DE3012837A1 - Analgetische und myotonolytische praeparate - Google Patents

Analgetische und myotonolytische praeparate

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DE3012837A1
DE3012837A1 DE19803012837 DE3012837A DE3012837A1 DE 3012837 A1 DE3012837 A1 DE 3012837A1 DE 19803012837 DE19803012837 DE 19803012837 DE 3012837 A DE3012837 A DE 3012837A DE 3012837 A1 DE3012837 A1 DE 3012837A1
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alkyl
quinazolinone
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Dietmar Dr Roemer
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

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Analgetische und myotonolytische Präparate
Die Erfindung betrifft analgetisch und myotonolytisch wirksame Präparate.
Es sind bereits verschiedene Kombinationen von analgetischen und myotonoIytischen Wirkstoffen bekannt und stehen zur Behandlung von Schmerzen zur Verfügung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die gleichzeitige Verabreichung von einem analgetisch wirksamen Chinazolinon und einem zentral wirksamen Myotonolytikum sowohl zu einer verstärkten und vorteilhaften analgetischen als auch myotönolytischen Wirkung führt.
Insbesondere wurde gefunden, dass die gleichzeitige Verabreichung eines analgetisch wirksamen Chinazolinons und eines zentral wirksamen Myotonolytikums unerwarteterweise eine stärkere analgetische Wirkung als die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten (superadditiver Synergismus) ergibt. Ebenfalls überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verabreichung eines analgetisch wirksamen Chinazolinons die Wirkung eines gleichzeitig verabreichten zentral wirksamen Myotonolytikums potenziert, üeberdies wurde gefunden, dass z.B. beim Hund die gleichzeitige Verabreichung eines Chinazolinons und eines Myotonolytikums, wie oben angegeben, eine unerwartete und bedeutsame Erhöhung des Spiegels des Myotonolytikums im Blutplasma (Erhöhung der Bioverfügbarkeit) im Vergleich zur alleinigen Verabreichung des Myotonolytikums verursacht.
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Dementsprechend führt die gleichzeitige Verabreichung eines analgetisch wirksamen Chinazolinons und eines zentral wirksamen Myotonolytikums als auch die Verabreichung von pharmazeutischen Präparaten, die diese Komponenten als aktive Wirkstoffe in Kombination enthalten, zu einem besonderen und unvorhergesehenen Vorteil in der Erzeugung von Analgesie, z.B. in der Behandlung von Schmerzen und ebenfalls in der Behandlung von myotonischen Zuständen, z.B. in der Behandlung von Muskelspasmus und zur 'Muskelrelaxation. Der gleichzeitigen Verabreichung der genannten Komponenten wird ein besonderes Potential in der Behandlung von Zuständen,
die eine gleichzeitige analgetische und
myotonolytische Behandlung erfordern, beigemessen.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das als aktive Wirkstoffe
a) ein analgetisch wirksames'Chinazolinon. und
b) ein zentral wirksames Myotonolytikum enthält.
Es wird angenommen, dass von den in der vorliegenden Erfindung verwendeten analgetischen und myotonolytischen Komponenten andere pharmakologische Wirkungen bekannt sein mögen.
Geeignete analgetisch wirksame Chinazolinone sind Verbindungen der Formel I,
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— Q _
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worin
R1 für C1-5-Al]CyI, C3_6-Cycloalkyl, C-^-Alkyl substituiert durch C-g-Cycloalkyl, C,_r-Polyhaloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
entweder
Ry und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C,_--Alkyl, -Alkylthio oder -Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass nur einer der Substituenten R~ und R-. für Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl steht,
oder
Ry und R,. zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, und
R. einen Rest der Formel Q
bedeutet, worin Y, und Y„ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C, -.-Alkyl oder -Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten Y-. und Y? für Trif luorinethyl steht.
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Die Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen bekannt, z.B. aus den britischen Patentschriften Nrn. 1 248 430 und 1 379 677, den deutschen Offenlegungsschriften Nrn. 1 248 430 und 2 058 722. Sie besitzen analgetische und entzündungshemmende Wirkungen.
In einer Gruppe von Verbindungen der Formel I bedeutet R, C-c-Alkyl mit Ausnahme von tert. Alkyl, bei welchem das tert. Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoff atom gebunden ist, oder Allyl, Propargyl oder C3-^Cycloalkyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen Verbindungen,
worin
R, für Alkyl, insbesondere Isopropyl, steht, entweder
R„ Wasserstoff, Chlor, Alkyl, insbesondere Methyl, oder Alkoxy, insbesondere Methoxy, ganz besonders Alkyl, speziell 7-Alkyl, bedeutet, und
R^. für Wasserstoff steht,
oder
R„ und R-. zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, und
R. Phenyl oder Halogenphenyl, speziell Fluorphenyl und insbesondere 4-Fluorphenyl bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind:
i) l-isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH)-chinazolinon;
2) l-Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2(IH)-chinazolinon,
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3) l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinon;
4) l-Isopropyl^-phenyl-o^-methylendioxy-2 (lH)-chinazolinon;
5) l-Cyclopropylniethyl-4-phenyl-6-r.iethoxy-2 (lH)-chinazolinon und
6) 1- (2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(IH) chinazolinon.
Die Verbindung 1) ist besonders bevorzugt.
Als zentral wirksame Myotonolytika kommen Verbindungen der Formel II,
II
in Betracht,
worin
X für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe, η für 1 oder 2, und
R,' für Wasserstoff, Halogen, C,_.-Alkyl, C,_4-Alkoxy, C1_.-Alkylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy stehen, und
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der zv/ei benachbarte Kohlenstoff atome gemeinsam mit dem Benzolring hat und Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalt, zusammen mit dem kondensierten Benzolring, jedoch nicht für Benzo-2,1,3-thiadiazol steht,
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R„' und R ' an einen substituierbaren Ring A gebunden sind, wobei R~' an ein Ringkohlenstof fatoirt gebunden für Wasserstoff, Halogen, C, .-Alkyl, C,,-Alkoxy, C, .-Alkylthio, Tr if luormethyl oder Hydroxy steht, und R,,' an ein Ringstickstoffatom gebunden Wasserstoff oder C-.-Alkyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls A für [c] Pyrrol si^ht, dessen Stickstoffatom durch C, --Alkyl substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel II sind im allgemeinen bekannt, z.B. aus den deutschen Offenlegungsschriften Nrn. 2 800 062, 2 653 005 und 2 416 024. Die Verbindungen besitzen verschiedene pharmakologische Wirkungen, z.B. sind sie myotonolytisch wirksam.
In den Verbindungen der Formel II kann A beispielsweise [b] oder [c]Pyrrol, [d]Imidazol, [d]Pyrazol, [d]Triazol, [b] oder [c] Furan, [c] oder [d]Isoxazol, [d]0xazol, [cjFurazan, [b] oder [c]Thiophen, [c] oder [d]Isothiazol, [d]Thiazol, [d] (1,2,3-Thiadiazol) , [b] oder [c]Pyrrolin, [b] oder [c] Dihydrof uran oder [b] DS-hydrothiophen bedeuten. Vorzugsweise bedeutet A [b]Furan, [b]Thiophen, [d]0xazol oder [d]Triazol, insbesondere [b]Furan. Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Brom oder Chlor. Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio enthalten vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 2^ l Kohlenstoffatom. R,' bedeutet zweckmässigerweise nicht Hydroxy und steht insbesondere für Wasserstoff, Chlor oder Methyl. R,' steht vorzugsweise in ortho-Stellung zu dem Heterocyclylaminorest. R ' bedeutet vorzugsweise Alkyl, Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor. Der Heterocyclylaminorest steht vorzugsweise in Stellung 4 oder 7 des Ringsystems. Falls
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der Heterocyclylaminorest in Stellung 4 steht, dann befindet sich allfälliges R_' vorzugsweise in Stellung 3. Allfälliges R ' bedeutet vorzugsweise Alkyl, n steht vorzugsweise für 1.
Eine weitere Gruppe geeigneter zentral wirksamer Myo tonolytika umfasst Verbindungen der Formel III,
III
worin
Rl"' R2" und R3" unakhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, C, .-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkylthio, Nitro, Cyano oder Hydroxy bedeuten.
Die Verbindungen der Formel III sind im allgemeinen bekannt, z.B. aus dem belgischen Patent Nr. 84 4 532 und der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 636 309. Sie sind als Myotonolytika, Antitremor- und Antirigor-Mittel wirksam.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet Halogen vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III sind diejenigen, worin einer der Substituenten R-."/ R-," und R-." für Wasserstoff und insbesondere R_" für Viasserstoff stehen. Vorzugsweise hat einer der Substituenten R-i"/ R?" und R-j" eine andere Bedeutung als Wasserstoff. R," steht vorzugsweise für Chlor.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind Verbindungen der Formel IHa1
IHa
worin R,", R2" und R3 11 obige Bedeutungen besitzen. Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel IHa sind;
1) 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadiazol und
2) 5-Chlor-7-methyl-4- (2-imi'dazolin-2-ylamino) -2 ,1, 3-benzothiadiazol.
Die Verbindung 1) ist besonders bevorzugt.
Ein weiteres zentral wirksames Myotonolytikum ist /-Amino-ß-(p-chlorphenyl)-buttersäure, als Baclofen bekannt.
Das zentral v/irksame Myotonolytikum,. und insbesondere die Verbindungen der Formeln II und III sov;ie die JT-Amino-ß- (p-chlorphenyl) -buttersäure können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Salze, z.B. Säureadditionssalze, verwendet werden. Solche Salzformen sind bekannt und umfassen
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z.B. die Hydrochloride. Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze haben im allgemeinen grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit wie die entsprechenden freien Basen. Alle Mengenangaben für diese Verbindungen beziehen sich im Nachfolgenden auf die Menge der freien Base. Dasselbe gilt für die Gewichtsverhältnisse.
Besonders bevorzugt sind pharmazeutische Präparate, die
a) als analgetisch wirksames Chinazolinon, das 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon, und
b) als zentral wirksames Myotonolytikum, entweder 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol, oder ^-Amino-ß-(p-chlorphenyl)-buttersäure, enthalten.
Die erfindungsgemässen Präparate können in an sich bekannter Weise unter Verwendung üblicher gallenischer Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Präparate hergestellt werden, indem man die aktiven Wirkstoffe a) (analgetisch wirksames Chinazolinon) und b) (zentral wirksames Myotonolytikum) vermischt, üeberdies können ihnen übliche pharmazeutische Exzipienzien, wie Füllstoffe, Granuliermittel, Desintegrierungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Farbstoffe und Konservierungsmittel beigemischt werden.
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Die erfindungsgemässen Präparate liegen zweckmässigerweise in fester Form, z.B. als Tabletten, Pulver, Granulate und Kapseln oder als Suspensionen oder Emulsionen vor. Sie liegen vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor, insbesondere einer Einheitsdösis zur oralen Verabreichung. Diese Einheitsdosis kann die aktiven Wirkstoffe a) und b) getrennt einschliessen, z.B. in getrennten Schichten in einer Schicht- oder Manteltablette oder in Kapseln.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen aktiven Wirkstoff a) wie oben angegeben, mit einem aktiven Wirkstoff b), wie oben angegeben, formuliert und gegebenenfalls das Präparat in eine Einheitsdosis bringt.
Einen weiteren Aspekt der Erfindung stellt eine Packung oder Austeilervorrichtung dar, geeignet für die gleichzeitige B ere its tellurs η oder Verabreichung eines aktiven Wirkstoffes a) und eines aktiven Wirkstoffes b) wie oben angegeben, wobei diese aktiven Wirkstoffe in dieser Packung oder der Verteilervorrichtung getrennt sind. Zweckmässigerweise sind die aktiven Wirkstoffe a) und b) in der Packung oder der Verteilervorrichtung in getrennten Einheitsdosen enthalten. Die Packung oder 'ixe Verteilervorrichtung hat vorzugsweise Anleitungen für die gleichzeitige Verabreichung einer bestimmten Menge der aktiven Wirkstoffe a) und b). Die Anleitungen können z.B. direkt auf der Packung oder der Vorrichtung gedruckt sein.
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Wie bereits erwähnt, weist die Kombination eines a) analgetisch wirksamen Chinazolinons und b) eines zentral wirksamen Myotonolytikuris eine verstärkte analgetische Wirkung auf, die überraschenderweise beträchtlich über die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten hinausgeht. Diese Wirkung kann in Standard-Tests an Tieren gezeigt werden, z.B. im Adjuvans Arthritis-Schmerz-Test an der Ratte [A.W. Pircio et al., Europ. J. of Pharmacology _31, 207-215 (1975)]. Nach oraler Verabreichung einer Kombination eines Wirkstoffes a), wie z.B. l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-I-methyl-2(IH)-chinazolinon und eines Wirkstoffes b), wie z.B. 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol, in Dosen von 1,6 bis 4,9 mg/kg bzw. 2,7 bis 0,9 mg/kg kann dosisabhängiger Synergismus festgestellt werden.
Klinische Untersuchung der akuten analgetischen Wirksamkeit von oralen Einzeldosen weisen ebenfalls daraufhin, dass die Verabreichung der aktiven Wirkstoffe a) und b) in Kombination eine stärkere Wirkung als die der Einzelkomponente besitzt.
In einem solchen Test wurden Einheitsdosen, die
i) 1 mg eines zentral wirksamen Myotonolytikums, wie z.B. 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol,
ii) 25 mg und
iii) 100 mg eines analgetisch v/irksamen Chinazolinons, wie z.B. l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon und
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iv) 1 mg des Myotonolytikums und 25 mg des Chinazolinons
an 48 sonst gesunden Personen mit nicht durch Migräne verursachten Kopfschmerzen [meistens Muskelkontraktion (Spannungs-) Kopfschmerzen; einige mit kombinierten Vaskulär- und Spannungskopfschmerzen] in doppelblinder, randomisierter, teilweise cross-over Anordnung getestet. Personen mit klassischer Migräne, bekannter Medikamentenallergie, Störungen im Magendarm-Trakt, des kardiovaskulären, hepatischen"und renalen Systems, mit einer Vorgeschichte von Geschwüren oder Medikamentenabhängigkeit und diejenigen, die Analgetika, Sedativa oder andere psychotrope Mittel innerhalb der vorausgehenden 4 Stunden eingenommen haben, waren vom Test ausgeschlossen.
Jede Versuchsperson erhielt 2 der 4 identisch erscheinenden Testdosen (teilweise cross-over-Anordnung), und die Reihenfolge der Verabreichung war randomisiert. Nach Beginn der Kopfschmerzen von mittlerer oder starker, aber nicht milder oder unerträglciher Intensität, schluckten die Patienten mindestens eine Stunde nach dem Essen die erste Dosis. Die zweite Dosis wurde nicht vor 24 Stunden nach der ersten verabreicht.
Jede Versuchsperson klassifizierte ihre Scnmerzintensität mit Hilfe
i) einer verbalen Bewertungsskala und
ii) einer horizontalen Linie (visual analogue scale)
1, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung der Testdosis.
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Nebenwirkungen, die dem Test zugeschrieben werden konnten, wurden ebenfalls aufgenommen.
Die Bewertung der Analgesie, die mit Hilfe der Standardmethoden erfolgte, zeigt, dass die Dosis iv) enthaltend die Kombination der aktiven Wirkstoffe a) und b) eine bedeutend wirksamere Behandlung zur Folge hatte als die der Dosen i), ii) oder iii), die die Einzelkomponenten enthielten. Alle Behandlungen waren gut toleriert, die Häufigkeit von Nebenwirkungen war gering und randomisiert verteilt unter den vier Dosen.
Die verstärkte myotonolytische Wirkung der Kombination der aktiven Wirkstoffe a) und b) [z.B. l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon und 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol] im Vergleich mit der Wirkung des aktiven Wirkstoffs b) allein kann ebenfalls in Standard Tests an Tieren gezeigt werden. Beispielsweise im Thalamonal Rigor Test an der Ratte, in welchem die Wirksamkeit der vorher oral verabreichten Dosen in der Hemmung des Rigors, der durch 7,5 mg/kg i.p. Thalamonal induziert worden ist, objektiv durch geübte Beobachter mit Hilfe des Offner-Dynographen beurteilt wird. In diesem Test wird eine dosisabhängige Verstärkung der Wirkung, z.B. bei Dosen von 0,25 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffes b) wie oben genannt in Kombination mit dem Wirkstoff a) im Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 1:50 [b):a)] für die Kombination der Wirkstoffe festgestellt.
Die gleichzeitige Verabreichung der aktiven Wirkstoffe a) und b) ist dementsprechend geeignet zur Erzeugung von Analgesie, z.B. in der Behandlung von entzündli-
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chen und schmerzvollen Zuständen wie postoperativem Schmerz und Kopfschmerz, wie in der Behandlung von myotonischen Zuständen, z.B. in der Behandlung von Muskelspasmen und zur Muskelrelaxation.
Die gleichzeitige Verabreichung der aktiven Wirkstoffe a) und b) ist besonders angezeigt in der Behandlung von Schmerzzuständen, die mit Muskelspasmen und akuten schmerzvollen muskel-skeletalen Zuständen verbunden sind, z.B. in der Behandlung von Spannungs- oder Muskelkontraktionkopfschmerzen, postoperativem Schmerz und rheumatologischen Zuständen.
Einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt dementsprechend ein Verfahren zur Erzeugung von Analgesie und/oder Behandlung von myotonischen Zuständen dar, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man gleichzeitig wirksame Dosen der oben definierten aktiven Wirkstoffe a) und b) verabreicht. Vorzugsweise werden die Wirkstoffe a) und b) oral verabreicht.
Die für die obigen Anwendungen täglich zu verwendenden Dosen der aktiven Wirkstoffe a) und b) hängen natürlich von der Art des verwendeten analgetisch wirksamen Chinazolinons und des zentral v/irksamen Myotonolytikum, sowie von der Verabreichungs- und Behandlungsart ab. Im allgemeinen beträgt die täglich zu verabreichende Dosis des Analgetikums 40-9 0 % der für die analgetische Indikation vorgesehenen üblichen Tagesdosis. Für die myotonolytische Komponente beträgt die tägliche Dosis 20-90 % der für die myotonische Indikation vorgesehenen üblichen Tagesdosis.
Eine geeignete Tagesdosis des aktiven Wirkstoffes a) soll etwa 25 bis etwa 600 mg, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 400 mg betragen.
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Eine bevorzugte Tagesdosis des bevorzugten aktiven Wirkstoffes l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2 (iH)-chinazolinon beträgt etwa 25 bis 200 mg.
Zweckmässigerweise werden die aktiven Wirkstoffe in Retardform oder in Teilmengen 2-4 mal täglich in Mengen von z.B. 25, 50, 100 oder 200 mg des aktiven Wirkstoffes a), oder in einer Einzeldosis 1 mal täglich in Mengen von z.B. 25 oder 50 mg des aktiven Wirkstoffes a) verabreicht.
Das Gewichtsverhältnis des aktiven Wirkstoffes a) zum aktiven Wirkstoff b) liegt zwischen etwa 5:1 und etwa 100:1, vorzugsweise zwischen 25:1 und 100:1. Ein besonderes Gewichtsverhältnis für den bevorzugten aktiven Wirkstoff 1-Isopropy1-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon liegt zwischen etwa 10:1, vorzugsweise etwa 20:1, insbesondere etwa 25:1 und etwa 50:1. Ein anderes geeignetes Gewichtsverhältnis liegt zwischen etwa 10:1, vorzugsweise etwa 20:1 und etwa 30:1. Ganz besonders bevorzugt ist das Gewichtsverhältnis 25:1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1: Tablette zur oralen Verabreichung
Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, und sie können zur Behandlung von Schmerz- und/oder von Muskelspasmus 1 oder 2 mal täglich verwendet werden.
Zusammensetzung Gewicht (mg)
l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)
chinazolinon		 - 100,0
5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-
benzothiadiazol-hydrochlorid		 2,288
(=2,0 rag Base)
Polyoxväthylen-oolyoxypropylen-Polymere
(PluronidB>F68)~		 8,0
Maisstärke 20,0
Gelatine 12,0
Polyvinylpyrrolidon, quervernetzt 30,0
Lactose 65,712
Magnesiumstearat 2,0
240,0
Die Tabletten können gegebenenfalls eine Bruchrille haben, die eine Teilung ermöglicht.
Beispiel 2: Tablette zur oralen Verabreichung
Tabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen und können zur Behandlung von Schmerz und/oder Muskelspasmus 1 oder 2 mal täglich verwendet v/erden.
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Zusammensetzung
l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2 (IH)-chinazolinon
5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol-hydrochlorid
Weinsäure Hydroxypropylcellulose
Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-Polymere (Pluronic® F 68)
Na tr iuiticarboxymethy Is tärke Lactose wasserfrei Cellulose mikrokristallin Magnesiumstearat
Gewicht (rag) 100,0
2,288 (= 2,0 mg Base)
2,00 1,7 4,0
11,0 40,10 53,012 0,9
165,00 mg
15 Die Tabletten können gegebenenfalls eine Bruchrille haben, die eine Teilung ermöglicht.
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Claims (18)

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 500-5510 fa 7850 Lörrach Analgetische und myotonolytische Präparate Patentansprüche:
1. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als aktive Wirkstoffe
a) ein analgetisch wirksames Chinazolinon und
b) ein zentral wirksames Myotonolytikum.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend als aktiven Wirkstoff a) eine Verbindung der Formel I V?^.'*'",
worin
R1 für C1-5-AIlCyI, C^-Cycloalkyl, C1-4-AIlCyI substituiert durch C3-6-CyClOaIlCyI, C^-Polyhaloalkyl, Allyl oder Propargyl steht,
entweder
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R2 und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C, ,-Alkyl, -Alkylthio oder -Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe, dass nur einer der Substituenten R2 und R- für Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl steht,
oder
R~ und R, zusammen für 6,7-Methylendioxy stehen, und R4 einen Rest der Formel Q
-GC
Y2
bedeutet, worin Y. und Y2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C, -.-Alkyl oder -Alkoxy, oder Trifluormethyl bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten Y, und Y„ für Trifluormethyl steht.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, worin R, in der Formel I für C, ,--Alkyl mit Ausnahme von tert. Alkyl, bei welchem das tert. Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebunden ist, oder Allyl, Propargyl oder C_,--Cycloalkyl steht.
4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 3, enthaltend als aktiven Wirkstoff a) l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon.
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500-5510
5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 3, enthaltend als aktiven Wirkstoff a) l-Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2(IH)-chinazolinon.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 bis 5, enthaltend als aktiven Wirkstoff b) eine Verbindung der Formel II,
II
worin
X für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe,
η für 1 oder 2, und
R · für Wasserstoff, Halogen, C, 4~Alkyl, C1-4
C, 4~Alkylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy stehen, und
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus bedeutet, der
zwei benachbarte Kohlenstoffatome gemeinsam mit
dem Benzolring hat und Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, zusammen mit dem kondensierten
Benzolring, jedoch nicht für Benzo-2,1,3-thiadiazol steht,
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RI und R' an einen substituierbaren Ring A gebunden sind, wobei R ' an ein Ringkohlenstoffatom gebunden für Wasserstoff, Halogen, C, .-Alkyl, C,_,-Alkoxy, C, .-Alkylthio, Trifluormethyl oder Hydroxy steht, und R ' an ein Ringstickstoffatom gebunden Wasserstoff oder C, .-Alkyl bedeutet, mit der Massgabe,. dass, falls A für [c]Pyrrol steht, dessen Stickstoffatom durch C, ."Alkyl substituiert ist.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 bis 5, enthaltend als aktiven Wirkstoff b) eine Verbindung der Formel III,
III
worin
R2
und R-" unabhängig voneinander jeweils
Wasserstoff, Halogen, C-.-Alkyl, -Alkoxy oder -Alkylthio, Nitro, Cyano oder Hydroxy bedeuten.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, enthaltend als aktiven Wirkstoff b) eine Verbindung der Formel IHa,
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IHa
worin R1", R9" und R " die im Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 enthaltend als aktiven Wirkstoff b) 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol.
10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, enthaltend als aktiven Wirkstoff a) l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IH)-chinazolinon und als aktiven Wirkstoff b) 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazol.
11.« Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 bis 5, enthaltend als aktiven Wirkstoff b) ϊ~-Ατηΐηο-β- (pchlorphenyl) buttersäure.
12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis des aktiven Wirkstoffes a) zum aktiven Wirkstoff b) zwischen etwa 10:1 und etwa 50:1 liegt.
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13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen etwa 25:1 und etwa 50:1 liegt.
14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis etwa 25:1 beträgt.
15. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 bis in/einer Einheitsdosis.
16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15,
enthaltend etwa 25 bis 50 mg des aktiven Wirkstoffes a).
17. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die aktiven Wirkstoffe a) und b) miteinander und gegebenenfalls mit Trägerstoffen formuliert.
18. Verwendung der pharmazeutischen Präparate nach Anspruch 1 bis 16 zur Anwendung als Analgetikum.
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