DE2362568C2 - Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
Ru
Ru
steht, worin R1, R1, R11 und R", welche gleich oder
verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder
Cyanoradikal, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkanoylradlkal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradlkal mit jeweils bis zu
12 Kohlenstoffatomen stehen, oder worin R1 und R1
gemeinsam und/oder R12 und R" gemeinsam ein
Buta-l,3-dlenylenradlkal bilden, so daß sie zusammen
mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein Naphthylradlkal bilden, worin X für ein
Carbonylradlkal (-CO-) oder ein SuIfony!radikal
(-SOr-) steht, und worin Y für eine direkte Bindung
odsr für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Aikylenoxyradlkal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für
ein lmlnoradlkal (-NH-) oder für ein Alkyllmlno-,
Imlnoalkylen-, Imlnoalkylenoxy- oder Imlnoalkylencarbonyloxyradlkal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R1 für ein Wasserstoffatom
steht) fQr e!r. Sauerstoffatom steht; sowie die Säureaddltlonssalze davon.
2. 1 -(2-Cyanophenoxy )-3-0-(3-phenylureldo)-athylamlno-2-propanol.
3. 1 -(4-Hydroxyphenoxy-3-/M3-phenylureldo)-athylamlno-2-propanol.
4. 1 -(2-Cyanophenoxy)-3-/M4-hydroxyphenylacetamldo)-äthylamlno-2-propanoI.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Alkanolamlnderlvat nach einem der
Areprüche 1 bis 4 als aktiven Bestandteil, gemeinsam
mit einem pharmazeutisch zulassigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel.
Die Erfindung bezieht sich auf die Im vorstehenden
Patentanspruch 1 definierten neuen Alkanolamlnderivate, welche eine /i-adrenergetlsche Blocklerungsaktlvltat
besitzen, sowie auf diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Alkanolamlnderivate besitzen
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe In der Alkanol-■mlnseltenkette, und können deshalb In racemlschen
und optisch aktiven Formen existieren. Es Ist allgemein
15
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35
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55
60
65
bekannt, wie eine racemische Verbindung In optisch
aktive Formen getrennt werden kann und wie die ßadrenergetische Blockierungsaktivität dieser Formen
bestimmt werden kann. Es ist weiterhin darauf hinzuweisen, daß die /S-adrenergetlsche Blockierungsaktivität
üblicherweise in der optisch aktiven Fo*ri dominiert,
welche die absolute »^-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe aufweist.
A bedeutet beispielsweise das Äthylen-, Trlmethylen-, Teiramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methylathylen- oder 1,1-Dlmethyläthylenradlkal.
Wenn R1 für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder
Cycloalkylradlkal steht, ist es beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trlfluoromethyl-, Allyl-,
Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradlkal.
Wenn R1, R!, R'3 oder R" für ein Halogenatom steht.
Ist es das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Wenn R1, R1, R11 oder R" für ein Alkyl-, Alkenyl-,
Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkanoylradlkal steht. Ist es beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Allyl-,
Methoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Formyl- oder Acetylradlkal.
Wenn RJ, R1, R" oder R" für ein Arylradlkal steht, ist
es beispielsweise das Phenylradlkal.
Wenn Y für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradlkal steht, ist es beispielsweise das Methylen-,
Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trlmethylenoxy-, 1-Methyläthylldenoxy- oder 1-Methylpropylldenoxyradikal.
Wenn Y für ein Alkyllmlno-. Imlnoalkylen-, Imlnoalkylenoxy- oder Imlnoatkylencarbonyloxyradlkal steht. Ist
beispielsweise das Methyllmlno-, Imlnomethylen-, ImI-nomethylenoxy- oder Imlnomethylencarbonyloxyradlkal.
Ein Säureadditionssalz eines Alkanolamlnderlvats
gemäß der Erfindung Ist beispielsweise ein Hydrochlorid.
Hydrobromld. Phosphai oder Sulfat, oder ein Oxalat.
Lactat. Tartrat, Acetat, Salicylat, Cltrat, Benzoat. /I-Naphthoat. Adlpat oder l,l-Methylen-bls-(2-hydroxy-3-naphthoat) oder ein Salz, das sich von einem sauren
synthetischen Harz ableitet, wie ein sulfonlertes Polystyrolharz.
Bevorzugte Alkanoiamlnderivate der Erfindung sind
Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, worin A für das Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Dlmethyläthylenradlkal steht, und worin entweder
(a) R' für das Wasserstoffatom oder für ein Alkyl-.
Alkenyl·, oder Cycloalkylradlkal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Trlfluoromethylradikal
oder für ein Monohydroxyphenyl- oder Dlhydroxyphenylradlkal steht, Y für die direkte Bindung oder
für ein lmlnoradlkal steht, X für das Carbonylradlkal steht, R2 für das Wasserstoffatom oder für einen
Chloro-, Cyano-, Nitro-, Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstltuenten steht, der sich In o-Stellung zum Benzolring befindet, und R1 und R' beide
für Wasserstoffatome stehen; oder
(b) R1 für das Phenylradlkal steht, R12 für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Nitro-, Methyloder Methoxysubstltuenten steht, Ru und R14 beide
für Wasserstoffatome stehen, Y für das Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy- oder ImlnoradiKal steht, X
für das Carbonylradlkal steht, Ra für das Wasserstoffatom oder für einen Chloro-, Cyano-, Nitro-,
Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxysubstltuenten steht, der sich In ο- oder m-Stellung zum Benzolring befindet, und R1 und R4 beide für Wasserstoffatome stehen; oder
(c) R1 für das Wasserstoffatom oder für ein Alkylradikal
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Methylenoxyradikal steht, X für das Carbonylradlkal
steht und R\ R3 und R4 die im Absatz (a) angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
(d) R1 für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Pheny!radikal steht, Rlz für das
Wasserstoffatom oder für einen Chlor-, Amino-, Nitro- oder Mettiylsubstltuenten steht, R" und R14
beide für Wasserstoffatome stehen, Y für die direkte Bindung steht, X für das Sulfonylradikal steht und
R'', R1 und R4 die im Absatz (a) angegebenen Bedeutungen besitzen; oder
(e) R' für ein Alkyl- oder Cycloalkylradlkal mit jeweils
bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für das Phenylradlkal steht, R12 für das Wasserstoffatom oder für einen
Methyl-, Methoxy- oder Phenylsubstltuenten steht, R" und R14 beide für Wasserstoflaiome stehen, Y
für die direkte Bindung oder für das Methylen- oder Imlnoradikal steht. X für das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht, R2 für d»s Was^rstoffatom oder
für das Hydroxyradlkal steht, R1 für das Wasserstoffatom steht und R4 für das Kydrw-radlkal steht;
oder
(0 R' für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, Y für das Sauerstoffatom oder für das
Methylenoxy-, Methylimlno-, Imlnomethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxyradlkal steht, X für
das Carbonyl- oder Sulfonylradikal steh: und R1, R1
und R4 die In Absatz (e) angegebenen Bedeutungen besitzen. Weitere bevorzugte Alkanolamlnderlvate
sind die Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen.
Aufgrund Ihrer hohen kardloselektlven 0-adrenergetlschen Blocklerungsaktlvltät (wie nachstehend definiert)
werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:
l-PhenoxyO-Zi-benzamldoäthylamlno^-propanol;
l-Phenoxy-3-^-benzolEulfonamldoathylamino-
2-propanol;
l-Phenoxy-3-^-phenylacetamldoSthylamino-
2-propanol;
l-Phenoxy-3-/?-phenoxyacetamldoathylamlno-
2-propanol;
l-Phenoxy-3-/M3-phenylureldo)äthylamlno-
2-propanol;
l-Phenoxy-3-(jr-methyl-/i-phenylacetamldoathyl)
amlno-2-propanol;
l-Phenoxy-.l-ZJ-plvalamidoathylamino^-propanol;
l-Phenoxy-3-(/Msobutyramldo-a:-methyläthyl)
amlno-2-propanol;
l-(2-Nltrophenoxy)-3-/Msobutyramldoäthylamlno-
2-propanol;
l-Phenoxy-3-/)-proplonamldoäthylamlno-2-propanol;
l-Phenoxy-3-^-hydroxyacetamldoäthylamlno-
2-propanol;
1 -Phenoxy- 3-/?-{2-niirobenzoIsulfonamldoäthyl)
amlno-2-propanol; H2-Cyanophencxy)-3-)J-proplonamIdoäthylamino-
2-propanol;
1 -Phenoxy-S-yJ-isopropylsulfonamidoäthylamino-
2-propanol; l-Phenoxy-3-i?-(2-chlorophenylacetamidoäthyl)
amlno-2-propanol;
H2-Cyanophenoxy)-3-y!-{3-phenylureidoäthyl)
ίο amlno-2-propanol;
l-Phenoxy-3-/?-butyramldoäthylamlno-2-propanoI; l-Phenoxy-3-j8-(3-n-butylureldoäthyl)amlno-2-propanol;
l-PhenoxyJ-Zi-isobutyramldoäthylamino-2-propanol;
l-Phenoxy-3-0-(4-methoxyphenylacetamidoäthyl)
amlno-2-propanol;
l-Phenoxy-S-yS-acetamidoathylamlno^-propanoi;
l-Phenoxy-3-/}-(n-propylsulfonamldoäthyl)arnlno-2-propanol;
i-(2-Methoxyphenoxy)-3-/j-isobulyramiduäthyi-
amlno-2-propanol; 1 -Phenoxy-3-( jr.sr-dimethyl-^-lsobutyramido athyl)amlno-2-propanol; und
1 -Phenoxy -3-( a:,ar-dimethyl-yi-phenylacetamidoathyl)amlno-2-propanol.
Aufgrund Ihrer hohen kardlalen Stlmullerungsaktivitat
(wie weiter unten definiert) werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:
l-(4-Hydroxyphenoxy)-3-/?-(3-phenylureldo)äthyl-
amlno-2-propanol; M3,4-Dlhydroxyphenoxy)-3-/l-isobutyramidoäthyl-
amlno-2-propanol; l-(3,4-Dlhydroxyphenoxy)-3-/l-(phenylureido)äthyi-
amlno-2-propanol; l-(3-Hydroxyphenoxy)-3-/M3-phenylureldo)äthyl-
amlno-2-propanol; l-G-HydroxyphenoxyM-il-behzolsuhücamldoathyl-
am lno-2-propanol; H4-Hydroxyphenoxy)-3-/M3,3-dimethylsulfamldo)
äthylamlno-2-propanol;
l-(4-Hydroxyphenoxy)-3-/f-(3-methoxymethyI-
ureldo)äthylamlno-2-propanoI; und l-i4-Hydroxyphenoxy)-3-/S-(3-n-butyloxycarbonyl
ureido)äthylamlno-2-propanoI.
Die erfindungsgemäßen Alkanolamlnderivate können
durch dafür geeignete bekannte chemische Verfahren -)0 heigestellt werden.
Beispielsweise wird
(a) ein Phenol der Formel
mit einer Verbindung der Formel
O OR5
CH3-CHCH2Z2 oder Z1CH2-CH CH2Z2
und dann mit einem AmIn der Formel HNR6- A — NR7- X — Y — R1
umgesetzt, oder
• (b) eine Verbindung der Formel
O OR5
/ \
CH2-CH - CH2Z2 oder Z1CH2 · CH · CH2Z2
wird zuerst mit einem Amin der Formel
HNR6-A—NR7-X—Y—R1
und darm mit dem Phenol der Formel
R2
<^~%—OH
R2
<^~%—OH
R3
umgesetzt, wobei
die Zwischenverbindang der Formel
die Zwischenverbindang der Formel
OR3
Z1CH2-CH-CH2- NR6- A—NR7- X—Y—R1
Z1CH2-CH-CH2- NR6- A—NR7- X—Y—R1
durch Erhitzen in das Azetidinolderivat der Formel
R5OCH-CH2
CH2-NR6- A—NR7-X — Y-R1
© Z1©
Die Reaktionsbedingungen der Umsetzung mit einem
Phenol bzw. einem Amin der Formel HNR4-A —NR7-X —Y-
-R1
OCH2-CH-CH2
OCHj-CHOHCH2CI
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Oberführt werden kann, das dann mit einem Phenol
der oben angegebenen Formel umgesetzt wird, wobei A, R1, R2, R', X und Y die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, R5, R' und R7 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten und Z1
und Z1 für ein ersetzbares Radikal stehen oder Z2 die
Hydroxylgruppe ist.
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sind den. Fachmann bekannt.
Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolamlnderlvate besteht In der
Umsetzung einer Verbindung der Formel
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50
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worin R! und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen (beide Verbindungen können durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit Eplchlorohydrin
hergestellt werden), mit einem Amin der Formel
R6NH-A-NH-X-Y-R1
worin A1 R1, X und Y die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen und worin R6 für das Wasserstoffatom oder für das benzylradlkal steht, worauf, wenn R6
für das Benzylradlkal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt wlpd.
Optisch aktive Enantiomor^.e der Alkanolaminderivate
der Erfindung können durch 1 rennung der entsprechenden racemlschen Alkanolaminderivate mittels üblicher
Maßnahmen erhalten werden.
Dazu setzt man das racemlsche Alkanolaminderivat mn einer optisch aktiven Säure um und schließt eine
fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel an, worauf dann das optisch aktive Alkanolaminderivat durch Behandlung mit einer Base
aus dem Salz In Freiheit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure Ist beispielsweise (+)- oder (-)-O.O-Di-p-toluoylweinsäure
oder (-)-2,3:4,5-Dl-O-isopropyllden-2-keto-L-gulonsäure.
Das Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in
der freien Basenform, die nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des dlastereoisomeren Salzgemischs
erhalten worden 1st, mit einem löslich machenden Mittel, wie z. B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin.
In einem verhältnismäßig nichtpolaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther.
behandelt.
Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann darauf durch Urnsetzung mit
einer Säure in üblicher Welse in ein Säureadditionssalz
überfuhrt werden.
Die erfindungsgemäßen Alkanolamlnderlvate und deren Säureaddltionssalze besitzen eine /5-adrenergetlsche
Blockierungsaktivität. Außerdem 1st diese Aktivität kardloselektlv.
Diese Aktivität kann durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachykardle bei Ratten
oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der /i-adrenergetlschen Blockierungsaktivität, und durch
das weitgehende Fehlen eines Antagonismus bei einer durch Isoprenalin Induzierten Vasodillatation bei Katzen
oder der Erleichterung, die durch Isoprenall η bei einem
durch Histamin Induzierten Bronchospasmus bei Meerschweinchen
-rzeugt wird, bestimmt werden. Verbindungen,
d'e diese kardloselektlsche Wirkung besitzen, zeigen
einen größeren Grad von Spezifltät bei der Blockierung der kardlalen ^-Rezeptoren als der /!-Rezeptoren In peripheren
Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. Somit kann eine Dosis für eine solche Verbindung ausgewählt
werden, bei der die Verbindung die kardialen Inotropen
und chronotropen Wirkungen eines Brenzcatechlnamins, wie z. B. Isoprenalin, blockiert, aber nicht die durch Isoprenalin
erzeugte Relaxation des glatten Trachealmuskels oder die periphere Vasodlllatorwlrkung von Isoprenalin.
Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil zusammen mit einem sympathomimetlschen Bronchodlllator, wie z. B. Isoprenalln,
ürclprenalln. Adrenalin oder Ephedrln, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwegeerkrankungen
verwendet werden, well nämlich die kardloseiektlve Verbindung die unerwünschten Stimulierungseffekte des
Bronchodlllators auf das Herz Inhibieren, aber nicht den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodlllators
störeft. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Alkanolatnlnderlvat 1st als kardloselektlsches /f-adrenergetlsches
Blockierungsmittel drei- bis zehnmal wirksamer als Practolol. Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolamlnderlvats, welche bei Ratten oder Katzen eine /J-adrenergetlsche Blockierung bewirken, treten keinerlei toxische
Symptome auf.
Einige der erfindungsgemäßen Alkanolamlnderlvate, worin einer oder beide der Substltuenten R: und R1 für
das Hydroxyradlkal stehen, und Insbesondere solche, worin R"' für ein Hydroxyradlkal In der 3- oder 4-Stellung
des Bcnzolkerns steht und R1 für das Wasserstoffatom oder für ein Hydroxyradlkal In der 3-Stellung steht,
wobei R! sich In der 4-Stellung des Benzolkerns befindet,
besitzen zusätzlich zur /i-adrenergetlschen Blockierungsaktivität eine beträchtliche kardlale Stlmullerungsaktlvltät. Dies kann an Hunden bestimmt werden, die entweder bei Bewußtsein sind oder die mit Pentobarblton
anästhetlslert sind, wobei das Alkanolamlnderlvat oder das Salz davon eine Zunahme der Herzgeschwindigkeit
und/oder eine Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens und eine Zunahme der Geschwindigkeit der Leitung
von elektrischer Aktivität durch die Gewebe des Herzens erzeugt. Anders als Isoprenalin, e'.n bekanntes kardlales
Stimulierungsmittel, werden die bevorzugten stimulierenden erfindungsgemäßen Alkanolaminderlvate oder
die Salze davon gut absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden. Außerdem besitzen sie eine beträchtliche Wirkungsdauer.
Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolamlnderivats, welche eine wirksame kardlale Stimulierung bei
Hunden bewirken, treten keinerlei toxische Symptome auf.
Die erfindungsgemäßen Alkanolamlnderlvate können an Warmblütler. wie z. B. Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden,
die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolamlnderivat oder ein Säureadditionssalz
davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Die
Zusammensetzungen hesitzen die üblichen Darreichungsformen.
Wenn sie zur Behandlung von Herzkrankheit, wie z. B.
Angina pectoris und Kardialarrhythmie, oder zur Behandlung von Hypertension oder Angstzuständen
beim Menschen verwendet werden, dann werden die Alkanolaminderlvate an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich In 6- bis
8stündigen Intervallen oder In einer intravenösen Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht.
Wenn sie zur Behandlung eines akuten oder chronischen Herzversagens beim Menschen verwendet werden,
dann werden die kardlal stimulierenden Alkanolamlnderlvate an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis
zwischen 10 und 200 mg täglich in Abständen von 6 bis 8 Stunden oder in einer intravenösen Dosis zwischen 1 und
100 mg verabreicht.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 mg oder 50 mg von dem aktiven Bestandteil
enthalten. Bevorzugte Intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Alkanolamlmlerlvais
oder eines nlchl-glftlgen Säureadditionssalzes davon,
welche zwischen 0,05% und 1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil und Insbesondere 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
näher erläutert.
Ein Gemisch von 3,0g 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan,
50 ml n-Propanol, 4,0 g /J-Benzamidoäthylamln-hydrochlorld und einer Lösung von 0,8 g Natriumhydroxid In
5 ml Wasser wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird dann mit 40 ml
einer wäßrigen 2n-Salzsäure gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der leste Rückstand wird aus Äthanoi kri
stalllslert. Auf diese Welse wird 3-/J-BenzamldOiHhyl-
amlno-l-phenoxy-2-propanol-hydrochlorid mit einem Fp.
von 198 bis 199° C erhalten.
bin Gemisch aus 0,75g 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan,
25 ml n-Propanol, !,18 g /J-Benzorsulfonamldoäthylamlnhydrochlorld und einer Lösung von 0,42 g Natrlumblcarbonat In 5 mi Wasser wird 18 Stunden unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Das Gemisch wird unter vermlnder-
tem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 ml wäßriger n-Natrlumhydroxldlösung
gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 25 ml Äther gewaschen, und die wäßrige alkalische Phase wird
mit Eisessig neutralisiert. Das Gemisch wird dreimal mit
jeweils 25 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten
Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiunisulfat
getrocknet und dann nitriert. Das Fütrst wird zu einer
Lösung von 0,6 g Oxalsäure In 30 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand
wird mit Äthylacetat gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Welse wird l-Phenoxy-3-^-benzolsulfonamidoäthylamlno-2-propanol-oxalat mit einem Fp.
von 135 bis 137° C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,5 g 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan. 50 ml n-Propanol, 2,31 g /i-Phenoxyacetamldoäthylamlnhydrochlorld und einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid In 5 ml Wasser wird 18 Stunden unter Rückfluß-
bedingungen erhitzt. Das Gemisch wird unter verminder
tem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 20 ml wäßriger n-Natrlumhydroxldlösung
gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wer
den über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Filtrat wird zu einer Lösung von 2,5 g Oxalsäure in 100 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wird
filtriert, und der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-
3-/)-phenoxyacetamldoäthylamino-2-propanoIoxalat mit
einem Fp. von 131 bis 133° C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete jS-Phenoxyacetamidoäthylamin-hydrochlorid kann wie folgt erhalten
werden:
Ein Gemisch aus 8,3 g Methyl-phenoxyacetat und
10,8 ml Äthylendiamin wird 18 Stunden lang auf 90° C erhitzt und dann abgekühlt und mit 70 ml Wasser verrührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird
ίο
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird In Äthylacetat aufgelöst, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Flllrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das
Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus
Äthanol kristallisiert. Aui diese Welse wird /i-Phenoxyacc'-amldoäthylamln-hydrochlorld
mit einem Fp. von 159 bis 160° C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,5 g 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan,
50 ml n-Propanol, 2,15 g /i-Phenylacetamldoäthylamlnhydrochlorld
und einer Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid In 5 ml Wasser wird 18 Stunden unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand
wird mit 20 ml wäßriger n-NatriumhydroxldlOsung
gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden
Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus
IO
15 Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Welse wird I-Phenoxy-3-^-phenylacetamldoäthylamlno-2-propanol
mit einem Fp. von 124 bis 1250C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,5 g 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan. 50 ml n-Propanol und 1,79 g /J-(3-Phenylureldo)äthylamln
wird 18 Stunden unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Welse wird 1-Phenoxy-3-/i-(3-phenylureldo)äthylamlno-2-propanol
mit einem Fp. von 144 bis 145° C erhalten.
Das In Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan (oder das entsprechende 3-Chloro-l-phenoxy-2-propanol)
und das entsprechende /i-Carboxamldoäthylamln
als Ausgangsmaterial verwendet werden. Auf diese Welse werden die In der folgenden Tabelle angegebenen
Verbindungen erhalten.
OCH2- CHOH CH2NHCh2CH2NHCOR1
R'
RJ
Fp. ("C) Kristallisationslösungsmittel
| Methyl | H | H | 103-105 | Athylacetat |
| Äthyl | H | H | 126-127 | Acetonitril |
| n-i ropyi | U | U | 86- 87 | Äthylacetat |
| Isopropyl | H | H | 125-126 | Athylacetat |
| n-Octyl | H | H | 95- 96 | Athylacetat |
| Cyclopropyl | H | H | 125-126 | Athylacetat |
| Cvclopentyl | H | H | 133-135 | Athylacetat |
| Cyclohexyl | H | H | 138-139 | Acetonitril |
| 2-Chlorophenyl | H | H | Hydrochlorid 182-183 | Acetonitril |
| 4-Tolyl | H | H | Hydrochlorid 211-212 | Acetonitril |
| 2-Nitrophenyl | H | H | 131-132 | Athylacetat/ |
| Petroläther | ||||
| 2-Methoxyphenyl | H | H | Hydrogenoxalat 164-165 | Äthanol |
| Isopropyl | 2-Cyano | H | 109-110 | Athylacetat |
| Isopropyl | 2-Nitro | H | 108-110 | Athylacetat |
| Isobutyl | H | H | 114-115 | Athylacetat |
| t-Butyl | H | H | Hydrogenoxalat 167-168 | Äthanol |
| n-Pentyl | H | H | 101-102 | Athylacetat |
| Äthyl | 2-Cyano | H | 96- 97 | Athylacetat/ |
| Petroläther | ||||
| Isopropyl | 2-Chloro | H | 129-130 | Athylacetat |
| Isopropyl | 2-Methyl | H | 120-122 | Athylacetat |
| Isopropyl | 2-Methoxy | H | 142-143 | Acetonitril |
| Isopropyl | 2-Chloro | 4-Methyl | 119-120 | Athylacetat |
| Isopropyl | 2-Chloro | 5-Chloro | 152-153 | Acetonitril |
| Isopropyl | 2-Nitro | 4-Methoxy | 122-124 | Athylacetat |
| Methyl | 3-Cyano | H | 121-122 | Athylacetat |
Viele der als Ausgangsmaterialien verwendeten /J-Carboxamldoäthylamlne
sind neue Verbindungen. Sie können durch ein Verfahren hergestellt werden, das
durch die folgende Herstellung von ^-Cyclopentancarboxamidoäthylamln
exemplifiziert werden soll:
Ein Gemisch aus 12,8 g Methan-cyclopentancarboxylat
und 26,6 ml Äthylendlamln wird 18 Stunden auf 9O0C
erhitzt und dann abkühlt und mit 100 ml Wasser
gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 50 ml Toluol extrahiert, und der
Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird dann in 200 ml Äthylacetat
aufgelöst, und (j.e Lösung wird zu einer Lösung
von 2,4 g Oxalsäure In einem Gemisch aus 250 ml Aceton und 250 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch
wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Welse wird /i-Cyclopentancarboxamidoäthylamlnhydrogenoxalat
mit einem Fp. von 164 bis 165° C erhalten.
Die folgenden Amine können In ähnlicher Weise aus
ίο den entsprechenden Methyl- oder Äthylestern und Äthylendlamln
hergestellt werden:
R1—-CONH-CH2CH2NH2
R1
Salz Fp. (0C)
Kristallisationslcsungsmittel
n-Octyl
Cyclopropyl
Cyclohexyl
2-Chlorophenyl
2-Methoxyphenyl
Äthyl
n-Propyl
Isopropyl
Isobutyl
t-Bulyl
n-Pentyl
Hydrochlorid
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Hydrochlorid
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
(freie Base) 217-221
147-149
154-155
164-166
163-164
133-134
120-121
130-131
100-102
147-149
154-155
164-166
163-164
133-134
120-121
130-131
100-102
188-189
(mit Zersetzung)
Kp. 142°C/0,2mm
Äthanol
Äthanol
Äthanol/Äthylacetat
Äthanol/Äthylacetat
Äthanol
Äthanol
Äthanol/Äthylacetat
Äthanol
Äthanol/Äthylacetat
Äthanol
Das in Beispiel 2 beschrieben.; Verfahren wird wiederholt,
auller dall das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan
und das entsprechende /i-Sulfonamldoäthylamln
als Ausgangsmaterialien verwendet werden Auf diese Welse werden die in der folgenden Tabelle
beschriebenen Verbindungen erhalten:
OCH2- CHOH CH2NHCH2Ch2NHSO2R1
| R1 | R2 | Fp. (0C) | Kristallisationslösungs mittel |
| Methyl | H | 155-156 | Methanol |
| 4-Tolyl | H | 145-148 | Äthanol |
| 4-Chlorophenyl | H | 166-169 | Äthanol |
| 2-Nitrophenyl | H | 186-188 | Acetonitril |
| 3-Nitrophenyl | H | 166-167 | Methanol |
| Isopropyl | H | Oxalat 181-183 | Äthanol |
| n-Propyl | H | 87- 88 | Äthylacetat/Petroläther |
| Phenyl | 2-Cyano | Hydrogenoxalat- mcnohydrat 136-138 (mit Zersetzung) |
Äthanol |
| 4-Aminophenyl | H | Oxalat 158-160 (mit Zersetzung) |
Äthanol |
Das als Ausgangsrnaterlal verwendete /f-Methansulfonimldoäthylamln
kann wie folgt erhalten werden:
5.7 g Methansulfonylchlorld werden tropfenweise während
10 Minuten zu einer abgekühlten Lösung von 30 g Äthylendlamln in 100 ml Wasser zugegeben, und das
Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann mit
4,2 g Natrlumblcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird dreimal mit je 200 ml siedendem
Acetonitril extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,
R1 —SO2NH-CH2CH2NH2
und der Rückstand wird In einem Gemisch aus 90 ml Äthylacetat und 10 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung
wird zu einer Lösung von 6 g Oxalsäure In 100 ml Äthylacetat
zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äthylacetat "esvaschen. Auf
diese Weise werden 2-Methannulfonam!doäthylamlnhydrogenoxalat mit einem Fp. von 160 bis 1740C (unter
Zersetzung) erhalten.
Andere neue /J-Sulfonamldoäthylamlne, die In ähr.ileher
Welse hergestellt werden können und die charakterisiert wurden, sind In der folgenden Tabelle beschrieben:
R1
Salz Fp. (0C)
Kristallisationslösungsmittel
Isopropyl Hydrogeiioxalat 166-167 Äthanol
n-Propyl Hydrogenoxalat-hemihydrat 145-147 Äthanol
Das In Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan
und das entsprechende /i-Carboxamldoäthylamin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese
Welse werden die In der folgenden Tabelle beschriebenen
Verbindungen erhalten:
OCH2-CHOH CH2NHCH2Ch2NHCO- Y-R1
| R1 | Y | R2 | Fp. (0C) | KLristallisations- JÖsungsmittel |
| 4-Chlorophenyl | -CH2- | H | 119-120 | Acetonitril |
| 2-Chlorophenyl | -CH2- | H | 137-138 | Äthylacetat |
| Phenyl | - CH2CH2 - | H | 112-113 | Äthylacetat/ Petroläther |
| 4-Chlorophenyl | - CH2O - | H | 163-164 | Methanol |
| Phenyl | - CH2CH2CH2O - | H | 89- 91 | Äthylacetat/ Petroläther |
| Äthyl | -O- | H | 87- 88 | Äthylacetat/ Petroläther |
| H | - CH2O - | H | Hydrogenoxalat | 128-129 Äthanol |
| Methyl | - CH2O - | H | Hydrogenoxalat (mit Zersetzung) |
135-137 Äthanol |
| 2-Nitrophenyl | -CH2- | H | 130-131 | Äthylacetat |
| 4-Niirophenyl | -CH2- | H | 135-136 | Äthylacetat |
| 4-Methoxyphenyl | -CH2- | H | 122-123 | Äthylacetat |
| 2-Chlorophenyl | -CH2 | 2-Cyano | 120-122 | Acetonitril |
| 2-Chlorophenyl | -CH2 | 2-Chloro | 144-146 | Äthylacetat |
| 4-Chlorophenyl | - C(CH3)2O - | H | Hydrogenoxalat | 172-174 Äthanol |
| 2-Methoxyphenyl | - CH2O - | H | Hydrogenoxalat | 156-158 Acetonitril |
Die als Ausgangsmaterlalien verwendeten yi-Carboxtmidoäthylamine
können durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie sie Im zweiten Teil von Beispiel 6
beschrieben sind. Diejenigen Amine, die charakterisiert
wurden, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
| R!-Y- | SaIz | Fp. (0C) | Kristallisa tionslösungs- |
| mittel | |||
| 4-Chlorophenyl-CH2- | Hydrochlorid | 194-196 | Äthanol/Äthylacetat |
| 2-Chlorophenyl-CH2 | Hydrochlorid | 162-163 | Äthanol/Äthylacetat |
| Phenyl-CH2CH2- | Hydrochlorid | 134-137 | Äthanol/Äthylacetat |
| 4-Chlorophenyl-OCHr | p-Chlorophenoxyacetat | 147-148 | Acetonitril |
| Phenyl-OCHzCHzCH^ | Hydrochlorid | 137-140 | Acetonitril |
| Methyl-OCH.r | Hydrogenoxalat | 137-138 | Äthanol |
| 4-Methoxyphenyl-CHj- | (freie Base) | 130-140 | Toluol |
| 4-C;ilorophenyl-OC(CH3)2- | Hydrochlorid | 98-100 | Acetonitril |
Das als Ausgangsmaterial verwendete /J-Hydroxyacet- 20 aus Äthylglycolat und Athylendiamln) unter Rückflußamidoäthylamir. kann dadurch erhalten werden, daß man bedingungen 15 Minuten mit Wasser erhitzt.
2-Hydroxymethylimidazolin (Fp. 87 bis 88° C, hergestei'l
Das In Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende /J-Ureidoäthylamin aus
Ausgangsrnaterialien verwendet werden. Auf diese Welse
werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
| R' | R* | Fp. (0C) | Kristallisations |
| lösungsmittel | |||
| Äthyl | H | 118-120 | Äthylacetat |
| Isopropyl | H | 145-147 | Acetonitril |
| n-Butyl | H | 116-117 | Äthylacetat |
| Allyl | H | 131-132 | Äthylacetat |
| 4-Tolyl | H | 147-149 | Äthylacetat |
| 4-Methoxyphenyl | H | 126-128 | Äthylacetat |
| Phenyl | 2-Chloro | 157-158 | Acetonitril |
| Phenyl | 2-Nitro | 159-161 | Acetonitril |
| Phenyl | 2-Methyl | 160-161 | Acetonitril |
| Phenyl | 2-Cyano | 155-156 | Acetonitril |
| η-Butyl | 2-Chloro | 149-150 | Acetonitril |
| η-Butyl | 2-Methyl | 136-137 | Acetonitril |
| η-Butyl | 2-Cyano | 145-147 | Acetonitril |
Das als Ausgangsmaterial "erwendete /i-(3-n-Butylure|do)äthylamln kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 22,6 ml n-Butyllsocyanat In 50 ml
Chloroform wird tropfenweise während 45 Minuten zu einer Lösung von 26,6 ml Athylendiamln In 50 ml Chloroform, das auf zwischen -IO und 0° C abgekühlt worden
ist, zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Labortemperatur 2 Stunden gerührt und filtriert, und das Flltrat wird
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird In 150 ml Toluol aufgelöst, und das
Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird In 50 ml Äthylacetat aufgelöst, und die Lösung wird
zu einer Lösung von 12,4 g Oxalsäure In 100 ml Äthyl
acetat zugegeben. Das Äthylacetat wird durch Dekantie
ren entfernt, und der Rückstand wird mit 50 ml Acetonitril gerleben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste
Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese
Welse wird /J-(3-n-Butylureldo)äthylamlnhydrogenoxalat
mit einem Fp. von 138 bis 139'C erhalten.
Andere neue /i-Ureldoäthylamlne, die in ahnlicher
Welse hergestellt werden können und die charakterisiert
worden sind, sind In der folgenden Tabelle angegeben.
| 23 | VH2 | 62 568 | 18 | |
| 17 | Salz | |||
| R^NHCONH-CH2Ch2] | Hydrochlorid | Kristallisationslösungsmittel | ||
| R1 | Hydrogenoxalat | Fp. (0C) | Isopropanol/Äthylacetat | |
| Äthyl | Hydrochlorid | 122-124 | Äthanol/Acetonitril | |
| Isopropyl | Hydrochlorid | 146-148 | Isopropanol | |
| Allyl | (freie Base) | 128-130 | Äthylacetat | |
| 4-Tolyl | 234-236 | Äthylacetat | ||
| 4-Methoxyphenyl | 104-106 | das entsprechende /?-Carboxaml | ||
| Beispiel 10 | r, propan und | |||
Das In Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wieder- Welse werden die In der folgenden Tabelle -«eschrlebenen
holt, außer daß das entsprechende 2.3-Epoxy-l-phenoxy- Verbindungen erhalten:
| R1 | Y | A | RJ | Fp. (0C) |
Kristallisations
lösungsmittel |
| Isopropyl | direkt | -(CHj)4- | H |
Hydrogenoxalat
128-130 |
Acetonitril |
| Methyl | direkt | -(CH2J6- | H |
Hydrogenoxalat
111-113 |
Acetonitril |
| Phenyl | -CH2- | - CHCH2 - I |
H | 124-126 | Äthylacetat |
| CH3 | |||||
| Phenyl | -CH2- | - CHCH2 - I |
2-Cyano | 124-128 | Äthylacetat |
| CHj | |||||
| Isopropyl | direkt | - CHCH2 - I |
H | 124-126 | Äthylacetat |
| CH, | |||||
| n-Pentyl | direkt |
- CHCH2 -
I |
H | 102-103 | Äthylacetat |
| CH3 | |||||
| Isopropyl | direkt | - (CH2)3 - | H | 94- 95 | Äthylacetat |
| n-Pentyl | direkt | -(CHj)6- | H | 85- 86 | Äthylacetat |
| Phenyl | -CH2- |
-CHCH2-
I |
2-Nitro | 115-117 | Äthylacetat |
| CH3 | |||||
| Phenyl | -CH2- | - CHCH2 - I |
2-Allyloxy | 102-105 | Äthylacetat |
| CH, |
Das als Ausgangsmalerlal verwendete l-Methyl-2-(phenylacetamldo)älhylamln kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 32,8 g Äthylphenylacetat und 44,4 g
1,2-Dlamlnopropan wird 18 Stunden auf 90° C erhitzt
und dann In 100 ml Toluol aufgelöst. Die Losung wird
unier vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml Acetonitril und
200 ml Äther trlturlerl, und das Gemisch wird filtriert.
Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und dann mit einem Gemisch aus 10 ml wäßriger 2 n-
Natriumhydroxidlosung und 20 ml gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung gerührt. Das Gemisch wird viermal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, und dann
werden die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther und Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) trlturlert,
und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird
mit Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen. Auf diese
Welse wird l-Melhyl^-fphenylacetamldoJäthylamln mit
einem Fp. von 46 bis 48° C erhalten.
In ähnlicher Weise können erhalten werden:
aus Äthyllsobutyrat und 1,2-Diamlnopropan: l-MethyI-2-isobutyramldoäthylamin, Kp. 106° C/0,3 mm (Hydrogenoxalat Fp. 141 bis 143° C nach Kristallisation aus einem
Gemisch von Äthanol und Äthylacetat);
aus Äthylhexanoat und 1,2-DIamlnopropan: l-Methyl-3-hexanamldoäthylamln, Kp. 136°C/0,15 mm;
aus Methylisobutyrat und 1,3-DIamlnopropan: y-Isobutyramldopropylamln, Kp. 120 bis 122° C/0,2 mm;
aus Äthyllsobutyrat und 1,4-Diaminobutan: 4-Isobutyr- ι ο
amldobutylamln (Hydrochlorid Fp. 153 bis 154° C nach
Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat);
aus Äthylacetat und 1,6-Dlamlnohexan: 6-AcetamIdohexylamin, Kp. 123 bis 130° C/0,13 mm.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 0,64 g S-Benzylamino-l-phenoxy^-
propanol, 1,44 g .«-(2-Methyl-2-p-chlorophenoxybutyramido)äthylchiorld ipid 0,42 g Natriumbicarbonat wird
18 Stunden auf 120° C erhitzt und dann abgekühlt und mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser gerührt. Die
Äthylacetatphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Welse wird als öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird, 1-Phenoxy-3-[N-benzyl-N-i8-(2-methyI-2-p-chlorophenoxybutyramldo)äthyl]amino-2-propanol erhalten.
Ein Gemisch aus 1,9 g der obigen Verbindung, 40 ml
Äthanol. 1 ml 11 n-wäßriger-Salzsäure und 0,2 g eines 30%igen Palladlum-aui-Holzkohle-Katalysators wird mit
Wasserstoff bei Labortemperat λ und atmosphärischem
Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und das FS -at wird unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äther aufgelöst, und die
Lösung wird zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure In
25 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert,
und der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Welse wird l-Phenoxy-3-#-(2-methyl-2- *o
phenoxybutyramldo)äthylamlno-2-propanol-oxalat mit einem Fp. von 112 bis 113° C erhalten.
Beispiel 12
Eine Lösung von 2,5 g 1-Phenoxy-3-/?-(p-benzyloxy- ^
benzamido)-äthylamino-2-propanol (Fp. 124 bis 126° C; hergestellt durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel
6) In 50 ml eines Gemischs im Volumenverhältnis von
1:1 aus Äthanol und Essigsäure wird eine Stunde mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem
Druck in Gegenwart von 400 mg eines 5«igen Palladlum-auf-HoJzkohle-Katalysators geschüttelt, wobei
180 ml Wasserstoff absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wird Im Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, und dann wird eine Lösung von Oxalsäure In Aceton zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste
Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese
Welse wird l-Phenoxy-3-j3-(p-hydroxybenzamido)äthylamino-2-propanol-hydrogenoxalat mit einem Fp. von 152
bis 154° C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 2,5 g i-p-Benzyioxyphenoxy-2,3-epoxypropan. 1,79 g /?-(3-Phenylureido)äthyIamln und
20 ml Isopropanol wird 3 Stunden unter RückfluBbedingungen erhitzt und dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in Essigsäure suspendiert und 30 Minuten in Gegenwart eines 30%igen Palladium-auf-HoIzkohle-Katalysators und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt,
wobei 255 ml Wasserstoff absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, das Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand
wird In Methanol aufgelöst. Eine Lösung von Oxalsäure
in Äther wird zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von
Methanol und Äther kristallisiert. Auf diese Welse wird l-p-Hydroxyphenoxy-3-/J-(3-phenylureldo)äthylamIno-2-propanol-hemloxalat mit einem Fp. von 164 bis 165° C
erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende l-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan (hergestellt durch übliche Maßnahmen aus
dem entsprechenden Benzyloxyphenol und Epichlorohydrin) und das entsprechende ^-substituierte Äthylaminderlvat (hergestellt wie oben beschrieben) verwendet
wird. Auf diese Welse werden die In der folgenden
Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
HO
-OCH2-CHOH CH2NHCH2CH2NHCo-Y-R1
| Stellung des | R'-Y- | Base odes Salz | Fp. (0C) | Kristallisations- |
| HO-Substi- | lösungsmittel | |||
| tuenten | ||||
| 2- | Pheryl-NH- | Base | 154 | Äthanol |
| 4- | Äthyl- | Hemioxalat | 149 | Äthanol/Äther |
| 4- | Methoxy-CH2- | Oxalat | 199 | Äthanol |
| (mit Zersetzung) | ||||
| 4- | Phenyl- | Acetat | 145-146 | Äthanol |
| 4- | Phenyl-CH2- | Hemioxalathydrat | 110 | Äthanol |
| (mit Zersetzung) | ||||
| 3- | Isopropyl- | Base | (Öl) | - |
| 2- | Isopropyl | Hydrogenoxalat | 168-170 | Äthanol/Acetonitril |
HO
OCH2-CHOH · CH2NHCH2Ch2MHSO2R1
| Stellung des | R1 | Base oder Salz | Fp- (0C) | Kristallisations |
| HO-Substi- | lösungsmittel | |||
| tuenten | ||||
| 4- | Phenyl | Hemioxalat | 158-159 | Methanol |
| 3- | Phenyl | Oxalathydrat | (Glas) | - |
| 4- | Methyl | Oxalat | 119,5-120 | Äthanol |
| (mit Zersetzung) |
l-(p-Hydroxyphenoxy)-3-y-lsobutyramidopropylamino-2-propanol-hemloxalat-hemihydrat
besitzt einen Fp. von 179 bis 1800C (kristallisiert aus einem Gemisch von
Methanol und Äther).
Beispiel 14
2,9 g p-Tolylisocyanat werden langsam zu einer
Lösung von 8,12 g l-p-Benzyloxyphenoxy-3-(N-benzyl-N-j9-aminoäthyl)-amino-2-propanol
In 50 ml Toluol zugegeben, welches auf Labortemperatur gehalten wird. Das
Gemisch wird mit Petroläther verdünnt und filtriert, und der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat
und Petroläther kristallisiert. Auf diese Welse wird 1 -p-Benzy loxyphenoxy-3-[N-benzyI-N-/J-(3-p-tolylureido)äthyl]amlno-2-propanol
erhalten.
Eine Lösung von 6,55 g des obigen Produkts In Essigsaure
wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 30% PaIIadium-auf-Holzkohle-Katalysator
be! Labortemperatur und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 500 ml Wasserstoff absorbiert worden sind und
die Aufnahme von Wasserstoff aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und das Flltrat wird zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird in ein Oxalatsalz überführt, welches aus Wasser kristallisiert wird. Auf diese
Weise wird l-p-Hydroxyphenoxy-3-/M3-p-tolylureIdo)-äthyIamino-2-propanol-hemloxalat
mit einem Fp. von 173 bis 174° C erhalten (welches V4 Mol Kristallisationswasser enthält).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-p-Benzyloxyphenoxy-3-(N-benzyl-N-/J-aminoäthyl)amino-2-propanol
kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 51,2g !-"-Benzyloxyphenoxy^-
epoxypropan. 51,3g N-Benzyi-N-fl-isobutyramidoäthylamln-hydrochlorid,
200 ml einer wäßrigen n-Natriumhydroxldlösung und 600 ml Isopropanol wird unter Rücknußbedingungen
17 Stunden erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Wasser geschüttelt, und die Chloroformschlcht wird
getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird zu einer Lösung von 200 g KaIiumhydroxid
In 400 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 96 Stunden unter Rückflußbedingungen
erhitzt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Welse wird als öliger Rückstand 1-p-Benzyloxyphenoxy-3-(N-benzyl-N-/}-amlnoäthyl)amino-2-propanol
erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 15
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende Isocyanat an Stelle
von p-Tolyllsocyanat verwendet wird Auf diese Weise
werden die In der folgenden Tabelle beschriebenen Verblndungen
erhalten:
20
25
30
35
40
HO-
-OCH2- CHOH ■ CH2NHCh2CH2NHCONHR1
| R' | Base oder Salz | Fp. (0C) | Kristallisations |
| lösungsmittel | |||
| Isopropyl | Hemioxalathemihydrat | 192-193 | Methanol/Wasser/ |
| (mit Zersetzung) | Äther | ||
| n-Butyl | Hydrochloriddihydrat | 151-152 | Äthanol/Äther |
| n-Octyl | Hydrochloridhemihydrat | 117 | Äthanol/Äther |
| Cyclohexyl | Hydrochloridtetrahydrat | 145-150 | Äthanol/Äther |
p-Methoxyphenyl Hemioxalathemihydrat 180-181
Wasser
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 5,12 g l-m-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan,
5,38 g N-Benzyl-N-/?-(3-phenylureldo) äthylamln und 50 mi Isopropanol wird 17 Stunden unter
Rückflußbedlngungen erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird In Essigsäure aufgelöst und 19 Stunden In
Gegenwart eines 30%lgen Palladlum-auf-Holzkohle-Katalysators und In einer Wasserstoffatmosphäre bei Labortemperatur und Labordruck geschüttelt, wobei 830 ml
Wasserstoff absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, das Flltrat wird zur Trockne eingedampft, und der
Rückstand wird In Äthanol aufgelöst. Eine Losung von
Oxalsäure In Äther wird zugegeben, das Gemisch wird
filtriert, und der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Welse wird l-m-Hydroxyphenoxy-3-/H3-phenylureldo)äthylamlno-2-propanolhemloxalatheml-
hydrat mit einem Fp. von 145 bis 146° C erhallen.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß l-(3,4-Dlbenzyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan
an Stelle von l-m-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan verwendet wird. Auf diese Welse wird l-(3,4-Dlhydroxyphenoxy )-3-/)-(3-phenylureido)äthylamlno-2-propanol-heml
oxalat mit einem Fp. von 122° C unter Zersetzung (kristallisiert aus Isopropanol) erhalten.
Dss ä!s Ausgangsrnaterie! verwendet? N-B?n?v!-N-/^-
(3-phenylureldo)äthylamln kann wie folgt erhalten werden:
13 g Benzaldehyd werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 20 g N-/J-(3-Phenylureldo)äthylamln In 100 ml Äthanol zugegeben, wobei die Losung auf
5° C gehalten wird. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei
Labortemperatur gerührt, dann werden 200 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird wieder gerührt und
auf 5° C abgekühlt. Dann werden 5 g Natrlumborohydrld
portionsweise bei dieser Temperatur zugegeben, und das Gemisch wird dann 2 Stunden bei Labortemperatur
gerührt. Hierauf wird wäßrige Essigsäure zugegeben, um das überschüssige Natrlumborohydrld zu zerstören. Das
Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird In wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Die Suspension
wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit
wäßriger 2 η-Salzsäure geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser und mit
Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Auf diese Welse wird N-BenzyI-N-/J-(3-phenylureldo)äthylamln-hydrochlorld mit einem Fp. von 165 bis 166s C erhalten.
Beispiel 17
Das In Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxypropan und das entsprechende /i-Carboxamidoäthylamln
als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Welse werden die In der folgenden Tabelle beschriebenen
Verbindungen erhalten:
R2
| R1 | R2 | Fp. (0C) | Kristallisationslösungs |
| mittel | |||
| t-Butyl | 2-Cyano | 152-154 | Acetonitril |
| t-Butyl | 2-Nitro | 165-166 | Acetonitril |
| Isopropyl | 2-AUyI | 112-113 | Äthylacetat/Cyclohexan |
| Isopropyl | 2-Allyloxy | 119-120 | Athylacetat |
propan und das entsprechende /J-Sulfonamldoäthylamln
Dsa In Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wieder- Weise werden die In der folgenden Tabelle beschriebenen
holt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxy- Verbindungen erhalten:
-OCH2-CHOH CH2NHCH2CHjNHSO2R1
R1
Fp. (0C)
1-Naphthyl
2-Tolyl
Oxalat 199-201 153-155
Wasser
Äthanol
Beispiel 19
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxy-
propan und das entsprechende jS-Ureidoäthylamin als
Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
f\— OCH2- CHOH- CH3NHCH2CH2NHCONHR1
R1
Fp. (0C)
Cyclohexyl
108-110
156-158
Acetonitril
Acetonitril
Acetonitril
Beispiel 20
Das In Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2,3-Epoxy-l-phenoxy-
propan und das entsprechende /J-Amldoalkylamln als
Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Welse werden die In den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:
CH5 OCH2-CHOH-CH2NHCHCh2NH-X —Y-R1
| R' | -X-Y- | R3 | Fp. (0C) |
Kristallisations
lösungsmittel |
| Phenyl | - COCH2 - | 3-Methyl | Hydrogenfumarat 87- 90 |
Acetonitril |
| Phenyl | - COCH2 - | 3-Bromo | 118-119 | Äthylacetat |
| 2-Chlorophenyl | - COCH2 - | 2-Nitro | 98-101 | Toluol |
| Phenyl | - COCH2 - | 3-Methoxy | Hydrogenfumarat 85- 90 |
Äthylacetat |
| 2-Nitrophenyl | -SO2- | H | (Öl) | - |
| n-Butvi | - CONH - | U | (Öl) | _ |
-OCH2-CHOH CH2NH- A — NH-Χ — Υ — R1
R1
-X-Y-
Fp. (0C)
Kristallisationslösungsmittel
Isopropyl
Phenyl
Phenyl
-CO-
- COCH2 -
- C(CHj)2CH2 -
- C(CHj)2CH2 -
(Öl)
(Öl)
(Öl)
Die nur als öle Isolierten Verbindungen werden durch
Dickschichtchromatographie gereinigt, und ihre Strukturen werden durch magnetische Protonen-Resonanzspek-
troskople bestimmt.
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten /i-Amldoalkylamlnderivate können durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wie es Im zweiten Teil
von Beispiel 10 beschrieben 1st. Diejenigen, die charakterlslert worden sind, können wie folgt erhalten werden:
aus 2-NitrobenzolsulfonyIchlorId und i,2-Dlaminopropan: l-Methyl-2-{2-nltrosulfonamldo)äthylamin, Fp. 178
bis 179° C, nach Kristallisation aus Äthanol;
aus Äthylisobuiyrat und l,2-Dlarnlno-2-rnethylpropan:
1,1 -Dlmethyl-2-Isobutyramidoäthylamln (Hydrochlorid,
Fp. 269 bis 270° C, nach Kristallisation aus Äthanol);
aus Äthylphenylacetat und l,2-Dlamlno-2-methylpropan:
1,1 -Dlmethyl-2-pheny lacetamldoäthylamln (Hydrochlorid Fp. 268 bis 270° C, nach Kristallisation aus Äthanol);
aus Benzolsulfonylchlorid und 1,12-Dlamlnododecan: 12-Benzolsulfonamidododecylamln, Fp. 77 bis 80° C, nach
Kristallisation aus eineim Gemisch von Äthylacetat und Petroläther.
Das In Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß l-P!henoxy-3-/f-(2,5-dIbenzyloxybenzamldo)äthylamino-2-propanol (Oxalat Fp. 176 bis 178° C;
hergestellt gemäß Beisple! 1 aus /M2,5-Dlbenzyloxybenzarn!do)Sthy!aro!n, Fp. 96 bis 98° C) oder l-Phenoxy-3-0-(3,4-dibenzyloxy benzam ldo)äthy lam I no-2-p ropanol (d as
Hydrochlorid hat einen Fp. von 223 bis 224° C; hergestellt durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 6) als
2/
Ausgangsmateriallen verwendet wird. Auf diese Welse
wird 1 -Phenoxy-3-/^(2,5-dlhydroxybenzamldo)-äthylamlno-2-propanol
(Hemioxalat Fp. 195 bis 1970C nach
Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser) bzw. l-Phenoxy-3-/i-(3,4-dlhydroxybcnzamldo)-äthylamlno-2-propanol,
Fp. 178 bis 18O0C nach Kristallisation
aus Äthanol, erhalten.
«elsplal 22
Das In Beispiel 13 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer daß das entsprechende ^-substituierte Äthylamin
an Stelle von /i-(3-Phenylureldo)äthylamln verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden
Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
HO-
-OCh2CHOHCH3NH-A-NH-X-Y-R1
| R1 | -X-Y- | A | Fp. (0C) |
Kristallisations
lösungsmittel |
| Isopropyl | -CO- | - CH2CH2 - | Hemioxalat-viertelhydrat 213 |
Äthanol |
| I sop ropy I | -CO | CH3 -CH-CH2 |
Hemioxalat-viertelhydrat 220 (unter Zersetzung) |
Wasser |
| Äthyl Methyl |
-CO-O- -SO2- |
- CH2CH2 - - CH2CH2 - |
Hemioxalat 189 Oxalat 119,5-120 |
wäßriges Äthanol wäßriges Äthanol |
Beispiel 23
Das In Beispiel 14 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer daß das entsprechende Isocyanal an Stelle
von p-Tolyllsocyanai verwendet wird. Auf diese Welse
werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verblndungen
erhalten:
-OCH2-CHOH CK^NHCh2CH2NHCONHR
| R | Base oder Salz | Fp. (0C) | Kristallisations |
| lösungsmittel | |||
| t-Butyl | Oxalat-hemihydrat | 133-135 | Äthanol/Äther |
| (mit Zersetzung) | |||
| o-Tolyl | Acetat | 109-111 | Petroläther |
| (Kp. 60-80° C) | |||
| o-Methoxyphenyl | Oxalat-sesquihydrat | 68- 71 | Äthanol |
| (mit Zersetzung) | |||
| 2,4-Dimethylphenyl | Acetat-viertelhydrat | 133-135 | Isopropanol |
| 1-Naphthyl | Hemioxalat-hydrat | 159-162 | Äthanol |
| 4-Biphenyl | Hemioxalat-hemihydrat | 211 | Methanol |
| (mit Zersetzung) | |||
| Methoxymethyl | Oxalat | (hygroskop) | Äthanol/Äther |
| n-Butyloxy- | Oxalat | (hygroskop) | - |
| carbonylmethyl |
Beispiel 24
Das In Beispiel 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer da<> das entsprechende 1-Benzyloxyphenoxy-
2,3-tpoxypropan und das entsprechende N-Benzyl-N-fiamldoäthylamln
als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden
Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
X"\—OCH2-CHOH-CH2Nh- CH2CH3-NH-X- Υ — R1
R3
| R' | -X-Y- | R2 | 4-Hydroxy | Fp. (0C) | Kristallisations |
| lösungsmittel | |||||
| Phenyl | -SO2- | 3-Methoxy | 4-Hydroxy | Oxalat-hemihydrat | Äthanol |
| 127-130 | |||||
| Phenyl | - CONH - | 3-Methoxy | Hemioxalat- | Wasser | |
| viertelhydrat | |||||
| 4-Hydroxy | 167-168 | ||||
| (mit Zersetzung) | |||||
| Isopropyl | -CO- | 3-Hydroxy | Hemioxalat | Isopropanol/ | |
| 5-Hydroxy | 1 £0 IUU |
Msihan"! | |||
| (mit Zersetzung) | |||||
| Isopropyl | -CO- | 3-Hydroxy | 4-Hydroxy | Hydrochlorid | - |
| (Öl) | |||||
| Phenyl | -SO2- | 3-Hydroxy | Oxalat-hemihydrat | Äthanol/ | |
| 134 | Isopropanol | ||||
| (mit Zersetzung) | |||||
Die als AusgangsmaterlaKen verwendeten N-Benzyl-N-/?-amldoäthylamln-derlvate
Können durch ähnliche Verfahren erhalten werden, wie sie Im letzten Teil von
Beispiel 16 beschrieben sind, und zwar aus Benzaldehyd
und dem entsprechenden /J-Amldoäthylamln. Das N-Benzyl-N-^-lsobutyramldoäthylamln-hydrochlorld
besitzt •Inen Fp. von 197 bis 199° C, und das N-Benzyl-N-0-benzolsulfonamldoäthylamln-hydrochlorld
besitzt einen Fp. von 173 bis i75"C.
Beispiel 25
Das In Beispiel 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer daß l-p-Benzyloxyphenoxy-2,3-epoxypropan und N-Benzyl-N-[l-methyl-2-(3-phenylureldo)]äthylamln
als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird l-p-Hydroxyphenyl-3-[l-methyl-2-(3-phenylureldo)]äthylamlno-2-propanol
erhalten, welches als Oxalathydrat, Fp. 81° C (unter Zersetzung) nach Kristallisation
aus Äthanol charakterisiert wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzyl-N- |l-methyl-2-(3-phenylureldo)]äthylamln kann wie folgt
erhalten werden:
Ein Gemisch aus 50 g Äthylphenylcarbamat und 105 g 1,2-Dlamlnopropan wird 17 Stunden auf 125° C erhitzt
und dann abgekühlt, und dann wird der AminUberschuß durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, und die
Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit Toluol gerleben, und auf diese Welse wird als
fester Rückstand l-Methyl-2-(3-phenylureido)äthylam!n erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet
wird.
6,05 g Benzaldehyd und 10 g des obigen Amins werden kondensiert, und das Produkt wird unter ähnlichen
Bedingungen, wie sie im letzten Teil von Beispiel 16 beschrieben sind, reduziert. Auf diese Welse wird N-Benzyl-N-[l-methyl-2-(3-phenylureido)]äthylamin
mit einem Fp. von 118 bis 1200C nach Kristallisation aus
Isopropanol erhalten.
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 2,15 g Dimethylcarbamoylchlorid, 8,12 g l-p-Benzyloxyphenoxy-3-(N-benzyl-N-/f-amlnoäthyl)amlno-2-propanol,
2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml Toluol wird bei Labortemperatur 2 Stunden
gerührt und mit Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
cingcuäffipti, und der Rücksiariu wir»j In t^sslgsäurc suigelöst.
Die Lösung wird mit Wasserstoff durch ein ähnliches Verfahren geschüttelt, wie es Im zweiten Teil von
Beispiel 14 beschrieben Ist. Auf diese Welse wird 1-p-Hydroxyphenoxy-3-ß-(3,3-dlmethylureldo)äthylamlno-2-propanol-oxalat-hemihydrat
mit einem Fp. von 181° C nach Kristallisation aus Methanol erhalten
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß Dimethylsulfamoylchlorld an Stelle von
Dimethylcarbamoylchlorid verwendet wird und daß das Dlbenzylzwischenprodukt durch Chromatographie auf
Silicagel unter Verwendung eines 1 : 1-Volumengemlschs
aus Äthylacetat und Chloroform als Eluiermittel ge.-·
nlgt wird, bevor durch Hydrogenolyse die Benzylgruppen
entfernt werden. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenoxy-3-/?-(3,3-dimethylsulfamldo)äthylamino-2-propanol-hemioxalat-hemlhydrat
mit einem Fp. von 171 bis 172° C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus Äthanol
erhalten.
Beispiel 27
Eine Lösung von 2,1 g Trifluoroessigsäureanhydrid in
5 ml Toluol wird während 15 Minuten zu einer eisgekühlten Lösung von 3,0 g l-Phenoxy-3-(N-benzyl-N-/}-am!noäthyl)amlno-2-propanol
und 1,01 g Triäthy'.amin in 30 ml Toluol zugegeben, und das Gemisch wird weitere
30 Minuten gerührt und dann viermal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird abgetrennt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wird In Gegenwart von 0,5 g eines 30%igen Palla-
dium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Laborte.mperatur
und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff geschüttelt, bis 230 ml Wasserstoff absorbiert sind. Das Gemisch
wirf filtriert, und das FUtrat wirf zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wirf aus einem Gemisch von
Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) kristallisiert. Auf diese Weise wirf l-Phenoxy-3-ß-trifluoroacetamidoäthylamino-2-propanol mit einem Fp. von 106 bis
108° C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Phenoxy-3-(N-benzyl-N-/?-amlnoäthyl)amlno-2-propanol kann In
ähnlicher Weise wie im dritten Teil von Beispiel 14 hergestellt werfen, außer daß l-Phenoxy-2,3-epoxypropan
an Steile des l-p-Benzyloxyphenoxy^^-epoxypropans
verwendet wird. Auf diese We'se wirf 1-Phenoxy-3-(N-benzyl-N-/J-aminoäthyl)amino-2-propanol mit einem Fp.
von 209 bis 2iO°C nach Kristallisation aus Äthanol
erhalten.
Eine Lösung von 3,74 g l-Phenoxy-3-(N-benzyi-N-pam!noäthyl)-amino-2-prouanol, 0,6 g Methylformlat und
1,68 g Nairiumbicarbonat in 40 ml n-Propanol wirf 18
Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wirf durch ein ahnliches Verfahren mit Wasserstoff geschüttelt, wie es in Beispiel 27 beschrieben
ist. Au* diese Weise wirf l-Phenoxy-3-^-formamldoäihylamino-2-propanol mit einem Fp. von 107 bis 109° C
nach Kristallisation aus Äthylacetat erhalten.
Ein Gemisch aus 44.4 g 1,2-Dlamlnopropan und 17,6 g
Äthylacetat wirf 48 Stunden unter Rückflußbedlngungen
erhitzt und dann destilliert, wobei die bei 112 bis
1133 C/0,35 mm siedende Fraktion gesammelt wird. Dieses Material wirf in 200 ml Acetonitril aufgelöst, und
dann wird ätherische Salzsaure zugegeben. Das Gemisch
wird filtriert. Auf diese Welse wird als fester Rückstand
e'n Gemisch der Hydrochloride von N-(2-Amlno-lmethyläthyl!acetamid und N-(2-Amlnopropyl)acetamld
erhalten.
8.8 g Benzolsulfonylchlorld werfen tropfenweise während 1 Stunde zu einem gerührten Gemisch aus 7,5 g des
obigen Hydrochlorldgemlschs. 50 ml Wasser und 8,4 g Nairiumbicarbonat zugegeben, und das Gemisch wirf
dann bei Labortemperatur weitere 18 Stunden gerührt und schließlich zweimal mit jeweils 30 ml Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werfen getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml wäßriger 5 n-Salzsäure 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Welse wird als fester Rückstand ein
Gemisch der Hydrochloride von N-(2-Amlnopropyl)benzolsulfonamld und N-(2-Amlno-l-methyläthyl)benzolsulfonamid erhalten.
Ein Gemisch aus 2.5 g der obigen Hydrochloride. 40 ml n-Propanol, 0,84 g Natrlumbicäfbönät und 1,5 g 1-Phenoxy-2,3-epoxypropan wird 18 Stunden unter ROckflußbedlngungen erhitzt, abgekühlt und filtriert, und das
Flltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wir dreimal mit jeweils 30 ml
Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf Sillcagelplatten (20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm,
Merck Kieselgel GF 60F254) Chromatographien, wobei
ein 4:1-Volumengemisch aus Chloroform und Methanol
als Entwicklungslösungsmittel verwendet wird. Die Bande mit einem Rf-Wert von 0,5 wird aus jeder Platte
entfernt und mit Methanol extrahiert. Der Metlnanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand
wird wteder auf ähnliche Platten aufgebracht. Die Platten
werfen mit einem 9:1-Volumengemisch aus Chloroform und Methanol entwickelt und dann wieder fünfmal
mit diesem Lösungsmittel entwickelt. Auf diese Weise werfen zwei bestimmte Banden erhalten, die Rf-Werte
von 0,33 und 0,37 aufweisen. Diese Banden werfen gesondert von den Platten entfernt und mit Methanol
extrahiert. Der Methanolextrakt aus der Bande mit einem Rf-Wert von 0,33 wirf zur Trockne eingedampft, und
der Rückstand wirf in 10 ml Äthylacetat aufgelöst und
zu einer Lösung von 0,4 g Oxalsäure in 10 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wirf filtriert, und der Rückstand wirf aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise
wirf l-Phenoxy-3-(2-methyl-2-benzolsulfonamld.oäthyI)-amlno-2-propanol-oxaIat mit einem Fp. von 122 bis
123" C erhalten.
Der Methanolextrakt aus der Bande mit einem Rf-Wert von 0,37 wird zur Trockne eingedampft, und auf
diese Weise wird als öliger Rückstand l-Phencxy-3-U-methyl-2-benzolsulfonamidoäthyl)amino-2-propanol erhalten, aus welchem kein kristallines Salz hergestellt
wurde.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 2,3-Epoxy-l-(naphth-l-yloxy)propan und
/WChlorophenylacetamidoäthylamln-hydrochlorid als
Ausgangsmaterlallen verwendet werfen. Auf diese Weise
wird HNaphth-l-yl-oxy)-3-/M2-chlorophenyl)acetamtdoäthylamlno-2-propanol erhalten, das als Hydrochlorldsalz charakterisiert wurde, welches einen Fp. von 176 bis
177° C aufwies.
Eine Lösung von 2,8 g racemischem 1 -Phenoxy-3-/J-isobutyramldoathylamlno-2-propanol In 25 ml Äthanol
wird zu einer Lösung von 2.9 g (-»-2,3:4.6-Di-O-lsopropyllden-2-keto-L-gulonsaure-hydrat In 25 ml Äthanol
zugegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden iiuf 4° C
gehalten und dann filtriert. Der feste Rückstand wird viermal aus jeweils 10 ml Äthanol kristallisiert, und auf
diese Welse wird (-)-l-Phenoxy-3'/Msobutyramldoathylamlno-2-propanol-(-)-2,3 : 4,6-dl-0-lsopropyllden-2-keto-L-gulonat mit einem Fp. von 170 bis 172° C erhalten.
Das obige Salz wird mit 3 ml einer wäßrigen 2 n-Natrlumhydroxldlösung gerührt, und das Gemisch wild zweimal mit jeweils 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werfen durch ein Molekularsieb getrocknet
und zu einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure In 10 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der
feste Rückstand wird mit Äther gewaschen. Auf diese Welse wird (-M-Phenoxy^-ZMsobutyramldoathytamlno-2-propanol-oxalat mit einem Fp. von 148 bis 150° C
(unter Zersetzung). 0)7-12,0° (c. 7.6% In Wasser) erhalten.
Ein Gemisch aus 1,86 g l-ChloroO-phenoxy-l-propanol, 1,3 g /Msobutyramldoäthylamln, 40 ml n-Propanol
und 0,84 g Natrlumblcarbonat wird unter ROckflußbedlngungen 18 Stunden erhitzt, abgekühlt und filtriert, und
das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser
gerührt, und das Gemisch wird zweimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die Vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird
l-Phenoxy-S-ß-lsobutyraraidoäthylamino^-propanol mit
einem Fp. von 125 bis 126° C erhalten.
Ein Gemisch aus 3,12 g l-Chloro-3-ß-lsobutyramldoäthylamino-2-propanol-oxalat, 0,94 g Phenol, 1,6 g Natriumhydroxid, S ml Wasser und 30 ml Isopropanol wird 18
Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, abgekühlt und filtriert, und das Flltrat wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser gerührt, und das Gemisch wird zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten
I 34
Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird l-Phenoxy-i-ß-isobutyramidoäthylamino^-
propanol mit einem Fp. von 125 bis 126° C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chloro-3-j?-
isobutyramIdoäthylamlno-2-propanoI kann wie folgt
erhalten werden:
Ein Gemisch aus 6,5 g 0-IsobutyramIdoäthylamln,
3,9 ml Eplchlorohydrin und 60 ml Isopropanol wird bei Labortemperatur 18 Stunden gerührt und dann zu einer
Losung von 6,3 g Oxalsäure In 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und filtriert, und der feste Rückstand wird aus 100 ml Äthanol
kristallisiert. Auf diese Welse wird I-Chloro-3-^-lsobutyramldoSthylamlno-2-propanol-oxaIat mit einem Fp.
von 129 bis 130° C erhalten.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Alkanolamlnderivate der allgemeinen FormelR2 ^^-OCH2-CHOH-CH2NH-A—NH—X—Y—R1R3worin A für ein Alkylenradlkal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R1 für ein WasserstofTatom oder ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradlkal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder für ein Arylradlkal der Formel
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