CS277418B6 - Novel psychostimulating substances of the phenylalkylamine derivatives type, process of their preparation and pharmaceuticalpreparation in which said erivatives are comprised - Google Patents
Novel psychostimulating substances of the phenylalkylamine derivatives type, process of their preparation and pharmaceuticalpreparation in which said erivatives are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CS277418B6 CS277418B6 CS876898A CS689887A CS277418B6 CS 277418 B6 CS277418 B6 CS 277418B6 CS 876898 A CS876898 A CS 876898A CS 689887 A CS689887 A CS 689887A CS 277418 B6 CS277418 B6 CS 277418B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- phenyl
- compound
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 9
- 229940085239 selective calcium channel blockers with direct cardiac effects phenylalkylamine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 10
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 6
- QCJSIHKLYXENIM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylpentan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNC(CCC)CC1=CC=CC=C1 QCJSIHKLYXENIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 5
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKDLTXYXODKDEA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC=CC=C1 GKDLTXYXODKDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZFHABRLUQZDO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-n-propylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CC(NCCC)CC1=CC=CC=C1 LYZFHABRLUQZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIWLZTNKGBUMNE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-(2-phenylethyl)butan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(CC)CC1=CC=CC=C1 OIWLZTNKGBUMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTYKSHSZOJYNP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propan-2-ylpentan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(NC(C)C)CC1=CC=CC=C1 WCTYKSHSZOJYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNDVEUJIFBSFD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylbutan-2-amine Chemical compound CCCNC(CC)CC1=CC=CC=C1 IQNDVEUJIFBSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBENSVGEGPJNFJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propylpentan-2-amine Chemical compound CCCNC(CCC)CC1=CC=CC=C1 PBENSVGEGPJNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXJJSAQSRHKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 TZXJJSAQSRHKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDFTXLISTZCAF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylpentan-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC(CCC)CC1=CC=CC=C1 PMDFTXLISTZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBKVVBSBXHGHP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylpropan-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 FKBKVVBSBXHGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000069665 Crenosoma striatum Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000013284 inhibition of norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- TWLUQYYWLRMIFH-UHFFFAOYSA-N n-(1,2-diphenylethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(NCCC)CC1=CC=CC=C1 TWLUQYYWLRMIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIABFHXPDLBMLA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound COCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 KIABFHXPDLBMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACNSIDKBIUOBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromopropyl)-1-phenylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCCNC(C)CC1=CC=CC=C1 XACNSIDKBIUOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBTZBOJTFIRAS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-phenylpropan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 HFBTZBOJTFIRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká nových psychostimulačních látek s novým spektrem účinnosti a způsobu jejich výroby. Jde o nové fenylalkylaminové deriváty, které je možno užít jako účinnou složku ve farmaceutických prostředcích, které slouží ke stimulaci centrálního nervového systému.
Účinné látky způsobují inhibici příjmu biogenních aminů neuronem, což je podstatou jejich účinku.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že velká většina tzv. nepřímo působících sympathomimetických aminů, jejichž účinek je závislý na jejich dávce, přičemž běží většinou o fenylaikylaminy, například endogenní fenylethylamin (PEA) a tyramin, působí indukci výstupu katecholaminů, především noradrenalinu ze zásobních plasmatických orgánů neuronů. Další neendogenní fenylalkylaminy, například amfetamin a metamfetamin mají podobné vlastnosti. Mimoto je indukce výstupu noradrenalinu v závislosti na dávce i na dalších aminech, které se účastní přenosu (například serotonin) velmi silná a dlouhotrvající z metabolických důvodů. V případě metamfetaminu je in vivo tento účinek úplně potlačen účinkem noradrenalinu v opačném směru. Zejména metamfetamin způsobuje také inhibici příjmu nepřímo působících endogenních sympatomimetických aminů neuronem ve velmi značném rozsahu.
Vynález je založen na poznání, že ve skupině fenylalkylaminu je’možno vhodnou změnou chemické struktury úplně vyloučit známé vlastnosti a dominantní účinek sloučenin této skupiny, zejména pokud jde o indukci výstupu aminů, které se účastní nervového přenosu a na druhé straně je tímto způsobem možno zesílit účinky těchto sloučenin, které byly až dosud podružné, zejména inhibici příjmu sympatomimetických aminů neuronem, a to selektivním způsobem. Tímto způsobem je tedy možno získat stimulační látky se zcela novým spektrem účinnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové psychostimulační látky typu fenylalkylaminových derivátů obecného vzorce I
(I) kde
R1 znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, fenyl nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku.
R2 znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku, alkylový zbytek o 1 až 8 atomech uhlíku, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 3 atomech uhlíku, substituovaný fenylovým zbytkem, nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, za předpokladu, že skupiny R1 a R2 obsahují společně alespoň 5 atomů uhlíku, a v případě, že R1 je ethyl,má R2 odlišný význam od isobutylového· zbytku, jakož i soli těchto sloučenin.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených látek, při němž se uvede do reakce fenylisopropylamin obecného vzorce II
(II) kde R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde
X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sulfonové, *3
R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu,hydroxylovou skupinou, a alkoxyskupinou o 1 áž 4 atomech uhlíku nebo 1 nebo 2 fenylovými zbytky a
R4 znamená atom vodíku, nebo tvoří spolu substituenty,
R3 a R4 cykloalkylový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku.
Alkylace se provádí za běžných reakčnich podmínek za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, s výhodou přebytku aminu nebo organické nebo anorganické báze nebo alkalického iontoměniče.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také tak, že se uvede do reakce fenylisopropylamin obecného vzorce II (II)
kde
R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII
(VIII) kde
R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 1 nebo 2 fenylovými zbytky a
R4 znamená atom vodíku.
nebo spolu tvoří substituenty,
R3 a R4 oykloalkylový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku.
Ve výhodném provedení se uvede do reakce amin obecného vzorce II, v němž R1 má shora uvedený význam, s ketonem obecného vzorce VIII = C.
(VIII) XR4 v němž R3 a R4 mají shora uvedený význam, za přítomnosti redukčního činidla, s výhodou amalgamu hliníku nebo plynného vodíku a hydrogenačního kovového katalyzátoru nebo borohydridu alkalického kovu nebo dithionitu sodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se tedy získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s aminem obecného vzorce II s následnou redukcí ketiminového meziproduktu bez izolace nebo po izolaci. Redukci je možno provádět známým způsobem, například katalytickou hydrogenaci, s výhodou za přítomnosti katalyzátoru jako paladia nebo Raneyova niklu nebo při použití komplexního hydridu kovu, například borohydridu nebo běžným chemickým redukčním činidlem jako dithionitem nebo amalgamem hliníku.
Uvedené látky lze získat také tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce V
H2 n - R2 kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX (V)
(IX) kde
A znamená atom kyslíku nebo -X, kde X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sulfonové.
Ve výhodném provedení se uvede do reakce amin obecného vzorce V, IV má shora uvedený význam s ketonem obecného vzorce v němž R
má shora uvedený význam, (IV) kde R1 za běžných reakčních podmínek katalytickou hydrogenací, působením komplexního hydridu kovu, dithionitu sodíku nebo amalgamu hliníku.
V dalším výhodném provedení se uvede do reakce amin obecného vzorce V, v němž R2 má shora uvedený význam s fenylisopropylovým derivátem obecného vzorce VII
za běžných reakčních podmínek, s výhodou za přítomnosti látky, která váže kyselinu.
Podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou nové sloučeniny obecného vzorce VI (VI)
kde R5 znamená alkylový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu jsou ve volné formě olejovité, v tukovitých látkách rozpustné sloučeniny, které je možno v případě potřeby převést na krystalické, ve vodě rozpustné soli. Tyto soli je možno získat použitím anorganických nebo organických kyselin, přijatelných z farmaceutického hlediska, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, šťavelová, maleinová a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z biologického hlediska je možno užít jako účinnou složku při výrobě farmaceutických prostředků pro použití v lidském lékařství. Tyto farmaceutické prostředky také tvoří podstatu vynálezu.
Uvedené farmaceutické prostředky s psychostimulačním účinkem obsahují jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Uvedené farmaceutické prostředky se vyrábí běžným způsobem, v zásadě tak, že se smísí sloučenina obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelné z farmaceutického hlediska s vhodným inertním farmaceutickým nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I je mpžno zpracovat na různé lékové formy, například tablety, pilulky, povlékané pilulky, dražé, kapsle, injekční roztoky a podobně. Prostředky mohou obsahovat běžné nosiče, přísady, kluzné látky, plniva, další pomocné látky a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I způsobují významnou inhibici výstupu noradrenalinu z plasmatických zásobních orgánů neuronů, vyvolaného tyraminem tak, že způsobují inhibici příjmu tyraminu. Na rozdíl od známých fenylaikylaminů tedy nepůsobí sloučeniny obecného vzorce I výstup noradrenalinu. Současně působí sloučeniny obecného vzorce I silnou inhibici příjmu noradrenalinu a dopaminu neuronem, podstatně zvyšují katecholaminergní účinek, avšak na rozdíl od amfetaminu a metamfetaminu neovlivňují serotoninergní účinek ani v případě, že jsou podány ve vysokých dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy stimulační látky centrálního nervového systému, které mají stimulační účinek zejména při učení a při farmakologických testech na antidepresivní účinek, současně zvyšují pohyblivost a metabolismus jen mírně, nemají žádný vysoký anorektický účinek a jsou jen málo toxické.
Na rozdíl od hlavní skupiny známých psychoenergetických látek jsou sloučeniny obecného vzorce I prosté inhibičního účinku MAO (monoaminooxidáza) a její mechanismus účinku i chemická struktura se podstatně liší také od známých tricyklických antidepresivních látek.
Z toho, co bylo uvedeno, je zřejmé, že fenylalkylaminové deriváty obecného vzorce I představují skupinu psychofarmakologických látek s novým mechanismem účinku, kterých je možné využít pro zvýšení psychické aktivity (ukládání do paměti, učení) a také pro léčbu klinických depresí, a to bez vedlejších účinků, které mají známé stimulační látky, způsobující výstup katecholaminů.
Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno užít u zdravých lidí k usnadnění procesu výuky a u nemocných lidí ke zlepšení paměti a proti depresím. Je možno užít sloučeniny obecného vzorce I i jejich adiční soli s kyselinami, přijatelně z farmaceutického hlediska.
Výhodná denní dávka sloučenin obecného vzorce I se pohybuje v rozmezí 10 až 150 mg, s výhodou přibližně 30 mg. Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek je možno podávat perorálně, parenterálně nebo sublinguálné.
Vzhledem k jejich nízké toxicitě, je možno sloučeniny obecného vzorce I užít také v dětském lékařství po příslušném přepočítání dávky.
Vhodná dávka ve veterinárním lékařství je 2 až 8 mg/kg.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 16,2 g (0,1 mol) benzylpropylketonu ve 200 ml methanolu se přidá 23,6 g (0,4 mol) isopropylaminu a 6 g 5% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a reakčni směs se hydrogenuje při tlaku 0,7 až 1 MPa za protřepávání. Po příjmu vypočítaného množství vodíku se reakčni směs zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v ethanolu s obsahem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se odpaří. Tímto způsobem se získá výsledný N-isopropyl-l-fenyl-2-pentylamin-hydrochlorid, který je možno čistit překrystalováním. Teplota tání tohoto produktu je 136 až 139°C.
Příklad 2
K roztoku 16,2 g (0,1 mol) benzylpropylketonu ve 30 ml methanolu se přidá roztok 7,5 g (0,1 mol) 3-propanolaminu a 20 ml methanolu. Směs se nechá stát, potom se přidá 1,7 g borohydridu sodíku, reakčni směs se znovu nechá stát a potom se odpaří. Odparek se smísí s vodou, směs se extrahuje benzenem, benzenový roztok se vysuší a odpaří. Získá se surový N-(3-hydroxypropyl)-l-fenyl-2-pentylamin, který se čistí destilací ve vakuu. Teplota varu je 100 až 110 °C při tlaku 0,0035 MPa, nD 20 = 1,5173.
Etherový roztok shora uvedené volné látky se okyselí na pH 2 přidáním etherového roztoku kyseliny štavelové. Vysrážený oxalát se oddělí filtrací a usuší. Teplota tání je 144 až 146 °C po překrystalováni z ethylacetátu.
Příklad 3
K roztoku 19,62 g (0,1 mol) deoxybenzoinu ve 130 ml methanolu se přidá 7,8 g (0,13 mol) n-propylaminu a po několikahodinovém stání ještě 3,78 g (0,1 mol) borohydridu sodíku. Reakční směs se nechá stát a potom se odpaří. Odparek se smísí s vodou a směs se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se okyselí za míchání 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vysráží se krystalický N-propyl-1,2-difenylethylaminhydrochlorid, oddělí se filtrací a usuší. Teplota tání produktu je 229 až 231 °C po překrystalováni ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 4
11,0 g (0,068 mol) benzylpropylketonu se rozpustí ve 110 ml benzenu, potom se k roztoku přidá 8,0 g (0,135 mol) n-propylaminu a 22,6 g (0,2 mol) bezvodého chloridu vápenatého, reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 40 až 50 C, potom se zfiltruje a odpaří. Takto získaný surový ketimin se rozpustí ve 120 ml methanolu, potom se přidá 6,4 g (0,17 mol) borohydridu sodíku. Reakční směs se nechá stát, potom se vlije do 500 ml vody a směs se pětkrát extrahuje vždy 100 ml benzenu. Benzenový roztok se vysuší a odpaří. Tímto způsobem se získá surový N-propyl-l-fenyl-2-pentylamin, který se čistí destilací ve vakuu. Teplota varů je 112 až 120 °C při tlaku 0,049 MPa, nD 20 = 1,5030.
Ethylacetátový roztok uvedené volné látky se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený hydrochlorid se čistí a potom usuší. Teplota tání hydrochloridu je 122 až 124 ’C po řekrystalování ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 5
14,82 g (0,1 mol) benzylethylketonu se rozpustí ve 100 ml 96% ethanolu. K získanému roztoku se přidá 12,12 g (0,1 mol) 2-fenylethylaminu, směs se míchá půl hodiny a potom se přidá
3,5 g amalgamovaných hliníkových úlomků za míchání. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 55 °C, potom se zfiltruje a odpaří. Tímto způsobem se získá N-(2-fenylethyl)-l-fenyl-2-butylamin, který se čistí destilací ve vakuu. Teplota varu je 171 až 173 °C při tlaku 0,007 MPa, nD 20 = 1,5471.
14,5 g shora uvedené volné látky se rozpustí ve 14,5 ml bezvodého ethanolu a roztok se okyselí na pH 2 přidáním ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. K čistému rozteku se přidá po částech 800 ml etheru. Roztok se zchladí, vysrážený hydrochlorid se odfiltruje a usuší. Teplota tání je 127 až 131 °C po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 6
K roztoku 21,03 g (0,1 mol) 1,3-difenylacetonu ve 140 ml 96% ethanolu se přidá 11,8 g (0,2 mol) n-propylaminu, směs se hodinu míchá a potom se přidá 3,5 g amalgamované hliníkové fólie. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě 55 °C, potom se směs zfiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí v benzenu a potom se za míchání okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou, vysrážený krystalický N-propyl-l,3-difenyl-2-propylaminhydrochlorid se oddělí filtrací a usuší. Teplota tání produktu je 174 až 176 °C po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 7
K roztoku 29,6 g (0,2 mol) benzylethylketonu ve 200 ml 96% ethanolu se přidají 34 ml (0,5 mol) propylaminu, směs se 1 hodinu míchá a potom se přidá 6,75 g úlomků amalgamové hliníkové fólie. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě 55 °C, potom se za míchání přidá 60 ml 40% roztoku hydroxidu sodného. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se smísí s benzenem, směs se promyje vodou a extrahuje se 150 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se alkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se benzenem, benzenový roztok se vysuší a odpaří. Výsledný N-propyl-l-fenyl-2-butylamin se čistí destilací ve vakuu. Teplota varu je 84 až 88 °C při tlaku 0,0035 MPa.nD 20 = 1,4956.
Shora uvedená volná látka se rozpustí v etheru a roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený krystalický hydrochlorid se oddělí filtrací a usuší. Teplota tání produktu je 98 až 100 ’C po překrystalování z ethylacetátu. Příklad 8
K roztoku 16,34 g (0,2 mol) ethylaminhydrochloridu v 90 ml 96% ethanolu se po kapkách přidá roztok 8 g hydroxidu sodného a 8 ml vody. K získané suspenzi se za chlazení přidá 13,42 g (0,1 mol) benzylmethylketonu, směs se ještě hodinu míchá a potom se přidá 3,45 g úlomků amalgamové hliníkové fólie. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě 40 °C, potom se zfiltruje a odpaří. Odparek se smísí s benzenem a znovu se odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 14 ml 96% ethanolu a roztok se okyselí na pH 1 přidáním ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. K získanému roztoku se přidá 100 ml etheru. Vysrážený krystalický N-ethyl-l-fenyl-2-propylaminhydrochlorid se oddělí filtrací a usuší. Teplota tání produktu je 148 až 149 ’C po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru.
Příklad 9
K roztoku 67,5 g (0,5 mol) l-fenyl-2-propylaminu ve 340 ml benzenu se přidá 17,0 g (0,074 mol) 2-methoxyethyltosylátu (J. Org. Chem. 9, 235 /1944/). Reakční směs se zahřívá tři hodiny na teplotu varu a potom se odpaří. Odparek se smísí s benzenem, směs se extrahuje 100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, promyje se 700 ml vody, potom se benzenová fáze vysuší a odpaří. Výsledný surový N-(2-methoxyethyl)-l-fenyl-2-propylamin se čistí destilací ve vakuu. Teplota varu 94 až 102 °C při tlaku 0,056 MPa, nD 20 = 1,5012.
Etherový roztok shora uvedené báze se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený krystalický hydro9 chlorid se odfiltruje a usuší, teplota tání je 115 až 118 °C po překrystalování z acetonu.
Příklad 10
Směs 5 g N-(3-hydroxypropyl)-1-fenyl-2-propylaminu, připraveného podle příkladu 2 a 20 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se vaří 5 hodin. Reakčni směs se odpaří a odparek se třikrát promyje vždy 25 ml benzenu k odstranění vody. Získaný N-(3-brompropyl)-l-fenyl-2-propylaminhydrobromid se čistí překrystalováním z ethylacetátu. Teplota tání je 94 až 96 ’C.
Příklady 11 až 20
Obdobným způsobem jako v příkladech 1 až 10 je možno získat sloučeniny, uvedené v. následující tabulce:
Tabulka
I I rd
| tá 1 | tá | 0 | tá | tá | tá | |||||
| 0 -P 1 | Φ | tá | Φ | -P | -P | Φ | Φ | |||
| ι-1 CÚ 1 | ptá | tá | ptá | NO | NO | 43 | r-H | 43 | ||
| Ό >ι 1 | -P | ptá | •P | •P | -Ρ | Η | -P | •H | -P | |
| >Φ tá 1 | Φ | -P | Φ | Φ | φ | 0 | Φ | tá | Φ | |
| •P A4 1 | 1 | Φ | 1 | u | υ | tá | 1 | -P | 1 | |
| >cn φ i | i—1 | 1 | rd | tá | tá | tá | i—l | •tá | rd | |
| 05 >tá Μ 1 | 0 | tá | 0 | 1 | 1 | a | 0 | tá | tá | 0 |
| o a tá i | • tá | 0 | tí | rd | ι—1 | 0 | tá | 0 | 0 | tá |
| a ά i | tá | -P | tá | >1 | >1 | tá | tá | •P | P | tá |
| N 0 > 1 | ptá | Φ | ptá | ptá | 43 | a | 43 | Φ | Φ | 43 |
| 0 tá 0 1 | •P | 0 | -P | N-l | -Ρ | 1 | -P | 0 | u | -P |
| tá an i | Φ | tá | Φ | Φ | Φ | •H | Φ | tá | tá | Φ |
| Γ- | ω | co | o | Γ* | o | o | CO | |||
| tá . 1 | Ν' | O | Ρ- | CN | Lf) | Lf) | CO | rd | ||
| -P 1 | rd | CN | O | ρΗ | r—1 | r-1 | i—i | rd | CN | |
| 0 1 | '· | co | ||||||||
| rd \d 1 | >N | >N | >Ν | >N | >N | >N | >N | >N | ||
| a tá i | -tá | tá | m | >N | tá | tá | tá | tá | tá | tá |
| φχβο i | •fc | tá | ||||||||
| P -PO 1 | lh | CN | Lf) | Ν’ | CO | LD | CO | CO | CO | |
| n | O | CN | CO | Ρ- | i—l | LT) | N* | CN | rd | |
| rd | CN | rd | p. | ι—1 | i—l | rd | rd | rd | CN | |
| α i | ||||||||||
| 43 1 | ||||||||||
| tá tá i | ||||||||||
| tá 0 1 | ||||||||||
| •rl 0» 1 | CN | |||||||||
| r—1 -Ρ 1 | \ | |||||||||
| Φ -tá 1 | 03 | |||||||||
| ω 0 Η i | rd | ι-1 | ι—1 | ι—1 | rd | O | rd | tá | rd | rd |
| >i tá 0 1 | U | u | u | u | υ | O | u | CQ | U | O |
| 44 a ω i | « | 03 | 03 | 03 | 03 | u | 03 | 03 | 03 | |
| Π 1 1 | \ | |||||||||
| O | n | Lf) | co | |||||||
| CO | O | rd | P> | |||||||
| i—l | CN | σ | rd | |||||||
| O 1 | 1 | tn | N* | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Ν’ | lf) |
| CN Q 1 | fe. | |||||||||
| tá 1 | (—1 | rH | rd | rd | ||||||
| Ν’ | ||||||||||
| P* | r-J· | co | rd | |||||||
| O | O | co | N1 | CN | ||||||
| O | iT) | o | O | rd | o | |||||
| « | o | K | O | fe. | ||||||
| O | ι—1 | o | o | o | o | |||||
| ·» | Ns | |||||||||
| o | o | co | co | o | n | |||||
| Ν’ | N, | CN | co | rd | ||||||
| i—l | O | 1—1 | r—l | co | rd | |||||
| tá 1 | 1 | in | 1 | 1 | 1 | co | ||||
| -P tál | >N | >N | >N | >N | ||||||
| 0 a* | tá | >N | tá | tá | >N | tá | ||||
| rd tá §1 | tá | tá | ||||||||
| a tá nj | p- | Lf) | 00 | CO | CN | |||||
| Φ tá CJI | co | p· | 03 | i—1 | r* | co | rd | |||
| -P > 0 1 | (—1 | Ν’ | CO | ι—1 | rd | co | rd | |||
| υ | ||||||||||
| CN | tá | |||||||||
| 03 | CQ | rl | ||||||||
| (—1 | U | CN | 1 | rd | ||||||
| LO | i—l | P- | \ | Lf) | N, | σ | rd | |||
| 03 | 03 | CO | 03 | η | 03 | CN | 03 | 03 | ||
| CN | | CN | CO | 03 | m | 03 | CO | 03 | Ν’ | co | |
| o; ι | u | u | U | O | U | U | u | υ | u | |
| \ | \ | |||||||||
| 03 | ||||||||||
| U | ||||||||||
| CO | ||||||||||
| in | ID | Γ'· | cn | σ | p—1 | |||||
| 03 | 03 | 03 | 03 | 03 | 03 | ω | co | co | n | |
| r-H | | CN | CN | O | Ν’ | Ν’ | co | 03 | 03 | 03 | 03 |
| (4 1 | O | U | u | u | υ | u | U | U | U | U |
| TJ 1 | ||||||||||
| tá 1 | ||||||||||
| Η 0 1 | ||||||||||
| Λ! Η 1 | ||||||||||
| μ ω i | ||||||||||
| >tá Ή 1 | r-H | CN | co | Ν’ | ιη | co | P' | co | σ | O |
| a >u i | rH | ι—1 | r-4 | ι-1 | —1 | rd | rd | ι-1 | rd | CN |
CS 277418 Ββ
V následujících příkladech je uveden způsob výroby farmaceutických prostředků, které jako účinnou složku obsahují sloučeniny obecných vzorců I nebo IX. Jako účinná složka byl v těchto případech užit výsledný produkt z příkladu 4, je však možno stejně dobře užít jakoukoli jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo IX.
Příklad 21
Kapsle z tvrdé želatiny je možno připravit z následující směsi:
složka množství v mg/kapsle
N-propyl-l-fenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30,0 kukuřičný škrob 67,0 Avicel 50,0 laktosa 50,0 polyvinylpyrrolidon 1,0 mastek 2,0 celkem 200,0
Z uvedené směsi je možno připravit 1 000 kapslí následujícím způsobem:
30,0 g účinné látky se homogenizuje s 67,0 g kukuřičného škrobu, 50 g Avicelu a 50 g laktosy. Homogenizovaný prášek se granuluje při použití alkoholového roztoku polyvinylpyrrolidinu a síta č. 18, granule se suší a potom se znovu granulují při použití síta č. 24. Potom se přidá mastek a získaný materiál se plní ručně nebo strojem do zasouvacích kapslí č. 1. Kapsle se zbaví případného poprašku, leští se a balí.
Příklad 22
Čípky je možno připravit z následující směsi: složka množství v mg/óípek
N-propyl-l-fenyl-2-pentylaminhydrochlorid 25,0
Massa EstarinumR C (1) 2 975,0 celkem 3 000,(1) = Adops solidus (hartfett DAB - Dynamit Nobel)
Z uvedené směsi je možno připravit 1 000 čípků následujícím způsobem:
975 g Massa EstarinumR C se zváží při teplotě 39 až 40 ’C a roztaví. K roztavené hmotě, která tvoří základ čípku se přidá 25 g účinné složky a směs se míchá až do úplného rozpuštění přibližně 5 až 10 minut. Ze získané taveniny se odlévají čípky o hmotnosti 3,0 g. Po Zchlazení se přebytečná hmota odstraní a čípky se vyjmou z formy a balí.
Příklad 23
Dražé (povlékané pilulky) je možno získat z následující směsi: složka množství v mg/dražé
N-propyl-l-fenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30 kukuřičný škrob 51 laktosa 82 Luviscol VA64 4 stearin 4 Avicel 25 mastek 4 celkem
200
Jádra dražé se připravují následujícím způsobem:
při použití síta č. 16 geni zuje. Jádra dražé
Účinná složka, kukuřičný škrob a laktosa se homogenizují (směs I). Luviscol a stearin se rozpustí v isopropanolu (roztok II).
Homogenní práškovaná směs I se granuluje při použití isopropanolového roztoku II. Granule se usuší a potom znovu granulují Přidá se Avicel a mastek a směs se homose připraví při použití konvexní formy s průměrem 10 mm. Takto získaná jádra dražé je možno povíékat při použití sirupu nebo filmu běžným způsobem (například E. Pandula,
C. Takács, Industrial Pharmacy /Ipari Gyógyszorészet/, Medicina, Budapešť, /1964/; H. A. Lieberman, L. Lachmann, Pharmaceutical dosage forms, Marcel Dokkar, lne. N. Y. /1982/).
Příklad 24
Tablety je možno získat z následující směsi: složka množství v mg/tableta
N-propyl-l-fenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30 kukuřičný škrob 29 laktosa 24 kukuřičný škrob 9 bílá želatina 3 mastek 3 stearan hořečnatý 2 celkem 100
Tablety se z uvedené směsi připraví následujícím způsobem:
Účinná složka, kukuřičný škrob a laktosa se prosejí a homogenizují a směs se granuluje při použití přibližně 5% vodného roztoku želatiny. Granule se suší na obsah vody 2 % a materiál se znovu granuluje při použití síta č. 18. Ke granulím se jako zevní fáze přidá zbývající podíl kukuřičného škrobu, mastek a stearan hořečnatý a ze získané směsi se lisují tablety o průměru 8 mm.
Ampule se připraví s obsahem roztoku následujícího složení:
Příklad 25 složka množství
N-propyl-l-fenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30,0 mg chlorid sodný 8,9 mg
1,7% hydroxid amonný do pH 3,0-8,0 destilovaná voda pro injekční podání do 1,0 ml
000 ampulí se připraví následujícím způsobem:
30,0 g účinné složky a 8,9 g chloridu sodného se rozpustí v 800 mi destilované vody, vhodné pro injekční podání. Potom se pH roztoku upraví na 3,0 až 8,0 přidáním 1,7% roztoku hydroxidu amonného. Roztok se doplní na 1 000,0 ml destilovanou vodou pro injekční podání. Obsah mikroorganismů v roztoku se sníží filtrací bakteriologickým filtrem před plněním do ampulí a před sterilizací .
Zfiltrovaný roztok se okamžitě plní do vhodných ampulí, které se potom zataví. Potom se ampule sterilizují. Další zpracování se provádí způsobem, běžným ve farmaceutickém průmyslu.
Biologické účinky sloučenin obecného vzorce I, získaných způsobem podle vynálezu budou osvětleny v následujících příkladech, v nichž budou uvedeny výsledky biologických pokusů s těmito látkami.
II. Příklady biologického účinku
II/l Stanovení účinku na výstup noradrenalinu u koček in vivo
Stav membrány nictitans narkotizované kočky byl kontinuálně sledován pomocí svorek s pružinkami a záznamového zařízení. Po nitrožilním podání zkoumané látky bylo možno pozorovat kontrakci, úměrnou množství uvolněného noradrenalinu.
Při tomto pokusu j mg/kg PEA vyvolává silnou kontrakci. Dávka 1 mg/kg amfotaminu a metamfetaminu způsobí kontrakci obdobné síly, avšak delšího trvání. Ve shora uvedeném pokusu nepůsobí sloučenina obecného vzorce I žádnou kontrakci. Metoda je popsána v publikaci J. Knoll: Moncamine Oxidase and its Inhibition (vydavatel Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976, str. 131.
II/2 Stanovení psychostimulačního účinku u krys
a) Modifikovaný pokus, při němž se zvíře brání nepříjemnému podnětu výskokem (J. Knoll a B. Knoll: Arch. Int. Pharmacodyn. 148. 200 /1964/).
Při tomto pokusu malé dávky amfetaminu 1 až 2 mg/kg zlepšují vštěpování, kdežto větší dávky nad 3 mg/kg vštěpování a pamět zhoršují v závislosti na dávce. Sloučeniny obecného vzorce I zlepšují vštěpování a pamět v dávce 0,5 až 15 mg/kg v závislosti na velikosti dávky. To znamená, že mizí zhoršující se účinek, který je charakteristický pro vysoké dávky amfetaminu, při nichž dochází k serotoninergnímu mechanismu, dávky nad 10 mg/kg se pokládají za velmi vysoké.
b) Metoda vybíravého podmiňování (Shutte-box test) (B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34, 17 - 23 /1982/)
Podle tohoto testu podkožní dávka 1 mg/kg amfetaminu podstatně zvyšuje rychlost vzniku a udržování podmíněné reakce. Toto zlepšení je však doprovázeno vysokou intersignální reaktivitou. Účinek vyšších dávek amfetaminu 5 až 10 mg/kg již tímto způsobem není možno vyhodnotit, protože dochází k velkému zvýšení pohyblivosti zvířat.
Při dávce 0,5 mg/kg sloučeniny z příkladu 4 dochází k podstatnému zlepšení rychlosti vzniku podmíněné reakce i ke zlepšení jejího udržování ve srovnání s kontrolními pokusy. Ošetřená zvířata si také lépe vyvolávají nepodmíněné reakce. Ve vzniku intersignálních reakcí však k významnému vzestupu nedochází.
Sloučenina obecného vzorce I působí silné urychlení osvojovacích reakcí od prvního dne celého pokusného období, a to i při podání velmi vysoké dávky 15 mg/kg. Zvířata nereagují na nepodmíněné podněty. Zrychlení intersignálních reakcí je mírné, bere-li se v úvahu veliké zvýšení rychlosti vzniku podmíněných reakcí. Zvířata, ošetřená dávkou 15 mg/kg sloučeniny z příkladu 4 si úplně udržují nabyté reakce na konci prvního týdne ještě dalších šest týdnů po ukončení podávání účinné látky. Podle těchto pokusů sloučeniny podle vynálezu velmi zlepšují rychlost vzniku podmíněných reakcí, tento účinek je velmi silný a dlouhotrvající, vzniká však zřejmě jiným mechanismem, než v případě amfetaminu.
II/3 Stanovení antagonismu deprese, vyvolané tetrabenazinem při vštěpování u krys
a) Test, při němž se pokusné zvíře brání podmíněnému podnětu nepříjemné povahy výskokem (J. Knoll, B. Knoll: Arzneimittel Forschung 8, 339 /1958/, 9 633 /1959/)
Podmíněný reflex, získaný při tomto pokusu není možno potlačit ani vysokými dávkami sloučenin obecného vzorce I, například dávkou 15 mg/kg sloučeniny z příkladu 7. Reflex je možno úplně potlačit pouze vysokými dávkami 5 mg/kg tetrabenazinu, depresivní efekt tetrabenazinu je však možno úplně antagonizovat dávkou 15 mg/kg sloučeniny, získané způsobem podle příkladu 7.
b) Metoda vybíravého podmiňování (Shuttle-box test) (B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34, 17 - 23 /1982/)
V tomto pokusu je možno antagonizovat depresi, vyvolanou tetrabenazinem sloučeninami obecného vzorce I. V následující tabulce 3 jsou uvedeny číselné hodnoty, které byly získány v popisech, prováděných se sloučeninou, získanou způsobem podle příkladu 7.
Obdobné výsledky je možno získat při použití sloučenin
Zí příkladů 4 a 14.
V tabulce je užito následujících zkratek:
C = kontrola, tj. fyziologický roztok chloridu sodného denně pod kožně, N = 12
T = 0,5 mg/kg tetrabenazinu denně podkožně, N = 12
V = 0,5 mg/kg tetrabenazinu + 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 7 denně podkožně, N = 12
F+ = procento zvířat s podmíněnou reakcí f+ = procento zvířat, odpovídajících na nepodmíněný podnět f- = procento zvířat, neodpovídajících na žádný podnět IR = počet intersignálních reakcí
Tabulka 3
| odpověď na F+ f+ | podněty f- | IR | ||
| c | 29,67 | 51,67 | 18,67 | 9,25 |
| ± 6,31 | ± 6,62 | ± 7,86 | ± 2,39 | |
| T | 9,58 | 31,25 | 59,17 | 10,25 |
| ± 3,74 | ± 9,20 | ±11,68 | ± 2,45 | |
| v | 34,60 | 49,80 | 16,40 | 10,50 |
| ± 7,00 ' | ± 7,08 | ±10,18 | ± 2,05 | |
| c | 53,33 | 25,25 | 21,42 | 11,00 |
| ± 9,87 | ± 6,01 | ±10,84 | ± 2,51 | |
| T | 8,50 | 30,75 | 60,75 | 8,33 |
| ± 3,68 | ± 9,81 | ±11,81 | ± 2,34 | |
| v | 62,20 | 21,00 | 16,80 | 14,70 |
| ±11,39 | ± 7,17 | ±11,45 | ± 5,27 | |
| c | 58,25 | 31,17 | 10,58 | 13,83 |
| ±10,43 | ± 8,35 | ± 6,46 | ± 4,00 | |
| T | 11,42 | 15,83 | 72,75 | 4,67 |
| ± 4,94 | ±6,14 | ±11,10 | ± 1,23 | |
| v | 69,20 | 9,80 | 21,00 | 21,30 |
| ±11,65 | ± 3,17 | ±12,51 | ± 7,50 | |
| c | 66,00 | 28,83 | 5,17 | 13,25 |
| ± 8,97 | ± 8,14 | ± 4,09 | ± 5,80 | |
| T | 9,8 | . 17,83 | 73,08 | 4,50 |
| ± 4,02 | ± 6,81 | ±10,63 | ± 1,31 | |
| v | 64,90 | 17,70 | 17,40 | 14,30 |
| ±10,92 | ± 5,21 | ±11,66 | ± 5,06 |
CS 277418 Ββ pokračování tabulky 3
| F+ | odpověd na f+ | podněty f- | IR | |
| c | 72,25 ± 7,60 | 23,33 ± 6,62 | 4,52 ± 3,60 | 12,83 ± 4,06 |
| T | 17,67 ± 8,10 | 12,58 ± 4,03 | 69,75 ±11,64 | 6,92 ± 1,90 |
| v | 76,10 ±11,29 | 8,50 ± 2,33 | 15,40 ±10,31 | 16,80 ± 5,78 |
II/4 Stanovení účinku na motilitu u krys
Test se provádí v zařízení pro sledování vybíravého podmiňování, avšak nepřivádí se elektrický proud, ani se nezapíná světlo. Počítá se počet samovolných přechodů z jedné strany klece na druhou 30 minut a výsledek se zaznamenává. Pokus se provádí na skupinách 112 krys CFY obojího pohlaví o hmotnosti 180 až-200 g. Zkoumaná látka obecného vzorce I se podává před pokusem podkožně jako taková nebo spolu s referenčními látkami tetrabenazinem a desmethylimipraminem (DMI).
Podle tohoto pokusu nezvyšují sloučeniny z příkladů 3 a 7 motilitu v dávce 10 mg/kg, zatímco sloučeniny z příkladů 4, 6 a 14 motilitu při téže dávce zvyšují. Inhibični účinek 1 mg/kg tetrabenazinu na motilitu je statisticky významně antagonizován dávkou 2,5 mg/kg sloučeniny z příkladu 7 a úplně antagonizován již 1 mg/kg sloučeniny z příkladu 4. Při tomto pokusu způsobuje DMI spíše inhibici tétrabenazlnového účinku než jeho antagonizace.
II/5 Stanovení účinku na metabolismus u krys
Bylo užito postupu podle publikace B. Issekutz, B. Issekutz Jr., Naumy, Schiedeberg 2 Arch. Pharmac. 306 /1942/.
V tomto testu zvyšují sloučeniny obecného vzorce I metabolismus podstatně méně a na kratší dobu než amfetamin nebo 1-dopronyl.
II/β Stanovení účinku na příjem potravy u krys
U dobře krmených sytých zvířat nemění perorální nebo podkožní dávka 15 mg/kg sloučeniny z příkladu 7 příjem potravy, zatímco amfetamin má anerektický účinek již v dávce 1 mg/kg. V obdobných dávkách sloučenina neovlivňuje příjem potravy ani u krys, které byly chovány na lačno po 96 hodin, v tomto případě bylo možno příjem potravy úplně potlačit na 3 až 4 hodiny podáním 2 až 5 mg/kg amfetaminu.
ti
Dávka 5 mg/kg sloučenin z příkladů 4 a 14 způsobuje snížení příjmu potravy, přibližně rovné stavu po podání 0,5 mg/kg amfetaminu v průběhu první hodiny.
II/7 Stanovení příjmu 3H-noradrenalinu v supernatantu krysí mozkové kůry bez jader
Mozková kůra se homogenizuje v 0,32 M sacharose při použití teflonového zařízení, jádra buněk se odstředí při teplotě 0 °C a 100 g po dobu 20 minut a získaný supernatant se užije pro pokus. Příjem se provádí v Krebs-Heinseleitově roztoku, nasyceném oxidem uhličitým v konečném objemu 1 ml při koncentraci 3H-noradrenalinu 5 x 108 molu. Předběžná provádějí vždy 5 minut při teplotě 37 ’C dáním 4 ml Krebsova roztoku, zchlazeného filtrací (GF/B). Nespecifický příjem inkubace a inkubace se . Reakce se zastaví přiledem a tkáň se oddělí se stanoví při použití
10“4 M nisozetinu při teplotě 37 °c. Radioaktivita použitého filtračního papíru se stanoví kapalinovou scintilací ve směsi toluenu, PPO, POPOP a tritonu.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 4.
Tabulka 4 sloučenina
IC
DMI sloučenina z sloučenina z sloučenina z 1-deprenyl příkladu 4 příkladu 7 příkladu 24 <»>
| 5 | X | IQ9 |
| 5 | X | 10~8 |
| 5 | X | 10-7 |
| 1 | X | 107 |
| 7 | X | 10”6 |
Stanovení účinku na zvýšení tonu, tj. dopaminergního účinku na preparátu isolovaného c. striatum krys
Bylo použito způsobu podle publikace Koreosen a další: Chromatography, the State of the Art, vyd. Kalász, Ettre/ Akademisi Kiadó Budapešť /1985/ str. 195 až 203.
Pokusná látka se zvířatům podává podkožně tři týdny, orgán se vyjme 2 hodiny po posledním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 5 a 6.
Tabulka 5
Změny v koncentraci dopaminu (DA) a DOPAC v orgánové lázni in vitro (pmol.g~3-.min1)
| zkoumaná látkr | dávka | DA | DOPAC |
| kontroly | 91* | 258 | |
| sloučenina z příkladu 7 | 0,3 | 214 | 172 |
| 1,0 | 366* | _ _ _ * 190 | |
| 3,0 | 290* | 331* | |
| 10,0 | 477* | 537* |
Tabulka 6
Změny koncentrace DA a DOPAC v orgánové lázni (pmol.g-1.min_1) zkoumaná látka denní dávka DA DOPAC
| kontroly | - | 91 | 258 | ||
| sloučenina | z příkladu 7 | 0,25 | 257 | 222 | |
| 5,0 | „ _ _ * 189 | 223 | |||
| * = statisticky významné | |||||
| II/8 Akutní | toxicita u krys | ||||
| Výsledky provedených stanovení tabulce 7. | jsou | . shrnuty | v následující | ||
| Tabulka 7 | |||||
| sloučenina | LD50 | mg/kg | perorálně | ||
| z příkladu | nitrožilně | podkožně | |||
| 1 | - | 135 | - | ||
| 2 | 50 | >200 | (0 %) | - | |
| 3 | 75 | (0 %)* | - | ||
| 4 | 27 | 50 | 270 | ||
| 5 | - | 140 | - | ||
| 6 | - | >150 | (0 %) | - | |
| 7 | 40 | 140 | 300 | ||
| 8 | - | >200 | (0 %) | - | |
| 9 | - | >200 | (0 %) | - | |
| 10 | - | >200 | (20 %) | - | |
| 11 | 46 | 195 | - | ||
| 12 | - | 160 | - | ||
| 13 | 18„ | 175 | - | ||
| 14 | - | 110 | - | ||
| 15 | 16 | > 25* | - | ||
| 16 | - | > 50 | (0 %)* | - | |
| 17 | 75 | >200 | - | ||
| 18 | - | >200 | (0 %) | - | |
| 19 | - | >200 | (0 %) | - | |
| 20 | - | >100 | (20 %) | - |
- koncentrovanější roztok nelze připravit
II/9 Inhibice účinku tyraminu na uvolňování noradrenalinu na preparátu plicní tepny králíka in vitro
Bylo užito způsobu podle publikace J. Knoll: J. Neutrál. Transm. 43, 177 /1978/.
Pokus probíhá v následujících stupních:
1) Získá se kontrolní křivka pro tyramin při použití kumulativních dávek tyraminu o velikosti 1, 3, 8 a 18 μς/ιηΐ.
2) Po promývání 20 minut se znovu provádí kontrolní křivka pro tyramin.
3) Přidá se dávka zkoumané látky obecného vzorce I a nechá se působit 30 minut do dosažení rovnováhy.
4) Získá se křivka pro tyramin za přítomnosti zkoumaných látek, dávky tyraminu jsou stejné jako v odstavci 1).
5) Preparát se 20 minut promývá, potom se znovu provádí křivka pro tyramin.
Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 8.
Tabulka 8 sloučenina IC50 r2 z příkladu
| 1 | 7,47 x 106 | 0,78 |
| 2 | 3,68 X 10“7 | 0,77 |
| 3 | 7,47 X 10~6 | 0,80 |
| 4 | 1,22 x 10”6 | 0,77 |
| 5 | 4,80 X 10“7 | 0,81 |
| 7 | 8,46 x 10~7 | 0,61 |
| 8 | 4,51 x 10~6 | 0,62* |
| 9 | 1,41 X 105 | 0,74 |
| 10 | 5,75 X 107 | 0,94 |
| 11 | 1,89 X 10“6 | 0,7 |
| 12 | 7,99 X 10“7 | 0,69 |
| 13 | 1,80 X 10~6 | 0,69 |
| 14 | nelze získat | |
| 15 | 3,46 χ IQ6 | 0,96 |
| 16 | 5,01 χ 10“7 | 0,80 |
nelze získá nelze získat nelze získat
1,87 X 10”6 0,84
Claims (11)
- Nové psychostimulační látky typu fenylalkylaminových derivátů obecného vzorce I kde ηR znamena alkylovy zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 8 atomech uhlíku, fenylalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, fenyl nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku.R2 znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku, alkylový zbytek o 1 až 8 atomech uhl.íku, substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 3 atomech uhlíku, substituovaný fenylovým zbytkem, nebo cykloalkyl o 3 až 8atomech uhlíku, za předpokladu, že skupiny R1 a R2 obsahují společně alespoň5 atomů uhlíku, a v případě, že R1 je ethyl, má R2 odlišný význam od isobutylového zbytku.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce VINH ch2ch2ch3 (VI) kde cR znamená alkylový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku.
- 3. Způsob výroby nových pychostimulačních látek obecného vzorce I podle bodu l, vyznačující se tím, že se uvede do reakce fenylisopropylamin obecného vzorce II kde má shora uvedený význam, (II)X - CH (III) se sloučeninou obecného vzorce III R3 kdeX znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sulfonové,R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, a alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 1 nebo 2 fenylovými zbytky aR4 znamená atom vodíku, nebo spolu tvoří substituentý,R3 a R4 cykloalkylový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce II, v němž R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IIIR'X - CH (III)R kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam, za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, s výhodou přebytku aminu nebo organické nebo anorganické báze nebo alkalického iontoměniče.
- 5. Způsob výroby nových psychostimulačních látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce fenylisopropylamin obecného vzorce II η Λ kde R ma shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII (II)O (VIII)R~ •R4 kdeR3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 1 nebo 2 fenylovými zbytky aR4 znamená atom vodíku.nebo spolu tvoří substituenty,R3 a R4 cykloalkylový zbytek o 3 až 8 atomech uhlíku.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce II, v němž R1 má význam uvedený v bodu 1 s ketonem obecného vzorce VIII (VIII) \d4 v němž R3 a R4 mají shora uvedený význam, za přítomnosti redukčního činidla, s výhodou amalgamu hliníku nebo plynného vodíku a hydrogenačního kovového katalyzátoru nebo borohydridu alkalického kovu nebo dithionitu sodíku.
- 7. Způsob výroby nových psychostlmulačních látek obecného vzorce podle bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce VH2N - R2 o kde R ma shora uvedený význam, (V) se sloučeninou obecného vzorce IX kdeA znamená atom kyslíku nebo -X, (IX)4,CS 277418 Ββ kde X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sulfonové.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce V, v němž R2 má shora uvedený význam s ketonem obecného vzorce IV kde R1 má shora uvedený význam, za běžných reakčnich podmínek katalytickou hydrogenací, působením komplexního hydridu kovu, dithionitu sodíku nebo amalgamu hliníku.
- 9. Způsob podle bodu 7, vyznačující setím, že se uvede do reakce amin obecného vzorce V, v němž R2 má shora uvedený význam s fenylisopropylovým derivátem obecného vzorce VII za běžných reakčnich podmínek, s výhodou za přítomnosti látky, která váže kyselinu.
- 10. Farmaceutický prostředek s psychostimulačním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden fenylalkylaminový derivát obecného vzorce I podle bodu 1 spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
- 11. Farmaceutický prostředek podle bodu 10, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden fenylalkylaminový derivát obecného vzorce VI podle bodu 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864101A HU207280B (en) | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS689887A3 CS689887A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277418B6 true CS277418B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=10966901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876898A CS277418B6 (en) | 1986-09-25 | 1987-09-25 | Novel psychostimulating substances of the phenylalkylamine derivatives type, process of their preparation and pharmaceuticalpreparation in which said erivatives are comprised |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075338A (cs) |
| EP (1) | EP0284621B1 (cs) |
| KR (1) | KR880701545A (cs) |
| AT (1) | ATE117204T1 (cs) |
| CS (1) | CS277418B6 (cs) |
| DD (1) | DD262226A5 (cs) |
| DE (1) | DE3751006T2 (cs) |
| DK (1) | DK282488D0 (cs) |
| ES (1) | ES2007411A6 (cs) |
| FI (1) | FI882474A (cs) |
| GE (1) | GEP19960656B (cs) |
| HU (1) | HU207280B (cs) |
| IL (1) | IL83905A (cs) |
| LT (2) | LT3531B (cs) |
| LV (2) | LV10709B (cs) |
| PL (1) | PL151642B1 (cs) |
| PT (1) | PT85799B (cs) |
| RU (1) | RU2007384C1 (cs) |
| SU (1) | SU1746882A3 (cs) |
| UA (3) | UA11100A (cs) |
| WO (1) | WO1988002254A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| ATE135206T1 (de) * | 1988-08-12 | 1996-03-15 | Astra Ab | Arylalkylamine und -amide mit krampflösender und nervenschützender wirkung |
| US5086073A (en) * | 1989-06-02 | 1992-02-04 | John Wyeth & Brother Limited | Composition for treating depression with aralkyl amines |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| ATE287390T1 (de) | 1994-10-21 | 2005-02-15 | Nps Pharma Inc | Kalzium-rezeptor aktive verbindungen |
| US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6348208B1 (en) | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6033682A (en) | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| NZ309980A (en) | 1995-06-07 | 2001-06-29 | Noven Pharma | Transdermal composition containing a blend of one or more polymers, one or more drugs that has a low molecular weight and is liquid at room temperature |
| US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| ATE430123T1 (de) | 1996-05-01 | 2009-05-15 | Nps Pharma Inc | Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen |
| IL129322A (en) * | 1997-08-07 | 2004-02-19 | Fujimoto Brothers Co Ltd | History of ethylamine and pharmaceutical preparations containing them |
| JP4499208B2 (ja) * | 1998-10-29 | 2010-07-07 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な光学活性アミノペンタン誘導体 |
| US20030119884A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-06-26 | Epstein Mel H. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| US20050059743A1 (en) * | 2000-11-01 | 2005-03-17 | Sention, Inc. | Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease |
| US7619005B2 (en) * | 2000-11-01 | 2009-11-17 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis |
| US20030232890A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-12-18 | Sention, Inc. | Methods for treating an impairment in memory consolidation |
| US20070117869A1 (en) * | 2000-11-01 | 2007-05-24 | Cognition Pharmaceuticals Llc | Methods for treating coginitive impairment and improving cognition |
| WO2005000203A2 (en) | 2001-10-31 | 2005-01-06 | Sention, Inc. | Methods for treating cognitive impairment and improving cognition |
| US6828351B2 (en) * | 2000-11-01 | 2004-12-07 | Sention, Inc. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| DE60229371D1 (de) * | 2001-05-02 | 2008-11-27 | Brni Neurosciences Inst | Kohlensäureanhydrase-aktivatoren zur verbesserung der lern- und gedächtnisleistung |
| EP1935414A3 (en) * | 2001-05-02 | 2010-08-18 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Carbonic anhydrase activators for enhancig learning and memory |
| TW200538181A (en) | 2004-05-18 | 2005-12-01 | Brni Neurosciences Inst | Treatment of depressive disorders |
| EP2419400A1 (en) | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Research Triangle Institute | Monoamine reuptake inhibitors |
| EP3226851B1 (en) | 2014-12-05 | 2020-03-18 | Semmelweis University | Arylalkylamine compounds for use in the prevention or treatment of cancer |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US485926A (en) | 1892-11-08 | Field | ||
| DE767263C (de) * | 1937-10-03 | 1952-03-31 | Theodor H Temmler | Verfahren zur Herstellung von ª-Aralkylaminen |
| DE893341C (de) * | 1950-08-23 | 1953-10-15 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von N-Aralkyl-ª-phenyl-isopropylaminen |
| US2797242A (en) * | 1953-08-11 | 1957-06-25 | Parke Davis & Co | Substituted alpha-benzylphenethylamines and methods for producing the same |
| DE227447C (cs) | 1955-03-23 | 1910-10-21 | ||
| DE1210873B (de) * | 1959-03-18 | 1966-02-17 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylaminen |
| US3044932A (en) * | 1960-02-24 | 1962-07-17 | Upjohn Co | Appetite suppressant drugs |
| DE1133395B (de) * | 1960-11-12 | 1962-07-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Phenylalkylaminen |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| FR1478311A (fr) * | 1963-10-18 | 1967-04-28 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Procédé de préparation d'aminoalcanes et produits en résultant |
| GB1218135A (en) * | 1967-07-28 | 1971-01-06 | Abbott Lab | Substituted phenethylamine derivatives |
| DE2143204C3 (de) * | 1971-08-28 | 1979-09-27 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis |
| US4025624A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Phenylalkylamines and phenylalkylureas in combinations to suppress gastric bleeding in aspirin therapy |
| US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| DD145599A1 (de) * | 1979-08-23 | 1980-12-24 | Roswitha Toepfer | Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums |
-
1986
- 1986-09-25 HU HU864101A patent/HU207280B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-15 IL IL83905A patent/IL83905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-21 DD DD87307094A patent/DD262226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 ES ES8702717A patent/ES2007411A6/es not_active Expired
- 1987-09-25 WO PCT/HU1987/000040 patent/WO1988002254A1/en active IP Right Grant
- 1987-09-25 UA UA4355858A patent/UA11100A/uk unknown
- 1987-09-25 AT AT87906316T patent/ATE117204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 PT PT85799A patent/PT85799B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-25 DE DE3751006T patent/DE3751006T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-25 EP EP87906316A patent/EP0284621B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-25 CS CS876898A patent/CS277418B6/cs unknown
- 1987-09-25 PL PL1987267913A patent/PL151642B1/pl unknown
- 1987-09-25 UA UA4742460A patent/UA19171A/uk unknown
-
1988
- 1988-05-24 SU SU884355858A patent/SU1746882A3/ru active
- 1988-05-24 DK DK282488A patent/DK282488D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-24 KR KR1019880700574A patent/KR880701545A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-05-25 FI FI882474A patent/FI882474A/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-11 US US07/420,058 patent/US5075338A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-23 RU SU894742460A patent/RU2007384C1/ru active
-
1990
- 1990-09-10 UA UA4830945A patent/UA19808A/uk unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-651A patent/LV10709B/lv unknown
- 1993-06-22 LV LVP-93-650A patent/LV10860B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931393A patent/GEP19960656B/en unknown
- 1993-08-19 LT LTIP879A patent/LT3531B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-19 LT LTIP878A patent/LT3530B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3530B (en) | 1995-11-27 |
| FI882474A0 (fi) | 1988-05-25 |
| UA11100A (uk) | 1996-12-25 |
| LTIP879A (en) | 1995-03-27 |
| RU2007384C1 (ru) | 1994-02-15 |
| LV10709B (en) | 1995-12-20 |
| LT3531B (en) | 1995-11-27 |
| DK282488A (da) | 1988-05-24 |
| WO1988002254A1 (en) | 1988-04-07 |
| FI882474A (fi) | 1988-05-25 |
| LV10860A (lv) | 1995-10-20 |
| IL83905A (en) | 1993-07-08 |
| SU1746882A3 (ru) | 1992-07-07 |
| KR880701545A (ko) | 1988-11-03 |
| GEP19960656B (en) | 1996-12-24 |
| CS689887A3 (en) | 1992-08-12 |
| HU207280B (en) | 1993-03-29 |
| EP0284621A1 (en) | 1988-10-05 |
| UA19171A (uk) | 1997-12-25 |
| UA19808A (uk) | 1997-12-25 |
| DK282488D0 (da) | 1988-05-24 |
| PT85799B (pt) | 1990-08-31 |
| ES2007411A6 (es) | 1989-06-16 |
| EP0284621B1 (en) | 1995-01-18 |
| LV10860B (en) | 1996-04-20 |
| ATE117204T1 (de) | 1995-02-15 |
| DE3751006D1 (de) | 1995-03-02 |
| LV10709A (lv) | 1995-06-20 |
| LTIP878A (en) | 1995-03-27 |
| US5075338A (en) | 1991-12-24 |
| PL151642B1 (en) | 1990-09-28 |
| PT85799A (en) | 1987-10-01 |
| DE3751006T2 (de) | 1995-05-24 |
| DD262226A5 (de) | 1988-11-23 |
| PL267913A1 (en) | 1989-03-06 |
| HUT45962A (en) | 1988-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS277418B6 (en) | Novel psychostimulating substances of the phenylalkylamine derivatives type, process of their preparation and pharmaceuticalpreparation in which said erivatives are comprised | |
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| AU616907B2 (en) | Melatonin analogues | |
| US2997422A (en) | Monoamine oxidase inhibition | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH07502512A (ja) | アミジノ誘導体およびその一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての使用 | |
| KR19990021896A (ko) | Ｎ-프로파길-1-아미노인단의 ｒ-에난시오머, 염, 및 그들의 조성물의 사용 | |
| US5220068A (en) | Psychostimulant agent | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| CS225850B2 (en) | Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines | |
| US3910871A (en) | Novel glycylglycine amides | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| DE2348577C2 (de) | 1-Amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline, deren pharmakologisch verträglichen Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| US5270341A (en) | Method of treatment or prophylaxis of depression and stress | |
| US3457354A (en) | Treatment of hypertension with 2-hydroxy (or amino) - 4,5 - dihydroxyphenethylamine derivatives | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| US6593340B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing N-propargylphentermine and related analogs to treat neurodegeneration and/or depression | |
| US4419367A (en) | Stimulant | |
| US3379726A (en) | Tetrahydropyidazines | |
| RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| JP3282827B2 (ja) | ３−アリール−２−（１−置換−４−ピペリジニル）−１（１−ジ）オキソ−３ｈ−ベンゾ〔ｄ〕−イソチアゾール誘導体、その製造および神経伝達物質機能のモジュレーターとしてのその使用 |