DE2458908C2

DE2458908C2 - Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2458908C2
Application number: DE19742458908
Authority: DE
Inventors: Leslie Harold Macclesfield Cheshire Smith
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1972-12-15
Filing date: 1974-12-12
Publication date: 1983-12-08
Also published as: GB1457876A; FR2254325A2; FR2254325B2; SE417198B; LU71449A1; NL7416114A; SE7407702L; DE2458908A1; CH614925A5

Description

R¹²

15

20

steht; R², R'² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen; oder R¹² und R¹³ gemeinsam für ein Buta-l,3-dienylen-radikal stehen, derart, daß sie gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein Naphthylradikal bilden; R⁴ für ein Radikal der Formel

R¹⁶NH-CO-Q-R¹⁶NH-CO-NH-Q-

RiSNH-CO-CH₂-O- oder
R'«-X-NH-Q-

steht, worin Q für eine direkte Bindung oder für ein Methylenradikal steht und R¹⁶ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal (-CO- bzw. -SO₂-) steht; und Y für eine direkte Bindung odeV ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal (-NH-) oder ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht) für ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

2. 1 -o-Carbamoylphenoxy-3-/?-(3-phenylureido)-äthylamino-2-propanol. -_:

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 oder 2 ais aktiven Bestandteil gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel.

Die Erfindung betrifft die wettere Ausbildung des Patents 23 62 568 bezieht sich somit auf die im vorstehenden Patentanspruch 1 definierten neuen Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen, sowie auf diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate unterscheiden sich von denen des Hauptpatents hinsichtlich eines der Substituenten am Benzolkern.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolaminseitenkette, und können deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in optisch aktive Formen getrennt werden kann und wie die /?-adrenergetische Blockierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß die j3-adrenergetische Blockierungsaktivität üblicherweise in der optisch aktiven Form dominiert, welche die absolute »S«-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppeaufweist.

A bedeutet beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylene I-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal.

Wenn R¹ für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist es beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-i Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.

Wenn R², R¹² oder R¹³ für ein Alkyl-, Alkenyl-,

Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkanoylradikal steht, ist es beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Allyl-, Methoxy-Isopropoxy-, Allyloxy-, Formyl- oder Acetylradikal.

Wenn R², R¹² oder R¹³ für ein Arylradikal steht, ist es beispielsweise das Phenylradikal.

R⁴ ist beispielsweise ein Acetamido-, Propiqnamido-,

Methansulfonamido-, Carbamoylmethyl-, 3-Äthylureido-, 3-n-Butylureido-, Acetamidomethyl-, Ureidomethyl-, N-Methylcarbamoylmethoxy-, N-j3-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl- oder n-Hexylcarbamoylradikal. Der Substituent R⁴ befindet sich vorzugsweise in der ortho-Stellung des Benzolrings. Ein bevorzugter Substituent für R⁴ ist ein N-Methylcarbamoylmethoxy-, N-jS-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy- oder Carbamoylradikal.

Wenn Y für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder

Alkylenoxyradikal steht, ist es beispielsweise das

Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-MethyläthylidenoKy- oder 1 -Methylpropylidenoxyradikal.

Wenn Y für ein Alkylimino-, Iminoalkylen-, Iminoalkylenoxy- oder lminoalkylencarbonyloxyradikal steht, ist beispielsweise das Methylimino-, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradikal.

Ein Säureadditionssalz eines Alkanolaminderivats ;

gemäß der Erfindung ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydroöromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, j3-Naphthoat, Adipat oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz 'ableitet, wie ein sulfoniertes Polystyrolharz.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind Verbindungen der Formel

OCH₂ · CHOH ■ CH₂NH-A-NHCO-YR¹

OCH₂CONHR¹⁶

worin A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1- Dimethyläthylenradikal steht; R¹ für ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal der Formel

R¹²

20

steht, worin R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder

Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R¹⁶ für ein Alkyl- oder Hydroxyalkylradikal mit jeweils ^v is zu 6 Kohlenstoffatomen steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Methylenoxy- oder Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon. Die am meisten bevorzugten Alkanolaminderivate dieser Gruppe sind Verbindungen, worin A und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Iminoradikal und insbesondere für ein Methyl- oder 2-Hydroxyäthylradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

Weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind Verbindungen der Formel

OCH₂ · CHOH · CH₂NH-A-NH-X-Y-R¹

CONH,

worin A für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder l,1-Dimethyläthylenradikalsteht;R' für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes Phenylradikal steht; X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Iminoradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

Besondere erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind diejenigen, die nachstehend in den Beispielen beschrieben werden. Von diesen werden auf Grund ihrer hohen kardioselektiven /?-adrenergetischen Blökkierungsaktivität (wie nachstehend definiert) die folgenden Verbindungen bevorzugt:

l-o-(N-/?-Hydroxyäthylcarbamoylrnethoxy)-phenoxy-3-jS-phenylacetamidoäthylamino-

2-propanol;
1-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-

3-j3-acetamidoäthylamino-2-propanol; 1-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-j3-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;

1-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-j3-(3-n-butylureido)-äthylamino-

2-propanol;
l-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-

3-jS-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol; l-o-iN-MethylcarbamoylmethoxyJphenoxy-3-|3-(o-allylphenoxy)-acetamidoäthylamino-

2-propanol;
l-o-(N-Methylcarbamoylmethoxy)phenoxy-3-(l,l-dimethyl-2-isobutyramidoäthyl)amino-

2-propanol;
l-o-(N-/?-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-phenoxy-3-)3-isobutyramidoäthylamino-

2-propanol;
i-o-(N-jJ-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)-

phenoxy-3-(l-methyl-2-phenyIacetamidoäthyI)-

amino-2-propanol;
1-o-Carbamoylphenoxy-3-j?-(3-phenylureido)-

äthylamino-2-propanol;
l-o-Carbamoylphenoxy-S-ß-isobutyramidoäthyl-

amino-2-propanol;
i-o-Carbamoylphenoxy-S-jS-phenylacetamido-

äthj lamino-2-propanol;
l-o-Carbamoylphenoxy-S-jS-benzolsulfonamido-

äthylamino-2-propanol;
l-o-Carbamoylphenoxy-3-(l-methyl-2-phenyl-

acetamidoäthyl)amino-2-propanol;
l-(2-Äthyl-4-propionamidophenoxy)-3-j3-phenyl-

acetamidoäthylamino-2-propanol;
l-(2-Äthyl-4-propionamidophenoxy)-

3-j?-(3-phenylureido)-äthylamino-2-propanol;

und
l-o-Methansulfonamidophenoxy-S-jS-isobutyr-

amidoäthylamino-2-propanol;

sowie die Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch dafür geeignete bekannte chemische Verfahren hergestellt werden.

Beispielsweise wird

(a) ein Phenol der Formel

R² ~\ OH

24 58

5

OR⁵
I

5

908

6

oder

OR⁵
I

-Y-R¹

35

oder

R²

mit einer Verbindung der Formel

Z¹CH₂ · CH ■ CH₂Z²

Z¹CH₂ · CH · CH₂Z?

durch Erhitzen in das Azetidinolderivat der Formel

O

und dann mit einem Amin der Formel

wird zuerst mit einem Amin der Formel

R⁵OCH — CH₂
ι ι

<y ρ—OCH₂ · CHOH · CH₂Cl

CH₂ CH-CH₂Z²

HNR⁶-A—NR⁷-X—Y —R¹

IO

HNR⁶-A—NR⁷—X—Y—R¹

CH₂-NR⁶-A —NR⁷-X—Y —R¹

oder

umgesetzt, oder

und dann mit dem Phenol der Formel

Ζ¹*

R⁴

(b) eine Verbindung der Formel

15

R²

überführt werden kann, das dann mit einem Phenol

40

r\

^y- oh

der oben angegebenen Formel umgesetzt wird,

worin R² und R⁴ die vorstehend angegebenen Bedeutun

KJ
/ \

R⁴

wobei A, R¹, R², R", X und Y die vorstehend

gen besitzen (beide Verbindungen können durch

CH₂ CH · CH₂Z²

angegebenen Bedeutungen besitzen, R⁵, R⁶ und R⁷

Umsetzung des entsprechenden Phenols mit Epichloro-

OR⁵
I

20

umgesetzt, wobei

Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten und

hydrin hergestellt werden), mit einem Amin der Formel

"ι

Z¹CH₂ · CH · CH₂ — NR⁶-A — NR⁷-X —

die Zwischenverbindung der Formel

Z¹ und Z² für ein ersetzbares Radikal stehen oder Z²

45

die Hydroxylgruppe ist.

R^NH-A-NH-X-Y-R¹

f.

Die Reaktionsbedingungen der Umsetzung mit

f

einem Phenol bzw. einem Amin der Formel

worin A, R¹, X und Y die vorstehend angegebenen

Bedeutungen besitzen und worin R⁶ für das Wasserstoff

HNR6-A-NR7-X-Y-R¹

50

atom oder für das Benzylradikal steht, worauf, wenn R⁶

für das Benzylradikai steht, dieses Radikal durch

sind dem Fachmann bekannt.

Hydrogenolyse entfernt wird.

Optisch aktive Enantiomorphe der Alkanolaminderi

(c) Die oben unter (a) oder (b) beschriebene Reak

vate der Erfindung können durch Trennung der

tionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß der

55

entsprechenden racemischen Alkanolaminderivate mit

Substituent R⁴. im Molekül nicht anwesend ist,

tels üblicher Maßnahmen erhalten werden.

wobei dann dieser Substituent in der letzten Stufe

Dazu setzt man das racemische Alkanolaminderivat

(gegebenenfalls vor der fakultativen Entfernung

mit einer optisch aktiven Säure um und schließt eine

der Schutzgruppen) hergestellt wird. Die Maßnah

fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diaste-

men zur Herstellung von R⁴ hängen von der

60

reoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmit

jeweiligen Bedeutung von R⁴ ab. Die Einführung

tel oder Lösungsmittel an, worauf dann das optisch

dieses Substituenten kann durch Gekannte Verfah

aktive Alkanolaminderivat durch Behandlung mit einer

ren erfolgen.

Base aus dem Salz in Freiheit gesetzt wird. Eine

geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise

Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der

65

(+)- oder (—)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure oder

erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate besteht in der

Umsetzung einer Verbindung der Formel

o

^ S—OCH₁-CH CH₂

R⁴

(-)-2,3 : 4,5-Di-O-isopropyIiden-2-keto-L-gulonsäure.

Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, die nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie z. B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nichtpolaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann darauf durch Umsetzung mit einer Säure in üblicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate und deren Säureadditionssalze besitzen eine jj-adrenergetische Blockierungsaktivität. Außerdem ist diese Aktivität kardioselektiv. Diese Aktivität kann durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachykardie bei Rauen oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der j3-adrenergetischen Blockierungsaktivität, und durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus bei einer durch Isoprenalin induzierten Vasodillatation bei Katzen oder der Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird, bestimmt werden. Verbindungen, die diese kardioselektive Wirkung besitzen, zeigen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der kardialen ^-Rezeptoren als der ^-Rezeptoren in peripheren Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. Somit kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt werden, bei der die Verbindung die kardialen inotropen und chronotropen Wirkungen eines Brenzcatechinamins, wie z. B. Isoprenalin, blockiert, aber nicht die durch Isoprenalin erzeugte Relaxation des glatten Trachealmuskels oder die periphere Vasodillatorwirkung von Isoprenalin. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil zusammen mit einem sympathomimetrischen Bronchodillator, wie z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwegeerkrankungen verwendet werden, weil nämlich die kardioselektive Verbindung die unerwünschten Stimulierungseffekte des Bronchodillators auf das Herz inhibieren, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodillators stören. Ein bevorzugtes Alkanolaminderivat der Erfindung ist als kardioselektives jS-adrenergetisches Blockierungsmittel drei- bis zehnmal wirksamer als Practolol. Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welche bei Ratten oder Katzen eine 0-adrenergetische Blockierung bewirken, treten keinerlei toxische Symptome auf.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können an Warmblütler, wie z. B. Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Die Zusammensetzungen besitzen die üblichen Darreichungsformen.

Wenn sie zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie z. B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension oder Angstzuständen

ίο beim Menschen verwendet werden, dann werden die Alkanolaminderivate an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich in 6- bis 8stündigen Intervallen oder in einer intravenöse:. Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht.

Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 50 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Alkanolaminderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05% und 1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch d\z folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2,07 g 2,3-Epoxy-1-(4-acetamidopheno'xy)-propan, 30 ml Wasser, 1,68 g Natriumhydrogencarbonat und 4,0 g /i-Benzamidoäthylamin-hydrochlorid wird eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(4-Acetamidophenoxy)-3-/?-benzamidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von 154 bis 156⁰C erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,65 g 2,3-Epoxy-l-(3-n-butylureido)-phenoxypropan, 50 ml n-Propanol und 1,3 g jS-Isobutyramiduäthylamin wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-p-(3-n-Butylureido)phenoxy-3-j9-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von 166 bis 168° C erhalten.

Beispiel 3

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-lphenoxypropan und das entsprechende ß-Amidoäthylamin aus Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH₂ · CHOH · CH₂NHCH₂CH₂NH-X-Y-R¹

10

-X-Y-

Fp (⁰C)

Kristallisationslösungsmittel

4-Carbamoylmethyl

2-N-Methylcarbamoylmethoxy 2-N-Meihyiearbamoylmeihoxy 2-N-Methylcarbamoylmethoxy 2-N-j8-Hydroxyäthylcarbamoylmethoxy

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende jS-Amidoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen der in Beispiel 3 angegebenen Formel, die in der folgenden Tabelle beschrieben sind, erhalten:

-SO₂-	Phenyl	110-115	(gereinigt durch Dünnschicht chromatographie)
cn	Methyl	127-129	Äthylacetat/Äther
— CO-	Isopropyl	157-158	Acetonitril
— CONH —	n-Butyl	131-133	Äthylacetat
-COCH₂-	Phenyl	136-138	Isopropanol
Beispiel	4

R"	-X-Y-	R¹	Fp (⁰C)	i Kristallisations- M lösungsmittel I
2-N-jö-Hydroxyäthylcarbamoyl- methoxy	— CO-	Isopropyl	125-126	Acetonitril \|
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	— CO-	t-Butyl	145-146	Äthanol \|
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	-COCH₂-	Phenyl	162-164	Methanol/Acetonitril i
4-Acetamido	-COCH₂O-	p-Acetylphenyl	128-130	Äthylacetat i
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	— CONH —	Allyl	149-150	Acetonitril g
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	— CO-	Cyclopropyl	151-153	Acetonitril i
2-N-Methylcarbarnoylmethoxy	-COCH₂O	o-Al IyI oxy phenyl	122-124	Äthylacetat
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	-COCH₂O-	o-Allylphenyl	110-111	Äthylacetat
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	-COCH₂-	o-Chlorophenyl	169-171	Acetonitril
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	-COCH₂-	p-Chlorophenyl	148-150	Acetonitril
2-N-Methylcarbamoylmethoxy	-COCH₂-	o-Nitrophenyl	154-155	Acetonitril
2-N-Methyicarbamoyimethoxy	-COCH₂O-	o-Cyanophenyl	134-135	Äthanol
2-N-jß-hydroxyäthylcarbamoyl- methoxy	— CONH —	Phenyl	155-156	Äthanol
2-Carbamoyl	— CONH —	Phenyl	156-157	Äthanol
2-Carbamoyl	— CO-	Isopropyl	140-142	Acetonitril
2-Carbamoyl	-COCH₂-	Phenyl	131-133	Äthanol
2-Carbamoyl	— CONH—	Allyl	140-143	Äthanol
2-Carbamoyl	-SO₂-	n-Propyl	123-126 Hydrogen- oxalat	Äthanol
4-N-Methylcarbamoyl	— CO-	Isopropyl	161-162	Acetonitril
2-Acetamidomethyl	-COCH₂—	Phenyl	130-131	Acetonitril

und auch die Verbindungen der folgenden Tabelle erhalten:

CHOH ■ CH₂NH-CH₂CH₂NH-CO-Yr¹ R²

R²

R¹ Fp (⁰C)

Kristallisationslösungsmittel

Propionamido

Propionamido
Propionamido
N-Hexylcarbamoyl

Ureidomethyl

Äthyl

Bromo

Chloro

Methoxy

— NH-

Phenyl

CH₂-	Phenyl
CH₂-	Phenyl
NH-	Phenyl

Isopropyl

25

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 2,67 g 2,3-Epoxy- l-o-(/?-hydroxyäthylcarbamoylmethoxy)phenoxypropan, 40 ml n-Propanol und 1,92 g 2-Amino-l-phenylacetamidopropan wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 1,16 g Fumarsäure in 10 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1 -o-ijS-Hydroxyäthyl-

carbamoylmethoxy)phenoxy-3-(l-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)amino-2-propanol-hemifumarathemihydrat mit einem Fp von 151 bis 153° C erhalten. -to

Beispiel 6

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß R-(-)-2,3-Epoxy-l-(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)propan (Fp 74 bis 75° C; so [λ] ο -18,5°, c=2,5 in Methanol; hergestellt aus 2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenol durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 168 bis 169 beschrieben ist) und jS-Phenylacetamidoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird

R-( + )-l -(2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-S-^-phenylacetamidoäthylamino^-propanol mit einem Fp von 140 bis 142° C nach Umkristallisation aus Acetonitril [χ] % +12° (c, 1% Hydrochlorid in Äthanol) erhalten.

168-170	Methanol- Acetonitril	7
135-137	Acetonitril
169-170	Äthanol
186-188 Oxalat	Äthanol
151-152	(gereinigt durch Dünnschicht chromatographie)
Beispiel

Ein Gemisch aus 2,3 g l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-chloro-2-propanol, 1,9 g 2-Amino-l-phenylacetamidopropan, 40 ml n-Propanol, 0,84 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit jeweils einem Gemisch aus 25 ml wäßriger 2 η Salzsäure und 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die wäßrigen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, mit wäßriger 11 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagelkolonne (Merck 7734) Chromatographien, wobei ein Gemisch aus 3 Volumteilen Methanoi und 7 Voiumieiien Chloroform als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Fraktion, die einen R_F-Wert von 0,3 aufweist, wenn sie durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems untersucht wird, wird gesammelt und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird als Rückstand 1 -(2-Carbamoylphenoxy)-3-( 1 -methyl-2-phenylacetamidoäthyl)-amino-2-propanol erhalten, dessen Struktur durch magnetische Protonenresonanzspektroskopie bestätigt wird.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende Amidoalkylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH₂-CHOH-CH₂NH-A-NHCO-R¹

Fp (⁰C)

Kristallisationslösungsmittel

N-Methylcarbamoylmethoxy —C(CH₃J₂CH₂— Isopropyl (Öl)R_F0,4

Carbamoyl

n-Pentyl 130-132

Hydrogenoxalat

(gereinigt durch Chromatographie)

Acetonitril/Äthanol

20

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 2,92 g 3-Chloro-l -(2-nitro-4-propionamidophenoxy)-2-propanol. 1,1 gjS-Isobutyramidoäthylamin und 60 ml n-Propanol wird 56 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 20 ml wäßrige 2 η Salzsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird mit 20 ml Äther extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird mit wäßriger 11 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Nitro-4-propionamidophenoxy)-3-j3-isobutyramidoäthyIamino-2-propanol mit einem Fp von 140 bis 145°C erhalten.

Das vorstehend beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 3-Chloro-l-phenoxy-2-propanol und das entsprechende jS-Amidoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

<^~^)^OCH₂ - CHOH ■ CH₂Nh-CH₂CH₂-NHCO-YR¹

R⁴	R²	Y	R¹	Acetonitril	Fp (⁰C)	Kristallisations- lösungsmittel
4-Propionamido	2-Chloro	—	Isopropyl	167-168	Äthanol
4-Acetamidomethyl	—	—	Isopropyl	144-145	Acetonitril
4-Acetamidomethyl	—	-CH₂-	Pheny'	142-143	Isopropanol
2-Carbamoyi	—	—NH-	H	167-169 Hydrogenoxalat	Äthanol
	Beispiel 9		kristallisiert. Auf diese Weise wird 1 -(2-Carb-

Ein Gemisch aus 2,29 g l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-chloro-2-propanol, 2,19 g N-Benzyl-N-jS-isobutyramidoäthylamin, 0,84 g Natriumbicarbonat, 5 ml Wasser und 40 ml Isopropanol wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gerührt, und die Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol aufgelöst 0,7 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt bis 210 ml Wasserstoff absorbiert sind. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird einmal mit 50 ml Äther und dann viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat trituriert Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand wird aus amoylphenoxy)-3-/?-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von 140 bis 142⁰C erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung von 0,51 g Essigsäureanhydrid in 10 ml Chloroform wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,93 g 1-o-Aminophenoxy-3-(N -benzyl-N-/?-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol und 0,51 g Triäthylamin in 50 ml Chloroform, welche auf Labortemperatur gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann aufeinanderfolgend mit 50 ml wäßriger η Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser geschüttelt Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol, das 1 ml wäßrige 11 η Salzsäure enthält, aufgelöst 200 mg eines 3O°/oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators werden zugegeben, und das Gemisch wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff eeschüttelt bis 130 ml Wasser-

stoff absorbiert worden sind Das Genisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter ve^rmindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und 3mal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus 25 ml Äthanol kristallisiert Auf diese Weise wird l-o-Acetamidophenoxy-S-jS-isobutyramidoäthylamino-2-propanolhydrogenoxaIat mit einem Fp von 199 bis 200⁰C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-o-Aminophenoxy-3-(N-benzyl-N-/?-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 19,5 g 2,3-Epoxy-l-o-nitrophenoxypropan, 25,6 g N-Benzyl-ß-isobutyramidoäthylamin-hydrochlorid, 4,0 g Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 200 ml n-Propanol wird 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft 200 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird aufeinanderfolgend mit 200 ml, 100 ml und 100 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der ölige Rückstand, der aus 1 -o-Nitrophenoxy-S-iN-benzyl-N-jS-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol besteht, wird ohne weitere Reinigung verwendet

1 g Raney-Nickel wird zu einer Lösung von 4,15 g der obigen Verbindung in 50 ml Äthanol, die auf Rückflußtemperatur erhitzt ist, zugegeben, und eine Lösung von 1,5 g Hydrazin-hydrat in 10 ml Äthanol wird während 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann abgekühlt und filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus 30 ml eines 2 :1-Volumengemischs von Äthylacetat und Cyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-o-Ami-

nophenoxy-3-(N-benzyl-N-0-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol mit einem Fp von 94 bis 96⁰C erhalten.

Beispiel U

Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 0,36 g Äthylisocyanat an Stelle der 0,51 g Essigsäureanhydrid verwendet werden und daß das Triäthylamin weggelassen wird. Auf diese Weise wird l-o-(3-ÄthyIureido)phenoxy-3-0-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp von 162 bis 164° C erhalten.

Beispiel 12

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1,265 g Methansulfonylchlorid werden zu einer gerührten Lösung von 3,86 g l-(2-Aminophenoxy)-3-(N-benzyl-N-j3-isobutyramidoäthylamino)-2-propanol in 20 ml Pyridin zugegeben, und das Gemisch wird I¹/2 Stunden bei Labortemperatur gerührt und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren entfernt, und der resultierende Gummi wird mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus 20 ml wäßriger η Essigsäure und 30 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 20 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 40 ml Äthano aufgelöst, 200 mg 30%iger Palladium-auf-Holzkohle Katalysator werden zugegeben, und das Gemisch wire bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mi Wasserstoff geschüttelt bis 140 ml Wasserstoff absor biert worden sind. Das Gemisch wird filtriert und da; FUtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 20 mi Äthylaceta aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung vor 1,26 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben. Da; Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand wird au; 40 ml Äthanol kristallisiert Auf diese Weise wire l-(2-Methansulfonamidophenoxy)-3-/?-isobutyramidoäthylamino-2-propanol-hydrogenoxalat mit einem Ff von 169 bis 171 ° C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 1,5 g l-(2-N-Methylcarbamoylmeth oxy)-phenoxy-3-(/J-aminoäthylamino)-2-propanol unc 1,12 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure-äthylester wer den 18 Stunden auf 90° C erhitzt 80 ml Wasser und 20 m wäßrige 2 η Salzsäui. werden dann zugegeben, und das Gemisch wird dreimal mit jev. cils 25 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet unc unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert Au diese Weise wird 3-/?-(3,4-Dimethoxyphenylacet amido)-äthylamino-1 -(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Fp von 131 bis 133°C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2-N-Methyl carbamoylmethoxyphenoxy)-3-(/?-aminoäthylamino)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus l,2-Epoxy-3-(2-N-methylcarbamoyl methoxyphenoxy)-2-propanoI und 60 ml Äthylendiamir wird bei Labortemperatur 18 Stunden lang gerührt unc dann unter vermindertem Druck zur Trockne einge dampft.

Der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgelöst, unc die Lösung wird zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt unc unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand besteht aus l-(2-N-MethylcarbamoyI-

methoxyphenoxy)-3-j3-aminoäthylamino-2-propanol, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 1,37 g Salicylamid, 30 ml Isopropa nol, 1,6 g Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 3,125 g

l-(^-Isobutyramidoäthylamino)-3-chloro-2-propanoloxalat wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst, und die Lösung wird auf Silicagelchromatographieplatten (Merck 60 F254, 2 mm dick) Chromatographien, wobei eir Gemisch aus Toluol/Äthylacetat/Äthanol/wäßrige Am moniumhydroxidlösung mit spezifischem Gewicht vor 0,88 im Volumenverhältnis 60 :20 :35 :10 als Entwick lungslösungsmittel verwendet wird. Die Bande mi einem R_F-Wert von 0,5 wird entfernt und mit Methano extrahiert. Der Methanolextrakt wird unter verminder tem Druck zur Trockne eingedampft, und dei Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-(/3-isobutyrami

doäthyIamino)-2-propanol mit einem Fp von 139 bis 140⁰C erhalten.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 1,OgI -Benzylamino-S-ß-carbamoylphenoxy)-2-propanol (hergestellt durch herkömmliche Maßnahmen aus Salicylamid, Epichlorohydrin und Benzylamin) und 0,33 g /3-(3-Phenylureido)äthylchlorid wird 5 Minuten auf 170⁰C erhitzt und dann abgekühlt und mit einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gerührt Die Äthylacetatphase wird abgetrennt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Ein Gemisch aus 0,63 g des Rückstands, der aus

l-tN-Benzyl-N-p-phenylureidoJäthylaminoj-S-^-carbamoylphenoxy)-2-propanol besteht, 30 ml Äthanol, 5 ml Wasser und 0,1 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasseistoff geschüttelt, bis 110 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird auf Silicagelchromatographieplatten (Merck 60 F254) Chromatographien, wobei ein 1 :1-Volumengemisch von Methanol und Dioxan als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Bande mit einem Rf-Wert von 0,3 wird entfernt und mit Methanol extrahiert Der Methanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 100 ml Äther gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird l-(2-Carbamoylphenoxy)-3-[(3-phenylureido)äthylaminoj-2-propanoI mit einem Fp von 150 bis 152° C erhalten.

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 1,0 g 3-/J-(4-Benzyloxyphenylacetamido)-äthylamino-3-(2-N-methylcarbamqylmethoxyphenoxy)-2-propanol (Beispiel 4), 25 ml Äthanol und 0,1 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 130 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird zu einer heißen Lösung von 03 g Fumarsäure in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 5 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert Auf diese Weise wird 3-/?-(4-HydroxyphenylacetamidoJ-äthylamino-S-^-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol-hemifumarat mit einem Fp von 168 bis 170° C erhalten.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 0,45 g 1 -(2-N-Methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-3-j3-(2-nitrophenylacetamido)äthylamino-2-propanol (Beispiel 4), 0,05 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators und 30 ml Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis 86 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert Auf diese Weise wird 3-^(2-Aminophenylacetamido)äthylamino-1 -(2-N-methylcarbamoylmethoxyphenoxy)-2-propanol mit einem Fp von 133 bis 135° C erhalten.

Claims

Patentansprüche: 1. Alkanolaminderivate der allgemeinen Formel

OCH₂ - CHOH · CH₂NH-A-NH-X-Y-R¹

worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlen- κ stoffatomen steht; R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel