NL8202810A - Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. - Google Patents
Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202810A NL8202810A NL8202810A NL8202810A NL8202810A NL 8202810 A NL8202810 A NL 8202810A NL 8202810 A NL8202810 A NL 8202810A NL 8202810 A NL8202810 A NL 8202810A NL 8202810 A NL8202810 A NL 8202810A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- secoverine
- butanone
- cyclohexyl
- salt
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
* ~' 3 *. * DIR 0334
Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, die als werkzame stof een spasmolytisch werkzame verbinding met formule 1 van het formuleblad, of een zout daarvan bevatten 5 en op de aldus verkregen preparaten. Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter bereiding van het ( + )--enantiomeer van 1-cyclohexyl-4-[ethyl-(p-methoxy-öC-methyl-fer^ethyl)aminój-1-butanon (bekend als secoverine) of een zout daarvan, op het aldus te verkrijgen (+)-enantiomeer van 10 secoverine en de zouten daarvan, en op een werkwijze voor het ’bestrijden van spasmen met behulp van deze verbinding of een zout daarvan.
Uit de Nederlandse octrooiaanvrage^74.04733 is bekend dat een. groep verbindingen waarvan secoverine deel 15 uitmaakt een specifieke, spasmolytische werking heeft op de gladde musculatuur van de tractus gastrointestinalis, de -tractus urogenitalis en het bronchiaal systeem.
Gevonden werd nu dat de anticholinerge spasmolytische werking in perifere organen van (+)-secoverine onge-20 veer tweemaal zo sterk is als die van het racemaat.
Hoewel van sommige anticholinergics met een optisch actief koolstofatoom in het molecuul bekend is dat de enantiomeren een verschillende activiteit hebben, was dit van secoverine niet bekend en-lag dit ook geenszins voor de 2g hand aangezien voor verbindingen van dit structuur- type de relatie tussen structuur en werking niet gelijk is aan die van bekende verbindingstypen.
Verrassend is bovendien dat het gevonden verschil in activiteit in perifere organen tussen (+)- en {-)-30 -secoverine zo groot is: (+)-secoverine is ongeveer 100 maal zo actief als het (-)-enantiomeer.
Verder werd gevonden dat, in tegenstelling tot hetgeen mocht worden verwacht op grond van de 100-maal grote- 8202810 -2- re activiteit van (+)-secoverine t.o.v. (-)-secoverine er geen of nagenoeg geen verschil is tussen de beide enantiome-ren wat betreft noradrenaline (NA)-opnameremmende, NA-poten-tiërende en locaal-anesthetische eigenschappen.
5 De voordelen van de tweemaal zo sterke perife re werking en de ongeveer gelijke tot geringere ongewenste bijwerkingen van (+)-secoverine in vergelijking met het race-maat zijn: 1) dat voor het bereiken van eenzelfde therapeutisch effect 10 slechts de halve dosis nodig is; 2) hierdoor worden de niet-gewenste bijwerkingen gehalveerd.
De spasmolytische werking van (+)-secoverine werd in enkele hiervoor geschikte testen zowel in vitro als in vivo vergeleken met die van het racemaat en/of (-)-secove-15 nne.
a) Perifere spasmolytische activiteit in vitro
Deze testen werden uitgevoerd volgens de normale 4-punts analyse waarbij het terminale cavia ileum als orgaanpre-paraat en carbachol als chdinerg spasmogeen werd gebruikt.
on
De benodigde organen werden uit gedode cavia's geïsoleerd en geschikte stukken werden zorgvuldig ontdaan van inhoud en bijbehorende weefsels. Vervolgens werden deze organen in een bad met 50 ml Tyrode oplossing waardoor zuurstof ^Leid werd, opgehangen. De spasmogeen werk-33 zame stof (carbachol) werd met tussenpozen aan het bad toegevoegd en nadat een constante respons op het spasmogeen was verkregen, werd de spasmolytische werking van de te testen stoffen gemeten door ze 30 seconden voor het spasmogeen aan het bad toe te voegen.
30 Uit een serie 4-punt assays werd de relatieve activiteit berekend van (+)-secoverine in vergelijking met het racemaat: (+j-secoverine was 1,86 maal zo actief als het racemaat.
Soortgelijke resultaten werden verkregen door 35 als orgaan ratte-jejunum en als spasmogeen werkzame stof furtrethonium te gebruiken: (+)-secoverine was nu 2,10 maal zo actief als het racemaat.
8202810 1 1 ·& % -3- b) Affiniteit voor de muscarine receptor
Volgens de methode van J.M. van Rossum, Arch. Int. Pharma-codyn., 1 A3 (1963), 299 werden cumulatieve dose-response curven bepaald. Hiervoor werd als orgaan ratte jejunum.en 5 als spasraogeen werkzame stof furt-rethonium gebruikt. Affi- niteitsconstanten werden uitgedrukt als pAg-waarden.
, Zowel (+)-secoverine als raeemisch secoverine gaven een goede rechtsverschuiving van de dose-response curven van furtrethonium zonder dat het maximum van de 10 curven werd veranderd: verbinding pAg (+)-secoverine 8,10 racemaat 7,90 15 c) Anticholinerge werking in vivo
Deze testen werden uitgevoerd volgens de methode van J.M.A. Zwagemakers, Arzneimittelforschung, 3J) (II), (1980),1517-1526, waarbij carbachol als spasmogeen werkzame stof werd gebruikt.. Nadat een constante respons op het spasmogeen 20 was verkregen werd de te onderzoeken verbinding intraveneus (i.v-) of introduodenaal (i.d.) 3 minuten voor de volgende hoeveelheid spasmogeen werkzame stof toegediend.
De activiteit van de verbindingen werd gedurende 52 minuten bepaald. Contracties verkregen na voorafgaande toedie-25 ning van de te onderzoeken stof werden uitgedrukt als percentages van het gemiddelde van twee controlewaarden en grafisch uitgezet. Het gemiddelde percentage remming gedurende d‘e periode van 52 minuten werd berekend uit het oppervlak onder de curve, en de maximale remming en de duur van de spasmolytische activiteit werden geschat met behulp van de tijd-contractie curve. De spasmolytische activiteit wordt als geëindigd beschouwd wanneer twee opeenvolgende contracties minder dan 20% remming vertonen.
De volgende resultaten werden verkregen: 35 1) intraveneuze toediening: totale maximum werkingsduur verbinding_ remming remming in minuten ( + ,-θ!“Κ 51 .69 >52 8202810 -4- (vervolg tabel) totale maximum werkingsduur verbinding_remming_remming_in minuten ( + )-secoverine Po 0,10 mg/kg 88 93 >52 5 racemaat 0,10mg/kg 55 69 >52 2) intraduodenale toediening totale maximum werkingsduur verbinding_remming_remming_in minuten (+)-secoverine 0,5 mg/kg 36 71 >52 (+)-secoverine 1,0 mg/kg 91 100 >52 racemaat 0,5 mg/kg 36 60 >52 15 „ 1,0 mg/kg 96 93 >52 d) Werking op het vas deferens van de rat in vitro
De gebruikte test is een variant op de methode zoals die is beschreven door Ursillo en Jacobsen, J. Pharmacol. Ex.
20 Ther. , Ï48, (1965) , 247 .
Zowel van racemisch secoverine als van het (+)- eft (-)-enantiomeer werd een duidelijke noradrenaline potentiëring gevonden. De kleinste dosis die een potenti- -7 ërend effect gaf was 1 x 10 M, en de potentierende·wer- -7 25 king was maximaal bij een hoeveelheid van 5 x 10 M.
Hogere doseringen veroorzaakten een niet specifieke verlaging van het maximum van de noradrenaline curve. Behalve een duidelijke verschuiving naar links vertoonden de onder invloed van secoverine of één van de enantiomeren 30 verkregen noradrenaline curven een vrij sterke toename van de maximale contractie.
Voor kwantificering van het effect bij het 50% punt van de contractie curve (maximum van de controle noradrenaline curve = 100%), werd de verschuiving van de 35 curve, verkregen met de te onderzoeken verbinding (uitgedrukt als DR), gemeten en de ρΡ,,-waarden werden op dezelfde wijze berekend als de onder b) genoemde pA2-waarden, volgens de vergelijking 8202810 • ' ; -5- ' ·' · · . 'r pP2 = log jjsecoverinè] + -log -(DB-1).
Derhalve is'de pP.-waarde de negatieve logaritme van de mo- 1 5 ^ laire concentratie die een verschuiving naar links geeft van een factor 2. 1 » r verbinding _pPg-waarde racemaat 6,51 . ' 10 (+)-secoverine 6,53 (-)-secovérine 6,77 1 e) Effect op de synaptosomale opname van noradrenaline
In deze test werd gebruik gemaakt van een suspensie van 15 ratte hypothalamus synaptosomen. De opname-remming werd '. . i uitgedrukt in pl^g-waarden, d.w.z. de negatieve logaritme van de molaire concentratie die 50% remming geeft:
Verbinding_pI,-0 (test 1) PIgp (test 2) '; 20 (+)-secoverine 4,7 ·. 4,6 ! racemaat 5,0 5,0 (-)-secoverine 5,0 5,0 ! f) Locaal anesthetische werking . 25 ; Volgens de methode van Weidmann en Petersen, J.. Pharmacol..
Exp. Ther.., 1 15 ( 1955), 246 werd de anesthetische werking : bepaald op de cornea van manlijke muizen (18-22.· g), 10 _ · dieren per dosis.. De concentratie van de oplossing van de verbindingen die bij 50% van de dieren locale anesthesie <
Qfl gaf werd grafisch bepaald (ECgQ-waarde): . 1 ' I ’
Veroinding EC_„-waarde -I
(+)-secoverine 0,20%' Y
racemaat 0,13% ; 35 (-)-secoverine 0,08% ' · . j -1 · · . · · |
Uit de testen d), e) en.f) blijkt dat er geen I
öf slechts gering verschil is tussen raceriisch secoverine — >.
8202810 -6- ί i i en de beide enantiomeren wat betreft de noradrenaline poten-i tiëring, de noradrenaline opnameremming en de locaal anesthe-j tische werking. Dit betekent dat de veel sterkere spasraoly- ï tische werking van (+)-secoverine niet gekoppeld is aan een , 5 evenredige toename van ongewenste bijwerkingen. (M-Secove- ! rine is derhalve een ’’schoner" spasmolyticum dan racemisch ( secoverine. j
De bereiding van (+)-secoverine wordt nader toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld. [ 10 VOORBEELD ί ( + )-1 -cyclohexyl-4-rethyl (p-methoxy-^-methylphenethyY) arninof j i -1-butanon hydrochloride i ’ i
Een oplossing van 1,4 g (7*2 mmol) (+)-2(4-methJ-15 xyphenyl)-1-methyl diethylamine (zie Ree. 1966, blz. 612), ‘ 2,1 g (9,0 mmol) ethyleencycloacetaat van 4-chloor-1-cyclo- i hexyl-1-butanon, 0,7 g(6,9 mmol) triethylamine en 1,3 g (7,8 mmol) kaliumjodide in 8 ml dimethylformamide werd gedu-j rende één etmaal onder roeren verwarmd op een temperatuur 20 van 75 - 80°C. ;
Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 150 ml j ether toegevoegd en het reactiemengsel werd achtereenvolgens.? gewassen met een 5%-ige soda-oplossing en water. |
Het gevormde amino-aeetaal werd gehydrolyseerd ; 25 door aan de natte, etherlaag 1 a 2 ml geconcentreerd zoutzuurj . toe te voegen tot pH 2-3, waarna het inhomogene mengsel ge- i durende 3 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. j
Vervolgens werd onder verminderde druk ingedampli; s en het residu werd opgenomen in 50 ml water. De verkregen j 30 oplossing werd enkele malen met porties van 25 ml ether ge- j wassen, daarna met kristalsoda basisch gemaakt tot pH 9, j en vervolgens geëxtraheerd met ether. j
De verkregen ruwe base van (+)-secoverine (1,7 g) werd chromatografisch gezuiverd over een silicagel kolom, waarbij achtereenvolgens chloroform en chloroform-methanol (50:1) als elutiemiddel werd gebruikt·.
De verzamelde fracties werden onder verminderde;
• I
• druk ingedampt, opgenomen in 10 ml absolute ethanol en aan» ·! 8202810 I , {> ? -7- gezuurd met 2N alcoholisch zoutzuur. Na opnieuw indampen, tweemaal afdampen met tolueen, en kristalliseren uit een aceton-ether mengsel werd 1,2 g (3,1 mmol) (+)-secoverine met smeltpunt 101-102°C verkregen.
5 10 ’ 15 20 » i 25 i ! t 30 t 1 8202810 '
Claims (4)
1. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten door een spasmolytisch werkzame verbinding met formule 1 van het formuleblad of een zout daarvan in een voor toediening geschikte vorm te brengen, met het kenmerk, 5 dat men als werkzame stof (+)-1-cyclohexyl-4-[gthyl-(p-metho-xy-«£-methylfenethyl) amino]-1-butanon of een zout daarvan toepast.
2. Farmaceutische preparaten verkregen volgens de werkwijze van conclusie 1.
3. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1 van het formuleblad of een zout daarvan, met het kenmerk, dat men (+)-1-cyclohexyl-4-£ethyl(p-methoxy-<< --methylfenethyl)amino}-1-butanon of een zout daarvan bereidt door (+)-1-(4-methoxyfenyl)-1-methyldiëthylamine (met formule ^ 2) om te zetten met het ethyleencycloacetaal van 4-chloor 1-cyclohexyl-1-butanon met formule 3» 4. ( + )-1-Cyclohexyl-4-|jethyl-(p-methoxy-^--methylfenethyDamino]- 1-butanon en de zouten daarvan.
5. Werkwijze voor het behandelen van spasmen, 20 met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 4 toepast. 25 > i 30 1 8202810
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8202810A NL8202810A (nl) | 1982-07-12 | 1982-07-12 | Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. |
AT83200987T ATE20230T1 (de) | 1982-07-12 | 1983-07-04 | Spasmolytisch wirksames (+)s-enantiomer von secoverin. |
EP83200987A EP0100569B1 (en) | 1982-07-12 | 1983-07-04 | Spasmolytically active (+)s-enantiomer of secoverine |
DE8383200987T DE3363919D1 (en) | 1982-07-12 | 1983-07-04 | Spasmolytically active (+)s-enantiomer of secoverine |
AU16630/83A AU562820B2 (en) | 1982-07-12 | 1983-07-07 | (+)s-enantiomer of secoverline |
ZA834981A ZA834981B (en) | 1982-07-12 | 1983-07-07 | Spasmolytically active(+)s-enantiomer of secoverine |
GR71891A GR78645B (nl) | 1982-07-12 | 1983-07-08 | |
PH29196A PH22077A (en) | 1982-07-12 | 1983-07-08 | Spasmolytically active (+) s enantiomer of secoverine |
ES523978A ES8404182A1 (es) | 1982-07-12 | 1983-07-08 | Un metodo de prepara el enantiomero (+) s de secoverin |
IL69187A IL69187A (en) | 1982-07-12 | 1983-07-08 | (+)-s-secoverine and salts thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK316783A DK316783A (da) | 1982-07-12 | 1983-07-08 | Spasmolytisk aktiv (+)-s-enantiomer af secoverin, fremgangsmaade til dens fremstilling samt dens anvendelse |
CA000432186A CA1218076A (en) | 1982-07-12 | 1983-07-11 | Spasmolytically active ( )s-enantiomer of secoverine |
JP58124895A JPS5931741A (ja) | 1982-07-12 | 1983-07-11 | セコベリンの(+)s鏡像異性体およびその塩、その製造方法並びにこの化合物を含有する鎮痙剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8202810 | 1982-07-12 | ||
NL8202810A NL8202810A (nl) | 1982-07-12 | 1982-07-12 | Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8202810A true NL8202810A (nl) | 1984-02-01 |
Family
ID=19840015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8202810A NL8202810A (nl) | 1982-07-12 | 1982-07-12 | Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0100569B1 (nl) |
JP (1) | JPS5931741A (nl) |
AT (1) | ATE20230T1 (nl) |
AU (1) | AU562820B2 (nl) |
CA (1) | CA1218076A (nl) |
DE (1) | DE3363919D1 (nl) |
DK (1) | DK316783A (nl) |
ES (1) | ES8404182A1 (nl) |
GR (1) | GR78645B (nl) |
IL (1) | IL69187A (nl) |
NL (1) | NL8202810A (nl) |
PH (1) | PH22077A (nl) |
ZA (1) | ZA834981B (nl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8700842A (nl) * | 1987-04-10 | 1988-11-01 | Duphar Int Res | |
CA2112487C (en) * | 1991-06-26 | 2003-04-15 | James W. Young | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
JPH07501547A (ja) * | 1991-11-26 | 1995-02-16 | セプラコア,インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(−)アムロジピンを用いる,高血圧,狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物 |
AU779696B2 (en) | 1999-03-01 | 2005-02-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+)ondansetron |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4125623A (en) * | 1974-04-08 | 1978-11-14 | U.S. Philips Corporation | Spasmolytics |
-
1982
- 1982-07-12 NL NL8202810A patent/NL8202810A/nl not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-07-04 DE DE8383200987T patent/DE3363919D1/de not_active Expired
- 1983-07-04 EP EP83200987A patent/EP0100569B1/en not_active Expired
- 1983-07-04 AT AT83200987T patent/ATE20230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-07 AU AU16630/83A patent/AU562820B2/en not_active Ceased
- 1983-07-07 ZA ZA834981A patent/ZA834981B/xx unknown
- 1983-07-08 PH PH29196A patent/PH22077A/en unknown
- 1983-07-08 ES ES523978A patent/ES8404182A1/es not_active Expired
- 1983-07-08 IL IL69187A patent/IL69187A/xx unknown
- 1983-07-08 GR GR71891A patent/GR78645B/el unknown
- 1983-07-08 DK DK316783A patent/DK316783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-11 CA CA000432186A patent/CA1218076A/en not_active Expired
- 1983-07-11 JP JP58124895A patent/JPS5931741A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE20230T1 (de) | 1986-06-15 |
DK316783D0 (da) | 1983-07-08 |
EP0100569B1 (en) | 1986-06-04 |
IL69187A0 (en) | 1983-11-30 |
AU1663083A (en) | 1984-01-19 |
IL69187A (en) | 1986-08-31 |
PH22077A (en) | 1988-05-20 |
JPS5931741A (ja) | 1984-02-20 |
EP0100569A1 (en) | 1984-02-15 |
AU562820B2 (en) | 1987-06-18 |
ES523978A0 (es) | 1984-04-16 |
GR78645B (nl) | 1984-09-27 |
DK316783A (da) | 1984-01-13 |
ES8404182A1 (es) | 1984-04-16 |
DE3363919D1 (en) | 1986-07-10 |
CA1218076A (en) | 1987-02-17 |
ZA834981B (en) | 1984-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
CZ99698A3 (cs) | Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití | |
CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0752988A1 (fr) | DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
PT85799B (pt) | Processo para a preparacao de fenilalquilaminas e de composicoes farmaceuticas contendo-as | |
FI92053C (fi) | Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi | |
JPH02138238A (ja) | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法 | |
EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
LU85747A1 (fr) | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives | |
EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
FR2726275A1 (fr) | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants | |
NL8202810A (nl) | Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. | |
FR2696466A1 (fr) | Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
JPS59176284A (ja) | 8−アルコキシ−6,7−ジヒドロ−5−メチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸 | |
FI79836C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin | |
JPH02503670A (ja) | 1,2,3,4,10,14b‐ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2‐a〕アゼピノ誘導体及び10‐アザ,10‐オキサ及び10‐チア類似体 | |
FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
LU83713A1 (fr) | Derives de la pyrimidine,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH11506470A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
EP0151052B1 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
CZ183799A3 (cs) | Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby | |
KR100307660B1 (ko) | 도파민재소비저해제 | |
EP3113768A1 (en) | Use of arylalkanolamines as sigma-1 receptor antagonists | |
JPH0419965B2 (nl) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1B | A search report has been drawn up | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |