten (OFA-Stamm) im Gewicht von 110 - 120 g werden 0.1 ml einer Myccbakterium butyricum Suspension (0.6 mg Mycobakterium butyricum/0.1 Paraffinöl) subcutan in die Schwanzwurzel· appliziert.
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Die Test-Versuche werden nach 18 Tagen, wenn sich eine ausgeprägte Arthritis in den Hinterpfoten entwickelt hat, durchgeführt.
30 Minuten vor Applikation der Testsubstanz wird das Fussgelenk der linken oder rechten Hinterpfote unter Verwendung eines Statham-Druckwandlers gebeugt, bis ein Piepsen des Versuchstieres auftritt. Ratten, die nicht piepsen, werden für den Versuch nicht verwendet.
1, 3 und 5 Stunden nach oraler Applikation der Prüfsubstanz wird die Reizung wiederholt. Der hierbei angewandte Druck wird in willkürlichen Einheiten angegeben. Die Reizschwelle ist der Mittelwert aus drei aufeinanderfolgenden Messungen. Tiere, bei welchen die Reizschwelle verdoppelt ist, werden als geschützt betrachtet.
Die ED50 mit 95%-igem Vertrauensbereich wird na<~ · der Methode von Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, J.T. et al·., J. Pharm- exp. Ther.96_, 99,1949) für jede Test-Zeitdauer bestimmt und wird definiert als die Dosis, die in 50% der Tiere einen Schutz hervorruft.
Tizanidin wird in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg p.o. und Paracetamol in Dosen von 10 bis 100 mg/kg p.o. getrennt oder in Kombination verabreicht. Dihydroergotamin kann in Dosen von 0,1 bis 3 mg/kg p.o. verabreicht werden.
Als klinischer Versuch kann ein kontrollierter, doppelblinder Einzeldosis-Vergleich in parallelen Gruppen zwischen einer erfindungsgetnässen Kombination, beispielsweise enthaltend 2 mg Tizanidin und 250 mg oder 325 mg Paracetamol und gegebenenfalls 0,5 mg Dihydroergotamin, 2 Paracetamoldosen (je 250 mg oder 325 mg), 1 Tizanidindosis (1 oder 2 mg) und Placebo durchgeführt werden.
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Die Gruppen umfassen je ungefähr 30 Personen 20 bis 65 Jahre alt und leidend an
a) massigen bis starken Schmerzen verursacht durch Ektraktion kompakter Molaren oder durch andere Eingriffe, worin die Knochenchirurgie eine Rolle spielt,
b) massigen bis starken Schmerzen verursacht durch Episiotomie
c) massigen bis starken Schmerzen verursacht durch andere chirurgische Eingriffe
d) massigen bis starken Schmerzen verursacht durch Spannungskopfschmerzen und
e) massigen bis starken Schmerzen verursacht durch vaskuläre Kopfschmerzen, inklusive Migräne.
Die Testpersonen hatten keine Analgetika in den 4 Stunden vor der Verabreichung erhalten und hatten eine Stunde vor oder nach der Verabreichung nichts gegessen. Der Versuch wird während 3 bis 6 Stunden durchgeführt und in dieser Zeitspanne wurden keine zusätzlichen Analgetika, Sedative, Tranquillizers oder sonstigen psychotropischen Mittel verabreicht. Die Testverbindungen werden mit Wasser eingenommen. Die Intensität und die Linderung der Schmerzen werden anhand eines Bewertungssystems bei der Verabreichung und jede Stunde nach der Verabrechnung berechnet. Nebeneffekte und deren Intensität, z.B. der Blutspiegel der für die Lebertoxizität charakteristischen Enzyme, werden ebenfalls registriert.
In den oben erwähnten Testversuchen kann die erfindungsgemässe feste Kombination eine überraschend hohe analgetische Aktivität zeigen und sehr gut vertragen werden, wobei das Vorkommen von Nebeneffekten niedrig und verbreittt ist.
- 8 - 100-6000
Die erfindungsgemässen Präparate können auf übliche Weise mit üblichen galenischen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können Präparate hergestellt werden durch Verarbeitung von Tizanidin und Paracetamol zu einem festen pharmazeutischen Präparat, gegebenenfalls zusammen mit weiteren üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln wie Füllmitteln, Granulierungsmitteln, Aufschlussmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, Dispersionsmitteln, Netzmitteln, Stabilisierungsmittel und Farbstoffen.
Die erfindungsgemässen Präparate werden vorzugsweise in fester Form zubereitet, z.B. als Tabletten, Pulver, Granulate, Suppositorien oder Kapseln. Vorzugsweise werden sie als Einheitsdosis, besonders als feste Einheitsdosis in Form von Suppositorien oder besonders von Tabletten zubereitet. Solche Formen können Tizanidin und Paracetamol getrennt, z.B. in getrennten Schichten in Schicht- oder Manteltabletten enthalten.
Somit betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man Tizanidin und Paracetamol formuliert und gegebenenfalls die Formulierung in eine Einheitsdosisform bringt.
Die Verabreichung einer festen Kombination von Tizanidin und Paracetamol ist daher nützlich, um eine Analqesieherbeizuführen, z.B. bei der Behandlung schmerzvoller Zustände wie post-operativen Schmerzen, post-traumatischen Schmerzen, z.B. nach Zahnchirurgie, Kopfschmerzen, z.B. Spannungskopfschmerzen, vaskulären Kopfschmerzen, Migräne und Schmerzen der Skelettmuskulatur, besonders solche, welche zusammenhängen mit Muskelspasmen, verursacht durch degenerative Erkrankungen der Wirbelsäule und anderer Gelenke.
100-6000
Die genaue Tagesdosis des Tizanidins und Paracetamols, die beim erfindungsgemässen Verfahren zu verwenden ist, wird selbstverständlich u.a. vom Verabreichungsmodus und von der Intensität der zu behandelnden Schmerzen abhängen.
Für das Tizanidin liegt eine geeignete Tagesdosis zwischen ca. 6 bis 16 mg.
Es ist günstig, die aktiven Wirkstoffe in Retardform oder 2 bis 4 mal pro Tag in geteilten Dosen, welche z.B. ca. 2 bis ca. 4 mg Tizanidin für orale Verabreichung enthalten, zu verabreichen.
Das indizierte Gewichtsverhältnis von Tizanidin zu Paracetamol liegt zwischen ja.1:30 und ca..l:'5OO oder 1:300, z.B. von 1:100 bis 1:250 und vorzugsweise von 1:100 bis 1:200. Beispiele von Gewichtsverhältnissen sind 1:500 und bevorzugt 1:125, und 2:325, 1:250.
Beispiele von bevorzugten Tizanidinmengen in Einheitsdosisformen sind 1 und 2 mg Tizanidin.
Beispiele von bevorzugten Paracetamolmenaen in. Einheitsdosisformen
sind -"0, 325 und 500 ma Paracetamol.
Eine Einheitsdosisform kann z.B. ca. 2 bis 4 mg Tizanidin und 2C0 bis 500 ma Paracetamol, z.B. 2 ma Tizanidin und 200 bis 300 oder 200 bis 400 mg Paracetamol enthalten.
Gewünschtenfalls kann Dihydroergotamin, vorzugsweise als Mesylat, zugegeben werden. Eine typische Tagesdosis liegt zwischen 2 und 8 mg. Beispielsweise ist Dihydroergotamin in Mengen von ca. 0,5 bis 4 mg, z.B. 0,5 bis 1,5 mg in den erfindungsgemässen Einheitsdosisformen vorhanden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen Präparate verwendbar bei der Erfindung (Prii.ogal ist ein Zersetzungsmittel) basierend auf Natrium Stärke-glykolat, erhältlich bei AVEBE Veendam, Holland).
- 10 - 100-6000
Beispiel 1: Für orale Verabreichung geeignete Tablette
Tabletten, welche die unten angegebenen Bestandteile enthalten, können mittels üblicher Verfahren hergestellt werden; sie sind für orale Verabreichung 1 oder 2 mal pro Tag bei der Behandlung von Schmerzen zu verwenden.
Bestandteile Menge (mg)
Tizanidin-Hydrochlorid 2.288 (= 2 mg Base)
Paracetamol 250.00
Maisstärke 20.00
Polyvinylpyrrolidon 12.00
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 15.00
Lactose 88.712
Magnesiumstearat 2.00
390.00
Falls erwünscht können die Tabletten mit einer Bruchrille, welche eine leichte" Spaltung in zwei Teile ermöglicht, versehen werden.
Beispiel 2: Für orale Verabreichug geeignete Tablette
Tabletten, welche die unten angegebenen Bestandteile enthalten, können mittels üblicher Verfahren he-rgestc-l 1 t wc-rd^n; sir: sir.·] für orale Verabreichung 1 oder 2 mal pro Taq bor der Behandlung von Schmerzen zu verwenden.
- 11 - 100-6000
Bestandteile Menge (mg)
Tizanidin-Hydrochlorid 4.576 (= 4 mg Base)
Paracetamol 500.00
Hydroxypropylcellulose 20.00
Natrium-Carboxymethylcellulose 11.00
Lactose 24.00
Microkristalline Cellulose 52.424
Magnesiumstearat 3.00
615.00 mg
Falls erwünscht können die Tabletten mit einer Bruchrille, welche eine leichte Spaltung in zwei Teile ermöglicht, versehen werden.
Beispiel 3: Für orale Verabreichung geeignete Tablette
Bestandteile Menqe (ma)
Charge A:
Tizanidin-Hydrochlorid 2.288 (= 2 mg Base)
Hydroxypropylcellulose 2.00
Lactose 51.712
el R 6.00
Charge B:
Paracetamol 250.00
Lactose (200 mesh) 50.00
Maisstärke 2.00
Menge (mg)
5.00
5.00
1.00
375.0 mg
- 12 - 100-6000
Bestandteile
Charge C: Maisstärke Primojel R Magnesiumstearat
Die Chargen A und B werden auf übliche Weise gründlich vermischt und, wieder auf übliche Weise, mit charge C vermengt. Die kombinierte Zusammensetzung A+B+C wird zu Tabletten mit 11 mm Durchmesser, geeignet für orale Verabreichung 1 oder 2 mal pro Tag bei der Schmerzbehandlung,gepresst.
Beispiel 4: Für orale Verabreichung geeignete Tablette
Bestandteile Menge (mg)
Charge A}_
Tizanidin-Hydrochlorid 2.288 (= 2 mg Base)
Hydroxypropylcellulose 1.1
Primojel R 5.712
Charge B:
Paracetamol 250.00
Microkristalline Cellulose
(z.B. Avicel R PH 102) 53.00
Lactose 13.00
Charge C:
Primojel R 18.00
Magnesiumstereat 0.90
344.00 mg
~ 13 —
100-6000
Die Chargen A und B werden auf übliche Weise gründlich vermischt und, wieder auf übliche Weise, mit Charge C vermengt. Die kombinierte Zusammensetzung A+B+C wird zu Tabletten, geeignet für orale Verabreichung 1 oder 2 mal pro Tag bei der Schmerzbehandlung, gepresst.
Beispiel 5: Suppositorien
Suppositorien können nach üblichen Methoden formuliert werden, sie enthalten z.B.
Tizanidin-Hydrochlorid Paracetamol
Massa ad suppositora, z.B. semi-synthetische Glyceride wie Suppocire AM oder Witepsol H-15
Menge (mg)
2.288
250
Menge (mg)
4.576
500
1747.712
2000
1495.424
2000
Gewünschtenfalls kann ca. 1.7 mg der Massa ad suppositora durch 1.7 mg Dihydroergotaminmesylat ersetzt werden.
Beispiel 6-· Kapseln
Zusammensetzung pro Kapsel
Bestandteile
"izanidxn-Hydrochlorid
B) Excipiens
(siehe unten)
C) Paracetamol Granulat (siehe unten)
D) Excipiens
(siehe unten)
Menge
mg
1.144 14.106
334.75
100.00 450
- mg
2.288 22.962
334.75
90.00 450
- 14 - 100-6000
Excipiens = Lactose (200 mesh) 58.5%
Maisstärke 40 % Kolloidales Silika 0,5% Magnesiumstearat 1 %
Paracetamol-granulat = Paracetamol 97.1%
Maisstärke 2.9%
Herstellung
Bestandteile A und B werden vermengt. In einem anderen Gefäss werden Bestandteile C und D vermengt. Die beiden Mischungen werden dann kombiniert und verkapselt.
Gewünschtenfalls kann 0,6 mg des Excipiens durch die gleiche Menge Dihydroergotamin-mesylat ersetzt werden.

Claims (18)

100-6000 SANDOZ-PATENT-GMBH LOERRACH Patentansprüche :
1. !Pharmazeutisches Präparat enthaltend Tizanidin und Paracetamol
2. Präparat gemäss Anspruch 1 in Form einer Einheitsdosis
3. Präparat gemäss Anspruch 1 in Form eines Suppositoriums
4. Präparat gemäss Anspruch 1 oder 2 als Einheitsdosisform für orale Verabreichung
5. Präparat gemäss Anspruch 1 oder 2 in Form einer Tablette
6. Präparat gemäss Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 enthaltend
1 mg Tizanidin
7. Präparat gemäss Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 enthaltend
2 mg Tizanidin
8. Präparat gemäss Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 enthaltend 2 bis 4 ng Tizanidin
9. Präparat gemäss einem der vorhergehende Ansprüchen enthaltend 200 bis 500 mg Paracetamol
10. Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Gewichtsverhältnis Tizanidin/Paracetamol· bei 1:100 bis 1:300 liegt
- 2 - 100-6000
11. Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend
1 mg Tizanidin und 250 mg Paracetamol
12. Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend
2 mg Tizanidin und 325 mg Paracetamol
13. Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend 2 mg Tizanidin und 500 mg Paracetamol
14. Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend 2 mg Tizanidin und 250 mg Paracetamol
15. Präparat gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, das zusätzlich Dihydroergotamin enthält
16. Präparat gemäss Anspruch 15 enthaltend 0,5 bis 4 mg Dihydroergotamin
17. Präparat gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei Spannungskopfschmornen
18. Präparat gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei vaskulären Kopfschmerzen.
·. Verfahren zur Herstellung eines verbesserten und gut verträglichen analgetischen Paracetamolpraparates, dadurch gekennzeichnet, dass man Tizanidin und Paracetamol beispielsweise durch Granulation formuliert und gegebenenfalls in eine Einheitsdosisform bringt, beispielsweise unter Verwendung von Press- und Giessverfahren zur Herstellung von Tabletten und Suppositorien.
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