JPH01216929A - 徐脈及び徐脈性不整脈の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物（±）−１−（４−（エチル（２−（
４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕
−１−オキソブチル）　−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−４−ピ
ペリジンカルボキサミド（Ｉ）及び（＋）−１−（４−
（エチル（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル〕アミン〕−１−オキソブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−４−ピペリジンカルボキサミド（ｎ）並びに無機
または有機の酸とのこれらの生理学的に許容され得る塩
を含有する徐脈及び徐脈性不整脈の治療剤に関する。

欧州特許出願第８５２０１３９４　、５号（公開第０１
７７０７８号）明細書には、ムスカリン受容体拮抗薬で
、特効的な鎮痙性を有し、そのために胃腸管の痙彎の治
療に有利に用いることができる化合物が開示されている
。

本発明者らは、上記特許明細書に含まれる化合物、即ち
、 １、　　（±）−１−（４−（エチルＣ２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカル
ボキサミド及び ｎ、　　（＋）−１−（４−（エチル（２−（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オ
キソブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカル
ボキサミド 並びに無機または有機の酸とのこれらの生理学的に許容
され得る塩が、意外にも、徐脈及び徐脈性不整脈の治療
のための迷走神経ペースメーカーとして用いられること
が可能であるような、全く別の薬理学的性質をも有して
いることを見出した。

上記化合物■及び■は、心臓のムスカリン受容体に著し
い選択性を示すことが見出されている。心拍数への所望
の効果と望ましくない抗コリン作働性の効果との間の実
質的な差異によって、化合物！及び■は、容認できない
副作用を生じることなく、様々の種類の徐脈及び徐脈性
不整脈の治療のための迷走神経のペースメーカーとして
用いられることが可能となる。

抗コリン作働性成分を有する治療剤の使用で出現する一
方における顧脈作用と他方における瞳孔径並びに涙、唾
液及び胃酸の分泌への望ましくない作用との間の好まし
い関係は、これら物質の治療上の使用において、特に重
要である。

下記の試験は、本発明の化合物がこの種の良好な関係を
示すことを明らかにするものである。

Ａ、ムスカリン受容体への結合の考察 ＩＣｓ。のインビトロの測 器官は、体重１８０〜２２０ｇの誰のＳｐｒａｑｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットのものを使用した。心臓、顎下腺及
び大脳皮質を摘出後、他の全ての操作を氷冷のＨｅｐｅ
ｓ　ＨＣ＃緩衝液（ｐＨ７，４；　　ＮａＣ１１００ミ
リモル、ＭｇＣ１ｚｌＯミリモル）中で行なった。全心
臓をハサミで切り刻んだ。全ての器官をその後ボッター
（Ｐｏｔｔｅｒ）装置により均質化した。

結合試験のために、均質化された器官を下記のように希
釈した。

全心ｌＩ！１１　：４００ 大脳皮質　　　　　　１：３０００ 顎下腺　　　　１：４００ 均質化された器官を、放射性リガンドの一定濃度下にお
いて、及び非放射性の試験化合物の一連の濃度下におい
て、３０℃でエッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）の
遠心機を用いてインキュベートした。インキュベートは
、４５分間続けた。用いた放射性リガンドは、０．３ナ
ノモルの３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミン（Ｈ−ＮＭＳ）
である。インキュベートは、水冷の緩衝液の添加により
終了し、次いで真空濾過した。フィルターを冷緩衝液に
よりすすぎ、次いでその放射能を測定した。それは’Ｈ
−ＮＭＳの特異的及び非特異的結合の合計を示す。非特
異的結合の比率は、キヌクリジニルベンジレート１ミク
ロモルの存在下で結合する放射能として定義される。各
測定を４回行なった。非標識の試験化合物のＩＣＳ。値
をグラフより求めた。

それらは種々の器官におけるムスカリン受容体への３Ｈ
−ＮＭＳの特異的結合が５０％に阻害されるような試験
化合物の濃度を示す。結果を表１に示す。

Ｂ、抗ｌ、スカリン作用の機能的選択性抗ムスカリン性
を有する物質は、外来的に提供される作用薬またはコリ
ン作動性神経末端から放出されるアセチルコリンの作用
を阻害する。以下、心臓選択性抗ムスカリン剤の検出に
適したインビボの方法について説明する。

用いられる方法の目的は、抗ムスカリン作用の選択性を
確認することにある。

試験物質の投与から５分後に、アセチルコリン１０マイ
クログラム／　ｋｇを麻酔されたモルモットの静脈内及
び動脈内に同時に注射した。心拍数を体外由来の心電図
（Ｅ　ＣＧ）により直接記録し、Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏ
βｌｅｒによる呼気抵抗及び露出した膀胱の収縮も記録
した。調査中の器官におけるアセチルコリン活性の阻害
を測定するために、用量／活性曲線を記録し、それから
−１ｏｇＥＤｓ。値を決定した。結果は、下記表２に示
す。

上記の説明のように試験された化合物は、以下のもので
ある。

Ａ＝（±）−１−（４−（エチル（２−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル〕−アミノ〕−１−オキ
ソブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボ
キサミド及び Ｂ＝ニアトロピ ン容体結合試験ＩＣ３゜ＣｎＭＥ川〕 化用物　　　皮質　　　心臓　　　顎下腺Ａ　　　　　
　５０　　　１０　　　３００Ｂ　　　　　　２　　　
４　　　　４ 上記表１中のデータより、新規化合物は、異なる組織に
おけるムスカリン受容体を区別することが示される。こ
れは、試験化合物を大脳皮質から得た標本と比較して心
臓から得た標本を調査した場合に、ＩＣ５゜値が実質的
により低いことから明らかである。しかし結合データは
特に、上記化合物を流泡を制限することが期待できない
ような投与量で与えることによって、心拍数が増加する
ことを示している。

表−２ モルモットにおける膀胱、気管支及び 心拍数へのアセチルコリン活性の阻害 猜−過一一−−−−−一一−−一−−−−−−ｍ−−１
ｏｇ　ＥＤｓｏ　（ｍｏｌｋｇ−’）化合物　　　心臓
　　　気管支　　膀胱Ａ　　　　　７．１９　　６．８
３　　６．２９表２中の薬理学的データは、心臓と膀胱
平滑筋との間の驚くべき大きな差異をしている。

薬学的な使用のために、化合物■及び■は、公知の方法
によって、慣用の薬学的処方物、例えば溶液、土用、錠
剤、コーティング錠、カプセルまたは漫剤中に混入する
ことができる。１日当りの投与量は、−数的には、０．
０２〜５ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．０２〜
２．５ｔａｇ／ｋｇ体重であり、特に好ましくは０．０
５〜１．　Ｏｔａｇ／　ｋｇ体重であり、場合により、
数回、好ましくは１〜３回の投与回数に分けて投与して
、所望の結果を得ることができる。

化合物Ｉ及び■の製法については、欧州特許出願第８５
２０１３９４．５号（公開第０１７７０７８号）明細書
に記載されている。

以下、実施例により、いくつかの薬学的投与形態物の処
方について説明する。

実施例　ｌ （±）−１−Ｃ４−（エチル［２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１〜オキソブチ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミ
ド２０．０ｍを４　する組成（１錠中） 活性化合物　　　　　　　　　　２０．０ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　１５２．０ｍｇジャガイモデンプ
ン　　　　　　６５．０ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　２．０ｍｇ２３９．０ｍｇ 製造方法 加熱により、ジャガイモデンプンから１０％の粘漿液を
調製した。活性化合物、ラクトース及び残りのジャガイ
モデンプンを一緒に混合し、次いで上記粘漿液とともに
１．５ｎ＋ａ＋メツシユの篩を通過させて顆粒化した。

得られた顆粒を４５℃で乾燥させ、同じ篩を再び通過さ
せ、ステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで圧縮し
て、錠剤の形態とした。

錠剤の重量：２３９ｍｇ パンチ　　：　　　９ｍｇ 実施例　２ （±）−１−［４−（エチル［２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミ
ド２０．０＋ｎｇを含有するコーティング錠 実施例１によって得られた錠剤を公知の方法により、実
質的に糖及びクルクからなるコーティング剤を用いてコ
ーティングした。得られたコーティング錠を密ロウによ
りつや出しした。

コーティング錠の重Ｍ：３００ｍｇ 実施例　３ （±）−１−（４−［エチル（２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソブチ
ル）　−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキ
サミド４．０ｍｇを含有するアンプル 組成（１アンプル中） 活性化合物　　　　　　　４．０　ｍｇ塩化ナトリウム
　　　　　８．０　ｍｇ蒸留水　　　　　　　　　１ｒ
ｎ！！となるまで製造方法 活性化合物と塩化す）　ＩＪウムを、蒸留水中に溶解し
、次いで特定した容量となるように調整した。

溶液を滅菌濾過し、次いで１ｒｎｉ！のアンプル中に移
した。

滅菌：１２０℃で２０分間 実施例　４ （±”）−１−［４−［：エチル［：２−　（４−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ〕−１−オ
キソブチル：ｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカ
ルボキサミド２０ｍｇを含有する串刺組成（１坐剤中） 活性化合物　　　　　　　　　　２０．０　ｍｇ坐串刺
剤 （例えばＷｉｔｅｐｓｏｌ　　Ｗ　４５　”’　　１６
９０．０　ｍｇ１７１０．０　ｍｇ 製造方法 微粉砕された活性化合物を予め４０’Ｃに冷却された溶
融串刺基剤中に懸濁した。この原料を３７℃において、
わずかに冷却された串刺型へ注ぎ入れた。

串刺の重量：１．７１ｇ 実施例　５ （±）−１−Ｃ４−［エチル［２−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−才キツブチ
ル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミ
ドを含有する満開組成（満開溶液１００ｍ１中） メチルｐ　−ヒドロキシベンゾニー）　　　　　　０．
０３５　　ｇプロ　ピルｐ　−ヒドロキシベンゾエート
　　　０．０１５　　ｇアニス果実油　　　　　　　０
．０５　　ｇメントール　　　　　　　０．０６　　ｇ
純エタノール　　　　　　　１０．０　　ｇ活性化合物
　　　　　　　　０．８ｇ ナトリウムシクラメート　　１．０　　ｇグリセロール
　　　　　　１５．０　　ｇ蒸留水　　　　　　　　　
１００．０ｍ！！となるまで製造方法 活性化合物及びす）　Ｕラムシクラメートを人的７０−
中に溶解し、次いでグリセロールを加えた。ｐ−ヒドロ
キシベンゾエート、アニス果実油及びメントールをエタ
ノール中に溶解し、この溶液を撹拌しながら上記水性溶
液へ加えた。最後に、この溶液を水で１００ｍ１ｉ！と
なるように調整し、次いで濾過して、いずれの懸濁した
粒子をも除去した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（±）−１−〔４−〔エチル〔２−（４−メトキシ
   フェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ
   ブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキ
   サミド及び（＋）−１−〔４−〔エチル〔２−（４−メ
   トキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−
   オキソブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカ
   ルボキサミドまたは、無機もしくは有機の酸とのこれら
   の化合物の生理学的に許容され得る塩からなる徐脈及び
   徐脈性不整脈の治療剤。 ２）（±）−１−〔４−〔エチル〔２−（４−メトキシ
   フェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−オキソ
   ブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキ
   サミド及び（＋）−１−〔４−〔エチル〔２−（４−メ
   トキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−１−
   オキソブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカ
   ルボキサミドまたは、無機もしくは有機の酸とのこれら
   の化合物の生理学的に許容され得る塩からなる徐脈及び
   徐脈性不整脈治療用の薬学的組成物。