HU183119B - Process for producing analgesic and tone-delivering compositions containing quinazoline derivatives and benzothiadiazol derivatives - Google Patents
Process for producing analgesic and tone-delivering compositions containing quinazoline derivatives and benzothiadiazol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU183119B HU183119B HU80834A HU83480A HU183119B HU 183119 B HU183119 B HU 183119B HU 80834 A HU80834 A HU 80834A HU 83480 A HU83480 A HU 83480A HU 183119 B HU183119 B HU 183119B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- analgesic
- derivatives
- quinazolinone
- muscle relaxant
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás kinazolin-származékot és benzotiadiazol-származékot tartalmazó fájdalomcsillapító és izomlazító hatású szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására.
A fájdalomcsillapító és izomlazító hatóanyagoknak többféle kombinációja ismert, amelyek különböző eredetű fájdalmak csillapítására alkalmasak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy fájdalomcsillapító kinazolinon-származékot és egy, a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származékot egyidejűleg adunk be, akkor a fájdalomcsillapító és izomlazító hatás is előnyösen növelhető.
Különösen azt állapítottuk meg, hogy a fájdalomcsillapító hatású ldnazolinon-származék és a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származék együttes beadása meglepő módon, a komponensek hatásának összegénél nagyobb fájdalomcsillapító hatást vált ki (szuperadditív szinergizmus). Azt is megállapítottuk, hogy meglepő módon a fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származék a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származék hatását fokozza. Megállapítottuk még azt is, hogy például kutyánál egy kinazolinon-származék és egy izomlazítószer fentieknek megfelelő együttes beadása a vérplazmában az izomlazítószer szintjét meglepő módon és jelentősen jobban növeli, mint amikor csak az izomlazító szert adjuk be.
így egy fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származék és egy, a központi idegrendszerre ható izomlazító benzotiadiazol-származék egyidejű beadása, illetve hatóanyagként ezeknek a vegyületeknek a kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények beadása, a fájdalomérzet hiányának előidézésénél, például fájdalomcsillapításnál, valamint az izommerev állapot, például izomgörcs kezelésénél vagy izomelernyesztéshez is különös, és előre nem látható előnyt jelent. Az említett komponensek egyidejű beadása különösen olyan esetekben hatásos, amelyekben a kezelésnél egyidejűleg fájdalomcsillapító és izomlazító hatás is szükséges.
A találmány tárgya tehát olyan új gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként (a) egy fájdalomcsillapító hatású, I általános képletű kinazolinon-származékot — X hidrogén- vagy fluoratom - és (b) egy, a központi idegrendszerre ható, izomlazító hatású II képletű 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)2,1,3-benzotiadiazolt tartalmaznak.
Feltételezzük, hogy a találmány tárgyát képező fájdalomcsillapító és a központi idegrendszerre ható izomlazítószernek más farmakológiai hatásai is ismertek lehetnek.
Az I általános képletű vegyületek és analógjaik a szakirodalomból ismertek, például az 1 248 430 és
379 677 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból és az 1 248 430 és 2 058 722 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratokból. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak.
Az I általános képletű vegyületek a következők: 1izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil-2( 1 H)-kinazolinon és l-izopropil-4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinon.
Az első vegyület különösen előnyös.
A II képletű vegyület a szakirodalomból ismert, például a 844 532 számú belga szabadalmi leírásból és a
636 309 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból. Ezek a vegyületek hatásos izomlazító-, valamint a fokozott izomtónust és a -remegést gátló szerek.
A központi idegrendszerre ható izomlazítószer szabad bázis alakjában vagy farmakológiailag elviselhető sók, például savaddíciós sók alakjában alkalmazható. Ezek a sók ismertek, ilyen például a hidroklorid. A farmakológiai szempontból elviselhető savaddíciós sók hatékonysága nagyságrendileg megegyezik a megfelelő szabad bázis hatékonyságával.
A vegyületeknek a továbbiakban megadott mennyiségi adatai a szabad bázis mennyiségére vonatkoznak. Ugyanez vonatkozik a súlyarányokra is.
Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek
a) egy fájdalomcsillapító hatású kinazolin-származékként l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinont és
b) egy, a központi idegrendszerre ható izomlazítószerként 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazolt tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ismert módon a szokásos galenikus módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy az a) aktív hatóanyagot (fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származékot) és a b) hatóanyagot (a központi idegrendszerre ható izomlazítószert) összekeverjük. Hozzákeverhetjük a szokásos gyógyászati segédanyagokat is, így töltőanyagokat, granulálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, szuszpendálóanyagokat, nedvesítőszereket, stabilizálószereket, festékanyagokat és tartósítószereket.
A találmány szerinti készítményeket célszerűen szilárd alakban, például tabletták, porok, granulátum vagy kapszulák alakjában, vagy szuszpenziók, illetve emulziók alakjában dolgozzuk fel. A találmány szerinti készítményeket célszerűen egységadagként készítjük el, különösen perorális adagolásra alkalmas egyszeri adagként. Az egységadagban az a) és b) aktív hatóanyagot elkülöníthetjük egymástól, például egy bevont vagy réteges tabletta rétegeiben vagy kapszulákban.
A találmány tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek lényege, hogy egy fenti a) pont szerinti hatóanyagot egy fenti b) pont szerinti hatóanyaggal együtt formulázunk, és adott esetben a készítményt egységnyi adaggá alakítjuk.
Már említettük, hogy egy a) pont szerinti, fájdalomcsillapító hatású kinazolinon-származék és egy b), a központi idegrendszerre ható izomlazítószer kombinációjának a várhatónál nagyobb a fájdalomcsillapító hatása, és meglepő módon felülmúlja az alkotórészek hatásának az összegét. A hatás szokásos kísérletekkel kimutatható, például patkányokon végzett, az ízületi gyulladást erősítő fájdalmat mérő teszt segítségével (adjuvans arthritis) [A. W. Pircio és társai, Europ. J. of Pharmacology 31, 207—215. (1975)]· Ha egy a) hatóanyag, például az 1izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon és egy b) hatóanyag, az 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)2,1,3-benzotiadiazol kombinációját 1,6-4,9 mg/kg, illetve 2,7-0,9 mg/kg adagokban perorálisan beadjuk, az adagtól függő szinergizmus tapasztalható.
A perorálisan beadott hatóanyag egyszeri adagjának akut fájdalomcsillapító hatékonyságának klinikai vizsgálatai is azt bizonyították, hogy az a) és a b) aktív ható-21
183 119 anyag kombinált beadásával jobb hatás érhető el, mint az alkotórészekkel külön-külön.
Egy ilyen vizsgálat során a következő egyszeri adagok:
I. 1 mg, a központi idegrendszerre ható izomlazítószer, 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazol,
II. 25 mg és
III. 100 mg fájdalomcsillapító hatású kinazolinonszármazék, például l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil2(lH)-kinazolinon, és
IV. 1 mg izomlazítószer és 25 mg kinazolinon-származék hatását 48, egyébként egészséges, nem migrén okozta fejfájásban (legtöbbször izomösszehúzódás és -feszítés okozta fejfájásban; egyes esetekben kombinált érgörcs és izomösszehúzódás okozta fejfájásban) szenvedő személy esetében vizsgáltuk kétszeresen vak, véletlenszerű, részben keresztező módszerrel. A vizsgálatból kizártuk azokat a személyeket, akik klasszikus migrénben, ismert gyógyszer-allergiában, a gyomor-bél traktus zavaraiban, szív- és érrendszeri, illetve máj- és vese-rendszeri megbetegedésben szenvedtek, korábban fekélyük volt vagy gyógyszerérzékenyek, valamint azokat is, akik a megelőző 4 óra alatt fájdalomcsillapító-, nyugtató- vagy más ideggyógyszert vettek be.
A 4 azonosnak tűnő vizsgálati adagból (részben keresztező-elosztás) minden kísérleti személy kettőt kapott, a beadás sorrendje véletlenszerű volt. A közepes vagy erős - de nem enyhe vagy elviselhetetlen intenzitású — fejfájás kezdete után a betegek evés után legalább egy órával bevették az első adagot. A második adagot legkorábban 24 órával az első adag bevétele után adtuk be.
A kísérleti személyek az érzett fájdalmak intenzitását
I. egy szóbeli értékelő-skála és
II. egy vízszintes vonal (visual analogue scale) segítségével osztályozták, a kísérleti adag beadása után 1,2, és 3 órával.
Feljegyeztük azokat a mellékhatásokat is, amelyek a vizsgálatnak tulajdoníthatók.
A fájdalomcsillapítás értékelése, amelyet ismert módszerekkel végeztünk, azt mutatja, hogy a IV. adag, amely az a) és b) aktív hatóanyag kombinációja, sokkal hatásosabb gyógykezelést hoz létre, mint az I., II., és III. adag, amelyek a komponenseket külön-külön tartalmazzák. A betegek valamennyi kezelést jól tűrték, mellékhatások ritkán fordultak elő, és a négyféle adagnál véletlenszerűen oszlottak meg.
Az a) és b) aktív hatóanyag [l-izopropil-4-(4-fluorfenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon és 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l ,3-benzotiadiazol] kombinációjának, a b) aktív hatóanyag egyedüli beadásával elérhető hatásánál jobb izomlazító hatása a standard állatkísérletekkel is kimutatható. Például a patkányokon végzett „Thalamonal Rigor” teszttel; ennél a vizsgálatnál 7,5 mg/kg ip. thalamonallal kiváltott, fokozott izomtónus gátlására előzőleg perorálisan beadott adagok hatékonyságát gyakorlott megfigyelők az Offner-dinográf segítségével értékelték ki. A vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy a hatóanyagok kombinációjának [például a b) hatóanyagból 0,25 mg/kg testsúlyú adag, az a) hatóanyaggal 1:10 és 1:50 közötti súlyarányban (b : a) kombinálva] hatékonysága az adagtól függően nő.
Tehát az a) és b) aktív hatóanyag egyidejű beadása fájdalomcsillapító hatású, például gyulladásos vagy fájdalmas állapotok kezelésénél, így az operáció utáni fájdalmak és fejfájás, így az izomfeszültséggel járó állapot kezelésénél, például izomgörcs kezelésénél, és izomelerrtyedés előidézésénél.
Az a) és b) hatóanyag egyidejű beadása különösen előnyös olyan fájdalmak kezelésénél, amelyek izomgörccsel és fájdalmas izom-csontváz elváltozással párosulnak, például az izomgörcs vagy izomösszehúzódás okozta fejfájások, operáció utáni fájdalmak és a reumás állapot kezelésére.
Az a) és b) hatóanyagot előnyösen perorálisan adjuk 'be.
Ennél a kezelésnél az a) és b) hatóanyag napi adagja természetesen függ az alkalmazott, hatásos kinazolinonszármazéktól és a központi idegrendszerre ható, izomlazítószertől, valamint a beadás és a kezelés módjától. A fájdalomcsillapítószer napi adagja általában a fájdalomcsillapító szerek javallatánál szokásos napi adag 40— 90 %-a. Az izomlazítószer napi adagja általában az izomlazítószerek javallatánál szokásos napi adag 20-90 %-a.
Az a) hatóanyag alkalmas napi adagja körülbelül 25— 600 mg, előnyösen körülbelül 25—400 mg.
Az előnyös aktív hatóanyag, az l-izopropil-4-(4fluo -fenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon előnyös napi adagja körülbelül 25—200 mg.
Az aktív hatóanyagokat célszerűen késleltető hatást biztosító készítményként vagy részletekben, naponta 2—4 alkalommal, például 25, 50, 100 vagy 200 mg a) akti'7 hatóanyagot tartalmazó adagokban vagy naponta egyszer, például 25 vagy 50 mg a) aktív hatóanyagot tartrimazó egyszeri adagban adjuk be.
Az előnyös aktív hatóanyag, az 1 -izopropil-4-(4-fluorfenil)-7-metil-2(lH)-kinazolinon esetében különösen előnyös súlyarány a 10: 1, előnyösen körülbelül 20:1, különösen körülbelül 25 : 1 és körülbelül 50 : 1 közötti súlyrrány. Alkalmas súlyarány a körülbelül 10 : 1 is, előnyösen körülbelül 20:1 és körülbelül 30: 1 közötti súlyrrány. Rendkívül előnyös a 25 : 1 súlyarány.
A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik.
7. példa
Tabletták perorális beadáshoz
A.z alábbi összetételű tabletták önmagukban ismert módon előállíthatók, és fájdalom és/vagy izomgörcs
| kezelésére naponta 1—2 alkalommal adhatók be. | |
| 1 tabletta összetétele: | súly (mg) |
| 1-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil2(lll)-kinazolinon | 100,0 |
| 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-2,l,3ben/.otiadiazol-hidroklorid (= 2,0 mg bázis) | 2,288 |
| poli Dxietilén-polioxipropilén-polimerek (PluronicR F68) | 8,00 |
| kukrricakeményítö | 20,00 |
| zselatin | 12,00 |
| polivinilpirrolidon (térhálósított) | 30,00 |
| tejcukor | 65,712 |
| magnéziumsztearát | 2,00 |
240,00
-3183 119
A tablettákon adott esetben horony lehet, amelynek mentén eltörhetők.
2. példa
Tabletták perorális alkalmazásra
Az alábbi összetételű tabletták önmagukban ismert módon előállíthatok és fájdalom és/vagy izomgörcs kezelésére naponta 1—2 alkalommal beadhatók.
| 1 tabletta összetétele: | súly (mg) |
| 1 -izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil2(lH)-kinazolinon | 100,00 |
| 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)2,1,3-benzotiadiazol-hidroklorid (= 2,0 mg bázis) | 2,288 |
| borkősav | 2,00 |
| hidroxipropilcellulóz | 1,70 |
| polioxietilén-polioxipropilén—polimerek (PluronicR F68) | 4,00 |
| nátriumkarboximetil-keményitő | 11,00 |
| tejcukor, vízmentes | 40,10 |
| cellulóz, mikrokristályos | 53,012 |
| magnéziumszteará t | 0,90 |
165,00 mg
A tablettákon adott esetben horony lehet, amelynek mentén eltörhetők.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény szinergetikus, hatását az l-izopropil-4-(4-fluor-fenil)-7-metil2(lH)-kinazolinon (A) és az 5-klór-4-(2:imidazolin-2-ilamino)-2,l,3-benzotiadiazol (B) kombinációjával végzett állatkísérletek eredményeivel mutatjuk be.
Fájdalomcsillapító hatás vizsgálata
A vizsgálatot 160-180 g-os hím OFA patkányokon végeztük. Az éterrel narkotizált patkányok bal hátsó mancsába intrakután injekcióban Mycobacterium smegmae (S 1043) paraffinolajjal készült 0,1 ml-nyi szuszpenzióját (0,6 mg Mycobact./0,l ml paraffinolaj) fecskendeztük. A beadás hatására a következő két vagy több nap alatt a jobb hátsó mancsban másodlagos ízületi gyulladás alakult ki. A fájdalomcsillapító hatékonyság vizsgálatát 16—18 nappal később végeztük.
Kontroll mérést végeztünk a vizsgálandó anyag beadása előtt 30 perccel a jobb hátsó mancs bokaízületét három ízben meghajlítva és a fájdalmi reakciók (vinnyogás) számát feljegyezve. Az érzéketlennek mutatkozott állatokat eltávolítottuk.
A fájdalmi reakciókat a vizsgálandó anyag perorális beadása után 1, 3 és 5 órával is meghatároztuk. A három hajlításból kettőre vagy háromra fájdalmi reakciót nem mutató állatoknál feltételeztük a fájdalomcsillapító hatás kialakulását. Az ED50 értékét a fájdalommentes állatok százalékos arányából határoztuk meg valószínűségi grafikon felhasználásával. A megbízhatósági határokat Lichtfield és Wilcoxon módszerével határoztuk meg. Az összes vizsgálatokat vakon végeztük, egy vizsgálati anyaghoz 5— 15 patkányt alkalmaztunk.
Szinergetikus hatás vizsgálata
A szinergizmus jelentkezésének vagy elmaradásának meghatározásához az előzőkben ismertetett fájdalomcsillapító hatás vizsgálatát hajtottuk végre, a fájdalom jelentkezését a vizsgálandó anyag beadása után három órával meghatározva. A vizsgálandó anyag két komponensét változó részarányban alkalmaztuk, rögzített adagban, amely az egyes komponensek előzőleg meghatározott ED5o értékén alapult. A hatás mértékét grafikusan ábrázoltuk. A vizsgálandó komponenseket perorálisan tragacanth szuszpenzióban adtuk be, egy-egy vizsgálathoz 5-15 állatot használtunk fel. A két komponenst az alábbi adagarányban adtuk be.
| Vizsgálat | A komponens ^^g | B komponens |
| 1. | 1 | 0 |
| 2. | 3/4 | 1/4 |
| 3. | 1/2 | 1/2 |
| 4. | 1/4 | 3/4 |
| 5. | 0 | 1 |
A komponensek kombinációjánál a szinergizmus létrejöttét vagy elmaradását a kapott eredmények grafikus ábrázolása révén határoztuk meg Scheler módszere („Grundlagen dér allgemeinen Pharmakologie”, Jéna, 1969) szerint. Három alapgörbe képezhető az 1. ábrán bemutatott diagramnak megfelelően; az x görbe potencírozást (azaz additív hatást meghaladó szinergizmust), az y görbe additív hatást és a z görbe antagonizmust jelent.
Az A és B hatóanyag együttes perorális beadása esetén 1,6-4,9 mg(kg, illetve 2,7-0,9 mg/kg adagban a vizsgálat szerint adagtól függő szinergizmus kialakulása bizonyítható.
Vizsgálati eredmények
Az egyes komponensekre megállapított EDSo érték
| (mg/kg, p.o.): Hatóanyag | EDso..... 1 2 | .órával a beadás után 3 |
| A | -18(-45%) 6,5 | 7,0 |
| B | — 1,8 3,6 | ~ 10 (-60%) |
-4183 119
A komponensek kombinációjának hatékonysága:
| Vizsgálat | A Komponens | B mg/kg (p-o.) | Aktivitás, % | ||
| Relatív adagolás | mg/kg (p.o.) | Relatív adagolás | |||
| 1. | 0 | — | 1 | 3,6 | 50 |
| 2. | 1/4 | 1,6 | 3/4 | 2,7 | 64 |
| 3. | 1/2 | 3,2 | 1/2 | 1,8 | 100 |
| 4. | 3/4 | 4,9 | 1/4 | 0,9 | 82 |
| 5. | 1 | 6,5 | 0 | - | 50 |
A hatás %-os értékeit a 2. ábrán grafikusan ábrázoltuk. A kapott görbe tökéletesen igazolja az A és B komponensek megadott arányú kombinációinak szinergetikus hatását Scheler előzőkben ismertetett elvének megfelelően.
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontEljárás fájdalomcsillapító és izomlazító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy I általános képletű 1 -izopropil-4-fenil-7-metil2i,lH)-kinazolinont — a képletben X hidrogén- vagy fluoratom - és (b) a II képletű 5-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)2,1,3-benzotiadiazolt 10: 1—50: 1 súlyarányban kombinálva a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH341179A CH640415A5 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Therapeutic preparations for the treatment of pain |
| CH340979 | 1979-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183119B true HU183119B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=25692937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80834A HU183119B (en) | 1979-04-10 | 1980-04-08 | Process for producing analgesic and tone-delivering compositions containing quinazoline derivatives and benzothiadiazol derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442084A (hu) |
| AR (1) | AR228255A1 (hu) |
| AU (1) | AU538643B2 (hu) |
| CA (1) | CA1147261A (hu) |
| DE (1) | DE3012837A1 (hu) |
| ES (1) | ES8105148A1 (hu) |
| FR (1) | FR2453648A1 (hu) |
| GB (1) | GB2047534B (hu) |
| HU (1) | HU183119B (hu) |
| IE (1) | IE49676B1 (hu) |
| IL (1) | IL59786A (hu) |
| IT (1) | IT1143133B (hu) |
| MY (1) | MY8500127A (hu) |
| NL (1) | NL8002041A (hu) |
| NZ (1) | NZ193379A (hu) |
| PH (1) | PH17681A (hu) |
| PT (1) | PT71066A (hu) |
| SE (1) | SE445708B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2499991A1 (fr) * | 1981-02-19 | 1982-08-20 | Sandoz Sa | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |
| GB8306473D0 (en) * | 1983-03-09 | 1983-04-13 | Sandoz Ltd | Analgesic preparations |
| GB2135884B (en) * | 1983-03-09 | 1986-09-17 | Sandoz Ltd | Analgesic preparations containing tizanidine and paracetamol |
| JPS608274A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤 |
| HUT47849A (en) * | 1986-11-03 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing new pharmaceutical with analgetic and hypertonicity-relaxing effect |
| DE3738844A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Merck Patent Gmbh | Analgetikum |
| US5039999A (en) * | 1990-06-26 | 1991-08-13 | Hewlett-Packard Company | Accumulator and pressure control for ink-ket pens |
| DE10146275A1 (de) * | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG16442A3 (bg) * | 1967-10-30 | 1972-11-20 | Max Denzer | Метод за получаване на нови о-изопропиламинобензофенони |
| CH569722A5 (hu) * | 1971-06-24 | 1975-11-28 | Sandoz Ag | |
| US3759920A (en) * | 1971-06-24 | 1973-09-18 | Sandoz Ag | Process for the preparation of 1-substituted-phenyl-2(1h)-quinazolinones |
| BE801898A (en) * | 1973-07-04 | 1974-01-04 | Merck Patent Gmbh | Insomnia treatment - with synergistic mixt of carisoprodol and methaqualone |
-
1980
- 1980-04-02 DE DE19803012837 patent/DE3012837A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-03 GB GB8011256A patent/GB2047534B/en not_active Expired
- 1980-04-08 NL NL8002041A patent/NL8002041A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-08 IT IT48364/80A patent/IT1143133B/it active
- 1980-04-08 SE SE8002642A patent/SE445708B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-08 AU AU57223/80A patent/AU538643B2/en not_active Ceased
- 1980-04-08 PT PT71066A patent/PT71066A/pt unknown
- 1980-04-08 HU HU80834A patent/HU183119B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 FR FR8007936A patent/FR2453648A1/fr active Granted
- 1980-04-09 IE IE724/80A patent/IE49676B1/en unknown
- 1980-04-09 CA CA000349456A patent/CA1147261A/en not_active Expired
- 1980-04-09 IL IL59786A patent/IL59786A/xx unknown
- 1980-04-09 NZ NZ193379A patent/NZ193379A/en unknown
- 1980-04-10 ES ES490453A patent/ES8105148A1/es not_active Expired
- 1980-04-10 PH PH23883A patent/PH17681A/en unknown
- 1980-04-10 AR AR280632A patent/AR228255A1/es active
-
1982
- 1982-08-11 US US06/407,153 patent/US4442084A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-12-30 MY MY127/85A patent/MY8500127A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59786A0 (en) | 1980-06-30 |
| DE3012837A1 (de) | 1980-10-30 |
| MY8500127A (en) | 1985-12-31 |
| US4442084A (en) | 1984-04-10 |
| SE445708B (sv) | 1986-07-14 |
| IL59786A (en) | 1984-02-29 |
| NZ193379A (en) | 1984-07-31 |
| PH17681A (en) | 1984-11-02 |
| IE800724L (en) | 1980-10-10 |
| ES490453A0 (es) | 1981-05-16 |
| SE8002642L (sv) | 1980-10-11 |
| FR2453648A1 (fr) | 1980-11-07 |
| AR228255A1 (es) | 1983-02-15 |
| AU5722380A (en) | 1980-10-16 |
| GB2047534B (en) | 1983-04-20 |
| NL8002041A (nl) | 1980-10-14 |
| IE49676B1 (en) | 1985-11-27 |
| ES8105148A1 (es) | 1981-05-16 |
| FR2453648B1 (hu) | 1983-06-24 |
| AU538643B2 (en) | 1984-08-23 |
| IT1143133B (it) | 1986-10-22 |
| IT8048364A0 (it) | 1980-04-08 |
| CA1147261A (en) | 1983-05-31 |
| GB2047534A (en) | 1980-12-03 |
| PT71066A (en) | 1980-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60022021T2 (de) | Zubereitungen enthaltend Apomorphin und Sildenafil und ihre Verwendung zur Behandlung von erektiler Dysfunktion | |
| DE60023518T3 (de) | Verwendung von ramipril zur prophylaxe von kongestivem herzversagen | |
| DE69610323T2 (de) | Sich schnell im munde auflösende zusammensetzungen für dopaminagonisten | |
| DE69713890T3 (de) | Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht | |
| AT390878B (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung unter einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden wirkstoffes | |
| JP2852043B2 (ja) | 安定化薬剤組成物 | |
| JPH07509456A (ja) | ２型糖尿病および肥満の治療および予防のための１，３−ジシクロプロピメチル−８−アミノ−キサンチンの使用 | |
| EP1558231A2 (en) | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders | |
| AU740875B2 (en) | Novel use of compounds for anti-pruritic activity | |
| US4282215A (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and acetylsalicylic acid, derivative or salt thereof | |
| HU183119B (en) | Process for producing analgesic and tone-delivering compositions containing quinazoline derivatives and benzothiadiazol derivatives | |
| JPH0157093B2 (hu) | ||
| DE69003213T2 (de) | Imidazol-Derivate als Histamin-H3-Agonisten. | |
| US4466960A (en) | Analgesic-diuretic compositions | |
| DE3390116T1 (de) | Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetisch und antiinflammatorische Mittel und Verfahren für ihre Verwendung | |
| JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| DE3517820A1 (de) | Pharmazeutische praeparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver wirkung | |
| DE69132782T2 (de) | Verwendung von angiotensin-ii-antagonisten in der behandlung der linken ventrikulären hypertrophie | |
| US7683090B2 (en) | Treating agent for irritable bowel syndrome | |
| US4407805A (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac | |
| US4017614A (en) | Compositions for the relief of migraine | |
| US4312879A (en) | Clonidine and lofexidine as antidiarrheal agents | |
| DE3779991T2 (de) | Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen. | |
| JPS615017A (ja) | 抗潰瘍組成物 | |
| DE4001496C2 (de) | Niedrig dosierte Zusammensetzung enthaltend Benazepril und Hydrochlorthiazid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |