DE2655195A1 - Alkanolaminderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

D R. ■ I N G. H. FiNC K E

DIPL - I TJ G. -R B-OHR b. Q^Z..

Dlr'L.-!NG. S. STAEGER D.v ror. iv.i. R. KNEISSL MÜLLERSTRASSE 31 8000 MÜNCHEN 5

Mappe 24157

ICI Case PH 28393

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Alkanolaminderivate

Priorität: 5.. Dezember 1975

Die Erfindung bezieht sich auf neue Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen. Die Erfindung ist eine Weiterbildung der in der Patentanmeldung P 2362568.5 beschriebenen Erfindung.

Gemäß der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:

R-OCH₂.CHOH.CH₂NH-A-CO-NH-Y-R¹

vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehü; worin Y für eine direkte Bindung oder ein

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Alkylenradikal mit "bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylenoxyradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; E für ein heterocyclisches Radikal oder ein Arylradikal der Formel:

stehtj und worin R für ein heterocyclisches Radikal oder ein Arylradikal der Formel:

oder für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlen-

2 ⁷J 12 1-5 stoffatomen steht; worin R , R , R und R -% welche gleich

oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkylaminoradikal mit jeweils

2 -5 bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, oder worin R und R^ ge-

1? 1 ^

meinsam und/oder R und R ^ gemeinsam das Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethj-len-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-1,3-dienylen-Radikal bilden, so daß sie zusammen mit dem benachbarten Benzolring das Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-, 5-Oxo-5 »6,7» 8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- oder Naphthylradikel bilden, und worin R und R , welche gleich oder verschieden Bein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein amidisches Radikal der Formel:

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oder

R¹⁵R¹⁶N-CO-Q-R¹⁵R¹⁶N-CO-NH-Q-R¹⁵R^l6N-CO-Q¹-O-R^l6-X-NR¹⁵-Q-

stehen; worin X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht, worin Q für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkenylenradikal mit jeweils "bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, worin Q für ein Alkylenradikal mit "bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R ^y für ein Vasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 6 Eohlenstoffatomen steht und worin R für ein Wasserstoffatom oder für ein Alkenyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Eohlenstoffatomen oder für ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl— oder Aralkenylradikal mit jeweils bis zu TO Eohlenstoffatomen steht; mit der Einschränkung, daß, wenn weder 2 noch H für ein heterocyclisches .Radikal steht, das Alkyl enradikal A die Imino- und Carbonylradikale durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin die Säureadditionssalze dieser "Verbindungen vorgeschlagen.

ES ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom "besitzen, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolaminseitenkette, und daß sie deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die racemdsche Form der Alkanolaminderivate als auch alle optisch aktiven Formen umfaßt, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in optisch aktive Formen getrennt werden kann und wie die ß-adrenergetische Blokkierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität üblicherweise in der optisch aktiven Form dominiert, welche die absolute "S"-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe aufweist.

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Ein geeigneter Wert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, Bodecamethylen-, 1-Hethyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Bimethyläthylenradifcal. A ist vorzugsweise das Äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,^-Mmethyläthylenradikal.

Ein geeigneter Wert für T, wenn es für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal steht, ist beispielsweise das Hethylen-, Äthylen-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, t-Methyläthylidenoxy- oder Ί—Hethylpropylidenoxyradikal.

Ein geeigneter Wert für R oder R , wenn es für ein heterocyclisches Radikal steht, ist beispielsweise ein mono-, bi- oder tricyclisches heterocyclisches Radikal, worin mindestens ein Ring ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heteroring ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind; und worin der ggf. anwesende zweite und/oder dritte Ring ein oben definierter Heteroring oder aber ein Benzolring sein kann; und worin das heterocyclische Radikal ggf. ein oder mehrere Substituenten enthalten kann, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, wie z.B. Chlor- und Bromatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Carbamoyl- und Alkanoylradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Iiethoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Hethylcarbamoyl- und Acetylradikalen, Aryl— und Aryloxyradikalen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Phenyl-, p-Chlorophenyl- und Phenoxyradikalen, und Amino- und substituierten Aminoradikalen, wie z.B. Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und heterocyclischen Aminoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Amino-, Methylamine-, Birnethylamino- und Morpholinoradikalen; und, wenn das heterocyclische. Radikal einen geeigneten Grad von Sättigung aufweist, dieses heterocyclische Radikal ggf. ein oder zwei Oxosubstituenten tragen kann.

Ein spezielles heterocyclisches Radikal ist beispielsweise ein Pyrrolyl-, Furyl-, iThienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyranyl-,

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Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzothiadiazolyl-, Chinolyl-, Cliroinanyl-, Chromenyl-, Thiochromanyl-, B-'mzodioxanyl-, Carbazolyl- oder Phenothiazinylradikal, wie z.B. das 2-Pyrrolyl-, 2-]?uryl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 5-MStIIyI-J-PyTaZoIyI-, 2-Phenyl-5-methyl-3-pyrazolyl-, 2-0xazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-p-Chlorophenyl-4—thiazolyl-, 4-Horpholino-1 ^^-thiadiazol^-yl-, 4-Pyridyl-, 2-Methyl-4--oxo-4H-pyran-3-yl-, 3-Methyl-2-pyrazinyl-, 3-Phenyl-2-pyrazinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-p-Chlorophenyl-6-methoxypyrimidin-4-yl-, 2-Indolyl-, 3-Indolyl-, 4—Indolyl-, 2-Metliylindol-4-yl-, 2,3-Diliydro-2-oxo—ⁱl—indolyl-, 3-0xo-2-ptLenylisoindolin-1-yl-, 4—Benzo Eb]furanyl-, 2,3-Dihydro-4-benzoIb]furanyl-, 2,3-Dimethyl-4-benzo Tb]furanyl-, 2-Acetyl-7-benzo [b]furanyl-, 4-BenzCb] thienyl-, 2-Benzimidazolyl-, 5-Benzothiazolyl-, 5-(Benzo LcI - Di,2,51-thiadiazolyl)-, 2-Chinolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-6-methoxy-4-oxo-2-chinolinyl-, 1,2,3,4— Tetrahydro^-oxo^-chinolinyl-, 4—Oxochxoman-8-yl-, M--Methyl-2-oxo-2H-chroIrLen-8-yl-, Th.ioch.roman-8-yl-, 1,4-Benzodioxan-5-yl-, Ί-Oarbazolyl- oder 1-Phenothiazinyl-Radikal.

1
Ein.geeigneter Vert für E , wenn es für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Gyclohexylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , R , R oder R ^, wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise das Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom.

Ein geeigneter .Wert für R , R , R oder R ^, wenn es für ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Formyl- oder Acetyl-

radikal.

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Ein geeigneter Wert für E , E , E oder E , wenn es für ein Aryl-, Aryloxy- oder Dialkylaminoradikal steht, ist beispielsweise das Rienyl-, Phenoxy- oder Dirnethylaminoradikal.

Ein geeigneter Wert für Q oder Q , wenn es für ein Alkylenradikal steht, ist beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Methyläthylenradikal. Ein geeigneter Wert für Q, wenn es für ein Alkenylenradikal steht, ist beispielsweise das Vinylenradikal.

15
Ein geeigneter Wert für E , wenn es für ein Alkylradikal steht,

ist beispielsweise das Ifethylradikal.

16
Ein geeigneter Wert für E ist beispielsweise das Wasserstoffatom oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-i-methyläthyl-, a-Hydroxy-iji-dimethyläthyl-, ß-Methoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Nonyl-, Phenyl-, p-iEolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal«

Ein spezieller Wert für E oder E , wenn es für ein amidisehes Eadikal steht, ist beispielsweise das Acetamido-, Propionamido-, Methansulfonamido-, Carbamoyl-, Carbamoylmethyl-, Acetamidomethyl-, 3-Methylureido-, 3-n-Butylureido-, Carbamoylmethoxy-, F-Ifethylcarbamoylmethoxy- oder ]J-ß-Hydro3ς7äthylcarbamoylmethoxy-Eadikal. Der amidische Substituent E , sofern er anwesend ist, befindet sich vorzugsweise in* der o-Steilung des Benzolrings,

■14-

und der amidische Substituent E , wenn er anwesend ist, befindet sich vorzugsweise in der p-Stellung des Benzolrings.

Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, wie z.B. ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Haphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B.

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ein sulfoniertes Polystyrolharz«

Bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind Terb indungen der obigen Formel, worin A für das Äthylen-, Trimethylen—, 1—JHethyläthylen— oder 1,1—Birne thyläthylenradikal steht; worin

Κ für ein Baenylradikal steht, H sich in der 2-Steilung des Ehenylkerns "befindet und für ein ¥asserstoffatom oder ein ChIoro— oder Gyanoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit je— weils "bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht und R^ und R beide für Masserstoff stehen oder R für das unsubstituierte ITaphthy!radikal steht oder H für ein bicyclisches heterocyclisches Radikal steht, das einen Benzolring aufweist, an welchen ein 5- oder 6gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heteroring ankondensiert ist, der ein oder zviei Heteroatome enthält, die aus Stickstoff—, Sauerstoff— und Schwefelatomen ausgewählt sind, wobei an üen Benzolring an einer Stelle in Bachbarschaft zu einem Kondensationspunkt des Heterorings der Sest des Alkanolaminmole— Mils geknüpft ist; worin H für ein Masserstoffatom oder ein Alkyl— oder Gyeloalkylradikal mit Jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für* das laasubstituierte Ehenylradlkal oder für ein monocyclisches j 5— Q^er Ggliedriges heterocyclisches Radikal steht, welches ein Stickstoff—, Sauerstoff— oder Schwefelatom als Heteroatom enthält; und worin X für eine direkte Bindung oder- für ein Alkylenradikal lait bis zu. 3 Kohlenstoffatomen oder fur ein Alkylenoxyradikal ait 2 bis 4- Kohlenstoffatomen steht; sowie die Sänreadditionssalze davon.

Besonders "bevorzugte Alkanolamine.erivate sind ¥erbindungen der obigen. Formel, worin A für das Äthylenradikal steht, K für ein Phenylradikal steht und H₁ E^ vmä. S die im letzten Absatz angegebenen Bedeutungen "besitzen oder H für das unsubstituierte i-Saphthylradlikal, steht, B für das 2-JFurylradikal steht und Y für das Ifetliylenradtikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon*

Weitere "besonders "bevorzugte er£indungsgemäße Alkanolaminderiva%e sind ¥erbindungen der obigen Formel, worin A für das Äthy— lenradikal steht, H für ein Bienylradikal steht und R , R^ und

R die im letzten Absatz angegebenen Bedeutungen besitzen oder R für das Benzo Db] f ur-4-yl-, Benzo CbI thien-4~yl-, 2,3-Dihydrobenzo [b]fur-4-yl- oder 1,4—Benzodioxan-5-yl-Hadikal steht und entweder R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikel mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen steht und T für eine direkte Bindung stent, oder S für das unsubstituierte Phenyl- oder 2etrahydropyran-2-yl- oder für ein Fyridylradikal steht und Y für das Eethylenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

Spezielle erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind diejenigen, die in den Beispielen beschrieben sind. Von diesen werden aufgrund ihrer hohen kardioselektiven ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität (wie weiter unten definiert) bevorzugt: 1-Phenoxy-, 1-(2-Cyanophenoxy)-, 1-(2-Ghlorophenoxy)-, 1-(2-Tolyloxy)- und i—(2—Ifethoxyphenoxy)-3-ß-(I*-2-furfurylcarbaiaoyl)-äthylaiaino— 2-propanol; 1-(1,4~Benzodioxan-5-jloxy)-3-ß-(^-isopropylcarbamoyl}— und 3—ß-(S—Benzylcarbamoyl}äthyla3iiiio—2—propanol; nn& 1 -Benzo fbIfur-4-ylo^"- und 1-3enzo[blthien-4-ylo27-3-3-(lfbenzylcarbamoyl)äthylaiaino-2-propanol; sowie die Säureadditionssalze davon.

Die erf indungsgemäßen Alkanolaminderiirate können durch alle chemischen Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich zur Herstellung von chemisch analogen Verbindiuigen exgnen..

So wird also gemäß der Srfindung weiterhin ein. Verfahren für die Herstellung der erf indungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dad^trch ausgeführt wird, daß man nacheinander durch, chemische Synthese die folgenden fünf Radikale miteinander verknüpft:

(I) ein Aryloxyradikal der Formel:

S-Q- worin H die oben angegebene Bedeutung besitzt;

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(ZI) ein sauerstoffhaltxges Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel:

OR⁵

■"C»H^ · CH. CH-""

worin Ή? für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;

(III) ein Iminoradikal der Formel -NR -, worin R für Wasser stoff oder eine Schutzgruppe steht;

{IV) ein Radikal der Formel:

-A-CO-•worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt; und

(V) ein Radikal der Formel:

7 Λ

'-Y-R

■η
worin R und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

worin R' für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht; worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R. und R' für eine Schutzgruppe stehen, diese Schutzgruppen entfernt werden.

Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt wenden. So kann beispielsweise

(a) eine phenolische Verbindung der Formel:

R-OH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zuerst mit einem sauerstoffhaltigen Derivat mit 3 Kohlenstoffatomen umgesetzt ■werden, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel:

•°v ^or5

/\ ₂ 1 I 2

CH₂ - CH-CH₂Z^ or Z¹^

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5 1

worin Ir die oben angegebene Bedeutung besitzt, worin Z für

ρ ein ersetzbares Radikal steht und worin Z für das Hydroxyradi-

p kai oder ein ersetzbares Radikal steht. Wenn Z für das Eydroxyradikal steht, dann wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagenz umgesetzt, das das primäre Ilydroxyradikal

2 1

Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzt. Des erhaltene Iro-

dukt, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel:

handelt, worin R dio oben angegebene Bedeutung besitzt und worin Z⁵ _ς

OR⁵

/⁰N ' ι

für die Gruppe -CH - CHp. oder die Gruppe "CH-CH₂Z ,

steht, worin R^ und Z ' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wobei es sich, wenn R-⁷ für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann, worin Z^ beide obigen Bedeutungen besitzt, wird dann mit einem Anin der .Tormel:

HNR⁶-A-CO-NR⁷-Y-R¹

1 6 7

worin A, R , R , R' und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer für ein solches Amin umgesetzt.

(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat mit 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Verbindung der Formel:

0 OR⁵

^X 2 1 I 2

CH₂ - CH-CH₂Z* or Z^XCH₂-CH.CH₂Z^

S i 2
worin Ir, Z und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

wird mit einem Amin der Formel:

HNR⁶-A-CO-NR⁷-Y-R¹

16 7

worin A, R , R , R' und Γ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder mit einem Vorläufer für ein solches Amin um~cr.otnt.

ρ
Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die erholtone

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' 2655Ί 9b

Zwischenverbindung weiter mit einem Reagenz umgesetzt, welches

2 1

das primäre Eydroxyradikal Z durch ein ersetzbares ?:?.dikal Z ersetzt. Das erhaltene Produkt, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel:

Z³CH -NR⁶-A-CO-NR⁷-Y-R¹

handelt, worin A, R , R , R', Γ und Z^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wobei es sich, wenn R^ für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann, worin Z^ die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wird dann mit einer phenolischen Verbindung der formel:

R-OH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.

1 2

Ein geeigneter Wert für Z oder für Z , wenn es für ein ersetzbares Radikal steht, ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein Sulfonyloxyradikal, wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolp-sulfonyloxy-Radikal.

2 Ein geeignetes Reagenz, welches das primäre Eydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzen kann, ist beispielsweise ein Halogenierungsmittel, wie z.B. ein Thiony!halogenid, beispielsweise Thionylchlorid oder ThionyIbromid, oder ein SuIfonylierungsmittel, beispielsweise ein Alkansulfonylhalogenid oder ein Arensulfonylhalogenid, wie z.B. He thansulfonylchlorid, Benzolsulf onylchlorid oder Toluol-p-sulfonylchlorid.

Die Reaktion, bei der ein phenolischer Reaktionsteilnehmer verwendet wird, kann in Gegenwart eines säurebindenden Kittels, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Hatrium-hydroxid, oder einer organischen Base, beispielsweise Piperidin, ausgeführt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des phenolischen Reaktionsteilnehmers, wie z.B. das Natrium- oder Ilaliumderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion

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kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, vie s.B. Methanol oder ii.th.anol, ausgeführt und durch die Anwendvjr; von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen bis zum .Siedepunkt den Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zn Ende geführt v/erden.

Die Reaktion mit einem Amin der formel:

HNR⁶-A-CO-NR⁷-Y-R¹

kann bei Raumtemperatur ausgeführt oder durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90-11O⁰J. Jie '-r?.rji außerdem unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, beispielsweise durch Erhitzen in einem geschlossenen 3ehälter, ausgeführt werden. Sie kann schließlich auch in einem inerten Verdünnun^ssifctel oder Lösungsmittel, wie s.3. Hethanol, Ethanol o*ler n-lropanol, ausgeführt werden. Zs kann aber auch ein Überschuß des Amins als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.

(c) Die oben unter (a) oder (b) beschriebene Eeaktionsfolge kann ausgeführt werden, außer daß ein Aain der Jorniel r;""l.ll_o anstelle eines Amins der Pormel:

HNR⁶-A-CO-NR⁷-Y-R¹

verwendet wird, wobei darauf hinzuweisen ist, daß, wenn iv'"' für Wasserstoff steht, das Amin Ammoniak ist. Das Radikal

-A-CO-NR^-Y-R¹

kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise entweder durch Reaktion des Endprodukts der unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktionsreihe mit einer Verbindung

der Formel:

^^¹

17 1

worin A, R , R ,. Γ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, wenn R für Wasserstoff steht, durch Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen des Endprodukts der unter (ε)

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COPY ^

oder (b) beschriebenen Reaktionsreihe mit einer C?rbony!.verbindung der !Formel:

1 7
worin R , B.' und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin A für Wasserstoff oder ein Alkylradikai steht und A für ein Alkylenradikal stellt, derart, daß das Radikal

A¹ ■ ■- — ·■ -CH-A²- '

die oben für A angegebene Bedeutung besitzt. · .■

Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel: '

"■ . ■ Z^3--A-CO-NR⁷-Y-R¹ -

verwendet wird, kann zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie z.B. Eatrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z^!.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Tempera ttir, beispielsweise beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden. .

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reakf-'.-'n, bei der die Carbonylverbindung eine Rolle spielt, sind diejenigen, die durch Anwesenheit von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie z.'3. Falladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z»E. in einem oder mehreren der Lösungsmittel Wasser, J,thanol und Überschuß der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, geliefert v/erden. V/eitere geeignete reduzierende Bedingungen für diese Reaktion . werden durch die Anwesenheit eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B. Fatriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.3. in einom, oder mehreren der Lösungsmittel""Wässer, iithanol, Wethcnol und überschüssige, als Ausgangsmaterial verwendete Carbonylverbindung, geliefert. Es'wird darauf hingewiesen_r daß, wenn im Ausgangsmaterial R -für ein AlkenylracTikal steht ,„oder, wenn ein oder mehrere der Symbole R^, R , H und R ^J für. ein-j "a Io gen-.,, atom oder für ein ITitro-, Cyano-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylthio-,

709824/ TOTQ ^{:;? ]} '

. copy '^s

Alkenyloxy- oder Alkinyloxyradikal stehen oder wenn Q für ein Alkenylenradikal steht oder S ° für ein Alkenyl- oder Aralkenylradikal steht, Wasserstoff und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise zur Schaffung der reduzierenden Bedingungen nicht ver-

Λ P "^i ^P wendet werden, um zu verhindern,, daß das Eadikal R , R, E , R , E , E oder Q durch katalytische Hydrierung "beeinflußt wird.

(d) Die unter (a) oder (b) "beschriebene Eeaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß ein -Ami,η der Formel:

g
worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

worin Z für einen verhältnismäßig inerten Substituenten steht, anstelle eines Amins der formel:

NKR⁶-A-CO-NR⁷-Y-R¹

verwendet wird, oder die unter (c) oben beschriebene Seaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß das Eadikel -A-GO-Z anstelle des Eadikals -A-CO-HR^-Y-E eingeführt wird.

Ein geeigneter Wert für Z ist beispielsweise ein Alkoxy- oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxyradikal oder das Hydroxyradikal.

Das resultierende Produkt, welches die Eormel:

OR⁵

I 6 4 R-OCH₂-CH.CH₂NR-A-COZ

aufweist, wird entweder direkt verwendet oder in eine Verbindung der Formel: 5

R-OCH₂-CH-Ch₂NR-A-COZ¹

überführt, worin E, E , E , A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche dann zur Herstellung der amidischen Grup-

pierung -CO-UE'- durch Umsetzung mit einer Verbindung der JFor-

7 1 17

mel HUE' -Y-E _r worin R , E' und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet wird.

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Es wird darauf hingewiesen, daß wenn Z für das Hydroxyradikal steht, die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Carbodiimide, ausgeführt werden muß.

(e) Eine Verbindung, in der ein oder mehrere der Symbole R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die unter (a) oder (b) oder (c) oder (d) oben beschriebene Reaktionsreihe hergestellt werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch übliche Maßnahmen in eine Zwischenverbindung bei irgendeiner Stufe vor der Endstufe eingeführt werden.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares Radikal, wie z.B. ein oc-Arylalkyl-, oO-Arylalkoxycarbonyl- oder «.-Arylalkoxymethylradikal, wie z.B. das Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder 3enzyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Acetyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylradikal, oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Benzoylradikal, oder ein<*-Alkoxyalkylradikal (d.i. ein Radikal, welches mit dem 3 Kohlenstoffatome aufweisenden sauerstoffhaltigen Radikal ein Acetalradikal bildet), wie z.B. das Tetrahydropyranylradikal, oder ein tertiäres Alkylradikal, wie z.B. das t-Butylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares oder tertiäres Alkylradikal, wie es für R^ oben definiert wurde, oder ein verhältnismäßig leicht hydrolysierbares Acylradikal, wie z.B. das 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylradikal. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R für ein Acylredikal steht, dieses Radikal unter Bedingungen entfernbar sein muß, welche

nicht die amidische Gruppierung -CO-UR'- oder die amidische

4 14 Gruppierung, die im Substituenten R oder R anwesend sein

kann, zerstören.

Alternativ können R und R miteinander verbunden sein, so daß eine Schutzgruppe dazu dient, sowohl das Sauerstoff- als auch

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das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutzgruppe kann beispielsweise ein Radikal der Formel -GER- sein, worin R° für Wasserstoff oder für ein Alkylradikal mit his zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit his zu 10 Kohlenstoffatomen steht, derart, daß es zusammen mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und 2 Kohlenstoffatomen des 3 KoIilenstoffatome aufweisenden Radikals einen Oxazolidinkern bildet.

Ein geeigneter Wert für Ir', wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise eine hydrogenolysierbare oder tertiäre Alkylgruppe, wie sie oben für R^ oder R definiert wurde.

5 6 7 Die hydrogenolysierbaren Schutzgruppen R , R oder R' können beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden, beispielsweise dadurch, daß man eine Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder wäßriges Äthanol, durchführt. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Salzsäure oder Oxalsäure.

CZ f. J

Die Acylschutzgruppe ~R/ oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die verwendeten hydrolytischen Bedingungen ausreichend mild sein müssen, daß eine Hydrolyse der amidischen

π
Gruppierung -CO-UR- oder der amidischsn Gruppierung, die in den

4- 14·
Substituenten R oder R anwesend sein kann, vermieden wird.

Die «t-Alkoxyalkylschutzgruppe 'S? oder die Schutzgruppe -R CII-, die durch Έ? und R gemeinsam gebildet wird, kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise wäßrige Salzsäure, entfernt werden, und die Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 100⁰C ausgeführt werden.

Die tertiäre Alkylschutzgruppe R , R oder R' oder die Acylic g

schutzgruppe B/ oder R , wenn sie für ein tertiäres Alkoxycarbo-

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nylradikal, wie z.B. das t-Butoxycarbony!radikal steht, kann durch Behandlung mit einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen, wie z.B. in ätherischer Lösung, entfernt werden.

2 -5 12 Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R , B. , E

15
und E ^ für das Amino- oder Hydroxyradikal stehen, kann durch Hydrogenolyse der entsprechenden Verbindung erhalten werden,

2 ⁷I 12 Ή worin ein oder mehrere der Symbole E , E , E und E ^y für das Nitroradikal bzw. einCxC-Aralkyloxyradikal, wie z.B. das Benzyloxyradikal, stehen.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel:

R.OCH₂-CH - CH₂ oder R.OCH₂-CHOH-CH₂Cl

worin E die oben angegebene Bedeutung "besitzt (beide Verbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden phenolischen Verbindung mit Epichlorohydrin hergestellt werden), mit einem Amin der Formel E%H-A-CO-UH-Y-B , worin A, E¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin E für Wasserstoff oder für das Benzylradikal steht, worauf, wenn E für das Benzylradikal steht, dieses Eadikal durch Hydrogenolyse entfernt wird.

Ein zweites bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel:

R-OCH₂.CHOH.CH₂NHR

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin E für Wasserstoff oder für das Benzylradikal steht, mit einer Verbindung der Formel:

Z¹-A-CONH-Y-R¹

worin A, E und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin Z für ein Halogenatom, vorzugsweise das Chloratom, steht,

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worauf, wenn R für das Benzylradikal stent, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird.

Optisch aktive Enantiomorphe der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch Trennen der entsprechenden racemischen erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate mittels üblicher Maßnahmen
erhalten werden.

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man
das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, hierauf eine fraktionierte Kristallisation des so
erhaltenen diastereoisoineren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, anschließt, worauf dann das optisch aktive Alkanolaminderivat durch Behandlung mit einer Base aus dem Salz in Freiheit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-C₅O-Dip-toluoylweinsäure oder (-)-2,3:4-,5-Di-G-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, die nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann darauf durch Umsetzung mit einer Säure in üblicher Weise
in ein Säureadditionssalz überführt werden.

Wie bereits oben festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen
Alkanolaminderivate und die Säureadditionssalze davon eine ßadrenergetische Blockierungsaktivität. Außerdem ist diese Aktivität kardioselektiv. Diese Aktivität kann durch die Umkehrung
einer durch Isoprenalin induzierten Tachykerdie bei Itatten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergeti-

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sehen Blockierungsaktivitat, und durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus bei einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilatation bei Katzen oder der Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird, bestimmt werden. Verbindungen, die diese kardioselektive Wirkung besitzen, zeigen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der kardialen ß-Rezeptoren als der ß-Rezeptoren in peripheren Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. Somit kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt werden, bei der die Verbindung die kardialen inotropen und chronotropen Wirkungen eines Brenzcatechinamins, wie z.B. Isoprenalin, blockiert, aber nicht die durch Isoprenalin erzeugte Relaxation des glatten Trachealmuskels oder die periphere Vasodilatorwirkung von Isoprenalin. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil zusammen mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei Behandlung von Asthma oder anderen hinderlichen Luftwegeerkrankungen verwendet werden, weil nämlich die kardiselektive Verbindung die unerwünschten Stimulierungseffekte des Bronchodilators auf das Herz inhibiert, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators stört. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat ist als kardioselektives ß-adrenergetisches Blockierungsmittel bis zu 20mal wirksamer als Fractolol. Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welche bei Ratten oder Katzen eine ß-adrenergetische Blockierung bewirken, treten keinerlei toxische Symptome auf.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können an Warmblütler, wie z.B. Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat oder ein Gäureodditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Eine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, Emulsion, injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension oder ein

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dispergierbares Pulver-, Spray- oder Aerosolpräparat.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die aus dem Folgenden ausgewählt sind: Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Keprobamat, Chlorpromazin und die Benzodiazepinsedativa, wie z.B. Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceroltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbid-dinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und G-uanethidin; Kardialmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Ghinidin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und anderer Tremors verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotonischen Mitteln, wie z.3. Digitalispräparaten; oC-adrenergetischen 31 okklerungsmitteln, wie z.B. Phentolamin; und sympathomimetischen Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin •und Ephedrin.

Wenn sie zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie z.B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie oder zur Behandlung von Hypertension oder Angstzuständen bei Menschen verwendet werden, dann werden die Alkanolaminderivate an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich in 6-Ostündigen Intervallen oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht.

Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 50 mg von dem_v aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Alkanolaminderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 % unä 1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

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Beispiel 1

Ein Gemisch aus 1,41 g 1-(2-Cyanophenoxy)-3-benzylamino-2-propanol, 0,94 g ß-Chloro-IT-(2-furfuryl)propionamid und 0,7 g Kaliumcarbonat wird 18 st auf 90⁰C erhitzt. 30 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird 2mal mit jeweils 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, und das Gemisch wird in Gegenwart eines 30;oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur und bei einem atmosphärischem Druck 4 st lang mit Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, das Eiltrat wird zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(Ii-2-furfurylcarbamoyl)äthylamino-2-propanol, Fp 124»125°C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Cyanophenoxy)-3-benzylamino-2-propanol wird wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 17»5 g 1-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan und 80 ml Benzylamin wird 18 st auf Labortemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit V/asser trituriert, das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2-Cyanophenoxy)-3-benzylamino-2-propanol, Fp 78-79°C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß ß-Chloro-N-(3-pyridylmethyl)propionamid anstelle von ß-Chloro-N-(2-furfuryl)propionamid verwendet wird. Auf diese Weise wird 1 -( 2-Cyanophenoxy)-3-ß-(N-3-pyridylmethylcarbamoyl) äthylamino-2-propanol, Fp 102-104⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Chloro-lT-(3-pyridylmethyl)-propionamid wird wie folgt erhalten:

31i7 g 3-Chloropropionylchlorid werden tropfenweise während 20 min zu einem gerührten gekühlten Gemisch-aus 21,6 g 3-Aminome-

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thylpyridin, 21,0 g ITatriumbicarbonat und I50 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch, eine weitere Stunde gerührt und 3mal mit jeweils 100 ml Ätliylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird ein Gummi erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Es handelt sich, um ß-Chloro-IT-(3-pyridylmethyl)propionamid.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,08 g 1-(1,4-Benzodioxan-5-yloxy)-2,3-epoxypropan, 2,1 g ß-Benzylamino-lJ-isopropylpropionamid-hydrochlorid, 0,34 g Ifatriumhydrogencarbonat, 5 ml V/asser und 40 ml Isopropanol wird 4 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt, und das Gemisch wird dann 3mal mit jeweils 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Eisessig aufgelöst, und die Lösung wird in Gegenwart von 0,5 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur und bei atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml wäßriger η Eatriumhydroxidlösung geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit 100 ml V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(1,4-Bensodioxan-5-yloxy)-3-ß-C^-isopropylcarbamoyl)äthylamino-2-propanol, Fp 138-140⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Benzylamino-N-isopropylpropionamid-hydrochlorid wird wie folgt erhalten:

Ein Gemisch, aus 69,2 g ß-Chloro-F-isopropylpropionamid, 53 S Benzylamin und 500 ml n-Propanol wird 18 st auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand besteht aus ß-Benzylamino-N-isopropylpropionamid-hydrochlorid, Fp 266-267°C. Er wird ohne

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weitere Reinigung verwendet.

In ähnlicher Weise wie oben beschrieben, jedoch unter Verwendung eines Gemische aus 1,9 g 1-(3enzo[b]furan-4—yloxy)-2,3-dpoxypropan, 3,05 g ß-Benzylamino-N-benzylpropionamid-hydrochlorid, 0,84- g Natriumhydrogencarbonat, 5 ml Wasser und 40 ml Isopropanol wird 1-(Benzo[blfuran-4--yloxy)-3-ß-(N-benzylcarbamoyl)äthylamino-2-propanol, J?p 109-110⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-3enzylamino-IT-benzylpropionamid-hydrochlorid kann ebenfalls in der oben beschriebenen Weise erhalten werden, Fp 237-239°C

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 1,67 S 3-Amino-1-phenoxy-2-propanol und 0,94· g ß-Chloro-N-(2-furfuryl)propionamid wird 4· st auf 90⁰C erhitzt. Das Gemisch wird mit 30 ail Wasser trituriert und filtriert, und der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-3-ß-(M"-2-furfurylcarbamoyl)äthylamino-2-propanol, Fp 94--96⁰C₁ erhalten.

Beispiel 4-

Ein Gemisch aus 1,37 g 3-Chloro-N-methylbutyramid, 5,12 g 3-Benzylamino-1-phenoxy-2-propanol und 4-0 ml Isopropanol wird 18 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Eisessig aufgelöst und bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt, bis 230 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wird mit 50 ml Äther gewaschen, und die wäßrige Phase wird mit 10 ml 2 η Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird dann 2mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur

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Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 20 ml Äthylacetat wird zu einer Lösung von 1,5 g Oxalsäure in 50 ml Äthylacetat zugegeben, und das Gemisch wird filtriert, worauf der .Rückstand mit 10 ml Wasser gerührt und filtriert wird. Das FiItrat wird zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese V/eise wird 1-Phenoxy-3-('^-methylcarbamoylpropyl)amino-2-propanol-hydrogenoxalat, Fp 99-102⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chloro-lT-methylbutyramid wird dadurch hergestellt, daß 25 ml einer 25%igen Lösung von Methylamin zu einer Suspension von 7»05 g 3-Chlorobutyrylchlorid in 25 ml Wasser zugegeben werden. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 0,63 g ß-Alaninamid-hydrochlorid, 0,75 g 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan, 15 eil Wasser und 5 ml Triäthylamin wird 2 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 25 ml Äthylacetat gewaschen, und die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagelplatten (20 cm χ 20 cm χ 2 mm, Merck Eieselgel QF 60F254-) chromatografiert, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Toluol, Äthylacetat, Äthanol und konzentriertem wäßrigem Ammoniak (SG 0,88) im Vol.-Verhältnis von 180:60:105:30 verwendet wird. Die Bande mit einem R„-Wert von 0,25 wird entfernt und mit heißem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und zu einer Lösung von Oxalsäure in Äther zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-3-ß-carbamoyläthylamino-2-propanol-hydrogenoxalat, Fp 180-182⁰C, erhalten.

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Beispiel 6

Ein Gemisch aus 0,9 g i-o-Methoxyphenoxy^^-epoxypropan, 1,29 g ß-Benzylamino-IT-isopropylpropionamid, 40 ml Isopropanol und einer Lösung von 0,42 g Natriumbicarbonat in 5 ^l Wasser wird 18 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wird 2mal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol aufgelöst und bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck in Gegenwart von 100 mg eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt, bis 145 ^l "Wasserstoff absorbiert worden sind und die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-o-Methoxyphenoxy-3-ß-isopropylcarbamoyläthylamino-2-propanol, Jp 115-117°C, erhalten.

Das im obigen Beispiel beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-1-phenoxypropan und das entsprechende ß-Carbamoyläthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden und die Hydrogenolyse in dem angegebenen Lösungsmittel ausgeführt wird. Auf diese Weise werden die in der Tabelle I beschriebenen Verbindungen erhalten:

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Tabelle I

OCH CHOHCH₂NH(CH₀) CONHYR¹

ο -j ο

R2	η	YR1	Lösungsmittel für die Hydro genolyse	Fp (0C)	Kristallisations lösungsmittel
2-Cyano	2	Methyl	Äthanol	118-120	Acetonitril
2-Cyano	2	Isopropyl	Äthanol	102-104	Äthylacetat
2-Methyl-	2	Isopropyl	Äthanol	109-110	Äthylacetat
Wasserstoff	2'	Methyl	10 % konz. HCl/Äthanol	91-92	Äthylacetat
Wasserstoff	2	Isopropyl	• 10 % konz. HCl/Äthanol	(Hydrochlorid) 129-132	Isopropanol/· Äthylacetat
Wasserstoff	2	Cyclohexyl	10 % konz. HCl/Äthanol	(Hydrochlorid) I45.-I47	Isopropanol/ Äther
Wasserstoff	2	3-Phenoxypropyl	10 % konz. HCl/Äthanol	(Hydrochlorid) 135-136	Isopropanol
Wasserstoff	2	Benzyl	Eisessig	108-110	Äthylacetat/ Petroläther (60-80)
Wasserstoff	3	Benzyl	Eisessig	(Hydrochlorid) 120-121	Acetonitril

Me als Zwischenprodukte verwendeten Benzylamino-IT-alkylpropionamide werden gemäß dem Verfahren hergestellt, das zur Herstellung von ß-Benzylamino-iT-isopropylpropionamid-hydrochlorid in Beispiel 2 beschrieben ist. Sie sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt:

Tabelle II

PhCH₂NH(CH₂)_nCONHYR¹

η	YR1 ·	Pp (0C.)
2	-Me	172-174
2	-Pr1	266-267
2		26O-26I
2	-CH2Ph	239-2^0
2	-(CH2)3OPh	208-210
3	-CH2Ph	209-210

Beispiel 7

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß ß-Benzylamino-lT-benzylpropionamid-hydrochlorid anstelle des ΪΓ-Isopropylderivats verwendet wird. Auf diese Weise wird 1-(1,4— Benzodioxan-5-ylosy)-3-ß-(H-benzylcarbamoyl) äthylamino-2-propanol, 5p 104-106⁰C, erhalten.

Beispiel 8

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß i-CBenzoCbüfur-^—yloxy)-2,3-epoxypropan anstelle von 1-(1,'l—

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Benzodioxan-5-yloxy)-2,3-epoxypropan verwendet wird. Auf diese Weise wird 1-(2_t3-Dihydrobenzotblfur-4—yloxy)-3-ß-(U-isopropylcarbamoyl)äth.ylamino-2-proparLol_i Fp 116-118⁰C, erhalten. Der Benzofuranring wird dabei teilweise während der katalytischen Hydrogenolyse reduziert.

Beispiel 9

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 3-Amino-1-aryloxy-2-propanol und das entsprechende ß-Chloro-lT-substituierte-Propionamid als Ausgangsmaterialien verwendet v/erden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

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Tabelle III

R-OCH₂.CHOH.CH₂NH(CH₂)^ONH-Y-R¹

R	T	2-Ihiryl	Fp (°0)	Kristallisations
		2-?uryl		lösungsmittel
2-Tolyl	v^Xl s^	2-Juryl	Hydrogenoxalat-	Acetonitril
2-Chlorophenyl	CH2	2-?uryl	117-119	Äthylacetat
2-Methoxyphenyl	: CH2	3-Pyridyl	111-112	Äthylacetat
1-Haphthyl	OH2	Tetrahydropyran-2-yl	120-122	Äthylacetat ■
Phenyl	OH2	2-Pyridyl	94-95	Äthylacetat
• 2-Ohlorophenyl	OH2	4-Pyridyl	102-104	Äthylacetat
2~0hlorophenyl	-(CH2)2-	99-100	Äthylacetat
2-Chlorophenyl	CIIp	122-123	Äthylacetat

- je -

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 1,78 g ß~Amino-L^T-benzylpropioiiamid, 2,06 g 1-(Benzo£b] thien-4-yloxy)-2,3-epoxypropan und 50 ml Isopropanol wird 18 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat gerührt, und das Gemisch wird 3^aI mit ,jev/eils 25 ml wäßriger 2 η Salzsäure extrahiert. Die Äthylacetatphase wird dann mit wäßriger 2 η ITatriumhydroxidlösung gerührt, abgetrennt, über wasserfreiem !-Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml trockenem Äther trituriert, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthylscetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(3enzo !b I thien-4-yloxy)-3-ß-(2'I-benzylcarbamoyl)äthylamino-2-propanol, Fp 109-1H⁰O, erhalten.

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Claims (1)

1. v/orin A für ein .Mkylenraflikal nit "bis zu ^2 ITo^lonau-^fatomen stellt', worin Y für eine direkte Bindvjie c"er ^r":i Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylenoxyradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R für ein neterocyclisches Radikal oder ein Arylradikal der Formel

   κ"

   1
   stellt und R für ein heterocyclische £iadik?.l o-Vv eir.

   Arylradikal der Formel:

   oder für ein Wasserst off atom oder ein Alkyl-, 7>.lor~f?noelkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal axt .jeveils "bis ;:u 10 Ilohlenstoff atomen steht; worin Ξ , S^, R und 3 ", xelclie gleich oder verschieden sein können, ,jeweils für ein IMs.serstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Tiitro- odor Gyanoradikal, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloelkoxy-, />lkenyloxy-, Alkinyl oxy- oder Alkanoylradikal mit Jov/oil::- Ό in :;u · PZohlenstoffatoaen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder i.ü-T.lkylrninoradikal mit jev/eils bis zu ^2 Kohlenstoffefcomnn n'ehon, o'o? worin R^ und R^J gemeinsam und/oder R^llC und R -'' .^PToins.^rin! ein Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetremethylfin-, !.roponylen-, But-2-enylen- oder Buta-1,3-dienylen-Radikal bil-ion,

   709824/1070 original inspected

   52

   so daß sie zus?uxr,ezi nit dem benachbarten

   Benzolring ein IndT-ny!-, fjjG^S-Ietr

   5-0x0-5,6,7, δ-te trn h^ror^phthyl-, Indenyl-, 5,

   naphthyl- oder ITaphthylri'dikai "r:\lden, un~ worin .1 un J. . , weiche gleich oder ■verschieden sein körnen, ,jeweils für z'.n

   w'asserstoffatom oder ein a-iiis^kes ->dikei :.er /or—ol:

   R¹⁵R¹⁶N-CO-Q-R¹⁵R¹⁶N-CO-NH-Q-R¹⁵R^l6N-CO-Q¹-O- oder R^l6-X-NR¹⁵-Q-

   stehen; worin Ξ für ein Carbonyl- oder Sulfonylr'-dik?! steht, worin Q für eine direkte Βχηαυηκ oder ein Al>7ler.- oder Alkenylenradikal nit Jev;eiis bis su 6 Iloliiens :ο:"Σ■-:■■ tonen steht, worin ' für ein .likjlenradik?I nit bis -.u '

   "5
   Lohlenstoffator.en steht, v;orin 5: für ein ..^ssorst3."f- jO'i oder ein Alkylradikal mit bis eu 6 Kohlenstoffe "to-" en st;?--_:t und v.Orin R für ein V/asserstoffatom oder für ein .I'-snvl-, Cycloalkyl-, Hydroxysllryl- oder Alkoxyalkylr-oikel riit Joweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Alkyl-, ,^ryl-, Aralkyl- oder Ar&lkenylr?dik-3l mit jevrsils bis z\i 10 J-.ohlonstoffatomen -steht; aiii; der Jinschränkung, dai?, ve^in i-ie^ev R noch S für ein heterocyciisches £adikal steht. -;-?s Alkyler;. radikal A die Inino- und C-rbonylradikale durch ringes tonn 2 Kohlenstoff atone trennt; sowie die /5äure£dditionss.?l::3 davon.

   2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch freke.nri-.filehnet, daß R oder H , wenn es ein heterocyciisches ilndik?! ist;, für ein aono-, bi- oder tricyclisches heterocyclincl-s-a y·-¹ L-kai steht, in welchem mindestens ein I-iing ein "— ο :>r -'-ixG-.liger gesättigter oder ungesättigter Heteroring icf-, ier rin, zwei oder drei aus otickstof f-, Sauerstoff- r.n-1 .^chv-o "cl^ dornen ausgewählte Heteroatome enthält, und worin dor nwoito und/oder dritte Hing, sofern ?nv;esend, ein oben definierter Heteroring oder ein Benzölring sein kann, wobei d»s be¹ero-

   ,709824/1070 BAD ORIGINAL

   cyclische Radikal ggf. ein oder mehrere Substituenten e:ithalten kann, die ausgewählt sind aus Halogenatomen, Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino-, Carbamoyl- und .'..ik^noylrT^ik-len rit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatoncn, ryl- und Aryl oxyr-"'':ikalen sit jeweils bis zu "D Kohlenstoffatomen, -':.iinor?oikalen und Alkyiamino-, Eialkylamino- und heterocyclischen Anino?"-?dikalen nit jeweils bis .t.u c L'ohienstoffs tomen, und wobei da.s heterocyclische Zadikal einen geeigneten G-r-'d von Sättigung aufweist und ggf. ein oder zvei Cxcsr.'rstituenten tragen kann; sowie die >Säures.dditionss?l-:e davon.

   Alkanolaninderiv?.te nach Anspruch 2, de-durch gek^rmncic^TXCt, da3 R oder Ii' für das lyrrolyl-, Turyl-^ Ϊ" Lenyl-, Irnidrz-olyi-, Pyrazolyl-, Cx? ξ ο IyI-, Icoxasciyj.-./Jhi^!'di?.--olyl-, ~yric]yl-, Fyranyl-, I-yrasinyl-, Pyridazinyl-, -Ί yrir-idinyl-, Inriolyl-, Iscindolyl-, Ben^ofuranyl-, Bensotliienyl-, 'Jenrir.idaz-olyl-, Bensothiasolyl-, Bensothiadiazciyl-. Chinolyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Ihiochronanyl-, Bensoöioic-^nyl-, Carbazolyl- oder I-henothiazinylr&dikal steht; cerie die Jäureadditionssalze davon.

   4. Alkanolaminderivate nach Anspruch Ί, dadurch rc'r^r-nc-eichn^b, daß A für das Äthylen-, Tr im ethyl en-, Tetrmethyien-, ^TTe:-"-methylen-, Dodecamethylen-, 1-riethyläthylen-, 2-IIethyläthylen- oder 1,1-Dirnethyläthylenradikal steht: Ϊ für eine direkte Bindung oder für das !!ethylen-, ilthylen-, ".fr:ylono:iy-, SriiTi ethyl en oxy-, ^-!"ethyläthylidenoxy- oder "--Tothylpropylideno:-:yradikal steht; R für ein heterocyclicches ^adiV:?! steht, bei dem es sich um des 2-Iyrrolyl-, 2-Jr-ryl-, "-1¹¹Ienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 5-^^Tethyl-3-pyp-?r.olyl-, 2-Phenyl-5-ff-ethyl-3-pyrazolyl-, 2-Oxez-olyl-, 3-IsOXOSoIyI-, 2-Thiazolyl-, 2-p-Chlorophenyl-4-thiazolyl-, 4-IIorp]!olino-1 ,S^-tliiadiazol-J-yl-, 4-Pyridyl-, 2-Iiethyl-4-oxo--'U[-pyrrn-3-yl-, 3-Hethyl-2-pyrazinyl-, 3~rhenyl-2-pyrazinyl-, ?-pyridazinyl-, 2-p-Chloroplienyl-6-inethoxypyrimidin-4-yl~, Ρ.-λη-dolyl-, 3-Indolyl-, 4-Indolyl-, 2-IIethylindol-^-yl-, 2,3~^:>i~ hydro-2-oxo-4-indolyl-, 3-Cxo-2-phenyli3oindolin-i-yl·-, 4-?ο^r-ο CbI furon3^rl-, r,3~^ihydro-4-benzo [>] für.'-nyl-, P,3-iu-■^othyl-4-benzo [b] f urcnyl-, 2-Acetyl -7~bonzo !IjJ Γ·>· r-nyl~,

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   BAD ORIGMAL

   4-3enzo[b] thienyl-, 2-BenzimidazoIyI-, 5-Benzothiazolyl-, 5-(Benzofc]-Li,2,5'[-t3iiadiazolyl)-, 2-Chinolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-5-chinolinyl-, 1,4—Oiliydro-S-methoxy-A— oxo-2-chinolinyl-, 1,2,3,4— TetraIiydro-2-oxo-5-cliinolinyl-, 4-Oxo chroBian-8-yl-, 4~Hetnyl-2-oxo-2H-chronen-8-yl-, Thiochroman-8-yl-, 1,4-Benzodioxan-5-yl-, 1-Carbazolyl- oder 1-Hie nothiazinylradikal handelt, oder R für ein Arylrsdikal der Pormel:

   steht, R für ein heterocyclisches Radikal, wie es oben für R definiert wurde, steht, oder R für ein Arylradikal der Pormel:

   ,14

   ,12

   oder für das Wasserstoff atom .oder das Methyl-, Äthyl-, n-I^!ropyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal steht; R , R-', R und R -% welche gleich oder -verschieden sein können, jeweils für das Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder das Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Fropyl-, Hydroxymethyl-, 1 -I-3ydroxyäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Athinyl-, liethoxy-, Isopropoxy-, rlethylthio-, Cyclo-

   pentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Formyl-, Acetyl-,

   2 Fhenyl-, Fhenoxy- oder Dimethylaminoradikal stehen oder R und R^ gemeinsam und/oder R und R ^ gemeinsam mit dem benachbarten Benzolring das Indanyl-, 5j6,7»S-Tetrahydronaphthyl-, 5-0xo-5»6,7,-8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5»8-ßi-

   709824/1.0 70

   Zi 14 hydronaphthyl- oder ITaph-thylradikal bilden; R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Jeweils für das Wasserstoffatom oder für ein amidisches Radikal der lOrmel:

   R¹⁵R¹⁶N-CO-Q-

   R¹⁵R¹⁶N-CO-NH-Q-

   R¹⁵R^l6N-CO-Q¹-O-

   R¹⁶-X-NR¹⁵-Q-

   oder

   stehen, worin X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht, Q für eine direkte Bindung oder für das !'!ethylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden-, 1-Ketbyläthylen- oder

   Vinylradikal steht, Q für das Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Äthyliden- oder 1-Iiethyläthylenradiksl steht, S ^y für das Wasserstoffatom oder für das Kethylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder das Allyl-, Cyclopropyl-, Gyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methyläthyl-, 2-Hydroxy-1,1-dime thyläthyl-, ß-Kethoxyäthyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-ITonyl-, f-henyl-, p-Tolyl-, p-Chlorophenyl-, Benzyl- oder Styrylradikal steht, mit der Einschränkung, daß, wenn weder R noch Ii für ein heterocyclische Radikal steht, das Alkylenradikal A. die Imino- und Carbonylradikale durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt; sowie die Säureadditionssalze davon.

   Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für das Äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht; R für ein Pheny!radikal steht, R sich in der 2-Stellung des Phenylkerns befindet und für ein Wasserstoffatom oder Chloro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R³ und R*¹ beide für Wasserstoff stehen oder R für das unsubstituierte Naphthylradikal steht oder R für ein bicyclisches heterocycllsehes Radikal steht, bei wel-

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   ehern es sich um einen Benzolring handelt, an welchen «in 5- oder 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Heteroring ankondenisert ist, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind, wobei an den Benzolring in einer Stellung in Nachbarschaft zu einem Kondensationspunkt des Heterorings der Rest des Alkanolaminmoleküls gebunden ist; worin R für ein Wasserstoffatom oder für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das unsubstituierte Phenylradikal oder für ein monocyclisches 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Radikal, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält, steht; und worin Y für eine direkte Bindung oder für ein Alkylenradikal mit bis zu drei Kohlenstoffatomen oder ein Alkylenoxyradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

   6. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für das Äthylenradikal steht, R für ein Phenylenradikal

   2
   steht, R sich in der 2-Stellung des Phenylkerns befindet und für ein Wasserstoffatom oder ein Chloro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und B? und R beide für Wasserstoff stehen; oder R für das unsubstituierte 1-Naphthylradikal steht, R für das 2-Furylradikal steht und Y für das Methylenradika! steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

   Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für das Äthylenradikal steht, R für ein Phenylradikal

   ρ
   steht, R sich in der 2-Stellung des Phenylkerns befindet und für ein Wasserstoffatom oder ein Chloro- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R^ und R beide für Wasserstoff stehen, oder R für das Benzo [b] fur-^i-yl-, Benzo[Vj thien-'J-yl-, 2,3-Dihydrobenzojjojfur-ij-yl- oder l,4-3enzodioxan-5-yl-Radikal steht und entweder R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal mit bis zu k Kohlenstoffatomen und Y für eine direkte

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   Λ-

   Bindung steht oder R für das unsubstituierte Phenyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder für ein Pyridylradikal und Y für das Methylenradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

   8. Die Verbindung l-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(N-2-furfuryl-carbamoyl)-äthylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon.

   9. die Verbindung l-(l,4-3enzodioxan-5-yloxy)-3-ß-(N-isopropylcarbamoyl)-äthylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon.

   10. Die Verbindungen 1-Phenoxy-, l-(2-Chlorophenoxy)-, 1-(2-ToIyI-oxy)- und l-(2-Methoxyphenoxy)-3-ß-(N-2-furfurylcarbamoyl)-äthylamino-2-propanol sowie die Säureadditionssalze davon.

   11. Die Verbindungen l-(l,4-Benzodixan-5-yloxy)-3-ß-(H-isopropylcarbamoyl)- und 3-ß-(N-3enzylcarbamoyl)-äthylamino-2-propanol; sowie die Verbindungen l-Benzo[Vjfur-4-yloxy- und l.-Benzo[_b]-thien-4-yloxy-3-ß-(N-benzylcarbamoyl)-äthyiamino-2-propanol; sowie die Säureadditionssalze davon.

   12. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulphat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat, oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder um ein von einem sulfonierten Polystyrolharz abgeleitetes Salz handelt.

   13. Verfahren zur Herstellung der Alkanοlaminderivate sowie der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man durch an sich bekannte Verfahren aufeinanderfolgend die fünf folgenden Radikale miteinander verknüpft:

   (I) Ein Aryloxyradikal der Formel .

   70982A/107Ö

   worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebene Bedeutung besitzt;

   (II) ein sauerstoffhaltiges Radikal mit 3 Kohlenstoffatomen der Formel 5

   "•CHL· · CH. CH-"* worin R^ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;

   (III) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;

   (IV) ein Radikal der Formel

   -A-CO-

   worin A die in einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7 angegebene Bedeutung besitzt; und

   (V) ein Radikal der Formel

   -NR'-Y-R¹

   worin R und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebene

   Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht;

   worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R für eine Schutzgruppe stehen, diese Schutzgruppen entfernt v/erden; worauf ein racemisches Alkanolaminderivat ggf. in die optisch aktiven Enantiomorphen getrennt wird; und worauf ein Alkanolaminderivat in der freien 3asenform ggf. durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird. _A

   Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   / \ oder R.OCH«.CHOH.CH₀Cl R.OCH₂.CH - CH₂ 2 2

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   worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem AmIn der Formel R⁰NH-A-CO-NH-Y-R¹, worin A, R und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R° für Wasserstoff oder für das Benzylradikal steht, umsetzt, worauf man, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt, und worauf man ein racemisches Alkanolaminderivat ggf. trennt oder eine freie Base ggf. in ein Säureadditionssalz überführt.

   15· Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   . R.OCH₂.CHOH.CH₂NHR⁶

   worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebene Bedeutung besitzt und worin R für Wasserstoff oder für das Benzylradikal steht, mit einer Verbindung der Formel

   Z^1--A-CONH-Y-R¹

   worin A, R und Y die in einem der Ansprüche .1 bis 7 angegebenenBedeutungen besitzen und Z für ein Halogenatom steht, umsetzt, worauf man, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt und worauf man ggf. ein Alkanolaminderivat trennt oder ggf. eine freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet·, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 12 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

   17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer Tablette, Kapsel, wäßrigen oder öligen Lösung oder Suspension, Emulsion, injizierbaren wäßrigen oder

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   öligen Lösung oder Suspension oder die Form eines dispergierbaren Pulvers, Sprays oder Aerosolpräparats aufweist.

   l8. Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17» dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere Mittel enthält, die ausgewählt sind aus Sedativa, Vasodilatoren, Diuretica, hypotensiven Mitteln, Kardialmembranstabilisierungsmitteln, Mitteln, die zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit oder anderer Tremors verwendet werden, kardiotonischen Mitteln, «L-adrenergetischen Blockierungsmitteln und sympathomimetischen ßronchodilatoren.

   PATENTANWiLTr DIf.-ING. H. FINCKE, D'PI.-i; G H B Ct ff ff

   fVMQ S. STAEGER. OR. rtr. nat. R. KNUSSt

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