CH670638A5

CH670638A5 -

Info

Publication number: CH670638A5
Application number: CH5108/86A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Rozsa; Lujza Petoecz; Enikoe-Kiszelly Szirt; Peter Toempe; Gabor Gigler
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1985-12-20
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1989-06-30
Also published as: CS262681B2; SE8605457D0; DD256695A5; HU195491B; YU45814B; CS960686A2; GB2184445A; FR2592043B1; FR2592043A1; GB8630431D0; FI865244A; PT83979A; ES2003994A6; NO865179L; US4906622A; FI83644B; FI83644C; DE3643991C2; NO865179D0; FI865244A0

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue, optisch aktive 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [l,3,6]dioxazocine der Formel I

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Mäusen untersucht. Die letztere Wirkung wurde an Hand der Hemmung des durch die intraperitoneale Eingabe von 20 mg/kg Tremorin [l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin] ausgelösten Tremors [Untersuchungsverfahren nach Science, 124, 79 (1956)] bestimmt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen eine Stunde vor der Behandlung mit dem Tremorin peroral eingegeben, und der ausgelöste Tremor wurde 45 Munuten nach der Eingabe des Tremorins ausgewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Hemmung des durch 1,1'- (2-Butinylen)-dipyrrolidin(Tremo-rin) ausgelösten Tremors

Verbindung Peroraler Peroraler Therapeu-(Beispiel Nr.) LD50-Wert ED50-Wert tischer in mg/kg in mg/kg Index

20 racemische

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270 160 460

25 2,2 7

10,8 72,7 65,7

(I)

1 2 /CH3 CH,-CH-CH,-NC"

x CH,

und solche enthaltende Arzneimittel. Die neuen, optisch aktiven 2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocine verfügen über günstige therapeutische wie neuroleptische Wirkung und sie sind insbesondere gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam.

Das aus der UK-Patentschrift 2 001 980B bekannte racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino -2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin hat lokalanästhetische Wirkung und Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit. Weil die racemische Verbindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat, kann die Verbindung in Form von zwei optisch aktiven Isomeren vorhanden sein. Diese Diastereomere wurden noch nie separiert.

Es wurde gefunden, dass die optisch aktiven Verbindungen der Formel I wesentlich höhere Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit als die der racemischen Verbindung haben. Das wurde durch die folgenden pharmakologischen Angaben bewiesen.

Die akute perorale Toxizität und die Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit von dem Hydrochlorid der racemischen Verbindung, dem Hydrochlorid des (-)-Isomers [der Verbindung von Beispiel 6; das Salz hat (+) Rotation] und dem Hydrochlorid des (+)-Isomers [der Verbindung von Beispiel 7; das Salz hat (-) Rotation] wurden an weissen

Aus der Tabelle 1 ist es ersichtlich, dass der therapeuti-25 sehe Index von den Antipoden 6- bis 7-mal höher als der therapeutische Index der racemischen Verbindung ist. Diese Tatsache ist überraschend, weil im allgemeinen die Aktivität eines der Antipoden höher, die des anderen Antipodes niedriger als die der racemischen Verbindung ist. 30 Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können aus dem racemischen 2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-me-thylpropyl) -12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin durch die Trennung von den Enantiomeren hergestellt werden.

Nach einem Verfahren wird die racemische Verbindung 35 mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert. In der Beschreibung betrifft der Ausdruck «Resolvieren» ein Verfahren, das aus den folgenden Stufen besteht:

i. einer der Antipoden oder beide Antipoden wird/werden durch Umsetzung mit einer optisch aktiven organischen

40 Säure in ein Säureadditionssalz überführt;

ii. das erhaltene Salz von einem der Antipoden wird von dem anderen Antipoden oder deren Salz durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt;

iii. einer der Antipoden oder beide Antipoden wird/wer-45 den aus dem Säureadditionssalz freigesetzt und isoliert.

Als optisch aktive organische Säure kann praktisch jede, zum Resolvieren gewöhnlich verwendete Carbonsäure, z.B. Atrolactinsäure, Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Hydro-tropasäure, Mandelsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, 50 Milchsäure, substituierte Milchsäuren; Aminosäure oder Aminosäure-Derivate, z.B. Asparagin, Glutaminsäure, Leu-cin, N-Acetyl-leucin, N-(p-Toluolsulfonyl)-glutaminsäure usw., weiterhin optisch aktive Sulfonsäuren wie Camphor-10-sulfonsäure, 6,6'-dinitro-2,2'diphenylsäure usw. angewen-55 det werden.

Vorteilhaft wird das racemische 2-Chlor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocin durch die Verwendung von L-(+)-Weinsäure resolviert.

Bei dem oben erwähnten Resolvieren kann die racemi-60 sehe Base mit äquivalenter Menge von der optisch aktiven organischen Säure umgesetzt, obgleich die optisch aktive organische Säure auch in grösserer oder kleinerer Menge verwendet werden kann.

Als geeignetes Lösungsmittel können Wasser, organische 65 polare, apolare oder dipolare aprotische Lösungsmittel oder die Gemische von verschiedenen Lösungsmitteln, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasser-

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stoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Perchlormethan oder Chlorbenzol; Alkanole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Dodecylalkohol; Dimethylform-amid; Dimethylsulfoxyd; Acetonitril usw. zum Resolvieren verwendet werden.

Vorteilhaft wird die racemische Dioxazocin-Verbindung in wässrigem Medium oder in Dichlormethan resolviert.

Das oben erwähnte Resolvieren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100 "C durchgeführt.

Nach einem anderen Verfahren werden die Antipoden durch physikalisches Resolvieren abgetrennt. Dieses Verfahren beruht auf der Tatsache, dass die Löslichkeit der Antipoden von der Löslichkeit der racemischen Verbindung abweicht. So wird die racemische Verbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, die erhaltene Lösung mit den reinen Kristallen von einem der Enantiomere eingeimpft und dasselbe Enantiomer kristallisiert. Auf diese Weise kann eine grössere Menge von diesem Enantiomer isoliert werden.

Wenn auch das andere Enantiomer abzutrennen ist, wird eine weitere Menge der racemischen Dioxazocin-Verbindung in der Mutterlauge aufgelöst - vorteilhaft wird die Originalkonzentration der racemischen Verbindung wiederhergestellt -, die erhaltene Lösung mit den reinen Kristallen von dem anderen Enantiomer eingeimpft und dasselbe Enantiomer kristallisiert.

Das obige Verfahren kann praktisch unbegrenzt wiederholt werden, also im Prinzip können unendlich viele Resol-vierenzyklen durchgeführt werden.

Bei dem erwähnten physikalischen Resolvieren als Lösungsmittel können polare oder apolare organische Lösungsmittel z.B. Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Bu-tanol usw. oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xy-lol, Petrolether usw. oder deren Gemische verwendet werden. Das vorteilhafte Lösungsmittel ist Isopropanol.

Das physikalische Resolvieren wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 110 'C, vorteilhaft von 15 bis 45 C durchgeführt.

Erwünschtenfalls werden die erfindungsgemässen, optisch aktiven Dioxazocine mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt und dadurch in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt. Während der Salzbildung kann es vorkommen, dass die Base, die (+) Rotation hat, ein Säureadditionssalz gibt, dessen Rotation (-) ist, und umgedreht, die (-)-Base ein Säureadditionssalz liefert, das (+) Rotation hat.

Demnach werden also die optisch aktiven 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl )-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocine sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säure-additonssalze hergestellt, dass man a) das racemische 2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-me-thylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6] dioxazocin mit einer optisch aktiven organischen Säure resolviert und die Enantiomere abtrennt; oder b) das racemische 2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-me-thylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6] dioxazocin in einem organischen Lösungsmittel löst, das eine der Enantiomere aus der erhaltenen Lösung kristallisiert und abtrennt, gegebenenfalls eine weitere Menge des racemischen 2-Chlor-12- (3-di-methylamino-2-methylpropyl )-12H-dibenzo[d,g] [l,3,6]di-oxazocins in der Mutterlauge auflöst und das andere Enantiomer kristallisiert und abtrennt und gewünschtenfalls das ganze Verfahren wiederholt;

und gewünschtenfalls ein erhaltenes Enantiomer mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

Ferner betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die besonders zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeignet sind. Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten 2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl )-12H-diben-zo[d,g] [l,3,6]dioxazocin in optisch aktiver Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben mit üblichen Trägerstoffen.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden vorteilhaft durch perorale oder intraperitoneale Behandlung verabreicht. In der ersten Reihe werden Kapsule, Tabletten, Dragées, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen peroral eingegeben und sterile Lösungen intraperitoneal injiziert. Die tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt für einen durchschnittlichen Erwachsenen im allgemeinen von 0,1 bis 1000 mg/kg, vorteilhaft von 1 bis 100 mg/kg.

Obgleich die erfindungsgemässen Arzneimittel besonders gegen die Parkinsonsche Krankheit wirksam sind, können sie infolge der neuroleptischen Aktivität von den optisch aktiven Dioxazocin-Verbindungen der Formel I auch als Tranquilizer verwendet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

(-)-2- Chlor-12-( 3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-di-benzo[ d,g][ 1,3,6 ]dioxazocin

A) Eine Suspension von 34,7 g (0,10 Mol) ± (-2-Chlor-12-3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo-[d,g] [l,3,6]dioxazocin und 16,5 g (0,11 Mol) L(+)-Weinsäurein 120 cm3 Wasser wird bei Raumtemperatur gerührt. In einer Stunde wird eine Lösung erhalten, aus der das (-)-2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl) -12H-diben-zo[d,g] [l,3,6]dioxazocin-L(+)- tartarat sich nach einigen Stunden ausscheidet. Die Kristalle werden filtriert und getrocknet. So werden 19,8 g (79,2%) (-)-2-Chlor-12-(3-dime-thylamino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [l,3,6]dioxa-zocin-L(+)-tartarat erhalten, das bei 110 - 115 °C schmilzt.

[a] 20 = + 42)0 ° (c= 1; Wasser).

B) Dem Gemisch von 19,0 g (0,038 Mol) (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino- 2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g]-[l,3,6]-dioxazocin-L(+)-tartarat, 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Dichlormethan wird eine 25%-ige wässrige Ammonium-hydroxid-Lösung unter Rühren bis das Erreichen des pH-Wertes von 10 zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der viskose Rückstand wird in 28 cm3 Isopropanol gelöst, die Lösung auf 0 °C gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert. So werden 11,1 g (84%) Titelprodukt erhalten, das bei 92-95 °C schmilzt.

[a] = -95,4 ° (c = 5; Chloroform).

Beispiel 2

( + )-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12H-di-benzo[ d,g][ 1,3,6 ] dioxazocin

A) 110-120 cm3 wässrige Mutterlauge, die im Beispiel 1 A) nach der Filtration des Tartaratsalzes erhalten wurden, werden mit 100 cm3 Dichlormethan versetzt, und die Base wird auf die im Beispiel 1 B) beschriebene Weise frei gemacht. Die organische Lösung, die aufgrund von Titration mit Perchlorsäure 19,0 g Base enthält, wird mit äquivalenter Menge von L(+)-Weinsäure gerührt. Nach einigen Stunden wird das abgeschiedene (+)-2-Chlor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g][l,3,6] dioxazocin-L(+)-tartarat filtriert. So werden 21,6 g (87%) (+)-Base-L(+)-tartarat erhalten, das bei 149-152 "C schmilzt.

[a] è0 = -28,2 ' (c = 1; Wasser).

B) Aus 19,0 g (0,038 Mol) (+)-2-Chlor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl) -12H-dibenzo[d,g] [l,3,6]dioxazocin-L( + )-tartarat wird die Base auf die im Beispiel 1 B) be5

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schriebene Weise freigesetzt. Mit einer beinahe quantitativen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 92-95-°C schmilzt.

[a] è0 = +95,3 ° (c = 5; Chloroform).

Beispiel 3

(+)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-di-benzo[ d,g][ 1,3,6] dioxazocin

A) 34,7 g (0,1 Mol) (±)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g][l,3,6] dioxazoxin werden in 165 cm3 Dichlormethan gelöst, und der Lösung werden 15,0 g (0,1 Mol) L(+)-Weinsäure unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 bis 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, der erhaltene Niederschlag filtriert und getrocknet. So werden 15,8 g (63,7%) (+)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino -2-methylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g][l,3,6] dioxazocin-L(+)- tartarat erhalten, das bei 148 - 150 °C schmilzt.

[a] è0 = -27,2 (c = 1; Wasser).

B) Aus dem nach Beispiel 3 A) hergestellten Tartaratsalz wird die (+)-Base auf die im Beispiel 1 B) beschriebene Weise freigesetzt. Mit einer beinahe quantitativen Ausbeute wird die Titel Verbindung erhalten, die bei 93 - 95 °C schmilzt.

[a] d° = +95,6 0 (c = ; Chloroform).

Beispiel 4

(-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-di-benzo[ d,g][ 1,3,6]dioxazocin

A) Aus der nach Beispiel 3 A) zurückbleibenden Mutterlauge wird die Base auf die in Beispiel 1 B) beschriebene Weise freigesetzt. Dem erhaltenen sirupartigen Rückstand (21,5 g) wird eine Lösung von 9,3 g (0,063 Mol) L(+^Weinsäure in 85 cm3 Wasser zugesetzt. Zuerst erhält man eine Lösung, die einige Stunden lang gerührt wird. Das ausgeschiedene Tartaratsalz wird filtriert und durch Suspendieren in kaltem Wasser zweimal gewaschen. 17,5 g (70%) (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)- 12H-diben-zo[d,g][l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarat werden erhalten, das bei 109 - 114 °C schmilzt.

[et] §> = +41,2 ° (c = 1; Wasser).

B) Aus dem nach Beispiel 4 A) hergestellten Tartaratsalz wird die (-)-Base auf die im Beispiel 1 B) beschriebene Weise freigesetzt. Mit einer beinahe theoretischen Ausbeute wird die Titelverbindung erhalten, die bei 92 - 95 °C schmilzt.

[a] g> = -95,40 (c = 5; Chloroform).

Beispiel 5

A) (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[ d,g][ 1,3,6] dioxazocin

138,8 g (0,40 Mol)i (±)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin werden in 1110 cm3 Isopropanol gelöst, und die Temperatur der erhaltenen Lösung wird auf 32 ± 1 °C eingestellt. Nach der Bestimmung der Konzentration wird die Lösung mit 14,0 g (-)-Enantiomer-Base versetzt. [Die (-)-Enantiomer-Base schmilzt bei 93 - 95 °C; [a] è0 = -95,0 " (c = 5; Chloroform)]. Das Gemisch wird bei der obigen Temperatur gerührt bis die Konzentration der flüssigen Phase eine Verminderung zeigt, die 14,0 g Titelverbindung entspricht. Die Kristalle werden filtriert und mit Isopropanol bei 0 °C gewaschen. So werden 20 g Titelverbindung erhalten, die bei 93 -95 °C schmilzt.

[a] è0 = -95,0 (c = 5; Chloroform). B) (+)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin

Der nach Beispiel 5 A) zurückbleibenden Mutterlauge wird eine Menge von racemischen 2-Chlor-12-(3-dimethyl-amino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin zugegeben, damit die ursprüngliche Konzentration erreicht wird. Dann wird die Lösung wieder auf 32 ± 1 °C thermo-stiert, und mit 14,0 g (+)-Enantiomer-Base versetzt. [Die (+)-Enantiomer-Base schmilzt bei 93 - 95 C; [a] g> = +95,0 ° (c = 5; Chloroform)]. Im weiteren geht man auf die im Beispiel 5 A) beschriebene Weise vor. 28,0 g der Titelverbindung werden erhalten.

[a] d° = +95,0 ° (c = 5; Chloroform).

Das obige Verfahren wird noch vierzehnmal wiederholt. Nach dem siebzehnten Resolvierungszyklus werden 28,0 g (-)-Enantiomer erhalten, das bei 92 - 95 °C schmilzt, [a] = -94,7 ° (c = 5; Chloroform).

Nach dem achtzehnten Resolvierungszyklus werden 28,0 g (+)-Enantiomer erhalten, das bei 92 - 95 °C schmilzt, [et] d° = +94,5 ° (c = 5; Chloroform).

Beispiel 6

(+)-2-Chlor-l 2-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-di-benzo[ d,g][ 1,3,6Jdioxazocin-hydrochlorid

31,0 g (0,09 Mol) (-)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocin werden in 300 cm3 wasserfreiem Äther gelöst und auf 0 C gekühlt. Das Gemisch wird gerührt und mit wasserfreie Salzsäure enthaltendem Äther versetzt bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 29,0 g (83,8%) Titelverbindung in Form von weissen Kristallen erhalten, die bei 183 - 185 °C schmilzt (unter Zersetzung).

[a] d° = +53,5 (c = 3; 0,1 N Salzsäure).

Analyse für C19H24C12N202 (M = 383,33)

berechnet: C 59,53%, H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl( > 9,25%;

gefunden : C 59,55%, H 6,26%, Cl 18,60%, N 7,35%, Cl< J 9,31%.

Beispiel 7

(-) -2-Chlor-12-( 3-dimethylamino-2-methylpropyl) - 12H-di-benzo[ d,g][ 1,3,6 Jdioxazocin-hydrochlorid

31,0 g (0,09 Mol) (+)-2-Chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin werden auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise umgesetzt. So werden 28,3 g (82,0%) Titelprodukt erhalten, das bei 182 — 185 °C schmilzt (unter Zersetzung).

[et] è0 = -53,3 ° (c = 3; 0,1 N Salzsäure).

Analyse für C19H24C12N202 (M = 383,33)

berechnet: C 59,53%, H 6,31%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl< ) 9,25%;

gefunden : C 59,80%, H 6,39%, Cl 18,59%, N 7,35%, Cl( > 9,33%.

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Claims

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1. 2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl) -12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin in optisch aktiven Formen, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben.

2. (+)-2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben nach Anspruch 1.

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PATENTANSPRÜCHE

3. (-)-2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben nach Anspruch 1.

4. Arzneimittel, besonders gegen die Parkinsonsche Krankheit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an optisch aktivem 2-Chlor-12- (3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6] -dioxazocin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben zusammen mit Trägerstoffen.

5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels besonders gegen die Parkinsonsche Krankheit, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives 2-Chlor-12- (3-dime-thylamino-2-methyl-propyl) -12H-dibenzo [d,g][l,3,6]dioxa-zocin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben mit Trägerstoffen vermischt und in ein Arzneimittel überführt.