DD262226A5 - Verfahren zur herstellung von phenylalkylomin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylaminderivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 fuer gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; Phenyl oder fuer Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; R2 fuer gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Phenylgruppen; Phenyl oder fuer Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, unter der Voraussetzung, dass die Gruppen R1 und R2 zusammen mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, und deren Salzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Psychostimulanzien mit einem neuen Wirkungsspektrum, die therapeutisch zur Steigerung der geistigen Aktivitaet (Lernen, Speicherung im Gedaechtnis) und fuer die Behandlung klinischer Bilder von Depression eingesetzt werden koennen und frei von Nebenwirkungen (z. B. Catecholaminausschuettungswirkung) bekannter Stimulanzien sind. Formel I
Description
Hierzu 2 Seiten Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylaminderivaten und deren Salzen, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entfalten ihre Wirksamkeit im Organismus hauptsächlich durch Inhibierung der Neuronenaufnahme von biogenen Aminen.
Es ist bekannt, daß die wichtigste dosisabhängige Wirkung der sogenannten indirekt wirkenden sympathikomimetischen Amine, die chemisch zur Klasse der Phenylalkylamine (z. B. endogenes Phenylethylamin [PEA] und Tyramin) gehören, auf der Induktion des Austritts von Catecholamin — zuallererst von Noradrenalin — aus den Plasmaspeicherorganen der Neuronen beruht. Andere nicht endogene Phenylalkylamine (z. B. Amphetamin und Metamphetamin) besitzen ähnliche Eigenschaften. Außerdem ist die Induktion des Noradrenalinaustritts und, je nach Dosis, des Austritts von anderen Transmitteraminen (z. B. Serotonin) aus Stoffwechselgründen stark und langanhaltend. Bei Metamphetamin wird die Wirkung unter in-vivo-Bedingungen vollständig durch den Noradrenalinausschüttungseffekt umgekehrter Richtung unterdrückt. Metamphetamin inhibiert nämlich auch in einem signifikanten Maße die Neuronenaufnahme von indirekt wirkenden endogenen sympathikomimetischen Aminen.
Mit der Erfindung sollen verbesserte Wirkstoffe der obigen Art bereitgestellt werden.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß in der Klasse der Phenylalkylamine eine geeignete Modifizierung der chemischen Struktur die bekannte charakteristische und dominierende Wirkung der Verbindungsgruppe, nämlich die den Austritt von Transmitteraminen induzierende Wirkung, vollständig beseitigen kann, während andererseits eine bislang untergeordnete Wirkung der Verbindungsgruppe (nämlich die Inhibierung der Neuronenaufnahme von sympathikomimetischen Aminen) selektiv verstärkt wird. Somit können Stimulanzen mit einem neuen Wirkungsspektrum gewonnen werden.
Die Verbindungen mit der geeigneten Modifizierung haben die allgemeine Formel I. In dieser haben die Substituenten die folgende Bedeutung:
R1 steht für gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen;
Phenyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; R2 steht für gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Alkyl mit1 bis 8 Kohlenstoffatomen; substituiert durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Phenylgruppen; Phenyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
unter der Voraussetzung, daß die Gruppen R1 und R2 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten; R3 steht für gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen;
Phenyl oderfürCycloalkylmit3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R4 steht für gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Phenylgruppen; Phenyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
unter der Voraussetzung, daß R3 und R4 mindestens 5 Kohlenstoffatome enthalten; vorausgesetzt, daß, wenn R3für Methyl steht, R4 nicht Benzyl ist; und unter der weiteren Voraussetzung, daß, wenn R3 für Ethyl steht, R4nichtlsobutyl ist. A und B stehen für Gruppen, die in der Lage sind, eine-NH-R2-Gruppe zu bilden, wenn sie miteinander reagieren, oder diese Gruppe enthalten;
X stehtfür Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß umfaßt dieses Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (worin R1 und R2 der obigen Angabe entsprechen und A und B für Gruppen stehen, die entweder in der Lage sind, eine -NH-R2-Gruppe zu bilden, wenn sie miteinander reagieren, oder diese Gruppe enthalten) und danach, auf Wunsch, das Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz, das mit einer organi: -hen oder anorganischen Säure gebildet wird, und/oder Freisetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz und, wenn gewünscht, Fertigstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach an sich bekannten Methoden.
So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, indem ein Keton der allgemeinen Formel IV mit einem Aminder allgemeinen Formel V umgesetzt und das gebildete Ketiminzwischenprodukt ohne oder nach Isolierung reduziert wird. Die Reduktion kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung (vorzugsweise in Anwesenheit eines Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysators) oder unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes (z. B. Natriumhydridoborat) oder mit Hilfe eines herkömmlichen chemischen Reduktionsmittels (z. B. Natriumdithionit oder amalgamiertes Aluminium).
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Vl umgesetzt, oder ein Amin der allgemeinen Formel V wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII alkyliert. Die Umsetzungen können vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Dazu kann ein Überschuß des Aminoausgangsstoffes dienen, oder eine organische oder anorganische Base (z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat) oder basisches Ionenaustauschharz kann verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Umsetzen derselben mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert wird.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der al !gemeinen Formel I sind in Form der freien Base lipoidlösliche ölige Substanzen, die auf Wunsch, in kristalline wasserlösliche Salze umgewandelt werden können. Die Salzbildung kann unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer anorganischer oder organischer Säuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure usw.) erfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den Säureadditionssalzen durch herkömmliche Methoden freigesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und biologisch annehmbare Säureadditionssalze davon können bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Humanmedizin als Wirkstoff eingesetzt werden.
Mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen lassen sich pharmazeutische Zusammensetzungen zubereiten, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten, und zwar durch Vermischen einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren signifikant den tyramin-induzierten Noradrenalin-Austritt aus den Plasmaspeicherorganen durch Inhibierung derTyraminaufnahme. Im Gegensatz zu bekannten Phenylalkylaminen weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I keinen Noradrenalinausschüttungseffekt auf. Gleichzeitig inhibieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I stark die Neuronenaufnahme von Noradrenalin und Dopamin, erhöhen die catecholaminergische Wirksamkeit beträchtlich, aber beeinflussen im Gegensatz zu Amphetamin und Metamphetamin nicht die serotenergische Wirksamkeit, selbst wenn sie in hohen Dosen verabreicht werden.
Die Verbindungen der al !gemeinen Formel I sind Stimulanzien des Zentralnervensystems, die bei Lern- und pharmakologischen Tests zur Depressionsbekämpfung eine stimulierende Wirkung zeigen, die Mobilität und den Stoffwechsel nur mäßig erhöhen, kein wesentliche appetitverringernde Wirkungausüben und nur wenig toxisch sind.
Im Gegensatz zu einer Hauptgruppe bekannter psychoenergetischer Mittel weisen die Verbindungen der allgemeinen.Formel I keine MAO-inhibierende Wirksamkeit auf und unterscheiden sich entsprechend ihres Wirkungsmechanismus und ihrer chemischen Struktur auch beträchtlich von bekannten tricyclischen Antidepressiva.
Basierend auf dem oben Gesagten kann festgestellt werden, daß die Phenylalkylamine der allgemeinen Formel I eine Psychopharmakongruppe mit einem neuen Wirkungsmechanismus darstellen, die geeignet ist für die Erhöhung der geistigen Aktivität (Lernen, Speicherung im Gedächtnis) und für die medizinische Behandlung klinischer Bilder von Depressionen, wahrscheinlich ohne die Nebenwirkungen bekannter Stimulanzien, die Catecholaminaustritt bewirken.
Beim Verabreichen der pharmazeutischen Zusammensetzungen beträgt die bevorzugte Tagesdosis etwa 10 mg bis etwa 150 mg, in besonderen Fällen bis etwa 30mg. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden oral, parenteral odersublingual verabreicht.
Aufgrund ihrer geringen Toxizität können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer geeigneten, umgerechneten Dosierung auch in der Pädiatrie eingesezt werden.
Die geeignete Dosis in der Veterinärmedizin beträgt 2 is 8 mg/kg. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX bilden eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I, und es handelt sich dabei um neue Verbindungen, die noch nie in bekannten technischen Lösungen offenbart worden sind.
Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben, die aber keine Einschränkung des Geltungsbereiches der Erfindung bedeuten.
Ausführungsbeispiele I. Chemische Beispiele
Zu einer Lösung von 16,2g (0,1 Mol) Benzylpropylketon in 200ml Methanol werden 23,6g (0,4MoI) Isopropylamin und 6g eines 5%igen Palladium/Holzkohle-Katalysators hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter Schütteln bei einem Druck von 7 bis 10at hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol gelöst. Das Gemisch wird eingedampft. Das zurückbleibende N-lsopropyl-i-phenyl-2-pentylaminhydrochlorid kann durch Rekristallisation gereinigt werden, Schmelzpunkt: 1360C bis 139°C.
Zu einer Lösung von 16,2g (0,1 Mol) Benzyipropylketon in 30ml Methanol wird eine Lösung von 7,5g (0,1 Mol)3-Propanolamin und 20 ml Methanol hinzugegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, woraufhin 1,9g Natriumhydridoborat zugesetzt werden, das Reaktionsgemisch wieder stehengelassen und dann eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Benzen extrahiert, die Benzenlösung wird zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe N-(3-Hydroxypropyl)-1-phenyl-2-pentylamin wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Siedepunkt: 1000C bis 110°C/0,5Hgmm, n20 D = 1,5173. Eine etherische Lösung der obengenannten Base wird durch Zusetzen einer etherischen Oxalsäurelösung auf pH 2 angesäuert. Das ausgefällte Oxalat wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 144°C bis 146°C(Ethylacetat).
Zu einer Lösung von 19,62g (0,1 Mol) Desoxybenzoin in 130ml Methanol werden 7,8g (0,13MoI) n-Propylamin und nach einer Standzeit von einigen Stunden 3,78g (0,1 Mol) Natriumhydridoborat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird stehengelassen und danach eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Benzen extrahiert. Die Benzenlösung wird unter Rühren mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte kristalline N-Propyl-1,2-diphenylaminhydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 2290C bis 2310C (Ethanolether).
11,Og (0,068MoI) Benzylpropylketon werden in 110ml Benzen gelöst, woraufhin 8,0g (0,135MoI) n-Propylamin und 22,6g (0,2MoI) wasserfreies Calciumchlorid zu der Lösung hinzugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 400C bis 500C gerührt, dann filtriert und eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene rohe Ketimin wird in 120 ml Methanol gelöst, woraufhin 6,4g (0,17MoI) Natriumhydridoborat zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird stehengelassen, wonach es in 500 ml Wasser gegossen und fünfmal mit je 100 ml Benzen extrahiert wird. Die Benzenlösung wird zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene N-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Siedepunkt: 1120C bis 120°C/7Hgmm, n20 0 = 1,5030.
Die Ethylacetatlösung der obengenannten Base wird durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol angesäuert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird gereinigt und getrocknet. Schmelzpunkt: 1220C bis 1240C (Ethanolether).
14,82g (0,1 Mol) Benzylethylketon werden in 100ml 96%igem Ethanol gelöst. Zu der Lösung werden 12,12g (0,1 Mol) 2-Phenylethylamin hinzugegeben, das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, woraufhin 3,5g amalgamierte Aluminiumfolie unter Rühren zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 55°C gerührt, filtriert und eingedampft. Das auf diese Weise gewonnene rohe N-(2-Phenylethyl)-1 -phenyl-2-butyl-amin wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Siedepunkt: 171 °C bis 173°C/1 Hgmm, n20 D = 1,5471.
14,5g der obigen Base werden in 14,5 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, und die Lösung wird durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol auf pH 2 angesäuert. Zu der klaren Lösung werden portionsweise 800 ml Ether hinzugegeben. Die Lösung wird gekühlt, und das ausgefällte Hydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 127°C bis 1310C (Ethanolether).
Zu einer Lösung von 23,03g (0,1 Mol) 1,3-Diphenylaceton in 140 ml 96%igem Ethanol werden 11,8g (0,2MoI) n-Propylamin hinzugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, woraufhin 3,5g amalgamierte Aluminiumfolie hinzugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 550C gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzen gelöst und unter Rühren mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte kristalline N-Propyl-1,3-diphenyl-2-propylaminhydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 174°C bis 1760C (Ethanolether).
Zu einer Lösung von 29,6g (0,2MoI) Benzylethylketon in 200 ml 96%igem Ethanol werden 34ml (0,5MoI) Propylamin hinzugegeben, das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, woraufhin 6,75g amalgamierte Aluminiumfolie zugesetzt werden.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 55°C gerührt, woraufhin 60 ml einer 40%igen Natriumhydroxidlösung unter Rühren hinzugegeben werden. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wir eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzen aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit 150 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die saure Lösung wird mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Benzen extrahiert, die Benzenlösung wird getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende N-Propyl-1-phenyl-2-butylamin wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Siedepunkt: 840C bis 88°C/0,5Hgmm, n20 D = 1,4956.
Die obige Base wird in Ether gelöst, und die Lösung wird durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol angesäuert. Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 98°C bis 1000C (Ethylacetat).
Zu einer Lösung von 16,34g (0,2MoI) Ethylaminhydrochlorid in 90ml 96%igem Ethanol wird tropfenweise eine Lösung aus 8g Natriumhydroxid und 8 ml Wasser hinzugegeben. Der auf diese Weise gewonnenen Suspension werden unter Kühlen 13,42g (0,1 Mol) Benzylmethylketon zugesetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, woraufhin 3,45g amalgamierte Aluminiumfolie zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 400C gerührt, anschließend filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzen aufgenommen und erneut eingedampft. Das rohe Produkt wird in 14ml 96%igem Ethanol gelöst und durch Zusatz von Ethanol mit Chlorwasserstoffsäuregehalt auf pH 1 angesäuert. Der Lösung werden 100 ml Ether zugesetzt. Das ausgefällte kristalline N-Ethyl-i-phenyl-2-propylaminhydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 1480C bis 149°C (Ethanolether).
Zu einer Lösung von 67,5g (0,5MoI) 1-Phenyl-2-propylamin in 340ml Benzen werden 17,0g (0,074MoI) 2-Methoxyethyltosylat
(J. Org. Chem.9,235/1944/) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden am Sieden gehalten und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzen aufgenommen, mit 100ml einer 10%!gen Natriumhydroxidlösung extrahiert und mit 700ml Wasser gewaschen. Die Benzenphase wid getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende rohe N-(2-Methoxyethyl)-1-phenyl-2-propylamin wird durch Destillation im Vakuum gereinigt. Siedepunkt:
94°C bis 102°C/8Hgmm, n20 D = 1,5012.
Die etherische Lösung der obigen Base wird mit Ethanol mit CfTlorwasserstoffsäuregehalt angesäuert. Das ausgefällte kristalline Hydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 1150C bis 1180C (Aceton).
Ein Gemisch aus 5g N-(3-Hydroxypropyl)-1-phenyl-2-propylamin (hergestellt nach Beispiel 2) und 20ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wird fünf Stunden lang am Sieden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird dreimal mit je 25 ml Benzen dehydriert. Das auf diese Weise gewonnene rohe N-(3-BrompropyI)-1-phenyl-2-propylaminhydrobromid wird durch Rekristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Schmelzpunkt: 940C bis 96°C.
Die folgenden in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden auf analoge Weise zu den Beispielen 1 bis 10 hergestellt.
| Beispiel | R1 | R2 | Siedepunkt | n20 D | Fürdie | Schmelz | Rekristallisa |
| Nr. | 0C/Hgmm | Salzum | punkt | tionslösungs | |||
| wandlung | 0C | mittel | |||||
| verwende | |||||||
| te Säure | |||||||
| 11 | C2H5 | C2H5 | HCI | 145-147 | Ethanolether | ||
| 12 | C2H5 | C6Hii | 137-140/1 | 1,5160 | HCI | 202-203 | Aceton-Ethanol |
| 13 | C3H7 | CH3 | 47-50/15 | 1,4203 | HCI | 125,5 | Ethanolether |
| 14 | C4H9 | C3H7 | — | — | HCI | 78-80 | Ethylacetat |
| 15 | C4H9 | CH(CH3)CH2C6H5 | — | — | HCI | 174-176 | Ethylacetat |
| 16 | C6H13 | C3H7 | 118-126/0,2 | — | (COOH)2 | 118-120 | Isopropanol |
| 17 | CH3 | C6H5 | 176-188/9 | — | HCI | 155-157 | Ethanolether |
| 18 | CH3 | (CH2J2Br | — | — | HBr | 148-150 | Acetonitril |
| 19 | CH3 | C4H9-I | 63-66/0,2 | 1,4915 | HCI | 128-130 | Aceton |
| 20 | CH3 | C6Hn | 112-113/0,3 | 1,5178 | HCI | 216-218 | Ethanolether |
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. IX als Wirkstoff enthalten, beschrieben. Als Wirkstoff wird das Produkt von Beispiel 4 eingesetzt, aber es kann auch jede andere Verbindung der allgemeinen Formel I oder IX verwendet werden.
Es werden Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Bestandteil Menge, mg/Kapsel '
N-Propyl-i-phenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30,0
Maisstärke 67,0
Avicel 50,0
Lactose 50,0
Polyvinylpyrrolidon 1,0
Talcum 2,0
Gesamtmasse 200,0
Die Kapseln werden wie folgt hergestellt (für 1000 Kapseln):
30,0g des Wirkstoffs werden mit 67,0g Maisstärke, 50g Avicel und 50g Lactose homogenisiert. Das homogene Pulvergemisch wird mit einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidonlösung auf einem Sieb Nr. 18 granuliert, getrocknet und erneutauf einem Sieb der Nr. 24 granuliert. Nach der Regranulierung wird das Talcum zugesetzt, und die auf diese Weise gewonnenen Körnchen werden entweder manuell oder maschinell in „Snap-fit"-Kapseln Nr. 1 gefüllt. Die Kapseln werden von Staub befreit, poliert und verpackt.
Suppositorien folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
NrPropyl-i-phenyl-2-pentylaminhydrochlorid Massa EstarinumR C (1)
25,0 2 975,0
Gesamtmasse 3000,0
Die Suppositorien werden wie folgt hergestellt (für 1000 Suppositorien): 2975g Massa EstarinumR C werden in einen auf 39°C bis 4O0C eingestellten Duplikator eingewogen und geschmolzen. Zu der geschmolzenen Suppositoriummasse werden 25g des Wirkstoffs gegeben, und es wird gerührt, bis der Wirkstoff völlig gelöst ist (etwa 5 bis 10 Minuten). Aus der Schmelze werden Suppositorien mit einer Masse von 3,0g gegossen. Nach dem Abkühlen wird die überschüssige Suppositoriummasse entfernt. Die gebrauchsfertigen Suppositorien werden aus der Form entnommen und abgepackt. (T) — Adeps solidus, Hartfett DAB (Dynamit Nobel)
Dragees (überzogene Pillen) mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
N-Pfopyl-i-phenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30
Maisstärke 51
Lactose 82
LuviscolVA64 4
Stearin 4
Avicel 25
Talcum · 4
Gesamtmasse 200
Der Drageekern wird wie folgt hergestellt:
Wirkstoff, Maisstärke und Lactose werden homogenisiert (Mischung I). Luviscol und Stearin werden in Isopropanol (Lösung II) gelöst.
Das homogene Pulvergemisch (I) wird mit Isopropanollösung (II) granuliert. Die Körnchen werden getrocknet und auf einem Sieb der Nr. 16 regranuliert. Avicel und Talcum werden zugesetzt und homogenisiert. Drageekerne werden unter Verwendung einer konvexen Form mit einem Durchmesser von 10 mm hergestellt. Der so gewonnene Drageekern kann nach herkömmlichen Methoden mit einem Sirup oder einem dünnen Überzug beschichtet werden (z.B. E. Pandula, G. Takacs. Industrial Pharmacy/ Ipari Gyogyszereszet/, Medicina, Budapest/1964/; H.A. Liebermann, L. Lachmann; Pharmaceutical dosage forms, Marcel Dekkar, lnc.N.Y./1982/).
Tabletten mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
N-Propyl-i-phenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30
Maisstärke , 29
Lactose 24
Maisstärke 9
Gelatine Alba 3
Talcum 3
Magnesiumstearat 2
Gesamtmasse 100
Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:
Wirkstoff, Maisstärke und Lactose werden gesiebt und homogenisiert, danach wird das Gemisch mit einer etwa 5%igen wäßrigen Gelatinelösung granuliert. Die Körnchen werden auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2% getrocknet und auf einem Sieb der Nummer 18 regranuliert. Zu den Körnchen werden der verbleibende Teil Maisstärke, Talcum und Magnesiumstearat als externe Phase hinzugegeben, und aus dem Gemisch werden unter Verwendung einer Form mit einem Durchmesser von 8 mm Tabletten gepreßt.
Ampullen mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
N-Propyl-i-phenyl-2-pentylaminhydrochlorid 30,0 mg
Natriumchlorid 8,9 mg
Ammoniumhydroxidlösung, 1,7%ig q.s.
Destilliertes Wasserpro Injektion auf 1,00ml
Die Ampullen werden wie folgt hergestellt (für 1 000 Ampullen). 30,0g des Wirkstoffs und 8,9g Natriumchlorid werden in 800 ml für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser gelöst.
Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz einer 1,7%igen Ammoniumhydroxidlösung auf 3,0 bis 8,0 eingestellt. Die Lösung wird mit für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser auf 1000,0 ml aufgefüllt. Der Mikroorganismengehalt der Lösung wird durch Bakterienfiltration vordem Abfüllen auf Ampullen und Sterilisierung verringert.
Die filtrierte Lösung wird sofort in geeignete Ampullen gefüllt, die dann versiegelt werden. Die Ampullen werden sterilisiert. Die Weiterverarbeitung erfolgt durch herkömmliche Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Der Zustand der Nickhaut einer narkotisierten Katze wird kontinuierlich mit Hilfe von mit Federn versehenen Pinzetten auf einem Rußschwarz-Chemograf registriert. Nach intravenöser Verabreichung der Testverbindung wird die Kontraktion proportional zum ausgeschütteten Noradrenalin registriert.
Gemäß diesem Test induziert 1 mg/kg PEA starke Kontraktion. Eine Dosis von 1 mg/kg Amphetamin und Metamphetamin verursacht Kontraktion ähnlicher Stärke, aber längerer Dauer. Bei dem obigen Test bewirken die Verbindungen der allgemeinen Formel I keinerlei Kontraktion.
(Methode: J.Knoll: Monoamine Oxidase and Its Inhibition [Monoaminoxidase und ihre Inhibierung], Herausgeber Wolstenholmeand Knight, Elsevier, 1976, S. 131).
a) Modifizierter Federtest (J.Knoll und B.Knoll: Arch.Int.Pharmacodyn. 148, 200 [1964]).
Bei diesem Test verbessern kleine Dosen Amphetamin (bis zu 1 bis 2 mg/kg) die Lernfähigkeit und das Erinnerungsvermögen, während größere Dosen Amphetamin (über 3mg/kg) Lernfähigkeit und Erinnerungsvermögen verschlechtern, und zwar in einer dosisabhängigen Weise. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verursachen eine Verbesserung der Leistung in einer dosisabhängigen Weise bei einer Dosis von 0,5 bis 15mg/kg. Das heißt, die leistungsmindernde Wirkung, die für hohe Amphetamindosen aufgrund des serotonergischen Mechanismus hoher Dosen charakteristisch ist, tritt nicht auf (Dosen über 10mg/kg werden als sehr hoch betrachtet).
b) Pendelkastentest
(Methode: B.Knoll, J.Knoll: Pol.J.Pharmacol.Pharm.34,17-23[1982])
Gemäß diesem Test erhöht eine subkutane Amphetamindosis von 1 mg/kg signifikant den Erwerb bedingter Reaktion und deren Aufrechterhaltung. Die Leistungserhöhung ist jedoch von einer disproportioniert hohen Zwischensignalreaktion begleitet. Die Wirkung hoher Amphetamindosen (5-10 mg/kg) kann aufgrund einer extrem hohen allgemeinen motilitätserhöhenden Wirkung im Pendelkasten nicht genau beurteilt werden.
Eine Dosis von 0,5 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 4 verursacht eine signifikante Leistungserhöhung gegenüber der Kontrolle, was Erwerb und Erhaltung des bedingten Reflexes betrifft. Die behandelten Tiere zeigten auch auf dem Gebiet der unbedingten Reflexe eine signifikante Leistungserhöhung; allerdings ergibt sich in bezug auf die Anzahl der Zwischensignalreaktionen keine signifikante Veränderung.
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Die Verbindung nach Beispiel 4 bewirkt vom allerersten Tage an über die gesamte Testperiode hinweg eine starke Leistungserhöhung, selbst wenn sie in einer extrem hohen Dosis von 15mg/kg verabreicht wird. Die Tiere zeigen keinerlei Reaktion auf unbedingte Reize. Betrachtet man die äußerst hohe Leistung, so kann die Wachstumsrate der Zwischensignalreaktionen als mäßig angesehen werden. Mit einer Dosis von 15 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 4 behandelte Tiere behalten noch 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung die am Ende der einwöchigen Lernperiode erworbene Leistung. Gemäß den Tests erbringen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine äußerst hohe, die Lernleistung steigernde Wirkung, wobei die Wirkung sehr stark und breit, aber auch einen anderen Mechanismus als die Amphetaminwirksamkeit zurückzuführen ist.
a) Springtest. Methode: J. Knoll, B. Knoll: Arzneimittel-Forschung 8,339 (1958), 9,633 (1959).
Der beim Springtest erworbene solide bedingte Reflex kann selbst mit hohen Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht inhibiert werden (z.B. mit einer Dosis von 15 mg/kg Verbindung nach Beispiel 7). Der Reflex kann nur mit hohen Dosen Tetrabenazin (5 mg/kg) vollständig inhibiert werden, während der depressiven Wirkung von Tetrabenazin völlig durch eine Dosis von 15mg/kg der Verbindung nach Beispiel 7 entgegengewirkt werden kann.
b) Pendelkastentest
Methode: B. Knoll, J. Knoll, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34,17-23 (1982).
Gemäß diesem Test kann durch Tetrabenazin hervorgerufener Depression durch die Verbindung der allgemeinen Formel I entgegengewirktewerden. In Tabelle 3 werden die Zahlenwerte der unter Verwendung der Verbindung nach Beispiel 7 ausgeführten Testserie offenbart. Ähnliche Ergebnisse werden gewonnen, wenn die Verbindungen der Beispiele 4 und 14 eingesetzt werden.
| Lernen | C | F+ | Reaktion auf Reiz | f+ | f- | IR |
| T | 29,67 ± 6,31 | 51,67 + 6,62 | 18,67 ±7,96 | 9,25 ± 2,39 | ||
| 1.Täg | V | 9,58 ±3,74 | 31,25 + 9,20 | 59,17 ±11,68 | 10,25 ±2,45 | |
| C | 34,60 ± 7,00 | 49,80 + 7,08 | 16,40+10,18 | 10,50 ±2,05 | ||
| T | 53,33 ± 9,87 | 25,25 + 6,01 | 21,42 ±10,84 | 11,00 ±2,51 | ||
| 2. Tag | V | 8,50 ± 3,68 | 30,75 + 9,81 | 60,75 ±11,81 | 8,33 ± 2,34 | |
| C | 62,20 ±11,39 | 21,00 ±7,17 | 16,80 ±11,45 | 14,70 ±5,27 | ||
| T | 58,25 ±10,43 | 31,17 + 8,35 | 1058 ±6,46 | 13,83 ±4,00 | ||
| 3. Tag | V | 11,42 ±4,94 | 15,83 + 6,14 | 72,75 ±11,10 | 4,67 ±1,23 | |
| C | 69,20 ±11,65 | 9,80 + 3,17 | 21,00 ±12,51 | 21,30 ±7,50 | ||
| T | 66,00 ± 8,97 | 28,83 + 8,14 | 5,17 ±4,09 | 13,25 ±5,80 | ||
| 4. Tag | V | 9,8 ± 4,02 | 17,83 + 6,81 | 73,08 ±10,63 | 4,50 ±1,31 | |
| C | 64,90 ±10,92 | 17,70 + 5,21 | 17,40 ±11,66 | 14,30 ±5,06 | ||
| T | 72,25 + 7,60 | 23,33 ± 6,62 | 4,52 ± 3,60 | 12,83 ±4,06 | ||
| 5. Tag | V | 17,67 ±8,10 | 12,58 + 4,03 | 69,75 ±11,64 | 6,92 ±1,90 | |
| 76,10± 11,29 | 8,50 + 2,33 | 15,40+10,31 | 16,80 ±5,78 | |||
C = Kontrolle (physiologische Natriumchloridlösung, subkutan, täglich, N = 12);
T = 0,5mg/kg Tetrabenazin,subkutan,täglich,N = 12
V = 0,5 mg/kg Tetrabenazin + 10 mg/kg Verbindung nach Beispiel 7, subkutan, täglich, N = 12.
F+ = % Tiere, die eine bedingte Reaktion zeigen,
f+ = % Tiere, die auf unbedingten Reiz reagieren,
f- = %Tiere,dienichteinmalaufunbedingtenReizreagieren,
IR = Anzahl Zwischensignalreaktionen.
Der Test wird in einem Pendelkasten ohne Strom und Licht ausgeführt. Die Anzahl der Spontanen Wechsel von einer Seite des Kastens zur anderen wird durch das Gerät über einen Beobachtungszeitraum von 30 Minuten registriert und zusammengefaßt. Der Test wird an Gruppen ausgeführt, die aus 112 CFY-Ratten beider Geschlechter mit einem Gewicht von je 180-20Og bestehen. Die Testverbindung der allgemeinen Formel I wird vor dem Test subkutan zusammen mit Tetrabenazin bzw. Desmethylimipramin-(DMI)-Bezugsverbindungen verabreicht. Gemäß diesem Test erhöhen die Verbindungen der Beispiele 3 und 7 bei einer Dosis von 10mg/kg die Motilität nicht, während Verbindungen der Beispiele 4,6 und 14 bei gleicher Dosis die Motilität erhöhen. Der motilitätinhibierenden Wirkung von 1 mg/kg Tetrabenazin wird durch eine Dosis von 2,5mg/kg Verbindung von Beispiel 7 signifikant und bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg Verbindung von Beispiel 4 vollständig entgegenwirkt. Bei diesem Test inhibiert DMI die Tetrabenazinwirkung eher als daß es ihr entgegenwirkt.
Methode: B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumyn. Schiedeberg 2 Arch Pharmac306 (1942).
Bei diesem Test erhöhen die Verbindungen der allgemeinen Formel I den Stoffwechsel in einem signifikant niedrigerem Maße und über einen kürzeren Zeitraum alsAmphetamin oder 1-Deprenyl.
11/6. Bestimmung der Wirkung auf die Nahrungsaufnahme bei Ratten
Bei gut gefütterten, satten Tieren verändert eine perorale oder subkutane Dosis von 15 mg/kg Verbindung nach Beispiel 7 die Nahrungsaufnahme nicht (Amphetamin übt bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg eine appetitsverringemde Wirkung aus). Bei einer ähnlichen Dosis beeinflußt sie die Nahrungsaufnahme von Ratten, die 96 Stunden keine Nahrung erhalten haben, nicht; sie könnte durch eine Amphetamindosis von 2 bis 5 mg/kg für 3 bis 4 Stunden vollständig inhibiert werden. Eine Dosis von 5 mg/kg der Verbindungen nach Beispiel 4 und 14 verursacht eine verringernde Wirkung, die etwa identisch ist mit der von etwa 0,5 mg/kg Amphetamin in der ersten Stunde.
11/7. Bestimmung der 3H-Noradrenalinaufnahme in der kernfreien überstehenden Flüssigkeit von Rattencortex (in vitro) Die Cortex wird mit einem Teflon-Gefäß in 0,32 M Saccharose homogenisiert, der Zellkern wird durch 20minütiges Zentrifugieren bei 00C mit 1 000g sedimentiert; die auf diese Weise gewonnene überstehende Flüssigkeit wird für den Test verwendet. Die Aufnahme erfolgt in einer mit Carbogen gesättigten Krebs-Heinseleit-Lösung in einem Endvolumen von 1 ml mit einer 3H-Noradrenalinkonzentration von 5 · 10"8MoI. Prä-Inkubation und Inkubation erfolgen bei einer Temperatur von 37°C für jeweils 5 Minuten. Die Reaktion wird durch Zusatz von 4 ml eiskalter Krebslösung gestoppt, und das Gewebe wird durch GF/B-Filtration abgetrennt. Die nichtspezifische Aufnahme wird unter Verwendung von 10"4M Nisoxetin bei 37°C bestimmt. Die Radioaktivität des GF/B-Filterpapiers wird durch Flüssigkeits- Szintillations-Messung in einem Toluen-PPO-POPOP-Triton-Gemisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
Verbindung IC50 (M)
DMI 10~"9-5x10-9
Verbindung nach Beispiel 4 5x10~8
Verbindung nach Beispiel 7 5x10~7
Verbindung nach Beispiel 14 1 x 10~7
1-Deprenyl 7x10"6
Methode: Kerecsen et al.: Chromatography, the State of the Art (Chromatografie, Stand der Technik) (Herausgeber Kaläsz, Ettre) Akademiai Kiado Budapest (1985) S. 195-203.
In ex-vivo-Tests werden die Tiere 3 Wochen lang subkutan behandelt, und das Organ wird 2 Stunden nach Verabreichung der letzten Injektion entfernt.
Die Resultate sind in den Tabellen 5 und 6 zusammengefaßt.
Tabelle 5—Veränderung der Dopamin-(DA)- und DPAC-Konzentration des Organbades, in vitro (pMol g"1 min 1)
Testverbindung Dosis DA DOPAC
| Kontrolle | — | 91 | 258 |
| Beispiel | 0,3 | 214* | 172 |
| 1,0 | 366* | 190 | |
| 3,0 | 290* | 331 | |
| 10,0 | 477* | 537 |
* = statistisch signifikant
Testverbindung Tagesdosis DA DOPAC
Kontrolle — 91 258
Beispiel 0,25 257* 222
5,0 189* 223 * = statistisch signifikant
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefaßt.
Testverbindung intravenös LD50 mg/kg Peroral
Beispiel Nr. subkutan
1 — 135 —
2 50 > 200(0%) —
3 — 75(0%)* —
4 27 50 270
5 — 140 —
6 — > 150(0%) —
7 40 140 300
8 · — > 200(0%) —
| Testverbindung | intravenös | LD50 mg/kg |
| Beispiel Nr. | subkutan | |
| 9 | — | > 200(0%) |
| 10 | — | > 200 (20 %) |
| 11 | 46 | 195 |
| 12 | — | 160 |
| 13 | 18 | 175 |
| 14 | — | 110 |
| 15 | 16 | > 25* |
| 16 | — | > 50(0%)* |
| 17 | 75 | > 200 |
| 18 | — | > 200(0%) |
| 19 | — | > 200(0%) |
| 20 | > 100(20%) |
Peroral
* = eine stärker konzentrierte Lösung kann nicht hergestellt werden
Methode: J. Knoll: J. Neural. Transm. 43 177 (1978) Der Test umfaßt die folgenden Schritte:
1) Nehmen einer Kontroll-Tyraminkurve, mit Kumulationsdosierung (Tyramiridosen 1,3,8,18/xg/ml).
2) Nach 20minütigem Waschen wird erneut eine Kontroll-Tyraminkurve genommen.
3) Herstellen des Gleichgewichts mit einer Einzeldosis derTestverbindung der allgemeinen Formel I über einen Zeitraum von 30 Minuten.
4) Nehmen einer Tyraminkurve in Anwesenheit der Testverbindungen, wie in 1) beschrieben.
5) Nach 20minütigem Waschen wird erneut eine Tyraminkurve genommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.
| Testverbindung | IC50(M) | r2 |
| Beispiel Nr. | ||
| 1 | 7,47 X 10"6 | 0,78 |
| 2 | 3,68 x 10"7 | 0,77 |
| 3 | 7,47 x 10~6 | 0,80 |
| 4 | 1,22 x 10~6 | 0,77 |
| 5 | 4,80 X 10"7 | 0,81 |
| 7 | 8,46 x 10"7 | 0,61 |
| 8 | 4,51 x 10"6 | 0,62 * |
| 9 | 1,41 x10~5 | 0,74 |
| 10 | 5,75 X 10~7 | 0,94 |
| 11 | 1,89x10"e | 0,7 |
| 12 | 7,99 X 10"7 | 0,69 |
| 13 | 1,80 X 10~6 | 0,69 |
| 14 | kann nicht angegeben werden | |
| 15 | 3,46 x 10~6 | 0,96 |
| 16 | 5,01 X10"7 | 0,80 |
| 17 | kann nicht angegeben werden | |
| 18 | kann nicht angegeben werden | |
| 19 | kann nicht angegeben werden | |
| 20 | 1,87 X 10"6 » | 0,84 |
Der Zustand der Nickhaut einer anästhetisierten Katze wird kontinuierlich mit Hilfe einer auxoton schreibenden Hebelkymografen überwacht und registriert. Die Freisetzung von Noradrenalin induziert Kontraktionen der Nickhaut in einer dosisabhängigen Weise. Die i.p.-Verabreichung von PEA induziert Kontraktionen der Nickhaut, die nach ihrer Art kurzzeitig sind. Amphetamin und Metamphetamin dagegen bewirken eine Kontraktion von langer Dauer. Bei dem obigen Test bewirken die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I überhaupt keine Kontraktion (Methode: J. Knoll, Monoamine Oxidase und Its Inhibition — Monoaminoxydaseund ihre Hemmung (Hrsg. Wolstenholme und Knight), Elsevier, 1976, S. 131).
a) Modifizierter Sprungtest (J. Knoll und B. Knoll, Arch. Int. Pharmacodyn. 148,200(1964]).
Bei diesem Test verbessern geringe Dosen an Amphetamin (bis zu 1-2 mg/kg) das Lernen und die Merkfähigkeit in einer dosisabhängigen Weise, während größere Dosen an Amphetamin (über 3 mg/kg diese Faktoren verschlechtern. Die
Verbindungen mit der allgemeinen Formel I führen zu einer Verbesserung der Leistung bei einer Dosis von 0,5 bis 15 mg/kg in dosisabhängiger Weise. Damit entfällt bei den neuen Verbindungen die leistungsmindernde Wirkung von hohen Dosen von Amphetamin auf Grund der Aktivierung desserotonergischen Systems (Dosen von mehr als 10 mg/kg werden als sehr hoch erachtet).
b) Schüttelbox-Test (Methode: B. Knoll, J. Knoll, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34,17-23 [1982]).
Nach diesem Test erhöht die tägliche Verabreichung von einer s.c.-Dosis von 1 mg/kg Amphetamin wesentlich die Erfassung einer bedingten Reaktion und deren Beibehaltung über den Beobachtungszeitraum von fünf Tagen. Die Erhöhung der Leistung ist jedoch begleitet von einer disproportional hohen Intersignalreaktion. Die Wirkung von höheren Amphetamindosen (5 bis 10mg/kg) kann in der Schüttelbox auf Grund einer extrem hohen Steigerungswirkung der allgemeinen Motilität nicht einmal bestimmt werden.
Die tägliche Verabreichung von 0,5mg/kg der Verbindung nach Beispiel 4 führt zu einer signifikanten Steigerung der Leistung gegenüber der Kontrolle, ohne Anzeichen einer erhöhten allgemeinen Motilität.
Die Verbindung nach Beispiel 4 erhöhte das Lernen und die Merkfähigkeit vom ersten Tag an während der gesamten Testperiode, selbst wenn sie in einer extrem hohen täglichen Dosis von 15 mg/kg verabreicht wurde. Während die Leistung dieser Tiere ungewöhnlich effizient ist, kann die Steigerung der Intersignalreaktionen als mäßig betrachtet werden, wenn man die extrem hohe Leistung berücksichtigt. Tiere, die mit einer Dosis von 15 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 4 behandelt wurden, behalten die am Ende der einwöchigen Lernperiode erworbene Leistung selbst 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung. Nach den genannten Versuchen bewirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine extrem hohe Steigerungswirkung des Lernverhaltens, wobei die genannte Wirkung sehr stärk und breit ist, aber einem anderen Mechanismus als der Aktivität durch Amphetamin entspricht.
11/3. Bestimmung des Antagonismus von tetrabenazininduzierter Depression beim Lerntest an Ratten
a) Sprungtest. Methode: J. Knoll, B. Knoll, Arzneimittelforschung 8,339 (1958), 9,633 (1959).
Der solide bedingte Reflex, der beim Sprungtest erworben wurde, kann nicht unterdrückt werden auch nicht mit hohen Dosen der Verbindungen mit der allgemeinen Formel I (z.B. mit einer Dosis von 15 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 7). Der Reflex kann nur vollständig mit hohen Dosen an Tetrabenazin (5 mg/kg) unterdrückt werden, während der depressiven Wirkung von Tetrabenazin nur mit einer Dosis von 15 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 7 entgegengewirkt werden kann.
b) Schüttelbox-Test. Methode: B. Knoll, J. Knoll, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34,17 bis 23 (1982).
Nach diesem Test kann der durch Tetrabenazin verursachten Depression durch die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I entgegengewirkt werden. In der Tabelle 3 werden die numerischen Werte einer Versuchsreihe angegeben, die unter Verwendung der Verbindung nach Beispiel 7 ausgeführt wurde
Ähnliche Ereignisse erhält man, wenn Verbindungen nach den Beispielen 4 und 14 eingesetzt werden.
| Lernen | C | Reaktion auf Stimulus | f+ | f- | IR |
| T | F+ | 51,67 ±6,62 | 18,67 ±7,96 | 9,25 ± 2,39 | |
| 1.Tag | V | 29,67 ± 6,31 | 31,25 ±9,20 | 59,27 ±11,68 | 10,25 ±2,45 |
| C | 9,58 ± 3,74 | 49,80 + 7,08 | 16,40 ±10,18 | 10,50 ±2,05 | |
| T | 34,60 ± 7,00 | 25,25 ± 6,01 | 21,42 ±10,84 | 11,00 ±2,51 | |
| 2. Tag | V | 53,33 + 9,87 | 30,75 ± 9,81 | 60,75 ±11,81 | 8,33 ± 2,34 |
| C | 8,50 ± 3,68 | 21,00 ±7,17 | 16,80± 11,45 | 14,70 ±5,27 | |
| T | 62,20 ±11,39 | 31,17 ±8,35 | 10,58 ±6,46 | 13,83 + 4,00 | |
| 3. Tag | V | 58,25 ±10,43 | 15,83 ±6,14 . | 72,75 ±11,10 | 4,67 ±1,23 |
| C | 11,42 ±4,94 | 9,80 + 3,17 | 21,00 ±12,51 | 21,30 ±7,50 | |
| T | 69,20 ±11,65 | 28,83 ±8,14 | 5,17 ±4,09 | 13,25 ±5,80 | |
| 4. Tag | V | 66,00 ± 8,97 | 17,83 ±6,81 | 73,08+10,63 | 4,50 ±1,31 |
| C | 9,8 ± 4,02 | 17,70 + 5,21 | 17,40 ±11,66 | 14,30 ±5,06 | |
| T | 64,90+10,92 | 23,33 + 6,62 | 4,52 ± 3,60 | 12,83 ±4,06 | |
| 5. Tag | V | 72,25 ± 7,60 | 12,58 ±4,03 | 69,75 ± 11,64 | 6,92 ±1,90 |
| 17,67 + 8,10 | 8,50 ± 2,33 | 15,40 ±10,31 | 16,80 + 5,78 | ||
| 76,10 ±11,29 | |||||
C = Kontrolle (physiologische Natriumchloridlösung, S.C., täglich, N = 12);
T = 0,5mg/kg Tetrabenazin,s.c,täglich, N = 12;
V = 0,5mg/kgTetrabenazin + 10mg/kgderVerbindung nach Beispiel7,s.c,täglich, N = 12. .
F+ = %derTiere, die eine bedingte Reaktion zeigen;
f+ = %derTiere,dieaufeinenunbedingtenStimulusreagieren;
f- = "/oderTiere.dieauchaufeinenunbedingtenStimulusnichtreagieren;
IR = Anzahl der Intersignalreaktionen.
Der Test wird in einem Schüttelkasten ohne Einführung von Strom und Licht durchgeführt. Die Anzahl der Spontanübergänge von einer Seite der Box zur anderen wird registriert und durch die Anlage über einen Beobachtungszeitraum von 30 min zusammengefaßt. Der Test wird an Gruppen zu 112 CFY-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewichtvonjeweiis180bis200 ausgeführt. Die Testverbindung mit der allgemeinen Formel I wird zusammen mit Tetrabenazin und Desmethylimipramin (DMI)-Verbindungen als Bezug vor dem Test subkutan gegeben.
Nach diesem Test erhöhen die Verbindungen der Beispiele 3 und 7 die Motilität in einer Dosis von 10 mg/kg nicht, während die Verbindungen der Beispiele 4,6 und 14 bei gleicher Dosis die Motilität steigern. Der motilitätshemmenden Wirkung von 1 mg/kg
Tetrabenazin wirkt eine Dosis von 2,5 mg/kg der Verbindung aus Beispiel 7 signifikant entgegen, und sie wird vollkommen aufgehoben bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg derVerbindung nach Beispiel 4. Bei diesem Test ist DMI an sich hemmend, nicht einer tetrabenazininduzierten Depression der Motilität entgegenwirkend.
11/5. Bestimmung der auf den Stoffwechsel ausgeübten Wirkung bei Ratten
Methode: B. Issekutz, B. Issekutz, Jr., Naumyn. Schiedeberg 2, Arch Parmac 306 (1942).
Bei diesem Test steigern die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I den Stoffwechsel in einem signifikant geringeren Umfang und über eine kürzere Zeitspanne als sowohl Amphetamin als auch 1-Deprenyl.
Bei gut gefütterten, übersättigten Ratten ändert eine Dosis von 15 mg/kg derVerbindung nach Beispiel 7, p.o. oders.c. verabreicht, die Futteraufnahme nicht (Amphetamin weist bereits bei einer Dosis von 1 mgJ/kg eine anorektische Wirkung auf). In einer gleichen Dosis beeinflußt es nicht die Futteraufnahme von Ratten, die 96 h gehungert haben, die durch eine Dosis von 2 bis 5 mg/kg Amphetamin für die Dauer von 3 bis 4 Stunden vollkommen unterbunden werden kann. Eine Dosis von 5 mg/kg der Verbindungen nach den Beispielen 4 und 14 führt zu einer vermindernden Wirkung, die etwa identisch ist mit der von etwa 0,5 mg/kg Amphetamin, in der ersten Stunde.
Die Kortex wird in 0,32 M Saccharose mit einem Teflon-Element homogenisiert, der Zellkern wird durch Zentrifugieren bei O0C mit 1000 g für die Dauer von 20 min abgesetzt; die so gewonnene obenaufschwimmende Schicht wird für den Test benutzt. Die Aufnahme erfolgt in einer Krebs-Heinseleit-Lösung, die mit Karbogen gesättigt ist, in einem Endvolumen von 1 ml bei einer Konzentration von 3H-Noradrenalin von 5,W18 Mol. Präinkubation und Inkubation werden bei 37 °C über jeweils 5 min ausgeführt. Die Reaktion wird durch den Zusatz von 4ml eiskalter Krebs-Lösung gestoppt, und das Gewebe wird durch GF/B-Filtration abgetrennt. Die nichtspezifische Aufnahme wird unter Verwendung von 10"4M Nisoxetin bei 37°C bestimmt. Die Radioaktivität des GF/B-Filterpapiers wird durch Flüssigszintillationsmessung in einem Toluen-PPO-POPOP-Triton-Gemisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengefaßt.
Verbindung IC5O (M)
DMI 10~9bis5x10-9
Verbindung nach Beispiel 4 5x10"8
Verbindung nach Beispiel 7 5x10"7
Verbindung nach Beispiel 14 1x10"7
1-Deprenyl 7x10~6
Methode: Kerecsen u.a., Chromatography, the State of the Art (Chromatografie, der Stand derTechnik) Hrsg. Laläsz, Ettre) Akademiai Kiado Budapest (1985), S. 195-203.
lh ex vivo-Versuchen werden die Tiere s.c. 3 Wochen lang behandelt, anschließend wird das Organ 2 Stunden nach verabreichen der letzten Injektion entfernt.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 5 und 6 zusammengefaßt.
| Testverbindung | Dosis | DA | DOPAC |
| Kontrolle | — | 91 | 258 |
| Beispiel 7 | 0,3 | 214* | 172* |
| 1,0 | 366* | 190* | |
| 3,0 | 290* | 331* | |
| 10,0 | 477* | 537* |
* = Statistisch signifikant.
(pMol g"1 min"1)
Testverbindung Tagesdosis DA DOPAC
Kontrolle — 91 258
Beispiel 0,25 297* 222
5,0 189* 223
* = Statistisch signifikant.
Die Ergebnisse sind in derTabelle 7 zusammengefaßt. Tabelle 7
| Testverbindung | i.v. | LD50 mg/kg | 135 |
| aus Beispiel | S.C. | > 200(0%) | |
| 1 | — | 75 (0 %)* | |
| 2 | 50 | 50 | |
| 3 | — | 140 | |
| 4 | 27 | > 150(0%) | |
| 5 | — | 140 | |
| 6 | — | > 200(0%) | |
| 7 | 40 | > 200(0%) | |
| 8 | — | > 200(20%) | |
| 9 | — | 195 | |
| 10 | — | 160 | |
| 11 | 46 | 175 | |
| 12 | — | 110 | |
| 13 | 18 | > 25* | |
| 14 | — | > 50(0%)* | |
| 15 | 16 | > 200 | |
| 16 | — | > 200(0%) | |
| 17 | 75 | > 200(0%) | |
| 18 | — | > 100(20%) | |
| 19 | — | ||
| 20 | — |
p.o.
270
300
* = eine stärker konzentrierte Lösung kann nicht hergestellt werden
Methode: J. Knoll: J. Neural. Transm.Transm. 43 177(1978). Der Test besteht aus den folgenden Schritten:
1) Anfertigung einer Tyraminkontrollkurve in kumulativer Dosierung (Tyramindosen 1,3,8,18/ig/ml).
2) Nach zwanzigminütigem Waschen wird erneut eine Tyraminkontrollkurve angefertigt. f
3) Gleichsetzung mit einer einzigen Dosis der Testverbindung mit der allgemeinen Formel I für die Dauer von 30 min.
4) Anfertigung einer Tyraminkurve bei Vorhandensein der Testverbindungen, wie das unter 1) beschrieben wurde.
5) Nach zwanzigminütigem Waschen wird erneut eine Tyraminkurve angefertigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt worden.
| Testverbindung | IC60(M) | r2 |
| nach Beispiel Nr. | ||
| 1 | 7,47 X 10"6 | 0,78 |
| 2 | 3,68 X 10"7 | 0,77 |
| 3 | 7,47x10"e | 0,80 |
| 4 | 1,22 x 10"6 | 0,77 |
| CJl | 4,8OxIO-7 | 0,81 |
| 7 | 8,46 X ΙΟ"7 | 0,61 |
| 8 | 4,51 x 10~6 | 0,62 * |
| CJ) | 1,41 x 10~5 | 0,74 |
| 10 | 5,75 XiO"7 | 0,94 |
| 11 | 1,89 X 10"8 | 0,7 |
| 12 | 7,99 x 10"7 | 0,69 |
| 13 | 1,8OxIO"6 | 0,69 |
| 14 | kann nicht angegeben werden | |
| 15 | 3,46 x 10"6 | 0,96 |
| 16 | 5,01 x 10"7 | 0,80 |
| 17 | kann nicht angegeben werden | |
| 18 | kann nicht angegeben werden | |
| 19 | kann nicht angegeben werden | |
| 20 | 1,87 x 10"6 | 0,84 |
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylamin-derivaten der allgemeinen Formel I, worin
R1 für gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit1 bis8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis
10 Kohlenstoffatomen; Phenyl oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; R2 für gerad-oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen; Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine oder zwei Phenylgruppen; Phenyl oderfür Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
unter der Voraussetzung, daß die Gruppen R1 und R2 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 und R2 der obigen Definition entsprechen und A und B für Gruppen stehen, die entweder eine -NH-R2-Gruppe bilden können, wenn sie miteinander reagieren, oder diese Gruppe enthalten, und danach, auf Wunsch, das Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure und/oder Freisetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz und, auf Wunsch, Fertigstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch an sich bekannte Methoden umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen eines Ketons der allgemeinen Formel IV, worin R1 der obigen Definition entspricht, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, worin R2 der obigen Definition entspricht, und Reduzieren des ohne oder nach Isolierung gebildeten Ketiminzwischenprodukts umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die Ausführung der Reduktion durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Anwesenheit eines Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysators, oder unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes, von Natriumditionit oder amalgamiertem Aluminium umfaßt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R1 der obigen Definition entspricht, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel Vl, worin X für Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe steht und R2 der: obigen Definition entspricht, vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel V, worin R2 der obigen Definition entspricht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R1 und X der obigen Definition entsprechen, vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels, umfaßt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es den Einsatz eines Überschusses der Aminkomponente oder einer organischen oder anorganischen Base oder eines basischen lonenaustauscherharzes als Säurebindemittel umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl, worin R1 der obigen Definition entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß es das Methylieren eines Amins der allgemeinen Formel VII, worin R1 der obigen Definition entspricht, durch Umsetzen mit Formaldehyd und Ameisensäure umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure, umfaßt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin und Säureadditionssalze davon, N-Propyl-1-phenyl-2-butylamin und Säureadditionssalze davon oder N-Propyl-1-phenyl-2-hexylamin und Säureadditionssalze davon herstellt.
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