JPH05509293A - 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不整脈および発作の治療における５ーＨＴ４受容体拮抗剤の使用本発明は医学治 療、特に、ヒト心房性不整脈の治療および予防ならびに発作の予防の新規な方法 に関する。

中枢神経系および胃腸系の５−ＨＴ、受容体の作用を拮抗する化合物が当該分野 において知られている（例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フデーマコ ロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）　、　１４６　（１９８８）　、　１８７−８８、ナウニンーシュミーデベル グス・デーカイブス・オブ・フデーマコロノー（Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓｃｈｍｉｅ ｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　（１９８９）　 ３４０　：　４０３−４１０、およびプリティッンユ・ジャーナル・オブ・フデ ーマコロンー（Ｂｒ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　 ９６　：　２４７ｐ、１９８９参照）。

加えて、ＣＮＳ中に存在することが知られているものに類似する５−ＨＴ受容体 がヒト心房中で同定された［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・フデーマコロ ンー、９８．６６４ｐ、（１９８９）およびプリティッノユ・ジャーナル・オブ ・フデーマコロジー、１００．８７９−８８５　（１９９０）コ。心房中にある これらの“５−ＨＴ４一様“受容体を、以下、心臓５−ＨＴ４受容体という。

しかし、これらの開示にもかかわらず、心臓５−ＨＴ、受容体を遮断する化合物 の臨床的有用性の可能性については何ら示されていない。

今回、（３−α−トロパニル）−１Ｈ〜インダゾール−３−カルボン酸エステル 化合物が心臓５−ＨＴイ受容体を拮抗することが判明し、その結果、該化合物は 心房性不整脈の治療において有用であると考えられる。

したがって、本発明はヒト心房性不整脈の治療における心臓５−ＨＴ、受容体拮 抗剤の使用を提供するものである。

心臓性不整脈は症候性脳塞栓症と関連している。脳塞栓症は虚血性発作の最も一 般的な原因であり、心臓が塞栓物質の最も一般的な供給源である。特に関心のあ ることは、心房性細動を伴う塞栓症の度数である（ハリソンズ・ブリンシブルズ ・オブ・インターナル・メディスン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’　ｓ　Ｐｒ１ｎｃｉｐ ｌｅｓ　ｏｆ　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）　、第１１版）。６０歳 以上のヒトの９％までは、心房性細動を有している（シルカ（Ｓ　１ｒｎａ）ら 、１９９０．　ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）　２１　：１４−２２）。リウマチ 性心臓弁膜症と連合した心房性細動は１７７倍増発作の危険性を伴い、それに対 してリウマチ性心臓弁膜症と連合していない慢性心房性細動は５倍増の発作の危 険性を伴う。心房性細動および心房性障害のような心房静止を促進する不整脈だ けが、脳および全身性塞栓症を引き起こす。そこで、さらに、心房性細動および ５−ＨＴと関連する他の心房性不整脈を予防する特定の心臓５−ＨＴ４受容体拮 抗剤も、発作の発生を減少させると予想される。

すなわち、本発明は、さらなる態様において、発作の発生を減少させる５−ＨＴ ４受容体拮抗剤の使用を提供するものである。

前記したように、（３−α−トロバニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン 酸エステル化合物が心臓５−）ＩＴ４受容体拮抗剤であることが判明し、前記の ような症状の治療において有用であると考えられる。

治療では、心臓５　ＨＴ４受容体拮抗剤を、通常、標準医薬組成物に処方する。

したがって、本発明は、心臓５−ＨＴ４受容体拮抗剤を医薬上許容される担体と 組み合わせてなる医薬組成物を提供するものである。該組成物は、製薬分野にお いてよく知られた方法により製造することができ、例えば、経口投与した場合に 活性である化合物を、液体、例えば、ンロツブ、懸濁液またはエマルジョンとし て、錠剤、カプセルおよびロゼンンとして処方することができる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（頚）、例えば、エタノール、グリセリン 、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または水中、該化合物また は医薬上許容される塩と沈澱防止剤、防腐剤、フレーバー剤または着色剤との懸 濁液または溶液からなる。

錠剤組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられる、いずれかの適当な医薬 担体（類）を用いて製造することができる。このような担体の例は、ステアリン 酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含す る。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造することができる。

例えば、活性成分含有のベレットは、標準担体を用い、ついでハードゼラチンカ プセルに充填して製造することができ：別法として、分散液または懸濁液を、い ずれか適当な医薬担体（類）、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまた は油を用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに 充填することができる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば 、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ゴマ 油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法と して、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元することができ る。

好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、遊離塩基で換算して１〜２５０ｍｇ（ 非経口投与の場合、好ましくは、０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（１）の化 合物またはその医薬上許容される塩を含有する。成人患者用の一日の投与レジメ は、例えば、遊離塩基で換算して１ｍｇと５００ｍｇの間、好ましくは、１ｍｇ と２ＳＯｍｇの間の経口用量、または領１ｍｇと１００ｍｇ、好ましくは、０゜ １ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下または筋肉内用量の式（Ｉ）の化合物また はその医薬上許容される塩であって、該化合物を一日に１〜４回投与することか らなる。適当には、該化合物を連続治療の期間、例えば、１週間以上投与する。

データ （３−α〜トロパニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エステルは、Ｅ Ｐ−２００４４４−Ａに記載の方法により製造することができる。

小ブタの自発的に鼓動している心房のスクリーン方法　（エイ・ジエイ・カラマ ン（Ａ、　Ｊ、Ｋａｕｍａｎｎ）　、１９９０．ナウニンーンユミーデベルグス ・デーカイブス・オブ・フ７−マコロノー　３４２．６１９−６２２参＠）。

いずれかの性別の２〜５日齢の子ブタをその土地の農家から取得した。通常、２ 匹の子ブタを同じ厩肥から得た。該子ブタをノ１０セイン（ｈａｌｏｔｈｅｎｅ ）で麻酔し、その心臓を速やかに摘出し、９５％０２および５％ＣＯ２で平衡に した、ガラス中の１２０　（ｍＭ）Ｎａ”、５Ｋ”、２．２５　Ｃａ２″、０． ５Ｍｇ”、９８５Ｃド、０．５ＳＯ，２−１３４ＨＣ０３−１ＩＨＰＯ４２−１ ０，０４ＥＤＴＡ、脱イオン処理し、２回蒸留した水を含有する加温溶液で血液 がな（なるまで洗浄した。

加温溶液中て右心房を切開した後、該組織を、１５　（ｍＭ）Ｎａ−１５フマル 酸塩、５ピルビン酸塩、５Ｌ−グルタミン酸塩、１０グルコースを捕捉した前記 の溶液を含有する５０ｍ］浴を備えた装置に据え付けた。実験は３７℃にて実施 した。陽性度特性効果の研究では、自発的に鼓動している右心房を、張力の発達 の測定にちょうど足りる静止張力で吊り下げた（それにより、洞房結節を伸張す ることて誘発される頻脈を回避した、ブリンクス（Ｂｌｉｎｋｓ）　、１９５６ ．アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｐｈｙ ｓｉｏｌ、）　１８６．　２９９−３０３）。該組織を、ステンレススチール製 のワイヤーによりスウエマ（Ｓｗｅｍａ）　５Ｇ４−４５ひずみゲージ変換器に 取り付け、ワタナベ・ポリグラフ（Ｗａｔａｎａｂｅ　ｐｏｌｙｇｒａｐｈ）に て応力を記録した。

ノルアドレナリンの放出による二次的β−アドレノセプター介在効果をできるだ け回避するために、すべての実験は、４００ｎＭ（±）−プロプラノロール（（ ±）−プロプラノロールについて約１００ＸＫ、）の存在下で実施した。５−Ｈ Ｔの組織捕捉を減少させるに、すべての実験を６μＭコカインの存在下で実施し た。コカインはヒト心房での５−ＨＴの効果を強化させる［カラマン（Ｋａｕｍ ａｎｎ）ら、ブリティッンユ・ジャーナル・オブ・フデーマコロシー（ＢｒＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　１００．　８７９−８８５．　（１９９０）　］　。

５−ＨＴの酸化を減少させるに、生理溶液および５−ＨＴのすべての希釈液は０ ．２ｍＭアスコルビン酸塩を含有した。

単一の累積１度−効果曲線を、５−ＨＴまたは他の作動剤を、１／２１ｏｇ単位 の工程で濃度全体を増加させる量にて浴中に逐次添加することにより測定した。

各効果が平衡に達するに十分な時間を与えた。飽和濃度の（−）−イソプレナリ ン（０，２ｍＭ）を投与することにより実験を終了した。拮抗剤と一緒にインキ ュベートする時間は、作動剤に関する濃度−効果曲線を測定する少なくとも１時 間前記のスクリーンにおいて、多数の公知作動剤の効力は、ヒト心房について公 表されている効力と同様であることがわかった［カラマンら、プリテイッンユ・ ジャーナル・オブ・フデーマコロン−１００，８７９−８８５，（１９９０）］ 。

これらの結果は、ブタ洞房結節の５−ＨＴ受容体とヒト右心房付属物の５〜ＨＴ 受容体が同一であるという仮説と一致する。

表１に示す予備スクリーンの結果は、（３−α−トロバニル）−１Ｈ−インダゾ ール−３−カルボン酸エステルが心臓５−ＨＴ４受容体の競合的拮抗剤であるこ とを示している。

虹 右心房調製物における拮抗剤の遮断効力の比較ブタ（ｒａｔｅ）　ヒト（ｆｏｒ ｃｅ）ｐＫ　ｎ　ｐＫ　ｎ （３−α−トロバニル）−１Ｈ−インタ　７．１　６　ＮＤ　−ゾール−３−カ ルボン酸エステル グラニセトロン　非効果的　３　非効果的　２（ＥＰ−２００４４４−Ａ）　（ １ＨＭ）　（２０μＭ）ｐＫ　＝　−１ｏｇＭ平衡解離常数 ＮＤ　＝　測定せず ｎ　＝　個々の数 要　約　書 心房性不整脈の治療での、および発作の発生を減少させる心臓５−ＨＴ、受容体 拮抗剤の使用。

国際調査報告 Ｆｙｍｐｅ？ｎ５ＡｎＩＱｌ私叩９−昨−−一１１１一式１ｕ１１．阿−＋２＠ αＶ１国際調査報告

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．心房性不整脈の治療にて用いる心臓５−ＨＴ４受容体拮抗剤。
2. ２．発作の発生を減少させるのに用いる心臓５−ＨＴ４受容体拮抗剤。
3. ３．５−ＨＴ４受容体拮抗剤が（３−α−トロパエル）−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボン酸エステルである請求項１または２記載の使用。