PT85799B - Processo para a preparacao de fenilalquilaminas e de composicoes farmaceuticas contendo-as - Google Patents
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-
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Description
A presente invenção refere-se à preparação de uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de férmula geral I.
1 r?
R (ÕWh-nh
T na qual R1 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo com 7 a 10 átomos de carbono, fenilo, ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, R2 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por 1 ou 2 grupos fenilo; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, com a condição de os grupos R1 e R conterem em conjunto pelo menos 3 átomos de carbono o qual compreende fazer reagir um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III
B-R2
H
II.
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60920-77 Ky/pj Case 74? dr Somfai
-2e depois se desejado converter-se o composto de fórmula I num seu sal.
invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas. Os compostos de fórmula geral I são psico-estimulantes com um novo espectro de efeitos que podem ser utilizados em terapia para aumentarem a actividade psíquica (aprendlzagem e retenção) e para o tratamento de casos clínicos de depressão e deficiências de aprendizagem e retenção tal como na doença de Alzheimer estão isentos de efeitos secundários de estimulantes conhecidos (por exemplo devido à libertação de catecolamina).
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| Case 745 dr Somfai | Sr.’'- | |
| -3- MEMÓRIA DESCRITIVA |
A presente invenção refere-se à preparação de composições farmacêuticas que estimulam o sistema nervoso central e com um novo espectro de actividade, de novos derivados de fenilalquila minas que podem ser utilizados como ingredientes activo nas referidas composições farmacêuticas, referindo ainda a utilização dos referidos novos derivados de fenilalquilaminas e das composições farmacêuticas que as contêm na estimulação do sistema ner voso central.
As composições farmacêuticas da presente invenção exibem a sua actividade no organismo inibindo principalmente a absorção neuronal de aminas biogénicas.
Sabe-se que o efeito mais importante dependente da dose das assim chamadas aminas simpatomiméticas de actuação indirecta pertencentes quimicamente à classe das fenilalquilaminas (por exemplo a feniletilamina endógena (PEA) e tiramina) reside na libertação de catecolaminas (em primeiro lugar da noradrenalina) dos orgãos de armazenamento plasmático dos neuroâiios. Outras fenilalquilaminas não-endógenas (por exemplo anfetamina e metanfetamina) possuem propriedades semelhantes. Além disso, o efeito da libertação da noradrenalina e (dependendo da dose) de outras aminas transmissoras (por exemplo serotonina) é forte e duradoura por razões metabólicas. A metanfetamina também inibe em extensões significativas a absorção neuronal de aminas simpatomiméticas endógenas actuando indirectamente, mas este efeito é completamente suprimido pela libertação de nerodrenalina sob condições in vivo.
A presente invenção baseia-se no reconhecimento que na classe das fenilalquilaminas uma modificação adequada da estrutura química pode eliminar completamente as características conhecidas e o efeito dominante do referido grupo de compostos, nomeadamente o efeito de induzir a descarga das aminas transmissoras, e, por outro lado, pode reforçar o até aqui efeito subordinado do referido grupo de compostos (nomeadamente a inibição da absorção neuronal da aminas simpatomimét,icas) de modo selectivo. Assim podem obter-se estimulantes com um novo espectro de actividade.
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Case 745 dr Somfai ‘ ''
-4De acordo com a presente invenção apresentam-se fenilalquilaminas biologicamente activas de fórmula geral I, os seus sais, processos de preparação dos referidos compostos, composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente activo os referidos compostos ou os seus sais, referindo ainda a utilização dos referidos compostos ou composições farmacêuticas que os contêm.
Na presente descrição a definição dos substituintes nas fórmulas gerais é a seguinte:
η
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono; fenilalquilo com 7 a 10 átomos de carbono; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono;
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono; alquilo com 1 a 8 átomos de carbono substituído com halogéneo, hidroxilo, alcoxilo, com 1 a 4 átomos de carbono ou com 1 ou 2 grupos fenilo; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, com a condição dos grupos R e R conterem em conjunto pelo menos 3 átomos de carbono;
R3 representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo com 7 a 10 átomos de carbono; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono; e
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono; alquilo com 1 a 8 átomos de carbono substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por 1 ou 2 grupos fenilo; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono;
com a condição de R3 e R4 conterem em conjunto pelo menos 5 áto mos de carbono; e com a condição de se R3 representar metilo,
R ser diferente de benzilo; e com a condição adicional de se 0 4
R3 representar etilo, R ser diferente de isobutilo.
A e B representam grupos que são susceptíveis de formarem um grupo -NH-R quando reagem um com o outro ou contêm 0 referido grupo;
X representa halogéneo ou um grupo éster de ácido sulfónico.
De acordo com um aspecto da presente invenção apresenta-se um processo de preparação de compostos de fórmula geral I e dos seus sais que compreende fazer-se reagir um composto de fórmula
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·. « -ÍMQfsp
-5geral II com um composto de fórmula geral III (em cujas fórmulas
2
R e R são como acima definidos e A e B representam grupos que são ou susceptíveis de formarem um grupo -NH-R quando reagem um com o outro ou compreendem o referido grupo) e em seguida se desejado converter-se o composto de fórmula geral I num sal formado com um ácido orgânico ou inorgânico e/ou libertar-se um composto de fórmula geral I de um sal e se desejado obter-se um composto de fórmula geral I ou um seu sal na forma de uma composição farmacêutica por processos conhecidos.
Assim os compostos de fórmula geral I podem ser preparados fazendo reagir uma cetona de fórmula geral IV com uma amina de fórmula geral V e reduzir-se a cetimina intermediária formada sem ou após isolamento. Pode efectuar-se a redução por processos conhecidos, por exemplo por hidrogenação catalítica (preferivelmente na presença de um catalisador de paládio ou níquel de Raney) ou utilizando um hidreto metálico complexo (por exemplo boro-hidreto de sódio) ou com auxílio de um agente redutor químico convencional (por exemplo ditionito de sódio ou alumínio amalgamado).
De acordo com uma outra forma de realização do processo da presente invenção faz-se reagir um composto com a fórmula geral VII com um agente alquilante com a fórmula geral VI ou alquila-se uma amina de fórmula geral V com um composto de fórmula geral VIII. As referidas reacções poaem ser efectuadas preferivelmente na presença de um agente absorvente de ácido. Para este fim, pode utilizar-se um excesso da amina de partida ou uma base orgânica ou inorgânica (por exemplo trietilamina ou carbonato de potássio) ou uma resina básica permutadora de iões.
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral XI submetendo a metilação um composto de fórmula geral VII fazendo reagir o mesmo composto com formaldeído e ácido fórmico.
Os compostos de fórmula geral I preparados pelo processo da presente invenção estão na forma de base livre de substâncias lipóides solúveis em óleo que podem ser, se desejado, convertidas em sais cristalinos solúveis em água. A formação de sais pode ser efectuada utilizando ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo ácido clorídrico, áci
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Case 745 dr Somfai
do bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico etc.). Os compostos de fórmula geral I podem ser libertados dos sais de adição de ácido por processos convencionais. Pedem utilizar-se os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácidos biologicamente aceitáveis como ingrediente activo na preparação de composições farmacêuticas para medicina humana.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção apresentam-se composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
De acordo com ainda outro aspecto adicional da presente in venção apresenta-se um processo de preparação de composições farmacêuticas que compreende misturar-se o composto de fórmula geral I ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com veículos farmacêuticos inertes adequados.
Podem preparar-se as referidas composições farmacêuticas por processos conhecidos da indústria farmacêutica. 0 ingrediente activo pode apresentar-se na forma acabada nas formas de dosagem convencionais (comprimidos, pílulas, pílulas revestidas drageias, cápsulas, injecções etc). As referidas composições farmacêuticas podem compreender os veículos, aditivos, agentes deslizantes, cargas de enchimento, agentes auxiliares, etc., habituais.
Os compostos de fórmula geral I inibem significativamente a descarga da noradrenalina induzida por tiramina dos poros pias máticos de neurómos inibindo a absorção de tiramina. Em oposição às fenilalquilaminas conhecidas os compostos de fórmula geral I não exibem o efeito de descarga da noradrenalina. Ao mesmo tempo os compostos de fórmula geral I inibem fortemente a absorção neuronal de noradrenalina e dopamina, aumentam consideravelmente a actividade catecolaminérgica, mas, contrariamente à anfetamina ou metanfetamina, não influenciam a actividade serotonérgica mesmo se administrados em doses elevadas.
Os compostos de fórmula geral I são estimulantes do sistema nervoso central que apresentam um efeito estimulante nos ensaios farmacológicos de aprendizagem e anti-depressivos, aumen66 714
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Case 745 dr Somfai tam a motilidade e o metabolismo apenas numa extensão moderada, não exercem qualquer efeito anorético considerável e são apenas ligeiramente tóxicos.
Contrariamente a um grupo principal de agentes psicoenergéticos conhecidos, os compostos de fórmula geral I estão isentos de actividade inibidora de MAO e são no que diz respeito ao seu mecanismo de actividade e estrutura química, também conside ravelmente diferentes dos antidepressivos tricíclicos conhecidos.
Pode dizer-se com base no acima mencionado que as fenilalquilaminas de fórmula geral I constituem um grupo de psicofarmaconas com um novo mecanismo de efeito, adequadas pura aumentarem a actividade psíquica (aprendizagem, capacidade de memória) e para o tratamento médico de casos clínicos de depressão bem como doenças com deficiência significativa na aprendizagem e memória, tal como a doença de Alzheimer, presumivelmente sem apresentarem os efeitos secundários de estimulantes conhecidos que causam a libertação da catecolamina.
De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção refere-se um método de tratamento que compreende cratarem-se seres humanos saudáveis ou doentes com uma composição farmacêutica con tendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
As doses diárias preferidas são de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, particularmente de cerca de 30 mg. As composições farmacêuticas podem ser administradas de preferência oralmente, parenteralmente ou por via sublingual.
Devido à baixa toxicidade dos compostos de fórmula geral I eles podem também ser usados em pediatria, em dose proporcional adequada.
a dose veterinária adequada é de 2-8 mg/kg.
Os compostos de fórmula geral IX formam um sub-grupo dos compostos de fórmula geral I sendo novos e nunca untes apresentados na técnica anterior.
Os exemplos seguintes não limitam o âmbito da protecção dos referidos exemplos.
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Case 745 dr Somfai
Exemplos químicos
Exemplo 1
Adiciona-se a uma solução de 16,2 g (0,1 mol) de benzilpropil-cetona em 200 ml de metanol, 23,6 g (0,4 mol) de isopropilamina e 6 g de um catalisador de 5% de paládio em carvão e submete-se a mistura reaccional a uma hiarogenação sob pressão de 0,71-1,01 MPa com agitação. Após absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtra-se a mistura reaccional, evapora-se o filtrado e dissolve-se o resíduo em etanol contendo ácido clorídrico. Evapora-se a mistura. Pode purificar-se 0 composto residual cloridrato de N-isopropil-l-fenil-2-pentilamina por recristalização. P.f. 136-139°C.
Exemplo 2
Adiciona-se a uma solução de 16,2 g (0,1 mol) de benzil-propil-cetona em 30 ml de metanol, uma solução de 7,5 g (0,1 mol) de 3-propanol-amina e 20 ml de metanol. Deixa-se a mistura em repouso, adicionando-se 1,9 g de boro-hidreto de sódio, e deixa-se a mistura de novo em repouso e em seguida evapora-se. Retoma-se o resíduo em água, extrai-se com benzeno, seca-se e evapora-se a solução de benzeno. Purifica-se o produto bruto residual N-(3-hidroxipropil)-l-fenil-2-pentilamina por destilação a pressão reduzida. P.E.: 100-110° C/67 Pa, nj° = 1,5173·
Acidifica-se uma solução etérea da base acima referida a pH 2 adicionando uma solução de ácido oxálico etérea. Filtra-se e seca-se o oxalato precipitado Pf.í 144-146° G (acetato de etilo).
Exemplo 3
Adiciona-se a uma solução de 19,62 g (0,1 mol) de desoxibenzoína em 130 ml de metanol, 7,8 g (0,13 mol) de n-propilamina e após repouso durante algumas horas adicionam-se 3,78 g (0,1 mol) de boro-hidreto de sódio. Deixa-se a mistura reaccio nal em repouso e em seguida evapora-se. Retoma-se o resíduo em
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Case 745 dr Somfai água e extrai-se com benzeno. Acidifica-se a solução de benzeno com ácido clorídrico a 10% com agitação. Filtra-se e seca-se o precipitado cristalino de cloridrato de N-propil-l,2-difenil-etilamina. Pf.: 229-231°C (etanol-éter)
Exemplo 4
Dissolvem-se 11,0 g (0,068 mol) de benzil-propil-cetona em 110 ml de benzeno, adicionando-se em seguida 8,0 g (0,135 mol) de n-propilamina e 22,6 g (0,2 mol) de cloreto de cálcio anidro. Agita-se a mistura reaccional a 40-50°C durante 6 horas, em seguida filtra-se e evapora-se. Dissolve-se a cetimina bruta assim obtida em 120 ml de metanol, adicionando-se em seguida 6,4g (0,17 mol) de boro-hidreto de sódio. Deixa-se a mistura em repouso e em seguida vaza-se em 500 ml de água e extrai-se 5 vezes com 100 ml de benzeno de cada vez. Seca-se e evapora-se a solução de benzeno. A N-propil-l-fenil-2-pentilamina/assim obtida é purificada por destilação a pressão reduzida. P.e.: 112-12O°C/931 Pa n^° = 1,5030.
Acidifica-se a solução de acetato de etilo da base acima referida adicionando etanol contendo ácido clorídrico. Purifica-se o cloridrato precipitado e seca-se. Pf.: 122-124°G (etanol- éter) .
Exemplo 5
Dissolvem-se 14,82 g (0,1 mol) de benzil-etil-cetona em 100 ml de etanol a 96%. Adicionam-se à solução 12,12 g (0,1 mol) de 2-fenil-etilamina, agita-se a mistura durante meia hora, adicionando-se em seguida 3,5 g de/alumfnio amalgamado com agitação. Agita-se a mistura reaccional a 55°C durante 20 horas, filtra-se e evapora-se. A N-(2-fenil-etil)-l-fenil-2-butil-amina bruta assim obtida e purificada por destilação a pressão reduzida. P.e.: 171-173°C/133 Pa, n*° = 1,5471.
Dissolvem-se 14,5 g da base acima referida em 14,5 ml de etanol anidro e acidifica-se a solução a pH 2 adicionando etanol contendo ácido clorídrico. 1 solução transparente adicionam-se em partes 800 ml de éter. Arrefece-se a solução e fil-1066 714
60920-77 Ky/pj Case 745 dr Somfai tra-se e seca-se o cloridrato precipitado. Pf.: 127-131°^ (eta nol-éter).
Exemplo 6
Adicionam-se a uma solução de 21,03 g (0,1 mol) de 1,3-difenil-acetona em 140 ml de etanol a 96%, 11,8 g (0,2 mol) de npropilamina, agita-se a mistura durante 1 hora, adicionando-se em seguida 3,5 g de folhas de alumínio amalgamado. Agita-se a mistura reaccional a 55°C durante 20 horas, filtra-se e evapora-se. Dissolve-se o resíduo em benzeno e acidifica-se com agi tação com ácido clorídrico a 10%. Filtra-se e seca-se 0 produto precipitado cristalino de cloridrato de N-propil-l,3-difenil-2-propilamina. Pf.: 174-17ó°C (etanol-éter).
Exemplo 7
Adicionam-se a uma solução de 29,6 g (0,2 mol) de benzil-etil-cetona em 200 ml de uma solução a 96% de etanol, 34 ml (0,5 mol) de propilamina, agita-se a mistura durante 1 hora e em seguida adicionam-se 6,75 g de folhas de alumínio amalgamado. Agita-se a mistura reaccional a 55°θ durante 5 horas e em seguida adicionam-se com agitação 60 ml de uma solução a 40% de hidróxido de sódio. Filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado. Retoma-se o resíduo em benzeno, lava-se com água e extrai-se com 150 ml de uma solução a 10% de ácido clorídrico. Torna- se alcalina a solução ácida com uma solução de hidróxido de sódio a 40%, extrai-se com benzeno, seca-se e evapora-se a solução de benzeno. Purifica-se a N-propil-l-fenil-2-butil-amina _ AA por destilação a pressão reduzida. He.: 84-88°G/67 Pa níu = = 1,4956.
Dissolve-se a base acima referida em éter e acidifica-se a solução adicionando etanol contendo ácido clorídrico. Filtra -se e seca-se o cloridratocristalino precipitado, Pf.: 9θ-100°ϋ (acetato de etilo)
Exemplo 8
Adiciona-se gota a gota a uma solução de 16,34 g (0,2 mol)
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Case 74^ dr Somfai
-lide cloridrato de etilamina em 90 ml de uma solução a 96$ de eta nol, uma solução de 8 g de hidróxido de sódio e 8 ml de água, k suspensão acima obtida adicionam-se com arrefecimento 13,42 g (0,1 mol) de benzil-metil-cetona. Agita-se a mistura durante 1 hora, e em seguida adicionam-se 3,45 g de folhas de alumínio amalgamado. Agita-se a mistura reaccional a 40°C durante 8 ho ras e em seguida filtra-se e evapora-se. Retoma-se o resíduo em benzeno e evapora-se de novo. Dissolve-se o produto bruto em 14 ml de etanol a 96$ e acidifica-se a pH 1 adicionando etanol contendo ácido clorídrico. Adicionam-se à solução 100 ml de éter. Filtra-se e seca-se o precipitado cristalino de cloridrato de N-etil-l-fenil-2-propilamina. Pf.: 148-149°C (etanol-éter).
Exemplo 9
Adiciona-se a uma solução de 67,5 g (0,5 mol) de 1-fenil-2-propilamina em 340 ml de benzeno, 17,0 g (0,074 mol) de 2-me toxi-etil-tosilato (J. Org. Chem 9, 235/1944/). Aquece-se a mistura à ebulição durante 3 horas, e evapora-se. Retoma-se o resíduo em benzeno, extrai-se com 100 ml de uma solução a 10$ de hidróxido de sódio e lava-se com 700 ml de água. Seca-se e evapora-se a fase de benzeno. Purifica-se por destilação a pressão reduzida a N-(2-metoxietil)-l-fenil-2-propil-amina. P.e.: 94-102°C/1064 Pa, nj“° - 1,5012.
Acidifica-se a solução etérea da base acima referida com etanol contendo ácido clorídrico. Filtra-se o cloridrato cristalino precipitado e seca-se. Pf.: 115-118°C (acetona).
Exemplo 10
Aquece-se à ebulição durante 5 horas uma mistura de 5 g de N-(3-hidroxipropil)-l-fenil-2-propil-amina (preparado de acordo com o exemplo 2) e 20 ml de ácido bromidrico concentrado. Evapora-se a mistura reaccional e desidrata-se o resíduo três vezes com 25 ml de benzeno de cada vez. Purifica-se 0 bromidato de N-(3“bromopropil)-l-fenil-2-propilamina assim obtido por recris talização de acetato de etilo Pf.: 94-9ó°C.
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Case 745 dr Somfai
-12Exemplos 11-20
Preparam-se os compostos seguintes apresentados na Tabela 1 de modo análogo ao referido nos Exemplos 1-10.
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Case 745 dr Somfai
rH et —1 Ld £□ ct [_ ι ω ρ o íkj
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| rH | >—1 | rH | ι-Η | X | rH | Ρ | rH | rH |
| ο | ω | ω | CJ | ο | ω | m | CJ | CJ |
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| ΝΑ | Γ- | r-H | o- | IA | rH |
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| UA | rH rH | Α- | X MJ o Ol X o IA CJ | IA | P C3 Ol Ol | •H 1 GL | r-l rH | ||
| X | X | IA | Χ | s_v | X | X | X | X | X |
| Ol | LO | X | IA | X | MJ | CJ | •V | LO | |
| CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | o | CJ | KV | CJ | u |
| IA | LA. | Α- | CA | Ol |
| X | X | Χ | X | X |
| Ol | Ol | IA | <r | <r |
| CJ | CJ | CJ | o | CJ |
ΓΛ rH
| X | NA | Ν', | na | NA |
| LO | X | X | X | X |
| CJ | CJ | CJ | CJ | CJ |
| rH | Ol | NA | lA | \D | CO | θ'. | o | ||
| rH | r-H | c*H | rH | r*H | rH | rH | rH | rH | Ol |
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Case 743 dr Somfai
-14Nos seguintes exemplos descreve-se a preparação de composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente activo um composto de fórmula geral I ou IX, respectivamente. Como ingredien te activo utiliza-se o produto do exemplo 4, mas pode também utilizar-se qualquer outro composto de fórmula geral I ou IX.
Exemplo 21
Preparam-se cápsulas de gelatina aura possuindo a seguinte composição:
Componente Quantidade, mg/cápsula
Cloridrato de N-propil-l-fenil-2-pentilamina30.0
Amido de milho67.0
Avicel5θ·θ
Lactose50.0
Polivinil pirrolidona1.0
Talco2.0
Peso total200.0
As cápsulas preparam-se da forma seguinte (para 1 000 cápsu las)í
Homogeneizam-se 3°,0 g do ingrediente activo com 67,0 g de amido de milho, $0 g de Avicel e $0 g de lactose. Granula-se a mistura homogénea de pó com uma solução alcoólica de polivinilpirrolidona num peneiro No. 18, seca-se ei^granula-se num peneiro No. 24. Após re-granulação adiciona-se talco e introduzemA capsulas
-se os grânulos assim obtidos em/ ,fSnap fit No 1” quer manualmente quer através de uma máquina. Libertam-se as cápsulas de pó, polem-se e embalam-se.
Exemplo 22
Preparam-se supositórios com a seguinte composição:
-15Quantidade, mg/supositório
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Case 745 dr Somfai
Componente
Oloridrato de N-propil-1-fenÍl-2-pentilamina 2?.O
Massa EstarinumR C (1) 2975*6
Peso total 3000.0
Preparam-se os supositórios da forma seguinte (para 1 000 supositórios):
Pesam-se 2975 g de massa Estarinum C num duplicador ajustado a 39-40°C e fundem-se. Adicionam-se à massa de supositórios fundida 25 g do ingrediente activo e agita-se até estar completamente dissolvido (cerca de 5-1θ minutos). A partir do fundido vazam-se supositórios pesando 3,0 g cada. Após arrefecimento o excesso da massa de supositórios é removida. Os supo sitórios prontos para utilização são removidos do molde e embalados.
(1) = Adeps solidus hartfett DAB” (Dynamit Nobel)
Exemplo 23
Preparam-se drageias (pílulas revestidas) com a seguinte composição:
Componente
Quantidade mg/núcleo da drageia
Cloridrato de N-propil-l-fenil-2-pentilamina 3θ Amido de milho 51 Lactose 82 Luviscol VAÓ4 4 Estearina 4 Avicel 25 Talco 4
Peso total: 200
Prepara-se o núcleo da drageia da forma seguinte:
Homogeneízam-se o ingrediente activo, 0 amido de milho e a
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Case 74$ dr Somfai lactose (mistura 1). Dissolvem-se o Luviscol e a estearina em isopropanol (solução 11).
Granula-se a mistura de pó homogénea (1) com a solução de isopropanol (II). Secam-se os grânulos e re-granulam-se num peneiro No. 16. Adicionam-se o Avicel e talco e homogeneíza-se. Preparam-se os núcleos de drageias utilizando um molde convexo com um diâmetro de 10 mm. 0 núcleo de drageia assim obtido pode ser revestido com um xarope ou um filme por processos conven cionais (por exemplo E, Pandula, G. Takács. Industrial Pharmacy/Ipari Gyógyszerészet_7, Medicina, Budapest/19ó4_7; H.A. Lieberman, L.Lachmann: Pharmaceutical dosage forms, Mareei Dekkar, Inc. N. Y. /~1982_7).
Exemplo 24
Preparam-se comprimidos com a seguinte composição:
Componente Quantidade, mg/comprimido
Amido de Lactose
Amido de Gelatina
Talco
N-propil-l-fenil-2-pentilamina3θ milho29 milho9 alba3
Estearato de magnésio2
Peso total:100
Preparam-se os comprimidos da forma seguinte:
Peneiram-se e homogeneízam-se o ingrediente activo, amido de milho e lactose granulando-se em seguida a mistura com uma solução de gelatina aquosa a cerca de 5%. Secam-se os grânulos para um teor de humidade de 2% e re-granulam-se num peneiro No. 18. Adicionam-se aos grânulos como fase externa a parte restante de amido de milho, talco e estearato de magnésio, e a partir da mistura prensam-se os comprimidos utilizando um molde com um diâmetro 8 mm.
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Case 745 dr Somfai
-17Exemplo 2$
Preparam-se ampolas com a seguinte composição:
Componente Quantidade
Cloridrato de
N-propil-l-fenil-2-pentilamina 3θ,° mS
Cloreto de sódio 8,9 mg
Solução de hidróxido de amónio a 1,7% q.b.
Água destilada para injecção até 1.00 ml
Preparam-se as ampolas da forma seguinte (para 1 000 ampolas):
Dissolvem-se 30,0 g do ingrediente activo e 8,9 g de cloreto de sódio em 800 ml de água destilada adequada para injecções. Ajusta-se o pH da solução a 3,0-8,0 adicionando uma solução a 1,7% de hidróxido de amónio. Perfaz-se a solução até 1 000,0 ml com água destilada adequada para injecções. 0 teor/nucroorgani smos da solução é diminuído por meie de filtração de bactérias antes de encher as ampolas e da sua esterilização.
A solução filtrada é imediatamente introduzida em ampolas adequadas que são em seguida seladas. As ampolas são esterilizadas. 0 processamento adicional é efectuado por processos convencionais da indústria farmacêutica.
II. Exemplos Biológicos
II/l Determinação do efeito de libertação da noradrenalina em gatos (in vivo)
Regista-se continuamente o estado de uma membrana nictitante de um gato anestesiado com auxílio de um quimógrafo de alavanca de leitura auxotónica. As descargas de noradrelanina induzem contracções da membrana nictitante numa maneira dependente da dose. Aadroinistração i.p. de PEA induz contracções da membrana nictitante que são de natureza transiente. A anfetamina e a metanfetamina causam, contudo, uma contracção de longa duração.
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Case 745 dr Somfai
No ensaio acima referido os compostos de fórmula geral I não causam qualquer contracção. (Processo: J. Knoll:Monoamine Oxi dase and Its Inhibition/-Eds Woistenhoime e Knight J, Elsevier, 1976, pág. 131).
I1/2 Determinação do efeito psicoestimulante em ratos a/ Ensaio modificado de saltos (J. Knoll e B. Knoll:Arch. Int, Pharmacodyn 148, 200/”1964J) .
Neste ensaio pequenas doses de anfetamina (até 1-2 mg/kg) melhoram enquanto doses superiores de anfetamina (acima de 3 mg/ /kg diminuem a capacidade de aprendizagem e retenção de modo de pendente da dose. Os compostos de fórmula geral I dão origem a uma melhoria de comportamento para uma dose de 0,5-15 mg/kg de modo dependente da dose. Assim os novos compostos estão isentos do efeito deteriorante do comportamento característico das altas doses de anfetamina devidas à activação do mecanismo sero tonérgico (doses acima de 10 mg/kg são consideradas muito altas.) b/ Ensaio de caixa de vaivém (wiétodo: B. Knoll, J. Knoll:Pol. J. Pharmacoi. Pharm.34. 17-23/” 1982 J)
De acordo com este ensaio a administração diária de 1 mg/ /kg s.c. de anfetamina aumenta significativamente a aquisição de uma reacção condicionada e a sua retenção durante cinco dias de observação. 0 aumento de comportamento é contudo acompanhado por uma reacção intersinal desproporcionadamente elevada. 0 efeito de doses de anfetamina mais elevadas (5-10 mg/kg) pode não ser mesmo detectado em ensaios de caixa de vaivém devido ao efeito geral do aumento da motilidade extremamente elevado.
A administração diária de 0,5 mg/kg do composto de acordo com o exemplo 4 dá origem a um aumento significativo do comportamento sobre o controlo sem sinais de aumento da motilidade geral.
composto de acordo com o exemplo 4 dá origem a um forte aumento da aprendizagem e da retenção logo a partir do primeiro dia durante o período de ensaio completo, mesmo quando administrado a uma dose
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Case 745 dr Somfai
-19diária extremamente elevada de 15 mg/kg. Embora o comportamento destes animais seja invulgarmente eficiente, o aumento da reacção inter-sinal pode ser considerado moderada , tendo em consideração o comportamento extremamente bom. Os animais tratados com uma dose de 15 mg/kg do composto de acordo com o exemplo 4 man têm completamente o comportamento adquirido no final de um período de aprendizagem de uma semana mesmo após 6 semanas depois de terminar o tratamento. De acordo com os referidos ensaios _-s compostos da presente invenção conduzem a um efeito de aumento de comportamento de aprendizagem extremamente elevado, sendo o referido efeito muito forte e largo mas correspondente a outro mecanismo diferente da actividade de anfetamina.
11/3 Determinação do antagonismo da depressão induzida pela tetrabenazina, em ensaios de aprendizagem, em ratos a/ Ensaio de saltos. Método de: J. Knoll, B. Knoll:Arzneimittel Forschung 8, 339 (1958), 9, 633 (1959).
reflexo sólido condicionado adquirido no ensaio de saltos não pode ser inibido mesmo para doses elevadas dos compostos de fórmula geral I (por exemplo para uma dose de 15 mg/kg do composto de acordo com o exemplo 7). 0 reflexo pode ser completamente inibido apenas com altas doses de tetrabenazina (5 mg/kg) enquanto o efeito depressivo da tetrabenazina pode ser totalmente antagonizado por uma dose de 15 mg/kg do composto de acordo com o exemplo 7· b/ Ensaio de caixa de vaivém
Método: B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm.
17-23 (1982).
De acordo com este ensaio a depressão causada pela tetrabenazina pode ser antagonizada pelos compostos de fórmula geral
I. Na tabela 3 apresentam-se os valores numéricos das séries de ensaio efectuadas utilizando o composto de acordo com o exem pio 7» Obtêm-se resultados semelhantes quando se utilizam compostos de acordo com os exemplos 4 e 14.
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Case 745 dr Somfai
-20Tabela 3
C = controlo (solução fisiológica de cloreto ae sódio, s.c., diariamente N = 12);
T = 0,5 mg/kg de tetrabenazina, s.c., diariamente N = 12;
V= 0,5 mg/kg de tetrabenazina + 10 mg/kg do composto de acordo com o Exemplo 7, s.c., diariamente N = 12.
Aprendizagem
| 1« | dia | C | 29,67 | 51,67 | 18,67 | 9,25 | ||
| + | 6,31 | + 6,62 | + 7,96 | + | 2,39 | |||
| T | 9,58 | 31,25 | 59,17 | 10,25 | ||||
| + | 3,74 | + 9,20 | + 11,68 | + | 2,45 | |||
| V | 34,60 | 49,80 | 16,40 | 10,50 | ||||
| + | 7,00 | + 7,08 | + 10,18 «m * | + M | 2,05 | |||
| 2® | dia | C | 53,33 | 25,25 | 21.42 | 11,00 | ||
| + | 9,87 | + 6,01 | + 10,84 | + | 2,51 | |||
| T | 8,50 | 30,75 | 60,75 | 8,33 | ||||
| + | 3,68 | + 9,81 | + 11,81 | + | 2,34 | |||
| V | 62,20 | 21,00 | 16,80 | 14,70 | ||||
| + | 11,39 | + 7,17 | + 11,45 | + | 5,27 | |||
| 3® | dia | c | 58,25 | 31,17 | 10,58 | 13,83 | ||
| + | 10,43 | ± 8,35 | + 6,46 | + | 4,00 | |||
| T | 11,42 | 15,83 | 72,75 | 4,67 | ||||
| + | 4,94 | + 6,14 | + 11,10 | + | 1,23 | |||
| V | 69,20 | 9,80 | 21,00 | 21,30 | ||||
| + | 11,65 | + 3,17 | + 12·)5ΐ | + | 7,50 | |||
| 4® | dia | c | 66,00 | 28,83 | 5,17 | 13,25 | ||
| + | 8,97 | + 8,14 | + 4,09 | + | 5,80 | |||
| T | 9,8 | 17,83 | 73,08 | 4,50 | ||||
| + | 4^02 | + 6,81 | + 10,63 | + | 1,31 | |||
| V | 64,90 | 17,70 | 17,40 | 14,30 | ||||
| + | 10,92 | + 5,21 | + 11,66 | + | 5,06 | |||
| 5® | dia | c | 72,25 | 23,33 | 4,52 | 12,83 | ||
| + | 7,60 | + 6,62 | + 3,60 | + | 4,06 | |||
| T | 17,67 | 12,58 | 69,75 | 6,92 | ||||
| + | 8,10 | + 4,03 | + 11,64 | + | 1,90 | |||
| V | 76,10 | 8,50 | 15,40 | 16,80 | ||||
| + | 11,29 | ± 2,33 | + 10,31 | + | 5,78 |
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Case 745 dr Somfai
... «fc.rx.x ••áa*’*'
-21F + =$ de animais que mostravam uma reacção condicionada f+ =% de animais que respondiam a estímulos não condicionados, f- =$ de animais que não respondiam mesmo a estímulos não condicionados,
IR = número de reacções inter-sinal.
II/4. Determinação do efeito exercido na motilidade, em ratos
Efectua-se 0 ensaio numa caixa de vai e vem sem introduzir corrente e luz. Regista-se o número de passagens espontâneas sobre a parte lateral da caixa para outra e resumem-se pelo dis positivo durante um período de observação de 3θ minutos. Efectua-se o ensaio em grupos compreendendo 112 ratos CFY de ambos os sexos pesando 180-200 g cada um. Adiciona-se subcutaneamente os composto de ensaio de fórmula geral I antes do ensaio, juntamente coma tetrabenazina e desmetil-imipramina (DMI), compostos de referência, respectivamente.
De acordo com este ensaio os compostos dos exemplos 3 e 7 não aumentam a motilidade para uma dose de 10 mg/kg, enquanto os compostos dos exemplos 4, 6 e 14 aumentam a motilidade para a mesma dose. 0 efeito inibidor da motilidade de 1 mg/kg de tetrabenazina é significativamente antagonizado para uma dose de 2,5 mg/kg do composto do exemplo 7 e completamente antagonizado já por uma dose de 1 mg/kg do composto de exemplo 4. Neste ensaio a DMI é em si própria inibidora e não antagonista da depressão da motilidade induzida pela tetrabenazina.
II/5.Determinação do efeito exercido no metabolismo, em ratos Método: B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumyn. Schiedeberg 2 Arch pharmac 3θό (1942).
Neste ensaio os compostos de fórmula geral I aumentam o metabolismo numa extensão significatlvamente inferior e durante um período bastante mais curto de tempo do que a anfetamina ou
1-deprenilo.
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Case 745 dr Somfai
II/6. Determinação do efeito exercido na absorção de alimentos, em ratos.
Em animais bem alimentados uma dose de 15 mg/kg p.o. ou s.c. do composto do exemplo 7 não altera a absorção de alimentos (a anfetamina exibe um efeito anorético já para uma dose de 1 mg/kg) Numa dose semelhante ela não influencia a absorção de alimentos de ratos em jejum durante 26 horas, que podia ser completamente inibida por uma dose de 2-5 mg/kg de anfetamina durante 3-4 horas.
Uma dose de 5 mg/kg dos compostos de acordo com os exemplos 4 e 14 dá origem a um efeito de diminuição aproximadamente idêntico ao de cerca 0,5 mg/kg de anfetamina, na primeira hora.
11/7« Determinação da absorção de 3H-noradrenalina no sobrenadante livre de núcleos de córtex de rato (in vivo)
Homogeneíza-se 0 córtex em sacarose a 0,32 M com um misturador de teflon, sedimentam-se os núcleos das células por centrifugação a 0°C com 1000 g durante 20 minutos, utiliza-se o sobrenadante assim obtido para 0 ensaio. Segue-se a absorção numa solução EKtsxiQKtã de Krebs-Heinseleit saturada com carbogénio, num volume final de 1 ml, para uma concentração de ^H-noradrenalina de 5·1θ^^ mol. Efectuam-se a pré-incubação e incubação a 37°C durante 5 minutos cada uma. Pára-se a reacção adicionando 4 ml de solução de Krebs refrigerada com gelo e separa-se o tecido por filtração GF/B. Determina-se a absorção não específi-4 o ca utilizando nisoxetina 10 M a 37 C, Determina-se a radioactividade do papel de filtro GF/B por medidas de cintilação líquida numa mistura de tclueno-PPO-POPOP-tritona.
Apresentam-se os resultados obtidos na tabela 4.
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-23Tabela 4
Composto
DMI
Composto de acordo com o exemplo 4
Composto de acordo com o exemplo 7
Composto de acordo com o exemplo 14 (M)
109 - 5x10”9 5x10'8
5x10”7
1x10”7 l-deprenilo
7xlO6
Determinação do efeito de aumento da actividade dopaminérgica, em preparações isoladas do corpo estriado do rato
Método: Kerecsen et al: Chromatography, the State of the Art, (Eds.Kalász, Ettre) Akadémiai Kiadó Budapest (19θ5) pág. 195-203.
Tratam-se em ensaios ex vivo os animais,s.c.,durante 3 semanas e remove-se o orgão duas horas após a administração da última injecção.
Apresentam-se resumidamente os resultados obtidos nas tabelas 5 θ 6.
x= estatisticamente significativo
Tabela 5
Alteração da concentração de dopamina (DA) e DOPAC do banho do orgão, in vitro (pmol g~ min” )
| Composto de ensaio | Dose | DA | DOPAC |
| Exemplo de controlo 7 | - | 91 | 258 |
| 0,3 | 214X | 172X | |
| 1,0 | 366x | 190X | |
| 3,o | 290x | 331X | |
| 10,0 | 477X | 537X |
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-24Tabela 6
| Alteração da concentração | de dopamina (DA) | e DOPAC do | banho do |
| ------------------------------η- — orgão, ex vivo (pmol g min ) | |||
| Composto de ensaio | Dose diária | DA | DOPAC |
| Exemplo de controlo 7 | - | 91 | 258 |
| 0,25 | 257x | 222 | |
| 5,o | 189X | 223 |
x= estatisticamente significativo
II/8. Toxicidade aguda (em ratos)
Apresentam-se resumidamente os resultados obtidos na tabela 7 ·
| 66 714 60920-77 Ky/pj Case 745 dr Somfai | -25- | |
| Tabela 7 | ||
| Composto de ensaio Exemplo No. | i.v. LD^0 mg/kg s.c. | p.o |
| 1 | - | 135 | - |
| 2 | 5o | >200 (0 %) | - |
| 3 | - | 75 (0 «x | - |
| 4 | 27 | 50 | 270 |
| 5 | - | 140 | - |
| 6 | - | >150 (o %) | - |
| 7 | 40 | 140 | 300 |
| 8 | - | >200 (0 %) | - |
| 9 | - | >200 (0 %) | - |
| 10 | - | >200 (20 %) | - |
| 11 | 46 | 195 | - |
| 12 | - | 160 | - |
| 13 | 18 | 175 | «m |
| 14 | - | 110 | - |
| 15 | 16 | > 25X | - |
| 16 | - | > 5o (o %)x | - |
| 17 | 75 | >200 | - |
| 18 | - | >200 (0 %) | - |
| 19 | - | >200 (0 %) | - |
| 20 | - | >100 (20 %) |
x= não se podia preparar uma solução mais concentrada.
II/9 Inibição do efeito de libertação da noradrenalina pela tira mina, numa preparação da artéria pulmonar de coelho (in vitro)
Método: J. Knoll: J. Neural. Transm. 43 177 (1978) ensaio compreende os seguintes passos:
1/ Tomar-se uma curva de tiramina de controlo em dosagem cumulativa (doses de tiramina de 1, 3, 8, 18 jag/ml).
2/ Após lavagem durante 20 minutos, toma-se de novo uma curva
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-26de tiramina de controlo
3/ Equilíbrio com uma dose única do composto de ensaio de fórmula geral I durante 30 minutos.
4/ Tomar-se uma curva de tiramina na presença dos compostos de ensaio como descrito na Parte 1 .
5/ Após lavagem durante 20 minutos, tomar-se de novo uma curva de tiramina.
Apresentam-se resumidamente os resultados obtidos na tabela 8.
Composto de ensaio
Exemplo nfi
Tabela 8
IC5o (M)
| 1 | 7,47*10 | 0,78 |
| 2 | 3,68x107 | 0,77 |
| 3 | 7,47*10“6 | 0,80 |
| 4 | l,22xl0“6 | 0,77 |
| 5 | 4,80x10“7 | 0,81 |
| 7 | 8,46x107 | 0,61 |
| 8 | 4,51xl0“6 * f-* | 0,62' |
| 9 | 1,41x109 | 0,74 |
| 10 | 5,75*io7 | 0,94 |
| 11 | 1,89*106 | o,7 |
| 12 | 7,99*107 | 0,69 |
| 13 | 1,80*10“6 | 0,69 |
| 14 | não pode ser dada | |
| 15 | 3,46*10‘6 | 0,96 |
| 16 | 5,01x10“7 | 0,80 |
| 17 | não poae ser dada | |
| 18 | não pode ser dada | |
| 19 | não pode ser dada | |
| 20 | 1,87*106 | 0.84 |
Claims (13)
- - REIVINDICAÇÕES66 71460920-77 Ky/pjCase 745 d*· Somfai1». - Processo de preparação de compostos de fórmula geral II na qual R^ representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo com 7 a 10 átomos de
- 2 carbono, fenilo ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 áto mos de carbono, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono ou porumoudois grupos fenilo; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono com a condição de os grupos R e R conterem em conjunto pelo menos três átomos de carbono e dos seus sais caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral IIIB---R1 2III1 2 nas quais R e R são como acima definidos e A e B representam grupos que são susceptíveis de formarem um grupo -NH-R2 quando reagirem um com 0 outro ou compreende o referido grupo e em seguida, se desejado, converter-se o composto de fórmula geral I num sal formado com um ácido orgânico ou inorgânico e/ou libertar- se o composto de forma geral I a partir de um sal.2δ. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se fazer reagir uma cetona com a fórmula geral IV (em que R é como acima definido) com uma amina de fórmula geral V 2 (em que R é como acima definido)66 71460 920-77 Ky/pjCase 74-5 dr Somfai e reduzir-se o intermediário de cetimina formado sem ou após isolamento.
- 3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se efectuar a redução por hidrogenação catalítica, de preferência na presença de um catalisador de paládio ou níquel de Raney, ou utilizando um complexo de hidreto metálico, ditionito de sódio ou alumínio amalgamado.
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula geral VII (em que R^ é como acima definido) com um agente alquilante com a fórmula geral VI na qual X representa halogéneo ou um grupo de éster de ácido sulfónico e R é como acima definido.X—R^VI de preferencia na presença de um agente ligante de ácido.
- 5·. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se fazer reagir uma amina de fórmula geral V (em que 2R é como acima definido) com um composto de fórmula geral VIII (em que R^· e X são como acima definidos.H2N--R2V de preferência na presença de um agente ligante de ácido.
- 6®. - Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5 caracterizado por se utilizar como agente ligante de ácido um ex·66 71460920-77 Ky/pjCase 745 dr Somfaí-29cesso do componente amina cu uma base orgânica ou inorgânica ou uma resina permutadora de iões básica.
- 7®. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preΊ paração de um composto de fórmula geral XI (em que R é como acima definido.) caracterizado por se metilar uma amina de fórmula geral VII acima definida (em que R^ é como acima definido) por reacção com formaldeido e ácido fórmico.
- 8*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de sais dos compostos de fórmula geral I caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral I com um ácido orgânico ou inorgânico, de preferência ácido clorídrico, ácido bromidríco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácidc acético, ácido oxálico ou ácido maleico.
- 9®. - Processo de acordo cora as reivindicações anteriores caracterizado por se obterem compostos de fórmula geral IX e os seus sais □em que R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 8 átomos de carbono, fenil-alquilo com 7 a 10 átomos de carbono, fenilo ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, e R4 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono substituído por halogéneo, hidroxilo, alcoxilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um ou dois grupos fenilo; fenilo; ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, com a condição de e R4 conterem em conjunto pelo menos 5 átomos de carbono, e com a condição de se RJ representar metilo, R ser dife66 71460920-77 Ky/pjCase 745 dr Somfai-30rente de benzilo, e ainda com a condição de que se R^ represen4 tar etilo, R ser diferente de isobutilo.
- 10®. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter nomeadamente a N-propil-l-fenil-2-pentilamina e os seus sais de adição de ácido.
- 11®. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter nomeadamente a N-propil-l-fenil-2-butilamina e os seus sais de adição de ácido.
- 12®. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter nomeadamente a N-propil-l-fenil-2-hexilamina e os seus sais de adição de ácido.
- 13*. - Processe de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender como ingrediente activo um composto de fórmula geral I (em que R^-e R2são como acima definidos) 1 2Rx R preparado de acordo com as reivindicações anteriores, ou um seu sal opcionalmente em mistura com veículos e/ou agentes auxiliares inertes biologicamente adequados.
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