JP2002538102A - 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する無呼吸および無呼吸障害の治療方法 - Google Patents

光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する無呼吸および無呼吸障害の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、実質的にS(-)立体異性体を含まない治療上有効な量のR(+)オンダンセトロン、もしくは製薬上許容されるその塩を使用する、無呼吸および無呼吸障害、またはその症状を治療、処置あるいは予防する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】１．発明の分野 本発明は、無呼吸、無呼吸障害もしくはその症状を治療、処置または予防する
方法に関する。
【０００２】２．発明の背景 無呼吸は、「Sedman's Medical Dictionary,26th Edition,Williams and Wilk
ins(1995)」に、呼吸がないこととして定義されている。無呼吸に関連する多く
の疾患があり、これらは断絶性呼吸により特徴付けられ、血中および脳内の酸素
量が減少し、二酸化炭素量が増加するほどの長時間、ヒトが呼吸を停止するもの
である。各タイプの無呼吸には、典型的には少なくとも10秒間の鼻または口から
の気流が無いことを含む。
【０００３】 以下の：中枢性無呼吸(延髄性抑制に起因し、呼吸運動が阻害される)、嚥下性
無呼吸(嚥下中の呼吸阻害である)、閉塞性または末梢性無呼吸(気道の閉塞また
は不適切な呼吸筋運動のいずれかである)、睡眠時無呼吸(睡眠中の中枢性または
閉塞性無呼吸である)、ならびに睡眠誘発性無呼吸(睡眠中の呼吸中枢による適切
な呼吸の刺激の低下に起因する)を含む多数の無呼吸障害が存在する。
【０００４】 閉塞性無呼吸は通常肥満男性に発症し、女性でははるかに少ない。肥満は、お
そらく体内組織の老化およびその他の素因と関連して、上気道の狭窄をもたらす
。喫煙、過剰のアルコールの摂取、および気腫などの肺疾患は、閉塞性無呼吸の
発症の危険を増大させる。
【０００５】 睡眠時無呼吸を患う人にとって、禁煙、過度のアルコール摂取の回避、および
減量が、通常、この疾患を治療するための最初の行動ステップである。いびきの
ひどい人および睡眠中にしばしば息苦しくなる人は、無呼吸を防止または回避す
るために、トランキライザー、睡眠補助剤およびその他の鎮静剤を服用すべきで
ない。
【０００６】 睡眠時無呼吸は最も一般的な無呼吸の形態の１つである。ごくまれに、重症睡
眠時無呼吸患者に、首から気管内への永久開口部を形成する外科手術として、気
管開口術の必要がある場合がある。ときには、上気道を広げてこの問題を緩和す
るために、その他の外科手術を実施する。しかし、こうした極端な手段が必要な
ことはまれであり、決して望ましいことではない。
【０００７】 無呼吸は治療薬などの非侵襲性の手段、すなわち患者に治療薬を投与すること
によって、治療することもできる。米国特許第5,075,290号には、睡眠中にヌク
レオシド取り込みブロッカー、ジピリダモールを投与することによる、閉塞性睡
眠時無呼吸およびいびきなどの随伴する症状の医学的治療法が開示されている。
米国特許第5,502,067号および第5,407,953号には、ピロカルピン(pilocarpine)
化合物の投与による、ヒト患者の睡眠時無呼吸、精神機能減退およびいびきを治
療する方法が開示されている。米国特許第5,422,374号には、ユビデカレノン(ub
idecarenone)の患者への投与による、睡眠時無呼吸を治療する方法が開示されて
いる。米国特許第5,356,934号には、睡眠時無呼吸を治療するために、(R)-フル
オキセチン(fluoxetine)を使用する方法が開示されている。
【０００８】 オンダンセトロンはRおよびS鏡像異性体の1：1ラセミ体混合物としてのみ市販
されている、公知の制吐薬である。通常は塩酸塩として投与されるが、これは5-
ヒドロキシトリプタミン（5-HTまたはセロトニン）受容体、サブタイプ5-HT3の
アンタゴニストである。長年にわたって、セロトニンの役割が種々の症状に幅広
く関係しているとされてきた。例えば、Phillis,J.W.,The Pharmacology of Syn
apses, Pergamon Press,Monograph,43(1970)；Frazer,A.ら、Annual Rev.of Pha
rmacology and Therapeutics, 30:307-348(1990)を参照されたい。人体中のセロ
トニンの産生および貯蔵部位の特定、ならびにセロトニン受容体の分布に研究の
注目することによって、これらの部位と各種の疾病の段階および症状との関連が
決定された。
【０００９】 化合物、オンダンセトロンに関する大部分の研究は、化学療法および放射線療
法で誘発される嘔吐を軽減する能力を解明することを目的としてきた。例えば、
Naylor,R.J.ら、Euro.J.Anaesth.,9:3-10(1992)、を参照されたい。この点にお
けるラセミ体オンダンセトロンの有用性はかなり明確である。例えば、米国特許
第4,753,789号および第4,929,632号に、静脈を介してまたは経口のいずれかによ
る制吐薬としてのこの使用が開示されている。最近、オンダンセトロンの光学的
に純粋なR(+)立体異性体も嘔吐を治療するのに有用であることが報告された。特
定すると、米国特許第5,712,302号に、化学療法および放射線療法に随伴する悪
心嘔吐の治療のための、R(+)オンダンセトロンを利用する方法および組成物が開
示されている。
【００１０】 ラセミ体および光学的に純粋なオンダンセトロンの両方のむかつきおよび嘔吐
を遮断する能力は研究の促進をもたらしたが、この化合物の薬理学に関する多く
の疑問が未解決のままである（Kesai,K.M.,Br.J.Pharmacol.,111:346-350(1994)
）。現在の知見はラセミ体オンダンセトロンがセロトニン5-HT3受容体のアンタ
ゴニストであるという事実に基づいている。セロトニンは強力な血管収縮特性を
持つ神経伝達物質であり、交感神経線維を心臓に向かって脱分極させる能力があ
る（Fozard,J.H.ら、Br.J.Pharmacol.,57:115-125(1976)）。哺乳動物中で発見
された他のタイプの5-HT受容体とともに、5-HT3受容体は哺乳動物の後脳内、末
梢迷走神経上、および消化管の神経単位上に位置することが決定された。消化管
の物理的損傷が何らかの原因となって、セロトニンを含む体液性物質が放出され
、これが迷走神経上の受容体を刺激して、次に嘔吐性の逆流の引き金となると、
理論づけられた（Naylor,R.J.,ら、Euro.J.Anaesth.,9:3-10(1992)）。
【００１１】 睡眠時無呼吸を含む無呼吸および無呼吸障害、またはその症状を治療、予防ま
たは処置するための方法を提供することが望まれる。
【００１２】３．発明の概要 本発明は、患者の無呼吸または無呼吸障害、またはその症状の予防、治療また
は処置における、実質的にS(-)立体異性体を含まない光学的に純粋なR(+)オンダ
ンセトロン、または製薬上許容されるその塩の使用を包含する。本発明はまた、
これらの疾患を治療する際に、限定するわけではないが、頭痛、便秘およびトラ
ンスアミナーゼレベルの上昇を含む、オンダンセトロンのラセミ体混合物に伴う
副作用を回避または軽減する、実質的にS(-)立体異性体を含まない光学的に純粋
なR(+)オンダンセトロン、または製薬上許容されるその塩の使用を包含する。本
発明は、無呼吸もしくは無呼吸障害の予防、治療または処置のあらゆる組合せを
包含するものと理解されたい。
【００１３】 本発明はまた、実質的にS(-)立体異性体を含まない治療上有効な量のR(+)オン
ダンセトロン、もしくは製薬上許容されるその塩、および製薬上許容される担体
を含む、無呼吸または関連疾患、またはその症状がある患者を治療するために適
応させた組成物を包含する。本発明は、実質的にS(-)立体異性体を含まない光学
的に純粋なR(+)オンダンセトロン、または製薬上許容されるその塩約0.001 mg〜
約35 mg、すなわち無呼吸および無呼吸障害の予防、治療または処置のために特
に好適な量を含む、1回単位剤形を包含する。１実施形態において、本発明の医
薬組成物は、実質的にS(-)立体異性体を含まない光学的に純粋なR(+)オンダンセ
トロン、または製薬上許容されるその塩、および製薬上許容される担体を約10 m
g〜約35 mg含む、固体単位剤形を包含する。
【００１４】４．発明の詳細な説明 本発明は、患者の無呼吸または無呼吸障害、またはその症状の予防、治療また
は処置における、実質的にS(-)立体異性体を含まない光学的に純粋なR(+)オンダ
ンセトロン、または製薬上許容されるその塩の使用を包含する。治療する無呼吸
または無呼吸障害として、限定するわけではないが、中枢性無呼吸、嚥下性無呼
吸、閉塞性または末梢性無呼吸、睡眠時無呼吸、および睡眠誘発性無呼吸、なら
びにこれらの任意の組合せが含まれる。
【００１５】 本発明はまた、好ましくはラセミ体オンダンセトロンよりも誘発する副作用が
少ない、患者の無呼吸もしくは無呼吸障害またはその症状の予防、治療あるいは
処置における、実質的にS(-)立体異性体を含まない光学的に純粋なR(+)オンダン
セトロン、または製薬上許容されるその塩の使用を包含する。
【００１６】 本発明の方法は肥満男性の治療のために特に有用である。好ましい実施形態で
は、その方法は肥満男性の閉塞性無呼吸の治療を目的とする。このような優先さ
れる傾向はあるが、この方法は子供および成人を含む男性および女性を治療する
ために使用することができるものと認識すべきである。
【００１７】 その上、本発明は、実質的にS(-)立体異性体を含まないR(+)オンダンセトロン
、または製薬上許容されるその塩を、１種以上の他の無呼吸治療用の治療薬（限
定するわけではないが、フルオキセチンまたはそのRもしくはS立体異性体、ノル
シサプライド(norcisapride)またはその(+)もしくは(-)立体異性体、ユビデカレ
ノン(ubidecarenone)、ジピラモール(dipyramole)、ピロカルピン(pilocarpine)
またはその立体異性体、プリミドン(primidone)またはそのRもしくはS立体異性
体、クエン酸オルフェナドリン(orphenadrine)など）と組合せて使用することを
含む。本発明の方法において、実質的にそのS(-)立体異性体を含まないR(+)オン
ダンセトロン、または製薬上許容されるその塩を、１以上の他の無呼吸治療用の
治療薬と組合せて投与することは、同時投与または連続投与のいずれかで実施す
ることができる。すなわち、R(+)オンダンセトロンおよび無呼吸の治療用の他の
少なくとも１種の治療薬は、組み合わせて、同時にではあるが別々に、または続
けて投与することによって投与されうる。これらの方法のそれぞれにおいて投与
される組成物は、同時投与用、連続投与用、または同時および順次の任意の組合
せとすることができる。
【００１８】 本明細書で使用する用語「副作用」および「有害副作用」には、限定するわけ
ではないが、それぞれ心不整脈、心伝導障害、食欲亢進、体重増加、鎮静、胃腸
障害、頭痛、口内乾燥、便秘および下痢が含まれる。用語「心不整脈」には、限
定するわけではないが、心室頻脈性不整脈、トルサード型心室頻拍および心室細
動が含まれる。
【００１９】 本明細書で使用する用語「ラセミ体」は、(+)および(-)鏡像異性体がおよそ1
：1の比率で存在する、ある化合物の(+)ならびに(-)鏡像異性体の混合体を意味
する。
【００２０】 本明細書で使用する用語「実質的に光学的に純粋な」、「光学的に純粋な」お
よび「光学的に純粋な鏡像異性体」は、オンダンセトロンの総重量に基づいて、
所望の鏡像異性体を約90％より多く、好ましくは所望の鏡像異性体を約95％より
多く、さらに好ましくは所望の鏡像異性体を約99％より多く、組成物を含有する
ことを意味する。本明細書で使用する用語「実質的に含まない」は、本発明にお
いてS(-)オンダンセトロンの存在量が約10重量％未満、好ましくは約5重量％未
満、さらに好ましくは約1重量％未満であることを意味する。
【００２１】 本明細書で使用する語句「無呼吸」および「無呼吸障害」は呼吸断絶疾患とし
て定義され、限定するわけではないが、中枢性無呼吸、嚥下性無呼吸、閉塞性ま
たは末梢性無呼吸、睡眠時無呼吸、および睡眠誘発性無呼吸、ならびにこれらの
任意の組合せが含まれる。
【００２２】 本明細書で使用する語句「治療上有効な量のR(+)オンダンセトロン」は、実質
的にS(-)立体異性体を含まない実質的に光学的に純粋なR(+)オンダンセトロンも
しくは製薬上許容されるその塩の、単独でまたは他の薬剤と組合せて、無呼吸ま
たは無呼吸障害、あるいはそれらの１つ以上の症状の治療、処置または予防にお
いて、治療上の有益性をもたらす量を意味する。
【００２３】 オンダンセトロンの鏡像異性体混合物（例えばラセミ体混合物）の調製は、特
に米国特許第4,695,578号（これは、参照として本明細書中に組み込むものとす
る）、およびKim,M.Y.ら、Heterocycles,Vol.45, No.10, 2041-2043,1997、によ
って、当業者に公知である。オンダンセトロンのR(+)異性体は、通常の方法を使
用してオンダンセトロンの鏡像異性体混合物の分割によって、取得することがで
きる。この方法として、限定するわけではないが、光学的に活性な分割用の酸が
含まれる。その合成も、特に「Stereochemistry of Carbon Compounds」 E.L.El
iel(McGraw Hill 1962)およびLochmuller C.H.ら、J.Chromatogr.,1975,Vol.113
,No.3,Pg.283-302により当業者に公知となっている。
【００２４】 急性または慢性的な疾患の処置における、実質的にS(-)立体異性体を含まない
R(+)オンダンセトロンまたは製薬上許容されるその塩の、予防または治療用量の
量は、治療すべき症状の重篤度および投与の経路に応じて変動することとなる。
例えば、経口、経粘膜（直腸を含む）、非経口（皮下、筋内、ボーラス注射、お
よび静脈内を含む）、舌下、経皮、経鼻、口内などを使用することができる。剤
形として、錠剤、トローチ、菱形ドロップ、分散液、懸濁液、坐剤、溶液、カプ
セル、軟ゼラチンカプセル、パッチなどが含まれる。用量、およびおそらく服用
頻度もまた、年令、体重、および個々の患者の応答にしたがって、変更されるこ
ととなる。好適な投与方式は、こうした要因を考慮して、当業者が容易に選択す
ることができる。
【００２５】 しかし、患者に有効用量のR(+)オンダンセトロンを提供するために、任意の好
適な投与経路を使用することができる。あらゆる症例の最も好適な経路は、治療
すべき症状の性質および重篤度に応じて決まる。例えば、経口、経粘膜（直腸を
含む）、非経口（静脈内、筋内、皮下、ボーラス注射を含む）、経皮、舌下、経
鼻、口内などを使用することができる。剤形として、錠剤、トローチ、ロゼンジ
（lozenge）、坐剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パッチなどが含まれる
。本発明について、最も好ましい投与経路は経口である。経口剤形は単位剤形と
して好適に提供することができ、また薬学分野で周知の任意の方法によって調製
することができる。
【００２６】 本発明の医薬組成物は、活性成分として、実質的にS(-)立体異性体を含まない
R(+)オンダンセトロン、または製薬上許容されるその塩を含み、また製薬上許容
される担体をともに含んでもよく、そして場合によってその他の治療薬成分を含
んでいてもよい。本明細書で使用する用語「製薬上許容される塩」は、無機酸、
有機酸、溶媒和物、水和物、またはそれらの包接化合物を含む、製薬上許容され
る非毒性酸から調製される塩を称する。こうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は例えば脂肪
族酸、芳香族酸、カルボキシル酸およびスルホン酸類の有機酸から選択すること
ができ、それらの例として以下のものがある；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマール酸、グルコン酸、イセチオン
酸、乳酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、グリコール
酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロイン酸、グルタミン酸、安息香酸、アント
ラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic)(パモイ
ン（pamoic）)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベン
ゼンスルホン酸(ベンジレート)、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、
ガラクチュロン酸、など。特に好ましい酸は臭化水素酸、塩酸、リン酸および硫
酸である。
【００２７】 経口組成物を使用する場合、使用のために好適な用量範囲は、例えば1日の合
計用量が約0.001 mgから約35 mgであり、1回用量として、または1日分を最大で4
回分にまで等分した用量で投与される。好ましくは、用量範囲は、1日について
約0.5 mg〜約30 mgであり、1回用量として、または1日分を2〜4回分に等分した
用量で投与され、また最も好ましくは、用量範囲は、1日について約1 mgから約2
5 mgであり、典型的には1回用量として、または1日分を2〜4回に等分した用量で
投与される。患者は、この用量範囲内で増量し、症状の満足し得る制御が可能に
なるところを特定する。
【００２８】 静脈注射または注入用組成物を使用する場合、使用に好適な用量範囲は、例え
ば1日の合計用量が約0.001 mgから約35 mgであり、好ましくは約0.5 mgから約30
mgであり、さらに好ましくは約1 mgから約25 mgであって、約0.001 mgから約11
mgの15〜30分にわたる緩慢な静脈注射の後、1時間について約0.5 mgから約1 mg
の静脈注入を24時間まで実施する。これらの処方の後、およそ8時間毎に約1.5 m
gから約8 mgの経口投与を最長で5日目まで実施してもよい。
【００２９】 実際の使用は、通常の医薬配合技術にしたがって、実質的にS(-)立体異性体を
含まないR(+)オンダンセトロン、または製薬上許容されるその塩を、医薬用担体
との密な混合物中の活性成分として配合することができる。該担体は、例えば経
口または非経口（静脈または筋内注射または注入を含む）の所望の投与のための
調剤形態に応じて、各種の形態をとり得る。経口投与剤のための組成物を調製す
る場合は、当業者に知られた通常のあらゆる製薬上許容される担体を使用するこ
とができる。例えば、経口用液体製剤(例えば懸濁液、溶液およびエリキシルま
たはエアロゾル)の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、
着色剤などが使用され、または固体調剤、限定するわけではないが、例えば粉末
、カプセル、トローチ、カシェ剤および錠剤などの経口固体調剤の場合ならば、
スターチ、ショ糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩
壊剤などが含まれ、液体調剤よりも固体経口調剤の方が好ましい。最も好ましい
固体経口調製品は錠剤である。
【００３０】 投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与剤型で
あり、その場合、医薬用固体担体が使用される。所望ならば、錠剤を標準的な水
性または非水性技術によって被覆してもよく、また当業者に周知の技術を使用し
て、放出を制御するように製剤してもよい。
【００３１】 上記の通常のの剤型の他に、本発明の化合物を当業者に周知の制御放出手段ま
たは送達用具によって投与することもできる。例えば米国特許第3,845,770号、
第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533
号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,
476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものなどである
。これらの開示は参照として、本明細書中に組み込むものとする。これらの医薬
組成物を使用して、例えば所望の放出プロフィールを提供するために比率を変更
したヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、
透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球など、また
はこれらの組合せを使用して、その中の活性成分の緩慢なまたは制御された放出
を提供することができる。本明細書に記載したものを含む当業者に公知の好適な
制御放出製剤は、本発明のR(+)オンダンセトロン組成物とともに使用するために
容易に選択することができる。それにより、制御放出用に適応する、錠剤、カプ
セル剤、ゲルコート剤(gelcaps)、カプレット剤(caplet)などの、経口投与に好
適な1回用剤形は、本発明に包含される。
【００３２】 すべての制御放出医薬製品は共通して、非制御の対応する製品で達成されるよ
りも改善された薬物治療の結果が得られる。理想的には、医学的治療において最
適に設計された制御放出調剤の使用としては、最少時間で症状を治療または制御
するために最少量の薬剤を使用するところに特徴がある。制御放出製剤の利点と
して、1) 薬剤の活性の長期化、2) 投与頻度の減少、および3) 患者の適応性の
増大が含まれる。
【００３３】 大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果が即時に得られる量の薬剤を最初に
放出し、一定の期間、このレベルの治療効果を維持するために、別の量の薬剤を
緩慢で持続的に放出するように設計される。体内にこの一定レベルの薬剤を維持
するために、代謝されるおよび体内から排泄される薬剤の量に取ってかわる速度
で薬剤が投与剤形から放出されなければならない。
【００３４】 活性成分の制御放出は各種の誘発要素、例えばpH、温度、酵素、水、もしくは
その他の生理学的条件または化合物によって刺激することができうる。本明細書
中に用いられる、本発明に関連する用語「制御放出成分」は、ポリマー、ポリマ
ーマトリックス、ゲル、透過性膜、リポソーム、微小球など、またはそれらの組
合せを含む化合物であり、医薬組成物中の活性成分（例えばR(+)オンダンセトロ
ン）の制御された放出を助長するものと定義される。
【００３５】 別の好ましい投与経路は、例えば腹部皮膚パッチによる経皮送達である。
【００３６】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定するわけではないが、カプセル
剤、カシェ剤、トローチ剤、カプレット剤、ゲルカップ剤または錠剤、またはエ
アロゾル噴霧剤を含む個別の単位として提供することができ、それぞれに、既定
量の活性成分が、粉末もしくは顆粒で、または水性液体もしくは非水性液体中の
溶液または懸濁液、水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして含有されてい
る。こうした組成物は、薬剤学の方法のいずれによっても調製することができる
が、すべての方法に、活性成分と１種以上の必要な成分で構成される担体を組み
合わせるステップが含まれる。一般に、活性成分と液体担体または細かく分別し
た固体担体またはその両方を均一かつ密接に混合し、その後、必要ならば生成物
を所望の製品に成型することによって、組成物を調製することができる。
【００３７】 例えば、場合によっては１種以上の付随成分とともに、圧縮または成形するこ
とによって、錠剤を調製することができる。圧縮錠剤は、限定するわけではない
が、粉末または顆粒を含む自由流動形態の活性成分を、場合によって製薬上許容
される担体（１種以上の潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤などを
含んでいてもよい）と混合して、好適な機械で圧縮することによって、調製する
ことができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化合物の混合物
を、好適な機械で成型することによって、作製することができる。望ましくは、
各錠剤、カシェ剤またはカプセルは活性成分を約0.001 mg〜約35 mg含有する。
しかし、組成物中にある活性成分の量は、患者に投与すべき活性成分の量に応じ
て、変更することができる。
【００３８】 本発明で使用するための光学的に純粋なR(+)オンダンセトロンを、当業界で公
知の通常の方法(例えば、Ebert,Pharm.Tech.,1(5):44-50(1977)、を参照のこと)
を使用することによって、軟ゼラチンカプセル単位剤形中の医薬組成物として製
剤することができる。軟ゼラチンカプセルは、硬ゼラチンカプセルの殻よりもい
くらか薄い、軟らかい球形のゼラチン性の殻を持ち、そのゼラチンは例えばグリ
セリン、ソルビトールまたは類似のポリオールなどの可塑剤の添加によって可塑
化される。カプセル殻の硬度は、使用するゼラチンのタイプならびに可塑剤およ
び水の量を変更することによって、変化させることができる。軟ゼラチン殻は、
真菌の増殖を防止するために、限定するわけではないが、メチルおよびプロピル
パラベンならびにソルビン酸を含む、防腐剤を含ませることができる。活性成分
は、限定するわけではないが、植物または鉱物油、グリコール(限定するわけで
はないがポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む)、トリグ
リセリド、界面活性剤(限定するわけではないがポリソルベートを含む)、もしく
はこれらの組合せを含む、液体ビヒクルまたは担体中に溶解または懸濁すること
ができる。
【００３９】 本発明は、本発明の化合物の調製および組成物について詳細に記載する以下の
実施例を参照することによって、さらに明確にされる。本発明の目的および対象
から離れることなく、物質および方法の両方について多くの改変を施すことがで
きることは、当業者にとって明らかであろう。
【００４０】５．実施例 ５．１．実施例１：生体内利用能 雄ビーグル犬に、23ゲージバタフライ針を使用する伏在静脈内への1分間のボ
ーラスによる静脈内投与、または経口強制飼養による1回投与のいずれかで、試
験物質もしくはビヒクルの1回用量を投与する。オンダンセトロンの光学異性体
もしくはラセミ体混合物の静脈内投与または経口投与の前、またはその後0.083
、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12および24時間後に、それぞれのイヌから全
血2.0 mLを採取する。イヌは、試験物質の投与前はつり革固定具で拘束(sling-r
estraint)し、0.083時間目の血液サンプルの採取後は代謝用ケージ(metabolic c
age)に移す。血液サンプルはすべて、試験日の朝に、頭側皮静脈内に入れた血管
カテーテルから採取する。
【００４１】 血液を3 cc用の注射器に吸い取る。血液の最初の1.0-2.0 mLは廃棄する。次の
2.0mLの全血を速やかにヘパリン処理したチューブに入れる。ヘパリン処理した
チューブは血液を入れるまで氷上に保つ。チューブに血液を入れた後、チューブ
内容物を混合して、遠心分離して血漿を得る。血漿を注意深くデカントし、動物
番号、投与した試験物質の用量、投与経路、投与日、および採血の時間を表示し
た試験チューブに移す。分析までチューブを-20℃で保存する。
【００４２】 高速液体クロマトグラフィーを使用して、各血漿サンプル中のオンダンセトロ
ンの光学異性体またはラセミ体混合物の濃度を分析する。各試験物質について、
両投与経路とも、採取時間に対する血漿中濃度をプロットする。静脈経路に対し
て経口投与についてCmaxおよびAUCを比較することによって、各試験物質の経口
生体内利用能を決定する。作用期間の指標として、両経路による各試験物質の t 1/2 を算出する。
【００４３】５．２ 実施例２：受容体の活性 5-HT1A受容体の活性 受容体選別および増幅技術（R-SAT）（Receptor Technologies Inc.,Winooski
,VT）を使用して、Bursteinら、J.Biol.Chem.,270:3141-3146(1995)；およびMes
sierら、Pharmacol.Toxicol.,76(5):308-311(1995)中に記載されているように、
NIH 3T3細胞中で発現させたクローン化ヒトセロトニン5-HT1A受容体サブタイプ
に対する、ラセミ体オンダンセトロン、R(+)オンダンセトロン、およびS(-)オン
ダンセトロンの潜在的アゴニストおよび/またはアンタゴニスト活性を測定する
。
【００４４】 アッセイは、対象のセロトニン受容体とともに、マーカー酵素としてβガラク
トシダーゼの同時発現を含む。リガンドが受容体、したがってマーカーを発現す
る細胞の増殖を刺激する。マーカーのアッセイによって、リガンドが誘発した効
果を判定することができる。
【００４５】 NIH 3T3細胞をインキュベートし、プレーティングし、その後ヒト5-HT1Aセロ
トニン受容体、pSV-βガラクトシダーゼおよびサケ精子DNAを使用してトランス
フェクトする。培地を1日後に交換し、2日後、トリプシン処理した細胞のアリコ
ートを96ウェルプレートのウェル中に入れる。リガンドの存在下での培養の5日
後、βガラクトシダーゼのレベルを測定する。この際、細胞を洗浄し、基質であ
るo-ニトロフェニルβ-D-ガラクトピラノシドとともにインキュベートする。16
時間後、プレートリーダーで405 nmにてプレートを読み取る。7種の濃度（10、2
.5、0.625、0.156、0.039、0.0098、および0.0024 nM）で、各化合物の活性を３
連の実験で試験する。
【００４６】5-HT2受容体の活性 受容体選別および増幅技術（R-SAT）（Receptor Technologies Inc.,Winooski
,VT）を使用して、Bursteinら、J.Biol.Chem., 270:3141-3146(1995)；および、
Messierら、Pharmacol.Toxicol., 76(5):308-311(1995)中に記載のように、NIH
3T3細胞中で発現させたクローン化ヒトセロトニン5-HT2受容体サブタイプに対す
る、ラセミ体オンダンセトロン、R(+)オンダンセトロン、およびS(-)オンダンセ
トロンの潜在的アゴニストおよび/またはアンタゴニスト活性を測定する。
【００４７】 アッセイは、対象のセロトニン受容体とともに、マーカー酵素としてβガラク
トシダーゼの同時発現を含む。リガンドが受容体、したがってマーカーを発現す
る細胞の増殖を刺激する。マーカーのアッセイによりリガンドが誘導する効果を
判定することができる。
【００４８】 NIH 3T3細胞をインキュベートし、プレーティングし、その後ヒト5-HT2セロト
ニン受容体、pSV-βガラクトシダーゼおよびサケ精子DNAを使用してトランスフ
ェクトする。培地を1日後に交換し、2日後、トリプシン処理した細胞のアリコー
トを96ウェルプレートのウェル中に入れる。リガンドの存在下での培養の5日後
、βガラクトシダーゼのレベルを測定する。この際、細胞を洗浄し、基質である
o-ニトロフェニルβ-D-ガラクトピラノシドとともにインキュベートする。16時
間後、プレートリーダー上で405 nmにてプレートを読み取る。7種の濃度（10、2
.5、0.625、0.156、0.039、0.0098、および0.0024 nM）で、各化合物の活性を３
連の実験で試験する。
【００４９】５．３．実施例３：受容体の結合 5-HT3受容体 消化管、脳およびその他の組織内に存在するセロトニン受容体サブタイプ5-HT 3 に対する競合的アンタゴニストとしての、光学的に純粋なR(+)オンダンセトロ
ンおよびラセミ体オンダンセトロンの相対的な能力および特異性を判定するため
に薬理学的研究を実施することができる。
【００５０】 モルモットの回腸の神経の調製物およびラットおよびヒトを含む複数の切片か
ら調製した脳組織調製物などの選択した調製物中において、3H-5-HTの結合を阻
害する相対的能力について、光学的に純粋な化合物およびラセミ体化合物をそれ
らのモル濃度の関数として評価することができる。比較的高い比活性を持つ放射
性リガンドとしての3H-5-HTの入手の容易さ、その他の選択的5-HT3アンタゴニス
トが開発されていること、ならびに別のアゴニストである2-メチル-5-ヒドロキ
シ-トリプタミン（2-メチル-5-HT）により、5-HT3受容体の特性決定ならびにR(+
)オンダンセトロンおよびラセミ体オンダンセトロンの評価のための薬理学的手
段が提供される。Frazer,A.ら、Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.30:307-348(1990)
およびBradley,P.B.ら、Neuropharmacology 25:563-576(1986)を参照されたい。
【００５１】 例えば、放射性リガンド結合過程を使用して、NIE-115細胞由来の5-HT3受容体
サブタイプへの結合について、ラセミ体オンダンセトロン、ならびにそのR(+)お
よびS(-)立体異性体を試験することができる。例えば、適切なリガンドとインキ
ュベーションした後、BrandelまたはPackard社製のセルハーべスターを使用して
、真空下で、GF/Bグラスファイバーフィルターを通して細胞調製物を迅速に濾過
し、氷冷バッファーで洗浄する。液体シンチレーション用混液（例えばFormula9
89）を使用し、液体シンチレーションカウンター（例えばLS6000,Beckman）で、
結合している放射活性を測定する。
【００５２】 受容体への特異的放射性リガンドの結合は、全ての結合と非特異的結合との差
として定義される。結果を、化合物の存在下で取得した特異的結合の阻害のパー
セントとして表す。IC50は、3×10-10 M〜10-5 Mの範囲の濃度を使用して測定し
、完全競合曲線を取得して非線形回帰分析によってこれを算出する。
【００５３】5-HT4受容体 例えば、放射性リガンド結合操作を使用して、モルモット線条体由来の5-HT4
受容体サブタイプへの結合について、ラセミ体オンダンセトロン、ならびにその
R(+)およびS(-)立体異性体を試験することができる。例えば、適切なリガンドと
インキュベーションした後、BrandelまたはPackard社製のセルハーべスターを使
用して、真空下でGF/Bグラスファイバーフィルターを通して細胞調製物を迅速に
濾過し、氷冷バッファーで洗浄する。液体シンチレーション用混合液（例えばFo
rmula989）を使用し、液体シンチレーションカウンター（例えばLS6000,Beckman
）で、結合している放射活性を測定する。
【００５４】 受容体への特異的放射性リガンドの結合は、全ての結合と過剰の非標識リガン
ドの存在下で測定した非特異的結合との差として定義される。結果を、化合物の
存在下で得た特異的結合の阻害のパーセントとして表す。IC50は、3×10-10 M〜
10-5 Mの範囲の濃度を使用して測定し、完全競合曲線を取得し、非線形回帰分析
によって、これを算出する。
【００５５】 Dumuisら、N.S.Arch.Pharmacol.,340:403-410(1989)に記載のように、組織培
養で増殖したマウス胚小丘状(colloculi)ニューロン中で、環状AMPの産生を増加
させる活性化合物の能力に基づくアッセイを使用して、5-HT4受容体部位におけ
るアゴニストの活性も、評価することができる。
【００５６】５．４．実施例４：in vivo 5-HTアンタゴニスト活性 Cohenら、Pharmacol.Exp.Ther.,248:197(1989)およびMiyataら、J.Pharmacol.
Exp.Ther.,259:815(1991)と同様のモデルを使用して、麻酔したラットでのラセ
ミ体オンダンセトロンならびにオンダンセトロンのR(+)およびS(-)鏡像異性体の
セロトニン(5-HT)のアンタゴニスト活性の研究を実施する（Bezold-Jarish試験
）。この研究を使用して、試験化合物のin vivo 5-HTアンタゴニスト活性を判定
する。
【００５７】５．５．実施例５：意識があるイヌにおけるR-オンダンセトロンの電気生理学的 効果 心臓活動電位の長期化による心臓不整脈（心臓障害性）がもたらされることへ
のラセミ体オンダンセトロンならびにオンダンセトロンのR(+)およびS(-)鏡像異
性体の効果を判定するための研究を実施した。
【００５８】 4匹の雑種犬に、R(+)オンダンセトロン、S(-)オンダンセトロンおよびラセミ
体オンダンセトロンを0.0、1.0、2.0、および4.0 mg/kgを30分間隔で上昇性累積
用量形式で投与した。犬を少なくとも1週間、処理中の状態に馴らしておいた。
各犬が1つの処置のみを受けたことを確認しながら、投与の順番はランダムとし
た。R(+)オンダンセトロン、S(-)オンダンセトロンまたはラセミ体オンダンセト
ロンの投与前、ならびに投与後1時間間隔で、脈拍数、QT時間、QTc時間、PR時間
およびQRS時間を測定した。試験化合物が望ましくないEKG効果をもたらす可能性
ついて、これらの測定を使用して測定した。その結果を下記の表1に示す。
【００５９】
【表１】 これらの結果は、試験した動物の中で、脈拍について補正した心臓活動電位の
EKG表示であるQTc時間は、S(-)オンダンセトロンおよびラセミ体オンダンセトロ
ンを投与された動物で最も長く、そしてR(+)オンダンセトロンを投与された動物
で最も短いことが証明された。QTc時間の長期化は「トルサード型心室頻脈」と
称されるタイプの致命的な心臓不整脈の原因となり得る。顕著なことに、S(-)オ
ンダンセトロンを投与された4匹の犬のうち、2匹が実験中またはその後間もなく
死亡したが、R(+)オンダンセトロンまたはラセミ体を投与されたその他の全部が
生存したことである。これらのデータに基づき、R(+)オンダンセトロンがS(-)オ
ンダンセトロンまたはラセミ体オンダンセトロンのいずれよりも心臓障害性が少
ないことが示された。
【００６０】５．６．実施例６ 経口製剤
【００６１】
【表2】 活性成分を好適なふるいでふるい分けし、ラクトース、スターチおよびα化し
たトウモロコシデンプンと配合する。適当な容量の純水を添加し、粉末を粒状に
する。乾燥後、顆粒をスクリーン選別し、ステアリン酸マグネシウムと配合する
。その後、直径7mmの穿孔機を使用して、顆粒を圧縮して錠剤とする。
【００６２】 製薬上許容される賦形剤に対する活性成分の割合または圧縮重量を変更し、適
切な穿孔機を使用することによって、その他の濃度の錠剤を調製することができ
る。
【００６３】５．７．実施例７ 経口製剤
【表３】 活性成分をふるい分けし、賦形剤と配合する。好適な機械を使用して、混合物
をサイズ No.2の硬質ゼラチンカプセルに充填する。充填量を変更し、また必要
ならば適切なカプセルのサイズに変更することによって、その他の用量に調製す
ることができる。
【００６４】５．８．実施例８ 静脈用製剤
【表４】 活性成分を希塩酸BPに溶解させ、濃度が400μg/mLのR(+)オンダンセトロンを
含む溶液を作成する。その後、使用前に溶液を塩化ナトリウム注射液BPと混合す
る。
【００６５】 本発明を特定の実施形態について記載してきたが、請求の範囲で定義する本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、各種の変更および改変をすることが
できることは、当業者にとって明らかになるであろう。こうした改変もまた、添
付する請求の範囲内であるものと意図している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ // Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC25 DD08 EE01 4C076 AA36 AA53 BB01 CC15 CC29 DD41 DD67 EE38 EE42 FF05 FF09 FF21 GG14 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA07 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA35 MA37 MA52 MA55 NA06 NA14 ZA01 ZA59 ZA60 ZC41

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 実質的にS(-)立体異性体を含まない治療上有効な量のR(+)オ
    ンダンセトロン、または製薬上許容されるその塩を患者に投与することを含む、
    患者の無呼吸または無呼吸障害を治療する方法。
  2. 【請求項２】 実質的にS(-)立体異性体を含まない治療上有効な量のR(+)オ
    ンダンセトロン、もしくは製薬上許容されるその塩を患者に投与することを含む
    、患者の無呼吸または無呼吸障害を予防あるいは処置する方法。
  3. 【請求項３】 治療する無呼吸または無呼吸障害が中枢性無呼吸、嚥下性無
    呼吸、閉塞性無呼吸、睡眠時無呼吸、および睡眠誘発性無呼吸からなる群から選
    択される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 患者がヒトである、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 R(+)オンダンセトロンを経口投与する、請求項１に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 R(+)オンダンセトロンを錠剤またはカプセルとして投与する
    、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 R(+)オンダンセトロンを1日に1〜4回投与する、請求項５に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 投与する治療上有効な量が約0.001 mg〜約35 mgである、請
    求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】 投与する量が約0.5 mg〜約30 mgである、請求項８に記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 投与する量が約1 mg〜約25 mgである、請求項９に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 R(+)オンダンセトロンを非経口投与する、請求項１に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 与えられるR(+)オンダンセトロン、または製薬上許容され
    るその塩の量が、オンダンセトロンの総量の約90重量％より多い、請求項１に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 実質的にS(-)立体異性体を含まないR(+)オンダンセトロン
    、または製薬上許容されるその塩を、製薬上許容される担体とともに投与する、
    請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 R(+)オンダンセトロン塩酸塩を投与する、請求項１に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】 一定量の、実質的にS(-)立体異性体を含まないR(+)オンダ
    ンセトロン、または製薬上許容されるその塩、および治療上有効な量の少なくと
    も１種の抗無呼吸治療薬を投与することを含む、患者の無呼吸または無呼吸障害
    を治療する方法。
  16. 【請求項１６】 実質的にS(-)立体異性体を含まない一定量のR(+)オンダン
    セトロン、または製薬上許容されるその塩、および治療上有効な量の少なくとも
    １種の抗無呼吸治療薬を投与することを含む、患者の無呼吸または無呼吸障害を
    予防または処置する方法。
  17. 【請求項１７】 治療する無呼吸または無呼吸障害が、中枢性無呼吸、嚥下
    性無呼吸、閉塞性無呼吸、睡眠時無呼吸、および睡眠誘発性無呼吸からなる群か
    ら選択される、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 R(+)オンダンセトロンおよび治療薬１種以上を同時にまた
    は連続して投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 R(+)オンダンセトロンを1日に1〜4回経口投与する、請求
    項１５に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 投与される量が約0.001 mg〜約35 mgである、請求項１５
    に記載の方法。
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