DE2362568A1 - Alkanolaminderivate - Google Patents

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DR.-ING. H. FINCKE Dl PL.-I NG. H. BOHR DIPL.- ING. S. STAEGER

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Bitte in der Antwort angoben MOIIorstraSo 31

17. -Oezeniber 1973

Case PH. 25687/264-54-

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London, Großbritannien

"Alkanolaminderivate"

Priorität: I5.12.72 ) _{Großbritannien}

Die Erfindung bezieht sich auf neue Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen.

Gemäß der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der

Formel

OCH₂.CHOH.CH₂NH-A-NH-X-Y-R'

409825/1184

vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit· 2 bis 12

1
Kohlenstoffatomen steht, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für ein Arylradikal der Formel

2 3 12 13

steht, worin R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogen— atom, 'ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-,· Cycloalkoxy—, Alkenyloxy—, Alkinyloxy—'oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl—, Aryloxy- oder Aralkoxyradikal mit jeweils bis zu 12 Kohlen-

2 3 stoffatomen steht, oder worin R und R^ gemeinsam und/oder

12 13

R und R ^ gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen-, Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta— 1,3-dienylenradikal bilden, so daß sie zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein Indanyl—, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-, 5-0xo-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5,8-Dihydronaphthyl- oder Naphthylradikal bilden, worin R für ein Wasserstoffatom oder für ein Hydroxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Aralkoxyradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Aminoradikal oder ein Dialkylaminoradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, worin X für ein Carbonylradikal (-C0-) oder ein SuIfonylradikal (-SOo-) steht, und worin Y für eine direkte Bindung

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oder für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal
mit. jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Imino—
radikal (-NH-) oder für ein Alkylimino-, Iminoalkylen—,
Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit· je- ^{: :} weils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für
ein Wasserstoffatom steht) für ein Sauerstoffatom steht.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin die Säureadditionssalze davon vorgeschlagen. j

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Alkanolamin- i derivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich
dasjenige Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolamin- | seitenkette, und daß sie deshalb in racemischen und optisch ■ j aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, I daß die Erfindung sowohl die racemische Form der Alkanolamin— j derivate als auch alle optisch aktiven Formen umfaßt, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen. Es ist_v j allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in optisch aktive Formen .getrennt werden kann und wie die ß-adrenergeti-" ' sehe Blockierungsaktivität dieser Formen'bestimmt werden kann. . ■ Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß die ß-adrenergetische
Blockierungsaktivität üblicherweise in der optisch aktiven
Form dominiert, welche die absolute "S"-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe aufweist.

Ein geeigneter Wert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen—, Dodecamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen—
oder "1,1—Dimethyläthylenradikal. A ist vorzugsweise das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal.

1
Ein geeigneter Wert für R ,wenn eß für ein Alkyl-—, Halogeno—

alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,

409825/1184

Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , R , R oder R , wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.

2 3 12 13 Ein geeigneter Wert für R , R , R odo? R ^, wenn es für ein Alkyl—, Cycloalkyl-, Alkenyl—, Alkinyl—, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Alkanoylradikal steht, ist beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Äthinyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, iOrmyl- oder Acetylradikal.

2 -5 12 1^ Ein geeigneter Wert für R , R , R oder R , wenn es für ein Aryl- oder Aryloxyradikal steht, ist beispielsweise das Phenyl— oder Phenoxyradikal.

2 3 4 12 Λ⁷» Ein geeigneter Wert für R , R , R , R oder R , wenn es für ein Aralkoxyradikal steht, ist beispielsweise das Benzyloxyradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Dialkylamino— radikal steht, ist beispielsweise das Dimethylaminoradikal.

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylen—, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal steht, ist beispielsweise das Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy—, Trimethylenoxy—, 1—Methyläthylidenoxy- oder 1—Methyl— propylidenoxyradikal.

Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylimino-, Iminoalkylen—, Iminoalkylenoxy— oder Iminoalkylencarbonyl—

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oxyradikal steht, ist beispielsweise das Methylimino—, Iminomethylen-, Iminomethylenoxy— oder Iminomethylencarbonyl— oxyradikal.

Ein geeignetes Säureadditionssalz eines Alkanolaminderivats gemäß der Erfindung ist beispielsweise ein Salz, das sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, wie z.B. ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B. ein sulfoniertes Polystyrolharz.

Bevorzugte Alkanolaminderivate der Erfindung sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht. und worin entweder

(a) R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkyl-, Alkenyl-., oder Cycloalkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Trifluoromethylradikal oder für ein Monohydroxyphenyl- oder Dihydroxyphenylradikal steht, Y für die direkte Bindung oder für ein Iminoradikal, steht, X für das Carbony!radikal

steht, R für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Cyano-, Nitro-, Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstituenten steht, der sich in o-Stellung zum Benzolring befindet, und R^ und R beide für Wasserstoffatome stehen; oder

(b) R*¹ für das Phenylradikal steht, r'¹² für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Nitro-, Methyl- oder Methoxy-

1*5 14-substituenten steht, R ^ und R beide für Wasserstoffatome stehen, Y für das Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy- oder Imino-

409825/1184

— b —

radikal steht, X für das Carbonylradikal steht, R für das Wässerstoffatom oder für einen Chloro-, Cyano-, Nitro-, Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstituenten steht, · der sich in o- oder m-Stellung zum Benzolring befindet, und

3 4
Ir und R beide für Wasserstoffatome stehen; oder

(c) R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal

mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Methylenoxy-

2 -5

radikal steht, X für das Carbonylradikal steht und R ,.R und R die im Absatz (a) oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder

(d) R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen

"12 oder für das Phenylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Amino-, Nitro- oder Methylsubstituen-

15 14
ten steht, R ^ und R beide für Wasserstoffatome stehen, Υ für-die direkte Bindung steht, X für das Sulfonylradikal

2 ^5 4
steht und R , R und R die oben in Absatz (a) angegebenen Bedeutungen besitzen; oder

(e) R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils

bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Phenylradikal steht,

R für das Wasserstoffatom oder für einen Methyl-, Methoxy-

16 Ί4

oder Phenylsubstituenten steht, R^ und R beide für Wasserstoffatome stehen, Y für die direkte Bindung oder für das Methylen— oder Iminoradikal steht, X für das Carbonyl— oder

2
Sulfonylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für das Hydroxyradikal steht, R für das Wasserstoffatom steht und R für das Hydroxyradikal steht; oder

(f) R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Sauerstoffatom oder für das Methylenoxy—, Methylimino-, Iminomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyl— oxyradikal steht, X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht und R , R und R die oben in Absatz (e) angegebenen Bedeutungen besitzen. Weitere bevorzugte Alkanolaminderi— vate gemäß der Erfindung sind die Säureadditionssalze der

409825/118 4

oben genannten Verbindungen.

Spezielle Alkanolaminderivate der Erfindung sind diejenigen, die in den weiter unten stehenden Beispielen beschrieben sind.. Aufgrund ihrer hohen kardioselektiven ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität (wie weiter unten definiert) werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:

1-Phenoxy-3-ß-benzamidoäthylarnino-2-propanol; 1-Phenoxy-3~ß-benzolsulfonamidoäthylamino-2-propanol; 1-Phenoxy—3-ß-phenylacetamidoäthylamino-2-propanol; 1-Phenoxy-3--ß~phenoxyacetamidoäthylamino-2-propanol; 1—Phenoxy-3-ß-(3-phenylureido)äthylamino-2-propanol; 1 -Phenoxy—3-( OL, -me thy 1-ß-pheny lace tamidoäthyl) amino-2—propanol; 1—Phenoxy—3-ß~pivalamidoäthylamino-2—propanol; 1-Pheiioxy-3-(ß-isobutyramido-oc-methyläthyl)amino-2-propanol; 1 —(2—Nitrophenoxy)™3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol;

1—Phenoxy—3-ß-propionamidoäthylamino-2-propanol; *

1-Phenoxy—3-ß-hydroxyacetamidoäthylamino-2-propanol· 1—Phenoxy—3-ß-(2-nitrobenzolsulfonamidoäthyl)amino-2—propanol; 1 -(2-Cyanophenoxy) -3-ß-propionamidoäthyl.amino-2-propanol; 1-Phenoxy—3-ß-isopropylsulfonamidoäthylamino-2-propanol; 1-Phenoxy—3-ß-(2-chlorophenylacetamidoäthyl)amino-2-propanol; 1-(2-Cyanophenoxy)-3-ß-(3~pkenylureidoäthyl)amino-2-propanol; 1—Phenoxy—3—ß-butyramidoäthylamino-2—propanol; 1-Phenoxy-3-ß~(3-n-butylureidoäthyl)amino-2-propanol; 1-Phenoxy-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol; 1—Phenoxy—3-ß-(4—methoxyphenylacetamidoäthyl)amino-2—propanol; 1-Phenoxy—3-ß-acetamidoäthylamino-2-propanol; 1-Phenoxy—3-ß~(n-propylsulfonamidoäthyl)amino-2-propanol; 1-(2-Methoxyphenoxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol; •1-Phenoxy-3-(c6 , oc-dimethy 1-ß-isobutyramidoäthyl) amino-2-propanol; und

1—Phenoxy-3-(oi-, oc.-dimethyl-ß-phenylacetamidoäthyl)amino—2—

propanol; ■

und 'die Säureadditionssalze davon.

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"- O —

Aufgrund ihrer hohen kardialen Stimulierungsaktivität (wie weiter unten definiert) werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:

1-(4-Hydroxyphenoxy)r3-ß-(3-phenylureido)äthylamino'-2-propanol; 1-(3₁4-Dihydroxyphenoxy)-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol; 1-( 3,4-Dihydroxyphenoxy)-3-ß-(phenylureido)äthylamino-2-propanol; 1-(3-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(3-Pkenylureido)äthylamino-2-propanol; 1—( 3-Hydroxyphenoxy ) — 3—ß—benzolsulf onamido äthylamino—2—propanol;

1-(4~Hydroxyphenoxy)-3-ß-(3»3~diraethylsulfamido)äthylamino'-2-propanol;

1~(4—Hydroxyphenoxy)-3-ß-(3-niethoxymethylureido)äthylamino-2-propanol; und

Ί _ ( 4-Hy dr oxyphenoxy ) — 3—ß- ( 3-n-buty loxycarb onylure ido ) äthyl am ino 2-propanol;

sowie die Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch alle chemischen Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignen.

So wird also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man nacheinander durch chemische Synthese die folgenden fünf Radikale miteinander verknüpft:

(I) ein Aryloxyradikal der Formel

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2 5 4-worin R , R^- und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; (II) ein sauerstoffhaltiges Radikal mit drei Kohlenstoffatomen der Formel

OR⁵

-GH₂.QH.CH₂-

worin R^ für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht«

(III) ein Iminoradikal der Formel -NR -, worin R für das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;

(IV) ein Radikal der Formel -

-A-NR⁷-

worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und worin R^r für das Wasserstoffatom oder für eine Schutzgruppe steht; und

(V) ein Radikal der Formel

-X-Y-R¹

1
worin R _t X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R und R' für eine Schutzgruppe stehen, diese Schutzgruppen entfernt werden.

Die verschiedenen Stufen des Zusammenbaus können in jeder beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden. So kann beispielsweise

(a) ein Phenol der Formel

4098 25/1184

worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zuerst mit einem sauerstoffhaltigen Derivat mit drei Kohlenstoffen umgesetzt werden, beispielsweise mit einer Verbindung der Formel

CH₂ - CH. CH₂ Z'

oder Z¹ CPI₂. CH. CH₂ Z²

5 1

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, worin- Z für

ρ ein ersetzbares Radikal steht und worin Z für das Hydroxy—

radikal.oder für ein ersetzbares Radikal steht. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, wird die erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umgesetzt, das das primäre

2 1

Hydroxyradikal Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetz"fc. Las erhaltene Produkt, bei dem es sich um eine Verbindung der folgenden Formel

OCH₂Z-

409825/1184

a» Λ *1 mm

2-5 4·
handelt, worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen

■χ
besitzen und worin Z^ für die Gruppe

O ■ OR⁵ ' '

-CH - CH₂ oder 'die Gruppe -CH.CH₂Z

5 1

steht, worin R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder wobei es sich, wenn R^ für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln kann, worin Z die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wird dann mit einem Amin der Formel

HNR⁶-A-NR⁷-X~Y-R¹

16 7
worin A, R , R , R', X und Y die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt. ·'

(b) Ein sauerstoffhaltiges Derivat mit drei Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Verbindung der Formel

O OR⁵

\ 2 1 I 2 ·

₂ - CH.CH₂Z oder. Z CHg.CH.CH^

5 Λ 2
worin R , Z und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

wird mit einem Amin der Formel

ENR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

16 7
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umge-

p
setzt. Wenn Z für das Hydroxyradikal steht, dann wird die

erhaltene Zwischenverbindung weiter mit einem Reagens umge—

2 setzt, welches das primäre Hydroxyradikal Z durch ein'er-

409825/1 184

setzbares Radikal Z ersetzt. Das erhaltene Produkt, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel

16 7 ⁷J

handelt, worin A, R , R , R , X, Y und ¹L^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wobei es sich, wenn R^ für Wasserstoff steht, um ein Gemisch von solchen Verbindungen handeln.

■χ
kann, worin Z die beiden oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

wird dann mit einem Phenol der Formel

OH

2 "5 M-v/orin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

umgesetzt.

Alternativ kann die Verbindung der Formel

OR⁵
Z¹CH₂.CH.CH₂-NR⁶-A-NR⁷-X-Y-R¹

durch Erhitzen in das Azetidinolderivat der Formel . R⁵OCH - CH₂

CH₂ -:

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überführt werden. Wenn R für Wasserstoff steht, dann wird das Azetidinolsalz in die freie Basenform, umgesetzt und dann mit einem Phenol der oben angegebenen Formel umgesetzt. Wenn R für eine Schutzgruppe steht, dann wird das Azetidiniumsalz direkt mit dem genannten Phenol umgesetzt. Das Azetidinolderivat kann alternativ durch Reaktion einer Verbindung der Formel ' .

. ' OR⁵

1 ' 1

Z CHp.CH.GHpZ

5 1
worin R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

16 7
worin A, R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.

1 2

Sin geeigneter Wert für Z .oder für Z , wenn es für ein ersetzbares Radikal steht, ist beispielsweise ein Halogenatom, wie ZeB. das Chlor- oder Bromatom, oder ein Sulfonyloxyradi— kai, wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise das Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal.

Ein geeignetes Reagens, welches das primäre Hydroxyradikal

2 1 ■

Z durch ein ersetzbares Radikal Z ersetzen kann, ist beispielsweise ein Halogenierungsmittel, wie z.B. ein Thionylhalogenid, beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder ein SuIfonylierungsmittel, beispielsweise ein Alkansulfonylhalogenid oder ein Arensulfonylhalogenid, wie z.B. Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Toluol—p— sulfonylchiοrid.

409825/1184-

Die Reaktion, bei der ein Phenol, eine Rolle spielt;, kann in Gegenwart eines säurebindenden Kittels, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise- Natriumhydroxid, oder einer ' organischen Base, beispielsweise Piperidin, ausgeführt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallderivat des Phenolreaktionsteilnehmers, wie z.B. das Natrium- oder .Kaliurnderivat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, aμsgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von ■■ Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt v/erden, beispielsweise durch Erhitzen zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

Die Reaktion, bei der ein Amin der Formel

eine Rolle spielt, kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch.Erhitzen auf eine Temperatur-von 90 bis 110 C. Sie kann bei atmosphärischem Druck oder bei erh.oh.tem Druck ausgeführt v/erden, beispielsweise durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter. Sie kann außerdem in einem inerten Verdünnungsmittel' oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder n-Propanol, oder in einem Überschuß des Amins, welches als Verdünnungsmittel oder lösungsmittel wirkt, ausgeführt werden»

(c) Die oben unter (a) oder (b) beschriebene Reaktionsfolge kann ausgeführt; werden, außer daß ein Amin der Formel R KHp an Stelle eines Amins der Formel

SAD ORIGINAL 409825/1184

- r-3 -

6 verwendet, wird, wobei darauf hinzuweisen ist, daß, wenn R f-ür·-Wasserstoff steht, das Amin. Ammoniak ist. Das Radikal

7 1 ■

·. ■ -A-NP/-X-Y-R . ■ . ·

kann dann in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, beispielsweise entweder durch Reaktion des Endprodukts der unter (a) oder (b) beschriebenen Reak'üionsreihe mit einer Verbindung der Formel. ,

λ 7 1
Z -A-KR'-X-Y-R

worin A, R , R , X, Y und Z- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder wenn R für Wasserstoff steht, durch Umsetzung unter reduzierenden Bedingungen des Endprodukts der unter (a) oder (b) beschriebenen Reaktioncreihe mit einer Carbonylverbindung der Formel - ·

1 ? - 7 1

A -CO-A^-NR'-X-Y-R¹ .

17
worin R , H , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

und worin A für Wasserstoff oder ein· Alkylradikal steht und

ρ .

A für ein Alkylenradikal steht, so daß das Radikal

,1
-GK-A- " ■ ■ ■ . ■

die gleiche Bedeutung besitzt, wie es oben für A angegeben wurde. - ■■■ . ,

Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel

1 7 1

Z -A-KR'-X-Y-R¹ ".-

■.■■·■-■- · ' ; BAD OHiQWAL

verwendet wird, kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, v/ie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. beim Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, ausgeführt werden..

Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der die Carbonylverbindung eine Rolle spielt, sind- diejenigen, die durch die Anwesenheit" von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie z.B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. in einem oder mehreren der Lösungsmittel Wasser, Äthanol und Überschuß der als Ausgangsmaterial verv/endeten Carbonylverbindung, geliefert werden. Weitere geeignete reduzierende Bedingungen für diese Reaktion werden durch die Anwesenheit eines Älkalimetallborohydrids, v/ie z.B. Natriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrxd_$ in einem inerten Verdünnungsmittel öder Lösungsmittel, wie z.B. in einem oder mehreren der Lösungsmittel Wasser, Äthanol, Methanol und überschüssige als Ausgangsmaterial verwendete Carbonylverbindung, geliefert. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn das Ausgangsmaterial R für ein Alkenylradikal steht oder wenn ein oder mehrere

2 ⁷J 4- 12 Ί -5
der Symbole R , R , R , R *■ und R ^ für ein Halogenatom oder für ein Nitro-, Cyano-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenyl-' oxy-, Alkinyloxy- oder Aralkoxyradikal steht, Wasserstoff .und ein Hydrierungskatalysator vorzugsweise nicht zur Erzeugung der reduzierenden Bedingungen verwendet werden, um zu verhin dern, daß das Radikal R , R , R , R , R katalytisch« Hydrierung beeinflußt wird.

(d) Die unter (a) oder (b) beschriebene Reaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß ein Amin der Formel

HNR⁶-A-NHR⁷
Λ09825/1184

G 1
worin R , R' und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

an Stelle meines Amins der Formel ""■■-..

verwendet wird, oder die unter (c) oben beschriebene Reaktionsreihe kann ausgeführt werden, außer daß das Radikal -A-NHR an Stelle des Radikals -A-NR -X-Y-R¹ eingeführt wird. Die

Amidbindung·-NR -X- kann dann in einer gesonderten Stufe durch Umsetzung des erhaltenen Produkts, wobei es sich um eine Verbindung der Formel " .

OR"' ■ OCH₀.CH.CH_ONR⁶-A-NHR⁷

2 ⁷S 4· " S 6 7

handelt, worin R , R^, R , R , R _t W und A die oben, angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

■ 1 " 1 Z-X-Y-R¹

worin R , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder, wenn X für das Carbonylradikal steht und Y für das Iminoradikal steht, mit einem Isocyanat der Formel

OCN-R

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet werden.

0 9 8 2 5/1184

- 16 -

(e) Eine Verbindung, in der ein oder mehrere der Symbole R ,

6 7
R. und R für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die unter

(a) oder (b) oder (c) oder (d) oben beschriebene Reaktionsreihe hergestellt werden. Alternativ kann eine geeignete Schutzgruppe durch übliche Maßnahmen in eine Zwischenverbindung bei irgendeiner Stufe vor der Endstufe eingeführt werden.

Ein geeigneter V/ert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolisierbares Radikal, wie z.3. ein oc-Arylalkyl-, 06-Arylalkoxycarbonyl- oder 'X-Arylalkoxynethy!radikal, wie z.B. das Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, wie z.3. ein Alkanoylradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Acetyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylradikal, oder ein Aroylradikal mit bis zu ΊΟ Kohlenstoffatomen, wie z.B. das Benzoylradikal, oder ein oc-Alkoxyalkylradikal (das ist ein Radikal, welches ri.i"c dem drei Kohlenstoffatome aufweisenden sauerstoffhaltigen Radikal ein Acetalradikal bildet), wie z.B. das Tetrahydropyranylradikal, oder ein tertiäres Alkylradikal, wie 2.3. das t-Eutylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolisierbares oder tertiäres Alkylradiical, wie es für 2 oben definiert wurde, oder ein verhältnisrcäSig leicht hydrolisierbares Acylradikal, wie z.B. das 2,2,2-Trichloröäthoxycarbün3^rl- oder r~3utoxycarbonylradikal. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn S° für ein Acylradikal steht, dieses Radikal unter Bedingungen

■-.■■■ π entfernbar sein muß, welche nicht die Anidbindung -UR^Λ-X

zerstören.

Alternativ können R^ und R° miteinander verbunden werden, so daß eine Schutzgruppe dazu dient,"sowohl das Sauerstoff— als auch das Stickstoffatom zu schützen. Eine solche Schutzgruppe

409825/1184

kas.il beispielsweise ein Radikal, der Formel ^GHR - sein, worin R° für das V/asserstoffatom .o.d&r für ein Alley !radikal, mit bis zu 4- Kohlenstoff at omen oder für ein Arylradikal mit big zu 10 Kohlenstoffatomen steht, derart, daß es zusammen mit' den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und zv/ei Koh^- lenstoffatomen des drei Kohlensuoffatome aufweisenden Radi<kals einen· Oxazolidinkern bildet.

7
Sin geeigneter Wert für R , wenn es fur eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise eine hydrogenolisierbare oder eine tertiäre Alkylgruppe, wie sie oben für R^ oder R definiert wurde.

5 6" 7 Die hydrogenolisierbaren Schutzgruppen R , R oder R können· beispielsweise durch katalytische Hydrierung entfernt werden, und zv/ar beispielsweise dadurch, daß man eine Hydrierung in Gegenwart eines Palladiuru^auf-Holzkohle-Katalysators in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie 3.E, Äthanol oder waßrip:es Äthanol, durchführt. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Salz-, säure oder Oxalsäure.

5 6 - ■ -"

Die Acylschutzgruppe R oder R kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer-Base, wie ζ „Ή., eines Alkalimetallhydroxids, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser-^ Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werde.n, Es Wird darauf hingewiesen, daß die verwendeten hydrolytischen Bedingungen ausreichend mild sein müssen, daß

7 ■ eine Hydrolyse der Amidgruppierung -NR--X vermieden wird.

Die et «Alkoxyalkyl schutz gruppe R oder die Schutzgruppe »-R CH-., die durch R und R gemeinsam gebildet wird, kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, v/ie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise v^äßrige Salzsäure, durch ge. fühi't werden, und

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die Hydrolyse kann bei einer Temperatur bis zu 100°C ausgeführt werden.

5 6 7

Die tertiäre Alky!schutzgruppe R-", R oder R' oder die Acylic 5
schutzgruppe R^ oder R , wenn sie für ein tertiäres Alkoxycarbonylradikal, wie z.B. das t-Butoxycarbony!radikal, steht, •kann durch Behandlung mit einer Säure, wie z.E. Chlorwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen, beispielsweise in ätherischer Lösung, entfernt werden.

2 3 Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R , R ,

R , R¹² und R¹^ für ein oü-Arylalkoxyradikal, wie z.B. das Benzyloxyradikal, stehen, kann durch Hydrogenolyse in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt v/erden, worin ein oder

ρ "5 If ip 13 mehrere der Symbole R , Π , R , R und R ^ für das Kydroxyradikal stehen.

Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgerrüßer. Alkanolaninderivate besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel

₂.CH - CH₂

R'
oder

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OCH₂-CHOHZGh₂CL

worin R

•5 4· · ■ " ■ - -

R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen

(beide Verbindungen können durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit Epichlorohydrin hergestellt werden), mit einem "■-Amin der Formel · . . - .

worin-A, R , X und Y die oben angegebenen,Bedeutungen besitzen und worin R für das Wasserstoffatom oder für das Benzylradikal steht, worauf, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird.. . ■

Optisch aktive Enantiomorphe der Aikanoiaininderivate der findung können durch Trennung, der entsprechenden: racemischen Alkanolaminderivate der Erfindung mittels üblicher Maßnahmen erhalten werden. ·

Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, hierauf einie fraktionierte Kristallisa-', - .- . .. . , ^:,.::.-,\- /Salz--,,.· .. .-■·- ν. :;

tion des so erhaltenen diasirere'QifiQiaei'en ^gemischs aus^ einem; > Verdünnungsmittel, oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol_# an-' ' schließt, worauf dann das optisch aktive Alkanolaminderivat durch Behandlung mit einer Base aus-dem Salz in FreiiLöit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielßweise (+)■- oder (-)-0,0-Di-p-tolupylweinsäure oder (-)-2:_t$:4,5-

0 98 2 57118

DiT-O-isopro-pyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, die nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nichtpolaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in- der freien Basen— form kann darauf durch Umsetzung mit einer Säure in üblicher V/eise in ein Säureadditionssalz überführt werden.

Wie bereits oben .festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate und die Säureadditionssalze davon eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Außerdem ist diese Aktivität kardioselektiv. Diese Aktivität kann durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten TacHykardie bei Hatten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ßadrenergetisehen Blockierungsaktivität, und durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus bei einer durch· Isoprenalin induzierten Vasodillatation bei Katzen oder der Erleichterung, die durch Isoprenalin bei einem durch Histamin induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen erzeugt wird, bestimmt werden. Verbindungen, die diese kardioselektive Wirkung besitzen, zeigen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der kardialen ß-Rezeptoren als der ß-Eezeptoren in peripheren Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. Somit kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt werden _r bei der die Verbindung die kardialen inotropen und cnronotropen Wirkungen eines Brenzcatechinamins, wie z.B. Isoprenalin, blockiert,aber nicht die durch Isoprenalin erzeugte Relaxation des glatten Tracheal—

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muslcels oder die periphere Vasodillatorwirkung von Isoprenalin. Wegen dieser-selektiven Wirkung kann eine dieser· Verbindungen mi.t Vorteil zusammen mit einem sympathomimetisehen Bronchodillator, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwege— erkrankungen verwendet v/erden, weil nämlich die kardioselek— tive Verbindung die unerwünschten Stimulierungseffekte des Bronchodillators auf das Herz -inhibieren, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodillators stören. Ein bevorzugtes Alkanolaminderivat der Erfindung ist als kardioselektives ß— adrenergetisch.es Blockierungsmittel drei— bis zehnmal wirksamer als Praetolol. Bei Losen eines"erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welche bei Ratten oder Katzen eine ß-adrenergetische Blockierung bewirken, treten keinerlei toxische Symptome auf.

Einige der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate, worin ein

2 3 4- oder mehrere der Substituenten R , R und R fur das Hydroxy-

4-radikal stehen, und insbesondere solche, worin R für ein Hydroxyrädikal in der 3- oder 4—Stellung des Benzolkerns

ρ
stellt, R für das Wasserstoff atom oder fur ein Hydroxyradi-

Il ■ -

lcal in der 3-Stellung steht, wobei R sich in der 4-Stellung

3
des Bensojkerns befindet, und R für das Wasserstoff atom steht, besitzen zusätzlich zur ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität eine beträchtliche kardiale Stimulierungsaktivität. Dies kann an Hunden bestimmt werden, die entweder bei Bewußtsein sind oder 'die mit Pentobarbiton anästhetisiert sind, wobei das Alkanolaminderivat oder.das Salz davon eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit und/oder eine Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens und eine Zunahme der Geschwindigkeit der Leitung von elektrischer Aktivität durch die Gewebe des Herzens erzeugt. Anders als Isoprenalin, ein bekanntes kardiales Stimulierungsmittel, werden die bevorzugten stimulierenden erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate · -

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— d'i- —

oder die Salze davon gut absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden. Außerdem besitzen sie eine beträchtliche Wirkungsdauer,

Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welche eine wirksame kardiale Stimulierung bei Hunden bewirken, treten keinerlei toxische Symptome auf.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können anWarmblütler, wie z.B. Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch, zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Eine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, Emulsion, injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension oder ein dispergierbares Pulver—, Spray— oder Aerosolpräparat.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat .ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die aus den folgenden ausgewählt sind: Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und die Benzodiazepinsedativa, wie z.B. Chlordiazepoxid und Diazepan; Vasodillatoren, wie z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbid-dinitrat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; . Kardialrnembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Chinidin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson¹sehen Krankheit und anderer Tremors verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; kardiotonischen Mitteln, wie z.B. Digitalis-Präparaten; oc-adrenergetischen Blockierungsmitteln,

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wie z.B. Phentolamin;und sympathominietisehen Bronchodillatoren, wie z.B.· Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.

Wenn sie zur Behandlung Von Herzkrankheit, wie z.B. Angina pectoris und Kardialarrhytlnnie, oder zur Behandlung von Hypertension oder Angstzuständen beim Menschen verwendet werden, dann werden die Alkanolaininderivate an den Menschenin einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich in 6- bis Ö-stündigen Intervallen oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht.

Wenn sie zur Behandlung eines akuten oder chronischen Herzversagens beim Menschen verwendet werden, dann werden die kardial stimulierenden Alkanolaminderivate an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 10 und 200 mg täglich in Abständen von B bis 8 Stunden oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 und 100 mg verabreicht.-

Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen TO und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder $0 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten^ Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Älkanol— aninderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 % und 1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil und insbesondere 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele; näher erläutert. ' -._..'■ ."'."" ;

Beispiel 1 .-·■"." ■ .

Ein Gemisch von 3,0 g 2,,3-Epoxy-i-phenoxypropan, 50 ml n-Propanol, 4,0 g ß-Benzamidoäthylamin—hydrochloric und einer Lösung von

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0,8 g Natriumhydroxid in 5 ml V/asser wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird dann mit 40 ml einer wäßrigen 2n-Salzsäure- gerührt. Das Gemisch v/ird filtriert, und der feste Rückstand v/ird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-ß-Benzamidoäthylamino-1-phenoxy-2-propanol-hydrochlorid mit einem Fp. von 198 bis 199⁰C erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 0,75 g 2,3-Epoxy-1—phenoxypropan, 25 ml n-Propanol, 1,18 g ß-Benzolsulfonarnidoäthylamin-hydrochlorid und einer Lösung von 0,4-2 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand v/ird mit' 25 ml wäßriger η Natriumhydroxidlösung gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 25 rcl Äther gewaschen, und die wäßrige alkalische Phase wird mit Eisessig neutralisiert. Das Gemisch wird dreimal mit Jeweils 25 nil Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte v/erden über wasserfreiem Kagnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das FiItrat wird zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 30 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-3-ß-benzolsulfonamidoethylamino—2-propanol—oxalat mit einem Pp, von 135 bis 137°C erhalten.

Beispiel 5 -

Ein Gemisch aus 1,5 β 2,3"-EpOXy-I-phenoxypropan, 50 ml n-Propanol_t 2,3Ί g ß-Phenoxyäcetamidoäthylamin-hydrochlorid und einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter

98 2 5/118/;

2367568

vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 20 ml wäßriger η KatriumhydroxidlÖsung gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit- jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magne-· siuis sulfat getrocknet und filtriert. Das li'iltrat wird zu einer. Lösung von 2,5 g Oxalsäure in 100 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und. der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy~3-ßphenoxyacetamidoäthylainino-2~piⁱopanoloxal£it mit einem Pp. von 131 bis 133⁰C erhalten.

Das als Ausgangsraaterial verwendete ß-Phenoxyacetamidoäthylamin-hydroChlorid kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 8,3 g Methyl-phenoxyacetat und 10,8 ml Äthylendiamin wird 18 Stunden lang auf 90 G erhitzt und dann abgekühlt und mit 70 ml. Wasser verrührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Eiltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthyiacetat aufgelöst, über wasserfreiem Piagnesiuirisulfat getrocknet und filtriert;, und das E'ilt-rat wird mit ätherischer¹ Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird ß-Phenoxyacet - amidoäthylamin-hydrochlorid mit einem Fp. von 159 bis 160°C erhalten.

Beispiel 4- "

Ein Gemisch aus 1,5 g 2,3-Epoxy-i^-phenoxypropan, 50 ml n— Propanol, .2,15 g ß-Phenylacetarr.idoäthylamin-hydrochlorid. und einer Lösung von 0,4- g Natriumhydroxid in 5 -ml Wasser wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 20 ml wäßriger η Natriumhydroxidlösung gerührt. Das .Gemisch wird dreimal mit Jeweils 20 ml Äthylacetat extra-

40 9 B 2 5/ 1 1 84 BAD ORIGINAL

liiert, und die vereinigten Extrakte werden über \\rasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Ä'thylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Pheno:xy-3~ß-phenylacetamidoäthylamino-2~ propanol mit einem Fp. von 124 bis 125°C erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 1,5 g 2,3~Epoxy~1-phenoxypropan, 50 ml n-Propanol und 1,79 S ß~(3-Phenylureido)äthylamin wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese V/eise wird 1-Phenoxy-3-ß-(5-phenylureido)äthylamino-2-propanol mit einem Pp. von 144 bis 145⁰G erhalten.

Beispiel 6

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird v/iederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-1-phenoxypropan (oder das entsprechende 3-Chloro-1-phenoxy-2-propanol) und das entsprechende ß-Carboxamidoäthylamin als Ausgangsmaterial verwendet werden. Auf diese V/eise werden die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen erhalten.

" 7 OCH₂.CHOH.CH₂NHCH₂

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	β2	II '-■	FP. C0G)	103-105	Kristallisa-	Äthylacetat
κ1 . ;		H	■ -	126-127	tiorLslösüngs—
	H	H	86-87 ;	mittel	Äthylacetat
Methyl	H	H .	125-126	Äthylacetat	Äthylacetat
Äthyl	H .	H	95-96	Acetonitril	Äthylacetat
n-Propyl	:H.	H	125-126	Äthylacetat	Äthanol
Isopropyl	H.	H	133-135	Äthylacetat
n-Octyl	. H '	H	138-139	Äthylacetat	Äthylacetat
Cyclopropyl	H '	H	Hydrochlorid	Äthylacetat	Äthylacetat/
Cyclopentyl			182-183	Äthylacetat	Petroläther
Cyclohexyl	H '	H '	Hydrochlorid 211-212	Acetonitril	Äthylacetat
2-Chloro-		H	131-132 .	Acetonitril	Äthylacetat
phenyl	-H				Acetonitril
4-Tolyl	' H	H	Hydrogenoxalat	Acetonitril
2-Nitro-			164-165	Äthylacetat/	Äthylacetat
phenyl	H	H	82-84	' Petroläther
2-Methoxy-				Äthanol - '
phenyl	H		109-110 ■	•
2-Dimethyl-		II	108-110
aminophenyl	2-Cyano	H	114-115
Isopropyl	2-Iiitro	H	Hydrogenoxalat
Isopropyl	H ■		167-168
Isοbutyl	H .	H	101-102
t-Butyl		H ■	'96-97-
n-Pentyl	2-Gyano	H	129-130
Äthyl		H	120-122
	2-Chlorc	H	14.2-145
Isopropyl	2-Methyl
Isopropyl	2-Meth-	4--	119-120
Isopropyl	oxy	Methyl
	2-Chloro
Isopropyl

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R1	R2	R?	Fp. (0C)	Kristallica— tionslösungs— . mittel
Isopropyl	2-Chloro	5-Chloro	152-153	Acetonitril
Isopropyl	2-Nitro	4-Methf- OXJ	122-124	Äthylacetat
Methyl	3-Cyano	H	121-122	Äthylacetat
4- Benzyl- oxyphenyl	H	fl	124-126	Acetonitril
Isopropyl	2-Benzyl- oxy	H	137-138	Acetonitril
3,4-Di- benzyloxy- phenyl	H	H	Hydrochlorid 223-224	Äthanol

Viele der als Ausgangsmaterialien verwendeten ß-Carboxamidoäthylamine sind neue Verbindungen. Sie können durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch die folgende Herstellung von ß—Cyclopentancarboxamidoäthylamin exemplifiziert werden soll:

und Ein Gemisch aus 12,8 g Methan-cyclopentancarböxylat/26,6 ml Äthylendiamin wird 18 Stunden auf 90⁰C erhitzt und dann abgekühlt und mit 100 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50- ml Toluol extrahiert, und der Extrakt v/ird unter vermindertem Druck aur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann in 200 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird zu einer lösung . von 2,4 g Oxalsäure in einem Gemisch aus 250 ml Aceton und 250 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird ß-Cyclopentancarboxamidoäthylarainhydrogenoxalat mit einem Pp. von 164-165°C erhalten.

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Lie folgenden Amine können in ähnlicher V/eise aus den entsprechenden Methyl- oder Äthylestern und Äthylendiainin hergestellt werden:

R -CONH-CH₂CH₂RH₂

R1:	SaIs	FP. .(0G)	Kristallisations- lcsungsmittel
n-Octyl	Hydrochlorid	217-221	Äthanol
Cyclopropyl	Hydrogen- oxalat	147-149	Äthanol
Cyclohexyl	Hydrogen- oxalat	154-155	Äthanol/Äthyl- acetat
2-Ghlorophenyl	Hydrochlorid	164-166	Äthanol/Äthyl acetat
2-Kethoxy- phenyl	Hydrogen- oxalat	163-164	Äthanol
2-Limethyl- aniinophenyl	Dihydro- chlorid	220-221	Äthanol
Äthyl	Hydrogen« oxalat	133-134	Äthanol
n-Propyl	Hydrogen- oxalat	120-121	Äthanol/Äthyl- acetat
Isopropyl	Hydrogen— oxalat	130-131	Äthanol
Isobutyl	Hydrogen- oxalat	100-102	Äthano1/Äthyl- acetat
t-Butyl	Hydrogen- oxalat	188-189 (ir.it Zerset zung)	Äthanol
n-Pentyl	(freie Base)	Ko.1420C/ 0,2 mn	—
4—Benziyloxy- ' phenyl	(freie Base)	118-120	Toluol
5,4—Dibenzyl- oxyphenyl	(freie Base)	128-130	Äthanol

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Beispiel 7

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-1-phenoxypropan und das entsprechende ß-Sulfonamidoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH₂.CKOH.

	R2	I1P. C0O)	Kristallisations— lösungsmittel
Methyl	H	155-156	Methanol
4--ToIyI	H	145-.14-8	Äthanol
4-Chlorophenyl	H	166-169	-Äthanol
2-Nitrophenyl	H	186-188	Acetonitril
5-Nitrophenyl	H	166-167	Methanol
Isopropyl	H	Oxalat 181-133	Äthanol
n-Propyl	H	87-88	Äthylacetat/ Petroläther
Phenyl'	2-Cyano	Hydrogen- oxalat- monohydrat 136-138 (mit Zer setzung)	Äthanol
4-—Aminophenyl -	H	Oxalat 158-160 (mit Zer setzung)	Äthanol

0 9 8 2 5 / 1 1 8 4

R1 '	R2	Fp. (°e)	Kristallisa- tionslösungs— mittel
■ 3-Amino-4—methyl- 5-nitrophenyl	H	Hemioxalat 223-225 (mit Zerset zung)	Äthylacetat

Das als Ausgangsmaterial verwendete ß-Methansulfonamido— äthylamin kann wie folgt erhalten werden:

5,7 g Methansulfonylchlorid werden tropfenweise v/ährend 10 Minuten zu einer abgekühlten Lösung von 30 g Äthylendiamin in 100 ml Wasser-zugegeben, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 4,2 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird dreimal mit je 200 ml siedendem Acetonitril extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 90 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird zu einer Lösung von.6g Oxalsäure in. 100 ml Äthylacetat- zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und der "feste Rückstand wird mit Äthylacetat ge-· waschen. Auf diese Weise werden 2-Methansulfonamidoäthyl— amin-hydrogenoxalat mit einem Fo. von I70 bis 17^-⁰C (unter Zersetzung) erhalten.

Andere neue ß-Sulfonamidoäthy!amine, die in ähnlicher V/eise hergestellt werden können und die charakterisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

4098 2 5/1184

R-SO₂NH-CH₂CIi₂NfI₂

	Salz	J. Kristallisarionc- I'p.( C) ι lösungsmittel	Äthanol Äthanol " Äthanol
Isopropyl η—Propyl J-Amino-^-methyl- 5-nitrophenyl	Flydr ο ge noxala t Hydrogenoxalat— heraihydrat Hydrochlorid	166-167 - 14-5-147 222-225 .

Beispiel 8

Das in Beispiel 4- beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-1-phenoxypropan und das entsprechende ß-Carboxarnidoäthylamin als Ausgangsniaterialien verwendet v/erden. Auf diese V/ei se v/erden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

- OCH₂.CEOH.CK₂KHCH₂CH₂NHCO-Y-R

AO 98 257 11 8 4.

sy	Y	-0-	R2	■	Kristallisa—
R^				FP-(° C)	tionslö Eungs—
	-CHo- -■ - ■	-CHoO-	■-H-.		rnittel^^
WGhIοro—		C.		119-1-20. .	..Acetonitril. .
phenyl	' -CHo-		-H		-
2-Chloro-		-CHoO-	■-- -	157-158	Äthylacetat
plienyl	-CHoCHo-.	C.	H' "		• - - ...
.Phenyl	C. C.			112-115	Äthyiacetat/ .
	-CK0O-		H		Petroläther
4—Chloro- ·	CL			163-164-	Methanol
phenyl	-CH0CH0CH0O-	-CHo-	' H	■ ■ - .
Phenyl	C. <-. CL	C.		89-91 :	Athylac e t at/
	-CHo-	H		Petroläther
Äthyl			87-88"	Äthylacetat/
	-CH0-	H-		Petroläther
τ-			> Hydrogen-	Äthanol
	-CHo-		oxalat
	CL.	H-	128-129
Methyl	-CH0-		Hydrogen-	Äthanol
			■oxalat	- - -*
	-C(CH,)oO-		155-1,57 .
			(mit Zer
		. ■ H-	setzung)
2-Nitro-	-CHoO-		150-151	; '- Äthyiacetat
phenyl		H
4—Nitro-			135-156	Äthylacetat
phenyl		H
4—Methoxy-		122-123	Äthylacetat
phenyl	2-Cyano
2-Chloro-		120-122	Acetonitril
phenyl	2-Chloro
2-Chloro-			Äthylacetat
phenyl	H
4-Chlorb-		Hydrogen.--	Äthanol
phenyl		oxalat
	H	172-174-
2-Methoxy—		Hydrogen-	Acetonitril
phenyl		oxalat
	156-158

40982-^ r

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten ß—Carboxamidoäthylamine können durch ein ähnliches Verfanren erhalten werden, wie sie im zweiten Teil von Beispiel 6 beschrieben sind. Diejenigen Amine, die charakterisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

.R -Y-CONHCiUCH₀NH₀ d d. d.

R^-Y-	SaIz	FP-(0O)	Kristallisa- tionslösungs— mittel
4-Chlorophenyl-CII2-	Hydrochlorid	194_196	Äthanol/ · Äthylacetat
2-Chlorophenyl— CH2- .	Hydrochiorid	162-165	Äthanol/ Äthylacetat
Phenyl-CH-CHp-	Hydrochlorid	134-13?	Äthanol/ Äthylacetat
4-Chlorophenyl- OCH2-	ρ—ChIorophen— oxyacetat	14.7.-148	Acetonitril
Phenyl-0GH2CH2CH2-	Hydrochlorid	137-140	Acetonitril
Kethy1-0CH2-	Hydrogenoxalat	137-158	Äthanol
4-Methpxyphenyl~ CH2-	(freie Base)	130-140	Toluol
M-- Chlorophenyl- OC(CH3)2-	Hydrochlorid	98-100	Acetonitril

Das als Ausgangsisaterial verwendete ß-Hydroxyacetamidoäthyl— amin. kann dadurch erhalten werden, daß man 2—Hydroxymethyl— imidazolin (Fp. 87-88⁰C, hergestellt aus Athylglycolat und Äthylendiamin) unter Rückfluß 15 Minuten mit V/asser erhitzt.

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2362588

Beigpjgl. 9.

D.as in. Beispiel. J '.da-s ^ntsppeehend.e 2 _?3«

wi^gL- wi ed einheit;».

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*~ ■■■'■■'	- I?'	'2-Chlqro	B1P, ..C0Q) -■■■■;	Acetonitril.. ·
it?hyl ■■■■"·■■	'"-''' H	2*.N±t?Q	-118-120 ■	Äthylacetat
Isopropyl-.. ,	■ H ; ,	: ■ 2^M§thyl · . ■		Äthylacetat
n-Butyl	.- , λ S;.	■ ■ gr-Gyano \ ;.	116^117	.Äthylacetat
Allyl	- i""'.	flcyanf	131-132	Äthylacetat. ■"■'_.'■■■
4-To.lyl .	: -H. .	147-149'
4-Methoxy^	' . H '	126-128/	Ac'etönitr'il "*"- "'
phenyl	-		Acetonitril
Phenyl " '	'157^158" '
Phenyl	159-161	tcetStS"' ■
Phenyl;'	-'; -1'60«1.61 :	:iS2S':'y"s
Phenyl -·....	. . - 1.-49-SfI^Q :
n^Butyl	145-1^7

409825/1184

Das als Auagangsrnaterial verwendete ß-(3-n-Butylureido) äthyl-raüiin kann wie folgt erhalten worden:

Eine Lösung von 22,6 ml n-Butyllsocyanat in 50 ml Chloroform wird tropfenweise während A5 Minuten zu einer Losung von 26,6 ml Äthylendiamin in- 50wl Chloroform, aaa auf zwischen -10 und O⁰G abgekühlt v/orden ist, «ugee;eben, Das Gemisch wird dann bei Labortemperatur Zi Stunden gerührt und i'llrriert. und das Filtrat wird unter verbinder tern Druck zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird in 150 ml Toluol aufgelöst, und das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylaeetat aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 12,4- g Oxalsäure in 1GQ ml Äthylaeetat augegeben. Das Äthylacetat wird dux-ch Dekantiex'en entfernt,, und der Rück» stand wird mit 50 ml Acetonitril gerieben. Das Gemisch wird filtriert, und der· feyte Rückstand'wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird ß-(3-n-Butyluroida)--äthylarain~ ; hydrogenoxalat mit einem Fp, von 138-139°C erhalten«,

Andere neue ß—Ureidoäthylamine, die in ähnlicher Weise her-? gestellt werden können und die charakterisiert worden sind, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

BAD-'OWOiN AL

09 8 2-5/1 1 8 4

R1	Äthyl	Salz -	FP. (°C)	Kr is-call is at ions- lösungsmittel
lsopropyl	HydroChlorid	122-124	Isopropanol/ Ät:hyia,oetat- ".-
Allyl .	Hydrogenoxa— lat	14 6-143	Äthanol/ Acetonitril
.4-ToIyI .	Hydroehlorid	128-130	Isopropanol
4-Hethoxy- phenyl	.Hydro chlorid.	254-236 -.	Äthylacetat . :
(freie Base)	104-106 ■ l - ... ■	Äthylacetat

j-eispiel 10 . ■ "

Das in Beispiel 5 beschriebene '/erfahren v/ir-d wiederholt, außer: daß das entsprechende .2, J-Lpox:y-1~phenpxypropaii "und das entsprechende ß-Carboxaruidoalkylarnin als -Ausgangsma-·"". tei^ialien verwendet werden. Auf diese V/eise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

) — OCFi^. CHOIl. CHoKH-A-HHCO-Y-R

BAD

40982571184

Λ	Y	A	Η2"	PP-(0C).	Kristallisa— tionslösungs- mittel1 ' '
Isopropyl	direkt	-(CHg)4-	H	Hydro {ζβη- oxalat 128-130	A c e 10 ni t ri L- ,-..,--
Methyl	direkt	-(CH2)6-	H	flydrogen- oxalat 111-113	Acetonitril
Phenyl	-CH2-	-CHCH0-	II	124-126	Äthylacetat
Phenyl	-CH2-	j -CHCH0-	2-Cyano	124-128	Äthylacetat
Isopropyl	direkt	-CHCH0- I C.	H	124-126	Äthylacetat
*		I CH,
n-Pentyl	direkt	-CHCH0- I 2	H	102-103	Äthylacetat
Isopropyl	direkt	-(CH2).-	H	94-95	Äthylacetat
n-Pentyl	direkt	-(CH2)6-	H	85-86	Äthylacetat
Phenyl	-CH2-	-CHCH2-	2-Nitro	115-117	Äthylacetat
		CH5
Phenyl	-CH2-	-CHCH2- CH5	2-Allyl- oxy	102-105	Äthylacetat

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-2-(phenylacetamido)äthylamin kann wie folgt erhalten werden:

409825/1 18.4

Ein Gemisch, aus 32,8 g Äthylphenylacetat und 44,4 g 1,2~Diaminopropänwird 18 Stunden auf 90 G erhitzt und dann in 100 ml 'Toluol"aufgelöst. Die Lösung wird unter, vermindertem "Druck zur Trockne" eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml Aceto- ' nitril und 200 ml Äther tritüriert, und das Gemisch wird filtriert.. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und dann mit einem Gemisch aus 10 ml wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung und 20· ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid- . lösung gerührt. Das Gemisch wird viermal mix jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, und dann werden die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Petroläther (Kp. 60 his 8ö°G) tritüriert, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Petroläther (Kp." 60 bis 80°C) gewaschen. Auf diese Weise wird .1:-Methyl-2-(phenylacetamido)äthylamin mit· einem Fp. von 46 "bis 48 G erkalten. ..■"-..■■' . . . ■ .

In ähnlicher Weise können erhalten, werden:

aus Äthylisobutyrat und 1,2-Diaminopropan: 1-Methyl-2-isöbutyramidoäthylamin, KP* 106°G/0,3 mm (Hydrogenoxalat Fp. " 141 bis 143°C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat); "' : " ;

aus Äthylhexanoat und 1_T2-Diaminopropan: i-Methyl-3—hexanamido— äthylamin, Kp. 136^oC/.0,15 mm; '

aus Methylisobutyrat und 1,3-Diaminopropan: γ-Isobutyramido- . propylamin, Kp. 120 bis 122°C/0,2 mm;

aus Äth.ylisobutyrat und 1,4-Diaminobutan: 4-Isobutyrami"dd- >utylamin. (Hydrochlorid Fp. 153.bis 154°G nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat); aus Äthylacetat und 1,6-Diaminohexan: 6-Acetamidohexylamin, ■ Kp. 123 bis 13O°C/O,13 mm. . "

40 9 8 25/1 184

Beispiel 11 ·

Ein Gemisch aus 0,64 g p—Benzylanino—1 -phenoxy—2-propanol , - .-1,44 g 3-(2-Methyl~2-p~chlorophenoxybutyramido)äthylchlorid und 0,42 g Natriumbicarbonat wird 18 Stunden auf 120°C erhitzt und dann abgekühlt und mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser gerührt. Die Äthylacetatphase wird ab^etrc-nnt, über wasserfreien Magnesium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese '/eise v/ird als öl, das ohne weitere Reinigung verwendet "wird, 1-Phenoxy-?- IN—benzyl—Ν—ß—(2—methyl—2—ρ—chlorophenoxybutyramido)ätliyl \ amino-2—propanol erhalten.

Ein Gemisch aus 1,9 g der obigen Verbindung, 40 rr.l Äthanol, 1 ml 11 η wäßriger Salzsäure und 0,2 g eines ~yO >£igen Palla— dium-auf-Holzkohle-Katalysators v/ird mit Wasserstoff bei Labort ecip era tür und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstofiaufnähme aufhört. Das Gemisch v/ird filtriert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/ird in 50 ml Äther aufgelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 25 ml Äthylacetat zugegeben, Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand v/ird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-p~ß-(2~rnethyl-2-phenoxybutyranidO"·)-äthylaraino-2-propanol-oxalat· mit einem Fp. von 112 bis 113°C erhalten.

Beispiel 12 , ■

Eine Lösung von 2,5 S .1—Phenoxy-5-ß-(p-benzyloxybenzainido)— äthyiamino-2-propanol (Beispiel 6) in 50 ml eines:,Gemische .. im Volumenverhältnis" von 1:1 aus Äthanol und Essigsäure .wird"-' eine Stunde mit -'Wasserstoff bei Laborten.peratur und.' atm.os-ph.ari.— schein Druck in Gegenwart von 400 mg eines 5 i&L'gen Palladiumaui-HolzIcohle-Katalysators geschüttelt, wobei 180 ml' Wasser-.: ·

BAD ORIGiNAL 409825/1184

Gfcoi'f absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, das ITiltrat v;ird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird im Wasser- aufgelöst.. Die Lösung wird- mit .Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird -in Äthylacetat aufgelöst,· und aann wird eine Losung von Oxalsäure in Aceton zubegeben. Das Gerr.isch wird filtriert, und der feste-Rückstand, wird aus Athan.ol - kristallisiert* Auf diese V/eise wird 1'-Phenoxyz,—B—(p—hydro xybenz amido) äthylamino-2^propanol—hydrogenoxalat mit einem Fp. von 152 bis 154-°C (unter Zersetzung) erhalten. .

Ein Gemisch aus 2,5 g i-p-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan, 1,79 g ß-(3-Phenylureido)äthylamin und 20 ml Isopropanol.wird 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und unter i'erminderterri Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure suspendiert und 30 Minuten in Gegenwart ^s eines 30 #igen Palladiuiü-auf-HOlzkohle-Katalysators und in. einer Wasserstoffatmosphäre bei Labortemperatur und atmosphä- . rischen Druck geschüttelt, wobei 255· ml Wasserstoff absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in-Methanol aufgelöst. Eine- Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben, und das Gemisch wird, filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von !-"ethanol und Äther kristallisiert. Auf-diese Weise wird 1-p-Eydroxyphenoxy—3-ß-(3-ph.enylureido)äthylam-ino-2-propanol-hemioxalat mit einem 5p. von Ί64 bis 165°C erhalten. .

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende· 1—BenzylOxyphenoxy-2,3—epoxypropan (herge— ■ •stellt .durch übliche. Maßnahmen aus dem entsprechenden Benzyl- , oxy-phenol .und Epichlorohydrin) und das entsprechende, ß-sub- .. stit.ui.erfe .Äthylaminderivat (h'erge-stellt- wie oben beseh-rieb,en)..

A09825/1TBA

. .' " '-· - BAD ORIGINAL

- Mil·

verwendet wird. Auf diese V/eiüe \\-erden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

HO .

OCH₂. CHOII. Cn₂IiHCII₂CH₂NHCO-Y-R

Stellung des HO- Substi- tuenten	R1-Y-	Base oder SaIa	Fp. (OC)	Kristallisations lösungsmittel
2-	Phenyl-NH-	Base		Äthanol
4-	Äthyl-	Ilemi- oxalat		Äthanol/Äther
4~	Methoxy- CH2-	Oxalat	199 (mit Zer setzung)	Äthanol
H-	Fhenyl-	Acetat	145-146	Äthanol
Λ-	.Phenyl-CIIg-	llemi- oxalat- hydrat	110 (mit Zer setzung)	Äthanol
's>~.	Isopropyl-	Base	(Öl)	— ■ .
2_	Isopropyl-	Hydrogen- oxalat	168-170	Äthanol/ Acetonitril

/Λ

OCHp * CHOH.CHp

409825/1184

BAD

stellung des HO- Substi-' tuenten	R1	Bace oder Salz	Fp. (0C)	KristalIisa tion si übungs mittel
4-	Phenyl .	Heini- oxalat	158-159	Methanol
	rhenyl	Oxalat- hydrat	' (Glas) , -■	- —
4-	Methyl	Oxalat"	•119,5-120 (mit Zer setzung)	Äthanol .

1 -(p-Hydroxyphenoxy)-3- }' -isobutyramidopropylamino-2-propanole heraioxälat-hemihydrat besitzt einen I'p. von 179-1SO⁰C (kri-stallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Äther).

Beispiel 14 '/ · .-'■-"

2,9 g p—Tolylisocyanat werden langsam zu einer Lösung von 8,12 g 1—p-3enzylöxypIienoxy-3-(H~benzyl-I\^T-ß-aminoäthyl)-anino-2-propanol in 50 ml Toluol zugegeben, Welches auf Labortemperatur gehalten v/ird. Das- Gemisch wird mit Tetroläther verdünnt und filtriert, und·der feste Rückstand wird aus einem Gemisch.'von Äthylacetat und Petröläther kristallisiert. Auf diese. Weise wird 1—p-BenzyloxypTienoxyrⁱ3- fST—benzyl*- N-ß—(3-p-tolylureidb)äthyljamino-2-propanol erhalten.

Eine Lösung von 6,55 g des obigen Produkts in Essigsäure v/ird mit Wasserstoff in Gegenwart von JO $> Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei Labortemperatur'und atmosphäri-. schein Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 5OQ/ ml Wasserstoff absorbiert- worden'sind und'die Aufnahme, von Wasserstoff aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in ein

AQ9825/ 1184

23R2568

Oxalatsalζ'überführt, welches aus V/asser kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 1-p-Ilydroxyphenoxy-5-ß-(3-p-t.olylureido.)-äthylamino-2-propanol-hernioxalo ϋ mit einem IPp. von 173 bis" 174⁰C erhalten (welches 1/4 Hol Kristalli-sationswasscr enthält).

Das als Ausgangsmaterial vex'v/er.'ieto 1—p—Eenzylöxyphenoxy— 5— (N-benzyl-N-ß-aminoäth;yl)amino-2'-propanol kann v/ie folj~t erhalten werden: " ' .

Ein Gemisch au3 5"l>2 S 1-p-2enz,yloxyphenoxy-2,3-epoxypropan, 51,3 g N—Benzyl—ii-ß—isobuUyrarriidoäthylamin-hydroch.l.ox'id, 200 τ einer wäßrigen η liatriumhydroxidloaung; und -SOO ail Isopropanol wird unter Rückfluß 17 Stunden erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eir.redampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ohlorofor:;i und Wasser freschüttelt, und die Chloroformschicht wird getrocknet und zur Trockne - eingedampft.

Der Rückstand wird zu einer Lö^un,?. von 2GO g Kaliunh.ydrbxld " in 400 nil Äthanol ζ up; C-"; ^b en, und das Gemisch wird 96 Stundenauf Rückfluß erhitzt und dann mit"Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der. ätherische-'Extrakt wird mit V/asser' ge- ■ waschen, getrocknet und zur L'rockne einredarr.pft. Auf diese V/eise wird als öliger Rückstand 1-p-Eenzyloxypheno-xy—p—(li— tenzyl-Ii-ß-aminoäthyl)arr.inü-2-propanol erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. ....--..

Beispiel 15 ... ""-,,..-

Das in Beispiel.; 14- beschriebene' Verfahren wird wiederholt, . außer daß das- entsprechende isocyanat an Stelle von p—ToIyI- , isocyanateverwendet wird. Auf-diese V/ei_^:;e werden, die . in der. fol.senden .Tabelle ;beochriebener. Verbindungen erhalten:-

409825/1184

HO -

	Ease öder Salz,	ι Kristallisations-	Äthanol/Äther
Isopropyl '	lle:r:ioxalat- hemihydrat	-■ 192-193 : Hethanol/V/ässer/ (m.Zersetz.) Äther- .-" -	Äthanol/Äther
η-Butyl -	H y dr ο chi ο r id- dihydrat	151-152 ! Äthanol/Äther	Wasser I
n-Octyl	Hydrochlorid-. heniihydrat	, ΛΛ1 ·
Cyclohexyl .	Hydrochlorid- tetrahydrat	145-150
p-1-.ethöxy- phenyl	Kenioxalat- .hemihydrat	180-181

Br:int-iel Io

Ein Gemisch aus 5,^2 c 1-ra-I:enK;.'loxyphenoxy-2.,^-epoxypropan, 5,^8 g N-Eenzyl-N-3-(3-phenyl-ureido)äthylamin und 50 ml Isopropanol wird 1? -Stünden, auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft..Der Rückstand wird in Essigsäure aufgelöst und 19 Stunden-in Gegenwart eines 30 feigen Palladiuru-auf-Holakohle-Katalysators und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Labortemperatur und Labordruck geschüttelt, v:obei 8JO ml Wasserstoff absorbiert v/erden. Das Gei;;inch wird filtriert, das Filtrat wird zur ■Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol auf- " •gelöst.. Eine Lösung von Oxalsäure in. Äther·· wird 'zugegeben; das Gemisch -wird filtriert, und der. feste-Rückst and., wird -.-aus. .Wasser-"kristallisiert. Auf. diese -Weise wi.rd-1-m-HydroxypIienoxy-3-ß-(-3-?henylureido)äthylamino-2-prQpanöiLr-h;eniioxalat'·

A 09-825/ 1184

BAD ORIGINAL

hemihydrat mit einem Ip. von 145 bis 146⁰C erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt,,außer daß · 1-(3,4-Dibenzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan an Stelle von 1-m-Benzyloxyphenoxy-2,3--epoxy propan verwendet wird. Auf diese V/eise wird 1-(3,4-Dihydroxyphenoxy)-3-B-(3-phenyl~""■'" ureido)äthylamino-2-propanol--hemioxalat mit einem-Ep. von 122⁰C unter Zersetzung (kristallisiert aus Isopropanol) erhalten. , . "

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzyl— IT—ß—(3—phenyl— · ureido)äthylamin kann wie folgt erhalten werden:

15 g Benzaldehyd werden tropferweise zu einer gerührten Lösung von 20 g N-ß-(3-I⁾henylureido) äthylamin in 100 ml Äthanol zugegeben, wobei die Lösung auf 5°C gehalten wird. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei Labortemperatur gerührt, dann werden 200 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird wieder gerührt und auf 5°C abgekühlt. Dann werden 5 δ Natriumborohydrid .portionsweise bei dieser Temperatur zugegeben, und das Gemisch wird dann 2 Stunden bei Labortemperatur gerührt. Hierauf wird wäßrige Essigsäure zugegeben, um das überschüssige Natriumborohydrid zu zerstören. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit wäßriger 2 η Salzsäure geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser und nit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wird N-Benzyl-N-ß-(3-phenylureido)äthylamin-hydrochlorid mit einem Fp. von 165 bis 166 C erhalten.

409825/1184

Beispiel 17 . '

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wi.ederholt, außer daß das "entsprechende 2,3-Epoxy-1-phenoxypropan und das entsprechende ß—Carboxainidqäthylamin als Ausgangsmaterialien .verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

. CHOH . CH₂NHGH₂CH₂NHGOr'

	E2 :	■Pp.- C°0)	Kristallisations- lösungsraittel
t-Butyl t-Butyl Isopropyl ' Isopropyl	2-Gyano 2-Nitro 2-A-llyl 2-Allyloxy	152-1.54 165-166 : 112-113 ^19-12O	Acetonitril . ■ : Acetonitril . Äthylacetat/ Cyclohexan Äthylacetat

Beispiel 18 ._r ■

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wi-rd wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-i-phenoxypropan und das entsprechende· ß~Sulfonamidoäthylamiri als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Vifeise werden die in de-r folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

409825/1184

0CII₀. CHOH. CH₀NHCfI₀CH₀!

C. C d d

R1	-.I1P. (°0)	Kriπfcallisations- •lösunp;smittel
1-Naphthyi 2-Tolyl	Oxalat 199 - 201 153 - 155	V/asser Äthanol

Beispiel 19

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird'"wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3~Epoxy-1-pheno:-:ypropan und das entsprechende ß-Ureidoäühylamin als Ausgangsrnaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH₂. CHOH. CHpTrHCH₂CH₂NKC0IffiR¹

E1	FP. (0C)	Kristallisation^- lösungsmittel
H Cyclohexyl	108 - 110 156 - 153	Acetonitril Acetonitril

0 9825/ 1 184 ^K'

BAD ORiGiNAL

Beispiel 20

Las in Beispiel- 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, . außer daß das entsprechende 2,3—Epoxy—1~phenoxypropan und das entsprechende ß-Ainidoalkylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise-werden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:

OGH₀.CHOH.GH₀NHGHGH₀KH-X-Y-R

d d. ei

R1	r . -X-Y-	3-Methyl 3-Bromo	Ep. (0G)	Kristalli- sationslö sungsmittel
- .. . . Phenyl Phenyl	-COGHg- -COCHg-	2-Nitro	Hydro gen--* f um ar at ■87-90	Acetonitril Äthylacetat
2-Chlorophenyl	-COGHg-	3-Methoxy	93-101	Toluol
Phenyl	-COCHg-	H-	Hydrogen— fumarat "85-90	Äthylacetat
2-Kitrophenyl	-SOg-	H	(öl)	- "" '
n-Butyl	-GONII-	(Öl)	— -

U 0 9 8 2 5 / .11 8 4

OGH₂.CHOH.CH₂NH-A-NH-X-Y-R

	-X-Y-	A	Fp-(0O)-	Kristallisations- Io sungsmittel
Isopropyl Phenyl Phenyl	-CO- -COCH2- -SO2-	-G(CH3)2CH2- -C (CHj)2CH2- -(CHp)^2-	(Öl) (öl) 86-87	Äthylacetat

Die nur als öle isolierten Verbindungen werden durch Dickschichtchromatographie gereinigt, und ihre Strukturen v/erden durch magnetische Protonen—Resonanzspektroskopie bestimmt.

Die verschiedenen als Ausgangsinaterialien verwendeten ß-Amidoalkylaminderivate können durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden_; wie ^eü im zweiten Teil von Beispiel 10 beschrieben ist. Diejenigen, die charakterisiert worden sind, können wie folgt erhalten werden:

aus 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 1,2-Diaminopropan: 1-Methyl-2-(2-nitrosulfonamido)äthylamin, Fp. 178 bis 179°C, nach Kristallisation aus Ä'thanol;

aus Äthylisobutyrat und 1,2-Diamino-2-methylpropan: 1,1—Di— methyi^-isobutyramidoäthylamin (Hydro chi or id, j?p. 269 bis 27O°C, nach Kristallisation aus Äthanol);

aus Äthylpnenylacetat und 1,2-Diamino-2-methylpropan: 1,1-Dimethyl-2-phenylacetamidoäthylamin (Hydrochlorid Fp. 268 bis 27O⁰C, nach Kristallisation aus Äthanol);

aus Benzolsulfonylchlorid und 1,12-Diaminododecan: 12-Benzolsulfonamidododecylamin, Fp. 77 bis 80 C, nach Kristallisation

409825/1184

~ 53 -

aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther.

Beispiel 21

Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 1-Phenoxy-3-ß-(2,5-dibenzyloxybenzamido)äthylamino— 2-propanol (öxalat Fp. 17β bis 178⁰Cj hergestellt gemäß Beispiel 1 aus ß—(2,5-Dibenzyloxybenzamido)äthylamin, Ep. 96 bis 98⁰C) oder 1-Phenoxy--3-ß-(3Y^;£t-~dibenzyloxybenzamido)-äthylaminö-2-propanol (Beispiel 6) als Ausgangsmaterialien verwendet wird. Auf diese Weise wird i*-Phenoxy-3—ß—(2,5— dihydroxybenzamido)äthylaraino—2~pro*panol (Hemioxalat Fp. 195 bis 197°C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser) bzw. 1-Phenoxy-3-"ß-(3,^zi—dihydroxybenzamido)äthylamino—2~propanol, !
sation aus Äthanol, erhalten.

Beispiel 22

amido)äthylamino-2~propanol, Fp. I78 bis 180°0 nach Kristalli-

Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß da,s entsprechende ß-substituierte Ithylamin an Stelle von ß-(3-Phenylureido)äthylamin verwendet wird. Auf diese V/eise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten: ; '

HO .—<(

5/1184

	-X-Y-	A	FP. (0O)	Kristallisations« lösungsmittel
Isopropyl	-CO-	-GHoCHo-	Heraioxalat—	Äthanol
			viertelhydrat
			213 '
Isopropyl	-CO		lieinioxalat—	V/asser
		ι 5 -CH-CH2-	viertelhydrat 220
			(unter Zer
			setzung)
Äthyl	-CO-O-	-CHoCHo-	Heinioxalat	v/äßriges
		ei. ei.	189	Äthanol
Methyl	—SOo-	—CH«-» GHo —	Oxalat	wäßriges
		C. C.	119,5-120	Äthanol

Beispiel 23

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende Isocyanat an Stelle von p—Tolyl— isocyanat verwendet wird. Auf diese V/eise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

409825/1184

! R	Base oder Sal?	FP. (0C)	kr'istallisa- tionslösungs- tnittel
I t-Butyl	Oxalat—h.eftii— hydrat	133-135 (mit Zer setzung)	Äthanol/Äther
o-Tclyl	Acetat	109-111	Petroläther (Kp.60-BO0C)
o—Hethoxy— phenyl	Oxalat—sesqui- hydrat	68-71 (mit Zer setzung)	Äthanol
2,4—Bimethyl- phenyl	Acetat~viei"tel~ iiydrat	133-135	Isopropanol
1 -Naphthyl	Hemioxalat— hydrat	159-162	Äthanol
4~3iphenyl	Hemioxalat- hemihydrat	211 (mit Zer setzung)	Methanol
M e thoxym ethyl	Oxalat	(hygroskop)	Äthanol/Äther ·
n-Butyloxy- c arb c ny lni e thyl	Oxalat	(hygroskop)

Beispiel '2Pr ' ■

Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 1-Benzyloxyphenoxy~2,3-epoxypropan und das entsprechende K-Benzyl-K-ß-amidoäthylaiain als Ausgangsmaterialien verwendet werden» Auf "diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH₀ , CHOH, GH₀M-GE₀GH₀-RH-X-T-R 409825/1184

ι	E1	-X-Y-	E2	R*	FP. (0C)	Kristalli-	-	i
					satiorislo- sungsrriit-
Phenyl	-SOo-	3-Methoxy	4-Hydroxy	0xa].at—	tel	Äthanol
	C.			hemihydrat	Äthanol
				127-130
Phenyl	-CONH-	3-Methoxy	4-Hydroxy	Hemioxalat-		Äthanol
				viertelhy-	• Wasser
				drat		Äthanol/
				167-168		ilsopropa-
				(mit; Zer	-	nol
				setzung)
Isopropyl	-CO- .	3-Hydroxy	4-Hydroxy	Heaiioxalat		Methanol/
				168 (mit	Isopropa-	Äther
				nol/Ke-
Isopropyl	-CO-	3-Hydroxy	5-Hydroxy	Zersetzung}thanol
				Hydro-
Isopropyl	-CO-	4-Hydroxy	3—Hydroxy—	CiIXOX XU. (öl)
			methyl	Hemioxalat-
				hemihydrat
Phenyl	-SO0-	4-Hydroxy	3-Hydroxy-	148-149 -
			methyl	Oxalat
Phenyl	-SOo-	3-Kydroxy	4-Hydroxy	117-119
	C.			Oxalat-
				hemihydrat
				134 (mit
Phenyl	-CONH-	4-Hydroxy	3-Hydroxy—	Zersetzung)
			methyl	Hemioxalat-
				hemihydrat
				135-137

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten N-Benzyl-N—ß-amidoäthylamin—derivate könen durch ähnliche Verfahren erhalten werden, wie sie im letzten Teil von Beispiel 16 beschrieben sind, und zwar aus Benzaldehyd und dem entsprechenden ß-Amido· äthylamin. Das N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin-hydrochlorid besitzt einen Fp. von 197 bis 199°C, und das N-Benzyl· N-ß-benzolsulfonamidoäthylamin-hydrochlorid besitzt einen Fp. von 173 bis 175⁰C.

409-8 2 5/1 184

Beispiel 25

Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 1-p-Benzyloxyphenoxy—2,3—epoxypropan und N-Benzyl-N-[J-methyl-2-(3-phenylureido)} äthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-3-[i-methyl-2-(3-phenylureido)J äthylamino-2-propanol erhalten, welches als Oxalathydrat, Fp. 81°C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus Äthanol charakterisiert wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N—Benzyl-N— (J-methyl—2—· (3-phenylureido)]} äthylamin kann wie. folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 50 g Äthylphenylcarbamat und 105 g 1,2—Di— aminopropan wird 1? Stunden auf 125⁰C erhitzt und dann abgekühlt, und dann wird der Aminüberschuß durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird mit gesäftigter Kochsalslösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol gerieben, und auf diese Weise wird als fester Rückstand 1-Methyl~2-(3-phenylureido)äthylamin erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

6,05 g Benzaldehyd und 10 S des obigen Amins werden kondensiert, und das Produkt wird unter ähnlichen Bedingungen, wie sie im letzten Teil'von Beispiel 16 beschrieben sind, reduziert. Auf diese Weise wird N-Benzyl-F-[j-methyl-2-(3-phenylureido)J äthylamin mit einem Fp. von 118 bis 120°C nach Kristallisation aus Isopropanol erhalten.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 2,15 g Dimethylcarb'amoylchlorid, 8,12 g 1-p-Benzyloxyphenoxy-3—(N-benzyl-N—ß—aminoäthyl)amino—2— propanol, 2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml

409825/1184

. To.luol wird bei Labortemperatur 2 Stunden gerührt .und mit Äthylacetat verdünnt. Die Lö'simn; wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Essigsäure aufgelöst. Die Lösung; v/ird mit Wasserstoff durch ein ähnliches Verfahren reschüttelt, wie es im zweiten

beschrieben
Teil von Beispiel 14· 4.st. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenoxy—3—ß-( 3,3-dimethylureido ) äthylarnino-2-propanol-oxalathemihydrat mit einem Fp. von 131⁰C nach Kristallisation aus Methanol erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren v/ird wiederholt, außer daß Diaiethylsulfamoylchlorid an Stelle von Diinethylcarbamoylchlorid verwendet wird und daß das DibenzylZwischenprodukt durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines 1:1-Volumengemischs aus Äthylaeetat und Chloroform als Eiuiermitte'l gereinigt wird, bevor durch Hydrogenolyse die Benzyl— gruppen entfernt werden. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenoxy-3-ß-(3,3-dimethylsulfaLiido)äthylanino-2-propanolhemioxalat-hemihydrat mit einem Pp. von 171 bis 172°C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus Äthanol erhalten.

Beispiel 27

Eine Lösung von 2,1 g Trifluoroessigsaureanhydrxd in 5 Toluol wird während 15 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 3,0 g 1-Phenoxy-3-(N-benzyl-N-ß-aminoäthyl)amino-2-propanol und 1,01 g Triäthylamin in 30 ml Toluol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3>O Minuten gerührt und dann viermal mit jeweils 20 ml V/asser gewaschen. Die Toluolphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung. wird in Gegenwart von 0,5 g eines 30 % Palladium-auf-Holzkohle—Katalysators bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 230 ml Wasserstoff

k 0 9 8 2 5 / 1 1 8 A ^ßAD

absorbiert sind. Das Gemisch wird filtriert, und das Eiltrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einen Gemisch von Äthylacet&t und Petroläther (-Kp.. 60 bis 80°C) kristallisiert. Auf diese Weise wird-itrifluoroacetamidoäthylanfino^-propanol mit einem Ep. von 106 bis'108⁰G erhalten.

Das als Ausgangsiriaterial verwendete 1~Phenoxy-3-(ii-benzyl-N-ß-aminoäthyl)amino-2-propanol kann in ähnlicher Weise wie im dritten Teil von Beispiel 14 hergestellt werden, außer daß 1-Phenoxy—2,3-epoxypropan an Stelle des 1-p-^enzyloxypheno^vxy-2,3-epoxypropans verwendet wird. Auf diese Weise wird 1-r Phenoxy—$—(N—benzyl-W—ß—anjinoä^tJhyl)amino-2-propanol mit einem Ep. von 209 bis 210⁰C nach Kristallisation aus Äthanol erhalten.

Beispiel 28 »

Eine Lösung von 3,74· g 1-Pheno;:y-3~(N-ben2yl~N~ß-aminoäthyl)-amino-2—propanol, 0,6 g Fiethylformiat und 1,68 g Matriumbicarbonat in ²J-Q-LiI n-Propanol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindert ein Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch ein ähnliches Verfahren mit Wasserstoff geschüttelt, wie es in Beispiel 2? beschrieben ist. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-3-ß-formamidoäthylanino-2-propanol mit einem Ep. von 107 bis TÖ9°0 nach Kristallisation aus Äthylacetax erhalten.

Beispiel 29

Ein Gemisch aus""44-,4- g 1,2-Diaminopropan und 17,6 g Äthyl-•acetat wird'-48 Stunden auf Rückfluß erhitzt lAind dann destilliert, wobei die bei 112 bis 113 G/0,35 mm siedende {Fraktion ' - gesamraelt \jird. Dieses Material wird in 2QO ml .AcetQnitril aufgelöst, und dann wird ätherisc-he Salzsäure zugegeben. Das

4Q9 8 25/1184

- BAD ORIGINAL

Gemisch wird filtriert. Auf diese V/eise wird als fester Rückstand ein. Gemisch der Hydrochloride von N-(2-Amino-1-methyläthyl)acetamid und E-(2-Arninopropyl) acetamid erhalten.

8,8 e Benzolsulfonylchlorid werden tropfenweise wahrend 1 Stunde zu einem gerührten Gemisch aus 7» 5 S des obigen Hydrochloridgemischs, 50 ml Wa as er und 8,4 g Natriurnbicarbonat zugegeben, und das Gemisch wird dann bei Labortemperatur weitere 18 Stunden gerührt und schließlich zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml wäßriger 5 n Salzsäure 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Dx'uck zur Trockne eingedampft. Auf diese V/eise wird als fester Rückstand ein Gemisch der Hydrochloride von Ii-(2-Aminopropyl)benzolsulfonamid und N-~(2-Amino-1-methyläthyl)benzolsulfonamid erhalten.

Ein Gemisch aus 2,5 g der obigen Hydrochloride, 40 ml n— Propanol, 0,84 g Natriumbicarbonat und 1,5 g 1—Phenoxy— 2,5-epoxypropan wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal Kit jeweils 30 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagelplatten (20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm, Merck Kieselgel GF 60F254) Chromatograph!ert, wobei ein 4:1-Volumengemiseh aus Chloroform und Methanol als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Bande mit einem R-^-VJert von 0,5 wird aus jeder Platte entfernt und mit Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird zur Trockne eingedampft,

*■ wieder*
und der Rückstand wird'&uf ähnliche Platten aufgebracht. Die Platten werden mit einem 9s1*-Volumengemisch aus Chloroform

409825/1184

und Methanol entwickelt und dann wieder fünfmal.mit diesem Lösungsmittel entwickelt. Auf diese Weise werden zwei bestimmte Banden erhalten, die R^-Werte von 0,33 und 0,37 aufweisen. Diese Banden werden geeondert von den Platten entfernt und mit Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt aus der Bande mit einem R„-Wert von 0,33 wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat aufgelöst und zu einer Lösung von 0,4 g Oxalsäure in 10 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese V/eise wird 1-Phenoxy-3-(2-methyl~2—benzolsulfonaraidoäthyjL)~amino-2-propanol—oxalat mit einem Fp. von 122 bis 123°C erhalten.

Der Methanolextrakt aus der Bande mit einem Rj₁-Wert von 0,37 wird zur Trockne eingedampft, und auf diese Weise wird als öliger Rückstand 1 -Phenoxy>»3-( 1 -niethyl-2-benzolsulfonamido·*- äthyl)amino-2-propanol erhalten, aus welchem kein kristalli-. nes Salz hergestellt wurde.

Beisp'iel 30 "" "

Das in Beispiel 4- beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 2,3-Epoxy-1-(naphth-1~yloxy)propan und ß-2-Chlorophenylacetamidoätnylamin-hydrochlorid als Ausgangsmateria— lien verwendet werden. Auf diese Weise wird 1-(Naphth~1-yloxy-)-3-ß-(2-chlorophenyl)aeetamidoäthylamino-2-propanol erhalten, das als Hydrochloridsalz charakterisiert wurde, . welches einen Fp. von 176 bis 177°C aufwies.

Beispiel 31

Eine Lösung von 2,8 g racemischem 1-Phenoxy-3-ß-isobutyr-. -amidoäthylamino-2-propanol in 25 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 2,9 g (-)-2,3:ⁱf-,6-Di-0-isopropyliden-2-^keto-L-gulonsäure-hydrat in 25 ml Äthanol zugegeben, und das Ge-

409825/1184

misch wird· 18 Stunden auf 4⁰G gehalten und dann filtriert. Der feste Rückstand wird viermal aus jeweils 10 ml Äthanol kristallisiert, und auf diese V/eise wird (—)—1—Phenoxy—3— ß-isobutyraniidoäthylamino-2-propanol—(—)-2,3:4-, 6-di-O— isopropyliden-2-keto-L-gulonat mit einem Pp. von 170 bis 172°C erhalten.

Das obige Salz wird mit 3 nil einer wäßrigen. 2 η Katriurnbydroxi dip sung gerührt, und daa Gemisch wird zv/eical nit jeweils 5 nil Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch ein Molekularsieb getrocknet und zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 10 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen. Auf diese Weise wird (—)—1—Phenoxy— 3—ß—isobutyramidoäthylamino—2—prooanol—oxalat mit einem Fp. von 1'48 bis 1i?0°G (unter Zersetzung), U fp-12-,0° (c, 7,6 % in Wasser) erhalten.

Beispiel 32

Ein Geniisch aus 1,86 tr i-Chloro-^-phenoxy^—propanol, 1,3 g ß-Isobutyramidoä-hylaniin, 4-0 ml n-Propanol und 0,84- g Natrium— bicarbonat wird unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt, abgekühlt und filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml V/asser gerührt, und das Gemisch wird zweimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird i-Phenoxy-3-ß-isobutyramidoäthylamino-2-propanol mit einem Pp. von 125 bis 126°C erhalten.

409825/1184

2382588

Beispiel 33

Ein Gemisch aus 3,12 g i-Chlora-S-ß-isobutyramidoä^hylamino—2—propanol—oxalat,. Q,94- g Phenol,1,6 g Natrium— hydroxid, 5 nil Wasser un4 30 nil Isopropanol wird i§ Stunden auf Rückfluß erhitzt, ab gekühlt und filtriert,, und das Filtrat wird unter vermindex^vte;;i Druck zur Trockne einge^- dampft. Der Rückstand wird mit 20 ml V/asser gerührt, und das Gemisch vird zv/eimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Ghloroforine:cti-akte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese V/eise wird 1 -Phenoxy—3-ß-isobutyrarnidoäthylamino—2~propanol uiit einem Fp. von 125 bis 126^UG erhalten.

Das als Ausganprsmaterial verwendete i-Ghlora-^-ß-isobutyr— amidoäthylamino-2—propanol kann.wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 6,5 6 B-Isobutyramidoathylamin, 3>9 Epichlorohydrin und 60 ml Isopropanol wird bei Labortempera tür 18 Stunden gerührt und dann zu einer Lösung von 6,3 g Oxalsäure in 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird. 30 Minuten gerührt und filtriert, und der feste Rückstand wird aus 100 ml' Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1—Chloro-3-ß—isobutyram ido äthylamino-2—propanol— oxalat mit einem Fp. von 129 bis 1'30⁰C erhalten.

BAD ORIGINAL

4Ö982&M1&4

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Alkanolaminderivate der Formel

   OCH₂.CHOH.

   worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 12 Kohlenstoffato— men steht, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Ealogenalkyl—, Alkenyl— oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für ein Arylradika-1 der Formel

   2 ·5 12 13

   steht, worin R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Cycloalkoxy—, Alkenyloxy—, Alkinyloxy— oder Alkanoylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-, Aryloxy- oder Aralkoxyradikal mit jeweils bis zu 12 Kohlen-

   409825/1 184

   stoffatomen stehen, oder worin R und E^ gemeinsam und/oder

   12 1 -5
   R ^ und R ^ gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylen-, 1-Oxotetramethylen-j Propenylen-, But-2-enylen- oder Buta-1,3-dienylenradikal bilden, so daß sie zusammen mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein Indanyl*-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-, 5-öxo-516,7,8-tetrahydronaphthyl-, Indenyl-, 5_S8~-Dihydronaphthyl— oder Naphthylradikal bilden, worin R für ein V/assers t off atom oder für ein Hydroxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Aralkoxy-

   14 radikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Aminoradikal oder ein Dialkylaminoradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, worin X für ein Carbonylradikal (-C0-) oder ein SuIfonylradikal (-SOg-) steht, und worin Ί für eine direkte Bindung oder für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Iminoradikal (-NH-) oder für ein Alkylimino-, Iminoälkylen-, Iminoalkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für ein Wasserstoffatom steht) für ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

   2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, worin A für das Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, Dodecamethylen-, 1—Methyläthylen—, 2—Methyläthylen— oder

   1 1,1-Dirnethyläthylenradikal· steht, worin R für das Wasserstoffatom-.oder für das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl^- oder Cyclohexylradikal oder für ein Radikal der Formel

   409825/1184

   G6 -

   2 -5 12 1 ^

   steht, worin R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatora oder für das Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl—, Allyl—, Ächinyl—, Methoxy—, Isopropoxy—, Methylthio-, Cyclopentyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy—, Formyl-, Acetyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyradike.l

   , Ο -Z. ^O Λ X

   stehen ,oder worin R und R^ gemeinsam und/oder R und R ^J gemeinsam für das l'r im ethyl en-, Tetramethylen—, 1-Oxotetra- methylen-, Propenylen-, But—2-enylen- oder Buta—1,3-dienylen— radikal stehen; worin R für das V/asserstoffatom oder für das Hydroxy-, Hydroxymethyl- oder Benzyloxyradikal steht; worin

   R für das Wass^rstoffatom odor fur das Amino— oder Di— methylaminoradikal steht; worin Z für das Carbonyl— oder Sulfonylradikal steht; und worin Ύ für eine direkte 3indung oder das Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy—, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy—, 1— Methylpropylidenoxy-, Imino-, Methylimino-, Iminomethylen-, Iainomethylenoxy- oder Iminome^hylencarbonyloxyradikal oder (außer v;enn R für das Wasserstoff atom steht) für das Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.

   5. Alkanolaininderivate der Formel

   409825/1184

   OCH₂ , GHOK. CH₂IiH-A-NH-X-Y-E

   worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis TO Kohlenstoffatomen

   ■Λ

   stehty worin H für ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradi— kai mit jeweils bis zu TO Kohlenstoffatomen oder für ein Arylradikal der Formel

   steht, worin E

   und E -, welche gleich oder ver-

   schieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff— oder Halogenatoin, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein. Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkoxy^· radikal mit bis zu T2 Kohlenstoffatomen stehen, worin E für das Wasserstoffatom oder für das Hydroxyradikal oder für ein Aralkoxyradikal mit bis au 12 Kohlenstoffatomen steht, worin E für ein Wasserstoffatom oder für das Aminoradikal oder für ein Dialkylaminoradikal mit bis zu ■12 Kohlenstoffatomen steht, worin X für das Carbonylradikal (-C0-) oder das Sulfonylradikal (-SO₂-) steht und worin Y für eine direkte Bindung oder für ein Alkyleh- oder

   409825/1184

   Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohl ens ι».-f fat omen oder für das Iminoradikal (-NH-) oder (außer wenn R für Wasserstoff steht) für das Sauerstoffatom steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

   Alkanolaminderivate der Formel

   OCH₂.CHOH.CH₂WH-A-KH-X-Y-E

   worin A für ein Alkylenradiical mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R für ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl— radikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Arylradikal der Formel

   ■/12

   ,13

   steht, worin E , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff— oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Nitro- oder Cyanoradikal, ein Alkyl-, Alkenyl—, Alkoxy— oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkoxyradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, worin R für das Wasserstoff—

   409825/1184

   atom oder für das Hydroxyradikal oder für ein Aralkoxyradi— kai mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, worin X für das Carbonyl- (-C0-) oder Sulfonylradikal (-SOp-) steht und worin Y für eine direkte Bindung oder für ein Alkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bi3 zu 6, Kohlenstoff-, atomen oder für das Iminoradikal (-NH-,) steht/ sowie die Säureadditionssalz^edavon.

   5. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1 , worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für ein Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Trifluoromethylradikal oder für ein Monohydroxyphenyl- oder Dihydroxyphenylradikal steht, Y für eine direkte Bindung oder für ein Iminoradikal steht', X für das Carbonylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Cyano—, Nitro-, Methyl—, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstituenten steht, der sich

   3 4 in o-Stellung zum Benzolring befindet, und R^ und R beide für Wasserstoffatome stehen, sowie die Säureadditionssalze davon. - ■

   6. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, worin A für das

   Äthylen—, 1—Methyläthyleh— oder 1,1—Dimethyläthylenradikal

   Λ 12

   steht, R für ein Phenylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Nitro-, Methyl- oder

   15 "14 Methoxysubstituenten steht, R und R beide für Wasser— stoffatome stehen, Y für das Methylen-, Äthylen-j Methylen— oxy- oder Iminoradikal steht, Ii für das Carbonylradikal steht,

   P ■

   R für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro—, Cyano—, Nitro-, Methyl-, Allyl—,.Methoxy— oder Allyloxysubstituenten steht, der sich in o- oder. m-Stellung des Benzolrings befindet, und R^ und R beide für Wasserstoffatome stehen, sowie die Säureadditionssalze davon.

   409825/1184

   7- Alkanolaminderivate nach Anaprtrch. 1, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1 ,1-Dimethyläthylenradikal steht, R für das Wasserstoff atorr: oder für ein Alkyl radikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Methylen—

   ρ oxyradikal steht, X fur das Carbony!radikal steht, und S ,

   5 4
   R^ und R die in Anspruch i? angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureaddifciönssalze davon.

   8. Älkanolaminderivate nach Anspruch 1, worin A für das Äthylen-, .1-Methyläthyl en- oder 1,1-Dimei.hyläthylenradikal steht, R für ein Alkyxradikal mir bia zu 6 Kohlenstoffato—

   12 '

   men oder für ein Phenylradikal steht, R für das Wasserstoff atom oder für einen Chloro-, Amino-, Nitro- oder Methyl-

   1 '·> 1 'l- ■ ■

   substituenten steht, R ^ und R beide für V/asserstoffatome stehen, Y für eine direkte Bindung steht, X für das SuIfonyl-

   2 ο it radikal steht und R , R und R die xn Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze davon.

   9« Älkanolaminderivate nach Anspruch 1, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-13iraethyläthyIenradikal steht, R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal. mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Phenylradikal steht,

   R für das Wasserstoff atom oder für einen Methyl—, MetJaoxy—

   15 14-

   oder Phenyl substituenten steht, R ^ und R beide für Wasserstoff atome stehen, Y für eine direkte Bindung oder für das Methylen- oder Iminoradikal steht, X für das Carbonyl— oder

   ρ
   Sulfonylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder das Hydroxyradikal steht, R^ für das Wasserstoffatom steht und R für das Eydroxyradikal steht, sowie die Säureadditions— salze davon. .

   10· Älkanolaminderivate nach Anspruch 1, worin A für das Äthylen-, I-Merhyiäthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal steht, R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen

   ^409825/1184

   — ΠΑ _

   — ( ι —

   steht, Y für das Sauers to.£fatG.~i oder das Kethylenoxy-, Methyl imino-, Iminöraethyleiiozy- oder Iminornethylencarbonyloxyradikal steht, X für das .Carbonyl- oder SuIfony!radikal

   2 o' 4· ·

   steht und R , R und R die in Anspruch 9 angegebenen Eedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze davon»

   11. Alkanolaminderivate nach Anspruch o, worin A für das Äthylen-, oder li-Methyl äthylenradikal steht, R für ein Alkyl—, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit ^ev/eils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Ύ für eine direkte Bindung oder für ein Iminoradikal steht, X für das Carbonylradikai

   2
   steht, R fur ein Wasserstoffatom oder einen Chloro-, Cyano—, Nitro—, Methyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstituenten steht,

   ■ x

   der sich in o~Stellung zum Ben?,olring befindet, und R·^.und

   R beide für V/asserstoff stehen, sowie die Säureadditions—. salze davon. ; ·

   12. Alkanolaminderivate nach Anspruch p, worin A für das

   1 Äthylen- oder I-Kethyläthylenradikal steht, R für ein

   Ί2
   Phenylradikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Nitro- oder Methoxysubstituenten steht, Y für das Methylen-, Äthylen-, Kethylenoxy- oder Iminoradikal

   • 2 3 4-steht, X für das Carbonylradikai steht und R , R .und R die in Anspruch ΛΛ angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze davon. . ·

   1p. Alkanolaminderivate nach Anspruch 3, worin A.für das Äthylen- oder 1-Methyläthylenradikal steht, R für das Wasserstoff atom.oder für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Kethylenöxyradikal steht, X für -das Carbonj'lradikal steht und R , R^ und R die in -Anspruch 11- angegebenen Bedeutungen besitzen, sov/ie die Säureadditionssalze davon. "

   BAD ORIGINAL 409 8 25.7.1 184

   — /— —

   14. Alkanolaminderivate nach Anspruch r>, worin A für dac Äthylen- oder 1-MethyleiM?ädiicai stellt, R für ein Älkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder das Phenylradikal

   12

   steht, R für das Wasserstofl'atorn oder einen Chloro—,

   1 ⁷J 1 4 Nitro- oder Methylsubstitueriten steht, R ^y und R beide für Wasserstoffatome stehen, Y für eine direkte Bindung: steht, X für das SuIfonylradikai .-steht und R²/R⁵ und R⁴ für Wasserstoffatome stehen, sowie die Säureadditionssalze davon. . "

   15- Alkanolaminderivate nach Anspruch 5, worin A für das

   " 1 Äthylen— oder 1-Hethyläthylenradikal steht, R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder das Phen^l-

   12

   radikal steht, R für das Wasserstoffatom oder für einen

   1 ο 14 Methyl— oder Hethoxysubstituenten steht, R ^ und R beide für Wasserstoffatome stehen, entweder Y ±'ür eine direkte Eindung und X für das Carbonyl— oder Sulfonylradikal steht oder Y für das Iminoradikal und X für das Carbonylradikal

   2 -5 4

   steht, R für das Hydroxyradikal cteht und Pt und R beide für V/asserstoffatome stehen, sowie die Säureadditionssalze davon.

   16. Alkanolaminderivate nach Anspruch 4, worin A für das

   1 ο

   Athyl enradikal steht, R für das phenylradikal steht, R¹",

   ά 4 12 1 ^yj

   R- , R , R und R ^y für Wasserstoffatome stehen und X und Y die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen.

   17· Alkanolaminderivate nach Anspruch 4, worin A für das Äthylenradikal steht, R für ein Alkyl-, Alkenyl— oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,

   2 5-4
   R , R und R alle für Wasserstoffatome stehen, X für das Carbonyl— oder Sulfonylradikal steht und Y für eine direkte Bindung oder für das Iminoradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

   409825/1184

   18. AHcanolaininderivate' nach Anspruch 17, v;orin X für das Carbonylradikal steht, sowie, die Säureadditionssalze davon. "."_-. _: _ ; - /

   19. Die "Verbindungen . ' : ^: · _: · ■ ■ 1-Fheno>^y"-3-ß-benaamidoäthylai:iino-2-propanol·, ' 1-Phenoxy-3-ß~ben2olsulfonamidoäthyramino-2—propanole 1-Phenoxy—5-ß-phenylacetainidoäthylä:riinO-2-propanol; 1 -Phenoxy—3-ß~pbenox3^rac etamido a thy laminö—2-pröpanol; und 1 -Phenoxy—3-ß~(3"*pli€nylxirei do) äthylamino-2—propanol; sowie die Säureadditionssalze davon.

   20. Die'Verbindungen - . '

   1 -Phenoxy-3-(ci!- -methyl—ß^-phenylacetaraidoäthyi) ainino-2—propanol;

   1-Phenoxy-3-ß-pivalamidoäthylamino~2~pi"Opanol; ..- "■■.;. - '

   Λ -Phenoxy-3- ( ß-is obuty ramido*- <x. -m e thyl äthyl.) amino-2-propanol; 1-(2-nitrophenQxy)-3~ß-isobütyrämidoäöiylamino~2->pröpanol j 1 -Phenoxy—3-ß-propionäraidoathylamino-2--propanol· 1-Phenoxy-3-ß-hydroxyace taiiiido athylaraino"2—propanol;.

   1-Phenoxy-3-ß-(2-nitrobenzolsulfönaraidoäthyl:)amino~2^pr^^ 1 -( 2 -Cyano phenoxy) -3~ß~propionamidoäthylainino-2-propanol j 1-Phenoxy-3"-ß--isopropylsulfönariiidö;äthylamino-2--propänol· 1 -Phenoxy—3-ß—(S-chlorophenjrlace tamidoäthyl) amino—2—propanol; 1-(2-CyanophenoxyJ-3-ß-(3-paenylureidoäthyl); amino-2-propano1·

   1 -PhenQxy-3-ß^(3-^!-n~butylurei do äthyl) amino-2— propanol j

   1-Phenoxy-3-ß-"isobutyramidöäthylamino—2—propanol; , .·

   1-Phenoxy-3-β-(4-methoxyphenylacetamido äthyl)amino—2—propanol; i-Phenoxy^-ß-acetiimidoäthylainino^-propanol; und 1—Phenoxy—3-ß—(n—propylsulfonaaidoäthyl)amino-2—propanol· sowie die Säureadditionssalze davon. -

   409825/118 4

   •21·. Die Verbindunren ,

   1-(2-Methoxyphenox,y ) -3-ß~isobu ^y; 1—Phenoxy-3—(^ > oc-dimethyl-Ii-isoburyraraidoäthyl)arnirLO-2— propanol; und

   1-?henoxy-3-(⁰^-, oC~dimethyl-ß-;>henylace oainiaoäthyl)ainino-2— propanol;

   sowie die Säuz^eadditionssalze davon.

   22. Die Verbindungen

   1-(4-Hydroxyphenoxy) ~5-3-( J-piicnylureido) •it;rjylarr₁ino-2-propanbl;

   . propanol· . '

   1—(3 »4—Dihydroxy phenoxy) -3—ß~( 5-phen;ylureido)äthylarnino— 2~ propanols

   1-(3-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(3-pi-unylurßido)ätljylamino-2-propanol; 1-(3~Hydroxyphenoxy)-3-ß-beni;o I sulfonamidoäthylamino-2-propanol;

   1-(4-Hydroxyphenoxy)~3~ß-( 3,3-iiniethylsulfamido)ätb.ylariiino-2-propanol; 1—(4—^IIydroxyplienoxy)~3-ß— (3"-rⁱiethoxyffiethylureido)ä"bhylamino— 2—propanol; und

   1 -(4-Hydroxypheno:-:y) -3-ß- ( 3-n~butyl oxycarbonylureido ) Ethylamino-2-propanol;

   sowie die Säureadiitionssalze davon..

   23. Säureadditionsoalze nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch, gekennzeichnet, da3 es sich un Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, ienaoate, ß~Haphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oder sich von einem sulfonierten Polystyrolharz ableitende- Salze handelt.

   24. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminaerivate nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder der Säureadditionssalze davon, dadurch.gekennzeichnet, daß man nacheinander durch chemische Synthese die folgenden fünf Radikale miteinander verknüpft:

   4 0 9 8 2 5/1184 ^SÄD

   (jl) ein Aryloxyradiical der . Poi^el

   ι W ■

   ^ν· 0-

   2 · '3 Ά-worin R , E und E die in einem der Ansprüche 1 bis angegebenen Bedeutungen besitzen;

   (II) ein.. saueratOffnaltig.es Radikal mit drei Kohlenstoffatomen der Formel

   -CH₂.GH.CR₂-

   5
   worin R für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht·

   (III) ein ir.inoradikal" dei* !!'oriüel -NR""-,, worin R° für V/asserstoff oder eine Schutzgruppe steht;

   (IV) ein Radikal der Formel

   -A-NR⁷-

   ".worin A die in einem der Ansprüche 1 bis Ί3 angegebenen

   1 ' Bedeutungen besitst und worin R' für V/asserstoff oder für eine'Schutzgruppe steht« und

   (V) ein Radikal der Formel

   -X-Y-R¹ . BAD ORIGINAL -

   409825/1184

   worin R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen besitzen;

   worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole iP, K und R' für eine Schul; ζ gruppe stehen, die eine oder die mehreren Schutz— gruppen entfernt werden;
   und worauf gegebenenfalls:

   .(a) ein Alkanolaminderivat, worin ein oder mehrere der Symbole R², R^, R⁴, R¹² und R¹⁵ für ein cc-Arylalkoxy-

   radikal stehen, durch Hydrogenolyse in die entsprechende

   2 3 Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R , R , H , R und R ^y für Hydroxyradikale stehen, überführt wird;

   (b) ein racemisches Alkanolaminderivat in seine optisch aktiven Enantiomorphen getrennt werden kann; und

   (c) ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säurreadditionssalz überführt werden kann.

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   OCH₂-CH - CH₂ j

   BAD

   409825/1184

   ν..

   OCH₂. Gil Of 1.CH₂Gl

   2 -54-

   worin R , R^ und R die in einem der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel

   R⁶ITiI-A-KH-Zi-Y-R¹ \ ·

   Λ - "■■"■■■

   worin A, R , -X und Y die in einem der Ansprüche Λ bis 18 angegebenen Eedeutungen besitzen und worin R für Wasserstoff, oder für das Benzylradikal steht, umsetzt, worauf, wenn R für das Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wird·, und worauf gegebenenfalls eines der in den Abschnitten (a), (b) und (c) des Anspruchs 24- beschriebenen Verfahren ausgeführt v/ird. ^ι

   26. Verfahren nach Anspruch 24-, dadurch gekennzeichnet, daßman eine Verbindung der Formel

   2 ⁷J ¹I-viorin R , R^v, R und A die in einem der Ansprüche 1 bis 1S angegebenen Bedeutungen besitzen und R , R und R' die in Anspruch-24- angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer

   409825/1184

   Verbindung der Formel

   1 1
   Z-X-Y-R

   worin R , X und Y die in einer:; dar Ansprüche 1 bis 18

   "I
   gsbenen Bedeutungen besitzen und 'L £ür ein ersetzbares liadi— kai steht, oder, wenn X für da:.; Carbonylraailral steht und Y für das Iminoradikal steht, rr.it; einem Isocyanat der Formel

   OCN-R¹ -

   worin R die in einem der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, worauf, wenn ein oder mehrere der

   Cr C rp

   Symbole R , R und R' für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutz gruppen entfernt worden und v/orauf gegebenenfalls eine^; der in den Abschnitten (a), (b) und (c) des Anspruchs 24· beschriebenen Verfahren ausgeführt werden kann.

   27. Pharmazeuticche Zusamir.enoebzun^," dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Ti ent ι: ad kell n;Ln:lonoens ein' Alkanol— araiiiderivat oder ein Säureadditionssalz davon· nach einem der Ansprüche 1 bis 13 -gerneinaiin mit einem phanriazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.

   28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierba— ren v/äßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dis— pergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten besitzt.

   29. Zusammensetzung nach Anspruch 27 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolarninderivat ein oder mehrere der folgenden v/irl-rstoffe enthält: Sedativa,

   ■ ■ BAD ORIGINAL

   ■· .4.09825/1184

   Vasodillatoren, Biuretica, hypotensivo Mitsei,. Kardialiriem— branstabilisierun^yrcittel, Mittel zur Behandlung d,er..Par— kinson¹ seilen Krankheit und anaarov Txomors yeivendet .v/erden, kardiotonische Mittel, c^-adrenercetische. Blqckie- und syrnpathomimetische Bronchodillatoren.

   AO 9 8 25/ 1 1.8-4

   -^ "· · SAD ORIGINAL