DE1957706A1

DE1957706A1 - Neue Propanolamin-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von Herzkrankheiten

Info

Publication number: DE1957706A1
Application number: DE19691957706
Authority: DE
Inventors: Joachim Augstein; Ham Allen Leslie; Leeming Peter Rodway; Michael Snarey
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1968-11-18
Filing date: 1969-11-17
Publication date: 1970-05-27
Also published as: US3723524A; ES373606A1; BE741762A; CH522588A; SE368197B; DE1957706B2; DE1957706C3; JPS501012B1; FR2023556A1; FR2023556B1; CA957364A

Description

Neue Propanolamin-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von Herzkrankheiten

Die Erfindung betrifft neue Propanolainin-Derivate, die wertvolle therapeutische !Eigenschaften besitzen; sie "betrifft insbesondere 3-Phenoxy—i-phenoxyalkylamino-2-propanole, bei denen die Phenylgruppe des 1-Substituenten einen Elektronen entziehenden, polaren Substituenten trägt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur heilenden oder vorbeugenden Behandlung von krankhaften Herzzust^nden, wie Angina pectoris und Herzarrhythmen, sowie zur Be-·· handlung von zu hohem Blutdruck geeignet, Angina pectoris und Herzarrhythmen beruhen auf einer Störung der Blutzufuhr zum Herzqiuskel« Ea wurden deshalb in der Vergangenheit schon grosse Anstrengungen unternommen, um Mittel zu finden, 'die die Blutzufuhr verbessern, und die Bemühungen konzentrierten sich auf die Suche nach Mitteln, die die Koronar-Ai'terien erweitern. In jüngster Seit nuehte man insbesondere Mittel,-die die p-adrenergischeii Jk:aeptoren im Herzmuskel blockieren und auf diese Weise eine Überstimulierung des Herzens verhindern.

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Der Herzmuskel wird durch das Nervensystem stimulierende Substanzen oder Catecholamine, z.B. Adrenalin, Foradrenalin und Isoprenalin, direkt beeinflusst; diese Substanzen üben auf Körperorgane, wie z.B. das Herz dadurch Wirkungen aus, dass sie sich an "Rezeptoren", d.h. an bestimmte Bereioh.· der Zellmembranen anhängen. Bei der Stimulierung des Herz-" muskels spielen besonders die ß-adrenerglschen Rezeptoren eine Rolle, und die erfindungsgemässen Verbindungen haben die Neigung, die j.-adr energisch en Rezeptoren zu blockieren und die Wirkung der llervensystem-Catecholamine auf das Herz zu schwächen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel

3 2 1 ₆ I

X-CH₂CH(OH)CH₂-N(R⁰)-C-

6 R⁵

,1

(CH₂)_KR-

in welcher R¹ für Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Phenyl- oder phenylsubstituierten

2 7
niederen Alkylrest steht, R und R für Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxy_regt stehen» R⁵ für einen Carboxy-, niederen Alkoxycarbonyl-, Pormyl-, niederen Alkenoyl-, SuIfo-, SuIfino-, niederen Alkoxysulfonyl-, niederen Alkoxysulfinyl-, Cyan-, Azid-, Nitro-, Trifluormethyl-, COl]R³R -, SO₂NR³R -, CONHNR³R - oder SO₂ NHNR⁹R¹°-Hest steht, wobei R⁹ und R¹⁰ jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten ■' oder gemeinsam mit dein Stickstoffatom, an das sie gebm '· ■ sind, eine heterocycliache Gruppe, wie z.E, eine 1'yr.i ■ ;..\ t,·.-Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinc-Cr^uppc Ml .:- R und R·⁵ für Wasserstoff oder einen ri^de.r/en MKy..r.i.--n -t:].^ R für Wasserstoff oder einen niederen AIk;rl.'*es⁺, r :der-.■-■ Alkanoylrest oder einen Benzylrest atehc»

009822/19/,.

BAD ORIGINAL

X für Sauerstoff oder Schwefel steht, T für Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-,

11 11

Methylengruppe oder für eine NR -Gruppe steht, wobei R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und
K den ^ert 0, 1 oder 2 hat.

Zu den Verbindungen gemäss dieser Erfindung gehören auch die Carbonsäureester und die Aldehyd-Kondensationsprodukte der vorstehend genannten Verbindungen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbare Mittel gegen Herzstöruncen und hchen Blutdruck bei Menschen und Säugetieren. Besonders wirksam sind die jenigen Verbindungen, die zur Klasse der 3-rhenoxy-1-phenoxyallcylamino-2-propanole gehören. Ganz besonders wirksam sind diejenigen Verbindungen der vorstehend erwähnten Verbindungsklasse, bei denen der polare'Substituent eine Carbamoyl-Gruppe ist.

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod, und der Ausdruck "niedere Gruppen" bezeichnet Alkyl-; (R), Alkoxy-, (OR), oder Alkanoyl-Gruppen (RCO), die bis zu 4 Kohlenstoffatome im R-Rest enthalten.

Die Aldehyd-Konie::sationsprou.ukte der er j Verbindungen sind Oxazolidine der Formel

X-CH₉-CH-CK_n R⁴

Ί ι' ι

und entstehen durch Kondensation solcher erfindungsgewässer Verbindungen, bei den R Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd der Fornel R CHO, wobei R für Wasserstoff oier einen niederen

009822/19U

Bau

AlkyIrest steht.

Die Verbindungen geraäss dieser Erfindung, zu denen auch optijoh aktive Isomeren gehören, haben die Eigenschaft, die [--adreneriri^c^en Rezeptoren zu blockieren und sind für die heilende oder vorbeugende Behandlung von krankhaften Herzzuständen, wie Angina pectoris und Herzarrhythmen, sowie zur Behandlung von hohem Blutdruck geeignet. Besonders wirksam sind die 3-Phenoxy-1-phenoxyalkylamino-2-propanole, und £-anz besonders wirksam diejenigen, bei denen der polare Substituent eine Carbamoyl-G-ruppe, wie z.B. 1-/2-(2-Carbamoyl-5-rr:etiiylphenoxy )-1 -methyl-äthylamino7-3~( 2-methylphenoxy) prcpan-2-ol; 1-/2-(4-Garbamoylmethylphenoxy)-1-methyl-äthylauiiiio7-3-( 2-methylphenoxy) propan-2-ol; 1-/2*-( 4-Carbamoyl-3-laethylphenoxy )-1 -methyl-äthylamino7-3-( 2-methylphenoxy )propan-2-ol; 1 -/2-( 4~Carbamoyl-2-meth.oxyphen.oxy )-1 -methyl-äthylamino7-3-( 2-methylphenoxy) propan-2-ol; 1 -/2*-( 2-Carbamoyl-4-me thox3'phenoj.;;) -1 -methyl-1 -äthylaminc7-3-( 2-methylphenoxy) prepan-2-ol; 1 -/2-( 4-Carbaruoylphenoxy) äthylamino7-3-( 2-^tneti:ylphenox;/)-prcpau-2-cl; 1-^/2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy} ?.thj'lamir_J.£7-3-( 2-rr.ethylph enoxy) propan-2-ol; 1 -/2-( 2-Car"_J£.moyl-6-Kiet!;2/lpi.er-oxy) -1 -me thyl-äthylanino7-3-( 2-me thylpiie.i'.xy','prcpan-Z-cl; LL- 1-/2-Garbaa:oylphenoxy)-1 -ßethylä~i-:⁷l^::.iiio7-3-(2-r".9tr-3-lr:. Zucxy) oro^äri-2-ol; 1-^2"-(2-Carbarnoyl-4-c. lere; .t-.ix;/}-1 -::,ex vyl-äthylar*ine.7-3-(2-aiethylphenoxy)_ pr:._ -M^-2-ol; 1 -£2-( 4-C?r"oe.moylp]_ieiioxy)-1 -met-ayläthylaLino/-3-(^-cot:.ylph6.ioxy)prcpan-i-ol; un:i 1 -/2-(2-Carbamoyl-4-rneti-.ylphoiicxy ^ -1 -net?:yl-ätHyla,nino7-3-( 2-meth3/lphenoxy )propan-2-cl.

Elektronen er.tzlebeiAe, polare Sutstituenten sind solche, die eir.e pclare J-i-iip^e enthalten, deren elektropositives Atom entv/eäer den rhenylrins· direkt benachbart" ist oder von dem I'henylrin-; duroli eine ::ethyls:i- eier iithylengruppe getrennt ist. Zu solciier. pcla.ren 'irupfen gehören die Carbonyl-, Sulfonyl-, SuIfinyl-,- Cyan-, Azid-, Kitrc- und -rihalogenmethyl-'

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BAD ORIGINAL

Die R -Gruppe in der obigen Formel kann daher eine Carboxy-, niedere Alkoxycarbonyl-, Formyl-, niedere Alkanoyl-, substituierte Carbamoyl-, H-Aminocarbamoyl-, SuIfo-, SuIfino-, Alkoxy sulfonyl-, Allcoxysulf inyl-, substituierte Sulfamoyl-, H-Amino-sulfamoyl-, Cyan-, Azid-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe sein. Damit sind natürlich andere Elektronen entziehende polare Substituenten nicht ausgeschlossen und fallen in den Rahmen dieser Erfindung.

'Substituierte Carbamoyl- und Sulfa^ovl-Gruppen und deren IT-

"" Q 1Ω Q 1Ω

Amino-Derivate haben die Formeln -CO.HR³R , -SO₂.HR⁵R ,

-CO. JMHR⁹R¹⁰ und -SO₂JmHR⁹R¹⁰, in denen R⁹ und R ° für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das. sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholino-Gruppe bilden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden:

(1) Eine Verbindung der Formel

X-CH₉CH(OH)CH₉Z,

in Welcher Z für ein Halogen oder eine andere geeignete, "ausscheidende" Gruppe, z.B. eine Sulfonyl oxy-Gruppe, wi-e C₆H₅,SO₂.0- oder P-CH₅.CgH^.SO₂,O-Gruppe steht, kann mit einem Amin der Formel

Y-(CH₂

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in welcher Il für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, umgesetzt werden, indem entvjeder in einem Überschuss des Amins und in e.inem geeigneten Lösungsmittel, wie methanol erhitzt wird,, oder indem äquimolare Hengen in Gegenwart von Alkali, wie z,3, liatriumbicarbonat erhitzt werden. Nach Filtration und Einengen zur irockne wird das Produkt gewonnen, indem unter Vakuum destilliert wird oder in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und das Produkt als Salz, wie z.B. als Hydrochlorid, Haleat, Furnara-t oder Oxalat ausgefällt wird, indem die entsprechende Säure zugesetzt wird.

(2) Ein Amin der Formel

X-CHo GE (OH) OH₀ IGiH⁶

in der R für Wasserstoff, einen niederen Allairest oder ei nen Benzylrest steht, kann ßiiijeiner Verbindung der Formel

,7 λ

,2 R

R³CCH₂)

R-

umgesetzt und das Produkt gewonnen werden, wobei die Bedingungen für die Umsetzung und die Produktgewinnung denen der Hethode (.1) ähnlich sind.

(3) Eine Epoxy-Verbindung der Formel

X-OH₂GH-CH₂

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BAD OBlOSHAW

kann mit einem Amin der Formel

^r5<^cVk r⁴

I ,

-(CH₂-O_nC - UHF

in welcher R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen Benaylrest steht, in äauiraolaren !!engen bei Umgebungstemperaturen umgesetzt werden, und di-ε Produkt kann wie bei den- Methoden (1) und-(2) gewonnen worden»

(4) Ein Amin der Formel

X-CH., GH (CU) GE .,IiH₉

kann mit einem Aldehyd oder Keton der Formel

Y -(GK,,.-),OC. R⁴

su der ent?prter.enden Scliiff uciierx Base umgesetzt werden, die in Je.renv.'art eines Katalysators, wie z.j. Fiatin, zu einer Verrinaur^: itemäss der Eriintiui:" reduziert- wird, cei welcher R" und ή Vfasserstoff sind. Diese I-lethcde wird dann

4
bevorira.:t_t wenn R eine niedere Allcylgrup::e ist.

Die Alciehyd-Kon^ensatiensprc raliTe der erfindun_ts^enässen Yerbinä'anrei* köru.eii hergestellt werden, iiide.^ eir.e errindunecsgeinässe Verri" iur.g, bei der R^c V/assers tofz ist, ^i^-C. einer. Aliehyd d^jr 1-Vrt:el R~GHO, wobei R^ eine niedere Alkvlgrvcoe

009622/19^4

BADORfGiNAt

-β. . 1957708

darstellt, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Salzsäure oder Essigsäure, und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird. Das während der Umsetzung gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation mittels eines überführenden Lösungsmittels, wie z.B. Benzol oder •durch ein Entwäss'erungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Kalium*· carbonat entfernt werden. Ester der erfindungsgemässen Verbindungen und solche Verbindungen, bei denen R ein niederer Alkanoylrest ist, können hergestellt werden, indem die freie Hydroxylgruppe oder die sekundäre AminogrupjDe in herkömmlicher Weise mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert wird, das von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder von einer aromatischen Säure abstammt, z.B. mit Acetanhydrid oder Benzoylchlorid, wenn man die Ester wünscht, oder mit einem niederen Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert, wenn man den R -Rest einführen will.

Die erfindungsgemässen Verbindungen existieren in den isomeren optisch aktiven D- und L-Pormen, und die Erfindung umfasst beide isomeren Formen und die razemischen Gemische, Die oben beschriebenen Herstellungsmethoden (1), (2) und (4) können •zur Gewinnung der optisch aktiven Isomeren angewendet werden, indem die entsprechend substituierten 2-Propanol-Enatiomeren als Ausgangsverbindungen verwendet werden, während die Methode (3) zur Bildung razemischer Gemische führt. Es ist aber auch möglich, das bei irgend einer der vorstehenden Methoden anfallende razemische Produkt nach bekannten Verfahren aufzutrennen, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Anlagerungs- ' salzes, das'mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.

Diejenigen Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R^ von R verschieden ist, haben zwei asymmetrische Zentren und existieren als zv/ei. razemische Paare von diastereo isomeren Verbin- *

düngen. Diese Paare können gewöhnlich durch physikalische Methoden voneinander getrennt werden, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der freien Basen oder geeigneter Salze. In den Rahmen dieser Erfindung fallen sowohl die aufgetrennten -^aare (und Gemische derselben) in Form razemischer Gemische, als auch die getrennten D- und !-Formen»

Die Säuren-, aus denen pharmazeutisch verträgliche Anlageruhgssalze der erfindungsgemässen "Verbindungen hergestellt werden können, sind solche Säuren, die nichttoxische Säureanlagerungssalze bilden, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie z.B. das Hydrochlorid, Hydrojodid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Gitrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen.können allein verabreicht werden; sie werden Jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der unter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praktiken ausgewählt wird. Die Verbindungen können z.B. oral verabreicht werden, vorzugsweise in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln mit oder ohne Streckmitteln, oder als Elixiere oder Suspensionen, die Geschmack- oder Farbstoffe enthalt ten. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung eingesetzt, die andere gelöste Stoffe, wie z.B. soviel Salze oder Glucose enthalten können-, dass, die Lösung isotonisch ist.

Die in den oben beschriebenen UmBetzungsmethoden eingesetzten Ausgangsmaterialien, die zu den gewünschten Verbindungen führen, sind entweder alles bekannte Verbindungen oder können

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vom Fachmann nach organischen Standard-Verfahren hergestellt werden.

Unter diesen Verbindungen gibt es eine bevorzugte Klasse, nämlich die, bei der R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, R⁵, R⁶ und R^ Wasserstoff sind, X und Y Sauerstoff sind und η den Wert 1 hat. Besonders bevorzugt werden Verbindungen,

ρ
bei denen R Wasserstoff, ein Methyl-, Methoxy- oder Ghlor-

•2

Rest ist, R eine nichtsubstituierte Carbamo-ylgruppe ist und K den Wert O oder 1 hat. Die nichtsubstituierte Oarbamoylgruppe steht vorzugsweise in der 2- oder den 4-Position, und wenn sie in der 2-i'osition steht, dann ist R vorzugsweise ein Methyl- oder Methoxy-Rest in der 4-» 5- oder der 6-Position.

Wie bereits beschrieben wurde, Yvonnen die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Die bevorzugte Methode für die Gewinnung von Verbindungen, b,ei denen R^ ein-niedriger Alkylrest und R^ Wasserstoff ist, besteht jedoch darin, dass ein Amin der Formel

X-GH₂CH(OH)Gh₂WH,

mit einem Keton der Formel

Y-(CH₉-) GO.R

zu der entsprechenden Schiff'sehen Base umgesetzt wird, die mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Platin, oder mit ETatriumborhydrid zu einer Verbindung g^mäe der Erfindung reduziert wird, bei der R^ und R Wasserstoff sind, '

009822/1344

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert· ·

Beispiel 1

12,2 g 2-(2-Bromätho3cy)benzamid, 9 g DL-1-Amino-3-(2-methyl-• phenoxy)propan-2-ol, 4§2 g Natriumbicarbonat und 100 ml Äthanol wurden zusammen 16 Std. zum Rückfluss erhitzt« Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und unter Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tal Benzol verrührt, und das unlösliche Material ■ wurde durch Filtrieren entfernt· Durch Eindampfen der Benzolflüssigkeit bildete BiGh ein Gummi, der in Äthanol wieder aufgelöst und durch Behandeln mit atherischerOxalsäurelösung in ein Oxalat umgewandelt wurde« Das Oxalat .wurde aus wässrigem Äthanol umkristallleiert und in Form weisser Hadeln mit dem Schmelzpunkt 121⁰C erhalten· Durch Freisetzung mittels einer Base wurde die freie Base DI^1~/2^-(2-Carbamoylphenaxy)äthylaminö7-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol als w_ei_sser Peststoff erhalten} Ausbeutet 2 g; Schrap,: 105,5-106⁰C,

Analvae gefundene C 66,4i H 6,9* H 8,0$;

.berechnet für ^ci9^H ₂4^:W ° ⁶⁶»²⁵»^{H 7}»°» ^{N 8}i¹^·

Beispiel 2

19,4- g 2-(3-Chlorpropoxy)benzamid_l 16,4 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenox^)-propan-2-ol, 11,4 g Natriurabicarbonat und 200 ml Äthanol wurden zusammen 16 Std» zum Rückfluss erhitzt« Das Gemisch wurde gekühlt und zur Entfernung anorganischen Materials filtriert. Die äthanolische Flüssigkeit wur"de"unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Prodiütt als klebriger Peststoff mit einer Ausbeute von 35»5 g erhalten wurde« Die Uiakristallisation aus Äthanol er^ab zuei Produkte mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaft^r,, Das zwei⁴:.- Prrdukt, das 10,3 δ wo£, wurde aus Isoprcpaiiel \imliristallisiert, wobei 8 g DIi-1 -/""?-( 2-Cartänioyl-pheiicxy) propylamino7-3-( 2-nie.thyl-

009822/1944

phenoxy)propan-2-ol als weisser, kristalliner Feststoff mit Schmp. 117-118⁰C erhalten wurden.

Analyse: berechnet für G₂₀H₂₆N₂O₄: G 67,0; H 7,3} N 7, gefunden : C 66,95; H 7,5; N 7,

Beispiel 3

Bin Gemisch aus 19 g 2-Garbamoyl-phenoxy-aceton, 18,1 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenox.y)-propan-2-ol und 250 ml Äthanol wurde mit 100 mg Platinoxid "behandelt und 12 Stunden "bei 5O⁰C und einem Druck von 4,2 kg/cm hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration' entfernt, dann Wurde unter "Vakuum zur l'rockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in das Oxalat umgewandelt und in einem siedenden Gemisch aus Äthanol und V/asser gelöst. Beim Abkühlen fiel das Oxalat des nichtumgesetzten Ausgangsmaterials aus, das durch Filtrieren entfernt wurde. Die äthanolische Flüssigkeit wurde nur Trockne eingedampft und mit Natriumcarbonat basisch gemacht, wobei DL-1~/2-(2-Carbamoyl-phenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3—(2-methylphenoxy)propan-2-ol als freie Base erhalten wurde, die nach der Extraktion mit Chloroform und an- . schliessenden trocknung und Verdampfung als öliger Feststoff anfiel, üiakristallisation aus ,Äthylacetat lieferte das Produkt in Form eines weissen Feststoffes; Ausbeute: 2 g; Schmp.: 131-134⁰C. ■■■-■»'

Analyse: berechnet für ^C2o^H26^N2°4^{i G 67}»°> H 7,3» N 7,8; gefunden : C 67,4i H 7,55i H 7,6.

Beispiel 4 ■

6 g 1-(2-Methylphenoxy)-2'i3-epoxypropan und 5 g 1T~( 4-Äthoxy-

oarbonylphenylj-äthylendiaunin wurden zusammen in 20 ml A'tha- >

nol 2 Std» erhitzt und dann 16 Std. bei Raumtemperatur stehen ... ^Y

gelassen. Der Äthanol wur&fe unter Yakuunt verdampft und der ·'' ■

Rückstand in Äther gelöst. Dag Oxalat wurde durcia Zugabe von --.- '^; ;-j

.;■■■ ■ ■; ■ "■■■. ; f ■/"

■■-■-■ ■'■■■' h

009822/1844

ORIGINAL·

ätherischer Oxalsäure ausgefällt, und nach zwei Umkristalli-/3ätionen aus Äthanol-Wasser -wurde DL-N-(4-Äthoxycarbonylphenyl)-N'-/3-(2-methylphenoxy)-Z-hydroxypropylZ-athylendiamin-Oxalat als weisser kristalliner Feststoff erhalten; Ausbeute: 2,2 g; Sohmp.: 161',5-162,5⁰O.

Analyse: berechnet für CpJrL gefunden

N₉Q

C 59,7; H 6,5; N 6,1$; O 59,9} H 6,6; N 6,0#,

Beispiel" 5 -

6 g 1-(Dimethylsulfamoylphenoxy)-2-bromäthan, 5 g DL-3-(2-Methylphenoxy)-1-aminopropan-2-ol und 1,6 g Natriumbica_rT_D0-nat wurden in 100 ml absolutem, Ithanol 16 Std« zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und durch Behandeln mit ätherischer Oxalsäurelösung in das Oxalat umgewandelt. Das Oxalat wurde aus Wasser umkristallisiert, und 1,6 g DL-1-^2-(4r;Dimethylsulfamoylphenoxy)äthylaminpj?-3-*(2-methylphenoxy)propan-2-ol-oxalat wurden als' weisser kristalliner Feststoff erhalten; Sohmp. 182-183,5⁰C. · .

Analyse; ..berechnet für ⁰22^H30^2°9^S: ° ⁵⁵»°» ^H ^*¹* ^ ⁵»⁶»

• S 6,496;

gefunden s 0 52,3; Ήχ5,9} Ν 5,75i-

*■ S 6,596..

Die folgenden Verbindungen wurden; nach den Verfahren der Beispiele 1 oder 2 aus den entsprechenden (Halogenalkoxy)-Benzol-DeriVaten und DL-iC
wie folgii hergestellt:

jOGH₉CHGH₉NHOh₉-(CH₉-) O OH-

009822/1144

_u_

Beispiel R

6
7
8

H H 4-GH₃

2-NO₂ 4-GONH₂ '2-GONH₂

2-GH

η (Halogenalkoxy)benzol

1 1-(2-Bromäthoxy)-2-nitrobenzol 1 4-(2-Bromäthoxy)-benzamid

1 ' 2-(2-Bromäthoxy)-5-methylbenzamid

4-(2-Bromäthoxy)-2-methoxybenzamid

4-GONH₂ 1 4-(2-Bromäthoxy)-3-methy1-

benzarnld.

3-OGH₃ 4-GONH₂

Die Produkte, die in jedem Falle als freie Base isoliert
wurde, sofern nichts anderes angegeben ist, wiesen die folgenden Kennzeichen auf:

Beispiel 6

1-£2-(2-Nitrophenoxy)äthylamino7-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-0I ~

Schmp. 100-102⁰C

Analyse ι berechnet für ^σΐθ^Η22^Ν2°5~ ° ⁶²»⁴¹» ^{H 6}t⁴⁶» ^{N 8}

gefunden : C 62,38; H 6,35i W 7,92#.

Beispiel 7

1-^2*-(4-Carbamoylphenoxy)äthylamino7-3-( 2-methylphenoxy )-propan-2-ol ~

Schmp.· 157-159⁰C

Analyse: berechnet für gefunden

.N₂O.*C 66,25; H 7,0; N 8,1$ iC 66,2; H 7,0; N 7,896

Beispiel 8

1-^2"-( 2-Carbamoyl-4-methylphenoxy )äthylamino7-3-( 2-methylphenoxy)propafi-2-ol ""

Schmp. 103-104⁰C

Analyset berechnet für ^O¹WVU¹ ° ⁶⁷»°» ^H J»⁵' ^{N 7}^ gefunden t 0 66,7i H 7,3| N 7,8*

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inspected

Beispiel 9

1-^2*-( 4-Carbamoyl-3-methoxyphenoxy )äthylamino7-3-( 2-methylphenoxy)propan-2-ol ~

isoliert als da_e Oxalat, Schmp. 187-190⁰C

Analyse: berechnet für C₂₂H₂₈N₂O₀: C 56,9; H 6,1; N 6,0$ gefunden : C 57,1; H 6,3; N 6,25ε.

Beispiel 10

1—^2—( 4-Carbamoyl—2-methylphenoxy )äthylamino7-3-( 2-aiethyl— Bhenoxy )propan-2-ol ; ~

isoliert als das Oxalat, Sohmp. 178-181⁰C.

Analyse: berechnet für C₂₂H₂₈N₂O₈: C 58,9; H 6,3; H 6,3'^ gefunden : C 58,9; H 6,0; N 6,5$.

Beispiel 11

1-^-(2^arbamoyl-4-methylpheiicxy)-1-methyl-äthylamino7-3-(2—me thy !phenoxy )-propan-2-ol ~

5 g 2-Carbamoyl-4-methylphenoxyaceton und 4 g DL-1-Amino-3-(2—methylphenoxy)-propan-2-ol vurden 1 Std. in Äthanol zum Rückfluss erhitzt. Der Äthanol wurde unter Vakuum entfernt und durch 50 ml Methanol ersetzt, worauf 2 g Natriunborhydrid l>ei 25-3O⁰C vorsichtig zugegeben wurd n. Das ^eiaisoh vmrde 30 Minuten gerührt und dann auf 3is gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Dann wurde mit Natriumcarbonat wieder ba- siaoh gemacht und mit Chloroform extriüiiert. D^r Extrakt wurde Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei sich ein öl bildete, das beim Stehen er- ■tarrte» Umkristallisation aus einem üemijch aus Äthanol und ergab die reine, freie 3ase; Ausbeute: 3,5 g} Schmp, ■

berechnet für ^c ₂i^H28^N2°4^{i C 67}»⁷²» ^{H 7}»^⁸» ^N ? gefunden : C 67,23; H 7,36; N 6,99#;

C 66,65; H 7,16; N 621#

009822/19U

1957708

Die folgenden "Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 11 aus D]^1-Amino-3-(2-meth2'lphenoxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Keton wi_e folgt hergestellt*

OGH₂CHCH₂NHCHOh₂O

Beispiel Rf R^ 12 5-CH,

13 4-Cl 2-COIiH₂

SI Keton

CH- 3-Carbamoyl-5-methyl- ^ phenoxyaceton

CH- 2-Carbamoyl-4-chlor-⁵ phenoxyaceton

14 15

16 17

19

20

21 22 23 24

H 4-CONH₂ CH, 4-Carbamoylphenoxyaceton

5-CH, 2-CONH₂ CH, 2-Carbamoyl-5-methyl- ^ ^ phenoxyaceton

3-CONH₂ CH- 3-Carbamoylphenoxyaceto'n 3-CON(CH,)₂ CH, 3-Dinethylcarbamoyl-

phenoxyaceton

2-CONHp ^σο^Ης 1-(2-Carbamoylphenoxy)-^D butan-2-on

H II

4-NO,

CH.

^₂ WiI, 4-Nitrophenoxyaceton

4-COOCH, CH, 4-Methoxycarbonylphenoxyaceton

4-CN CH, 4-Cyanphenoxyaceton

3-CP, CH, 3-Trifluormethylphenoxy- ^ aceton

K 4-CH₂CONH₂ CH, 4-Carbamoylmethylphenoxy-

⁵ aceton

H 2-CH₂CONH₂ CH, 2-Carbamoylmethylphenoxy-

^ aceton

25 . H 2-CONHC₆H₅ CH- 2-(N-Phenylcarbamoyl)-

* phenoxyaceton

26 2-OCH, 5-CONH₂ OH, 5-Carbamoyl-2-methoxy-

phenoxyaceton

28 4-OH₃ 2-C0N(CK,)₂ OH- 2-(lJ,N-Dimethylcarbamoyl)-

4-methylphenoxyaceton

29 3-CH, 4-CONH₂ OH, 4-Carbamoyl-3-methyl-

phenoxyaceton

30 H 4-SO₂NH₂ CH₅ 4-Sulfamoyl-phenoxyaoeton

009822/1QU

Beispiel H² R⁵ R⁴" Keton

31 2-0CH- 4^CONH₂ CH, 4-Carbamoyl-2~methoxy-

⁵^ phenoxyaceton

32 4-OCH, 2-CONH₂ CH, 2-Carbamoyl-4-methoxy-

■>*■■> phenoxyaceton

33" 2-CH, 4-CONH₂ CH, 4-Carbamoyl-2-methyl-⁵ ί ι phenoxyaoeton

34 3-CH, 4-NO₂ CH, 3-Methyl-4-nitrophenoxy-⁵ ^ aceton

36 2-CH, 5-CONH₂ CH, 5-CarlDamoyl-2-methyl-

^{5 a} phenoxyaoeton

37 6-CH, 2-CONH₂ CH, 2-Carbamoyl-6-methyl-

. ' phenoxy_aceton

38* 2,6-di-CH, 4-COOCH, CH, 4-Methox_ys!arbonyl„2_t6- ' ■* ^{J J} dimethylphenoxyaceton

* Bern.» In Beispiel 38.sind R² und R¹¹ 2-CH₃ und 6-CH₃.

Die Produkte, a^_s freie Base isoliert, sofern nichts anderes angegeben ist, hatten die folgenden Kennzeichen:

Beispiel 12

1-/2-(3-Carbamoyl-5-methylphenoxy)-1-methyl-äthylaraino7-3-(2-methylphenox_iY)propan-2-ol ""

öl, spektroskopisch identifiziert, Beispiel 13

1 -/2-( 2-C^r"bamoyl-4-chlorophenoxy )-1 (2-methyl phenoxy )-propan-2-öl

Isoliert ils zwei razemische Paare von Diastereoisomeren, Schmp. 13^-134⁰C (1) und 119-121⁰C (2), Analyse ι Isomeres (1) - gefunden! C 61,21; H 6,50} N 6,84|

Cl 9,82#.

Isomeres (2) - gefunden» C 61,05? H 6,33} N 6,85;

Cl 9

^Ο2θ^Η25^Ν2^Ο4^σΐ1 ° ⁶¹»¹⁵' ^{H 6}»⁴¹* ^N

Cl 9,03*.

009122/1944

'. ORIGINAL INSPECTED

,Beispiel 14

1-/2-(4-Carbamoylphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol , ~

Schmp. 113-114,5⁰C-

Analyse t berechnet für ^G ₂o^H26^N2°4^{J G 67}»⁰²' ^H 7,31 j N 7,82* gefunden ι O 66,44j H 7,11; N 7,49*

Beispiel 15

^^ySyp (2-methylphenoxy)-propan-2-ol Schmp. 138⁰C.

Analyse t berechnet für ^C ₂1^H28^N2°4^{: C 67}»⁷²» ^H 7,58; N 7,52* gefunden ι C 67,88; H 7,08; N 6,80*.

Beispiel 16

1-^Z-(3-Carbamoylphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol _^ ~

Schmp,: 116-117⁰C

Analyse: berechnet für ^G ₂o^H26^N2°4^{i G 65}»⁷⁴» ^H 7,54; N 7,48?έ

•f 1/2 OH₃OH
gefunden J C 65,74; H 7,52; N 7,22$

P (Das Produkt enthielt 1/2 Mol Methanol eingeschlossen).

Beispiel 17

1 -/2*-«( 2-Dimethyl c arbamoyl phenoxy )-1 -methyl-äthylamino7-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol

Schmp.j 73-75°C

Analyse > berechnet für ^C22^H30^N2°4^: ° ⁶⁸>⁵⁶' ^H 7,82; N 7,25^ gefunden ι 0 67,97; H 7,57; N 7,01*.

Beispiel 18

^! 1-^T-(2-Oarbamoylphenoxymethyl)propylamino7-3-(2-methyl- '

phenoxy )propan-2-ol ^

009122/1944 original inspected

Schap.I 123-129°C.

Analyse ι belohnet li'~ G₂ Gefunden .^

I O 67,72; H 7,50; K 7,52$ : C 67,35; H 7,18; II 7,19',*

Beispiel 19

1-.^5-(4-Nitrophenoxy)-1-iiiethyl-yt,hylai_iiino7-3-(2-niethylrpheno3cy)propan-2ol ~

Sohmp.i 89,5⁰C

t berechnet für gefunden

: C 63,32; H 6,71} K 7,77% : C 62,99; H 6,80; N 7,

Beispiel 20

1-^2-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-1-methyl-ät>3'lamino7-3-( 2-tlh)2l*~

(4yyp metnylphenoxy)propan~2-ol

Schinp. 75-76⁰C.

Analyse 1 berechnet für gefunden

: G 67,54; H 7,29; N3,75# : C 67,39; H 7,48; N 3,93/».

Beispiel 21

1-^2-(4-Cyanphenoxy)-1-methyl-äthylaraino7-3-(2-niethyl-Phenoxy)propan-2-ol· " ~

Schmp.: 74-75⁰C.

Analyse t berechnet für C₂₀H₂₄N₂O₅: C 70,5-; H 7,11; N gefunden : C 7C,29i H 6,80; K

Beispiel 22

1-/?-(3-Trifluormethylphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3- ( Ζ-Λ9 ttorlphenoxy) propan-?_,o "

Sohap.t 75-75⁰C.

Analvs«t berechnet für C₂₀H₂₄P₅IiO₅: C 62,61; H 6,3» N 3,65# gefunden : C 62,94; H 6,19; H 3,23$

009822/1944

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel

23

1 -/2"-(4-Carbamoylme thylphenoxy )-1 '-me thyl-äthylamino7-3-(2-methylphonoxy)propan-2-ol

Schmp.i 145-6⁰C.

Analyse: berechnet für ^σ ₂ΐ^Η28^Ν2°4* ° ⁶⁷»⁷» ^Η 7,58; N 7

gefunden : C 68,0; H 7,40; N 7,26#·

Beispiel 24

1-/2-(2-Carbajnoylmethylphenoxy)-1^methyl-äthylamino7~3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol

Schrr.p.: 136-138⁰C.

Analyse: berechnet für gefunden

-: C 67,75 H 7,6; N 7» : C 67,5; H 7,3; N 7,

Beispiel 25

1 -[2-{ 2-N-Phenylcarbamoylphenoxy )-1 -methyl-äthylaπ^ino7■^:-3-(2rmethylphenoxy)propan-2-ol , . „

Isoliert als das Herai-Fumarat, Schmp.: 176-178⁰C.

Analyse; berechnet für C₂₈H₅₂N₂O₆: C 68,31 H 6,6; N 5,7# gefunrlen J C 68,3; H 6,7; N 5,6%

Beispiel 26

1-/2-(5-Carbamoyl-2-methoxyphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-( 2-methylphenox7) -propan-2-ol ^ *"

Schmp.: 100-105°C.

Analyse: berechnet für °2i^H28^N2°5ⁱ ° ⁶⁴"»9» ^H 7,3} N 7,296 gefunden : C 64,5; H 7,45 N 6,996.

Beispiel. 27

1 -£?-( 4-Carba.T.cylphenoxy )-1-^nethyl-äthylamino7-3-( 2-phenylphenox.y )-prci:an-2-ol ~

Diese Verbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 12 aus 4-Carbamoylphenoxyaceton und DL-1-Amino-3-(2-phenylphen-

009822/1QU

oxy)-propan-2-ol hergestellt und ala freie Base isoliert. Schmp. 158-160⁰C.'

Analyse: berechnet für O₂₅H₂₈N₂O₄: 0 71,4J H 6,7; N 6,7$ gefunden : C 70,9; H 6,9; N 6,29ε.

Beispiel 28

1-/2-(2-N,N-Dimethyloar'bamoyl-4-methylphenoxy)-1-methyläthi "

iylamino7-3-(2-methylphenox.y )propan-2-ol

: C 69,0; H 8,1; N 7 t 0 69,1; H 8,0; N 6,5#.

Analyse: berechnet für C₂₃H₃₂N,
gefunden

Beispiel 29

1-/2-(4-Oarbamoyl-3-methyiphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-(2-methylphenoxy )-propan-2-ol *"

Schmp. 126-129^Q0

Analyse: berechnet für C₂₁H₂₈N₂O.: G 67,7; H 7,6; N 7,5$ gefunden : G 67,3; H 7,4; N 7,1#.

Beispiel 30

1 -^2-( 4-Sulf amoyl-phenoxy )-1 -methyl-äthylamino7-i3-( 2-methylphenoxy)-propan-2-oi, ·

Isoliert als dae Hemi-Fumarat, Schmp,: 185-186⁰C. ■ Analyse: ; bereohnet für O₉₁HpON₉O₇S: G 55,8; H 6,2; N 6,2?i

gefunden

C 55,6; H 6,2; N

Beispiel 31

1-/?-(4-0arbamoyl-2-methoxyphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-t2-met^yliPhenoxy)propan-2-ol 2__

Schmp,i-t32-142°0.

Analvaef | berechnet für C₂₁H₂₈N₂O₅: G 64,9; H 7,3} N 7,^ [ gefunden ; 1 G 65,0; H 7,1} N 7,0t(t_#

Beispiel 32

1-/2-(2-Carbamoyl-4-methoxyphenoxy)-1-methyl-äthylamino7" 3-t2-methy!phenoxy)propan-2-ol ^__

Schmp.: 109-110⁰C

Analyse: berechnet für ^G2i^H28^N2°5ⁱ ° 64,9; ^H 7,3; N 7 gefunden : C 64,7i H 7,1i N 7

Beispiel 33

1-/2*-(4-Carbamoyl-2-methylphenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-t2-methylphenoxy)-propan-2-ol "*

Schmp.:' 110-113⁰O.

Analyse: berechnet für ^G ₂1^H28^N2^O4^: ° ⁶⁷»⁷' ^{H 7}»⁶» ^{N 7}»⁵⁹* gefunden J C 67,7; H 7,6; N 7,3#.

Beispiel 34

1-/2-(3-Methyl-4-nitrophenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-(2-methylphenoxy)propan~2--ol ""

Schmp.: 76-77⁰C.

Analyse: berechnet für ^C2o^H26^N2°5^{: G 64}·»²» ^{H 7}»°» ^{!i 7}'⁵^ gefunden : G 64,4; H 7,1; N 7,5$.

Beispiel 35

1-/2-(4-N-Aminocarbamoyl-phenoxy)-1-methyl-äthylamino7-3-t2-methylphenoxy)propan~2-ol ""

Diese Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 20 durch Erwärmen mit Hydrazinhydrat in Äthanol hergestellt.

Schmp,: 129°C.

Analyse: berechnet für °2o^H27^N3°4^: ° ^64>»³» ^{H 7}»^» ^N 1¹»3^ gefunden : C 64,2; H 7,1! N 11,2%.

Beispiel 36

-1 -»ethyl-äthylamino7-

/(5)yyp 3-r2-methylphenoxy)-propai»-2~ol Sohmp.i 122-123⁰C.

009822/19U

ORIGINAL INSPECTED

Analyse ι berechnet für ^c ₂i^H28^li2⁰4^{l C 67>7ί H 7f6>}' ^{N 7f5}^ gefunden · : C 67,2; H 7,11 N 7,1#

Beispiel 37

1-/2-C2-Carbamoyl-6-methylphencxy)-1-methyl-äthylamino/- ^■»t'2-'ipethylphenoxy)-propaii-2-ol *"

Isoliert ale das Oxalat, Schmp.: 17O-171,5°C.

Analyset berechnet für C₂₅H₅₀N₂O₀: C 63,3; H 7,0; H 6,7# gefunden : C 63,3; H 7,0; N 7,

Beispiel 38

1-/2-(4—Mothoxycarbonyl-2,6-dimethylphenoxy)-1-methyläthylamino7-3-12-me thylphenoxy )*-propan-2-ol

Ieoliert als da₈ Hydrochlorid, Schmp.: 128-130⁰C

Analyset berechnet für C₂₂H₅₂NO₅Cl: C 67,0; H 7,3; N 7

gefunden : C 66,95 H 7,2; N 7,7#.

Beispiel 39

Die folgenden Propanolamin-Derivate wurden nach den in den Beispielen 1, 4, 5 und 11 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindun^en hergestellt, wobei solche, bei denen R ein niedriger Alkancyl-Rest is·^, n^ch herkömmlichen Acylierungsmethoden aus den entsprec::en.ien Verbindungen gewonnen wurden, in denen R Wasser, toff ist:

₆ I

X-CH₂CH(OH)CH₂-N(R^b)-C-(CH₂)_n-Y

(CH₂)_KR

009822/ 194/1

BAD

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009822/1944

1957708

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009822/194A ORIGINAL INSPECTED

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009122/1944

ORIGINAL INSPECTED

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen ale ß-adrenergische Blockierungsmittel wurde durch die folgenden Tests bewiesen!

(a) Blockierung der Wirkung injezierter Catecholaraine auf das isolierte, durchströmte Ileerschweinchen-Herz;

(b) Unterdrückung der durch Isoprenalin in der betäubten Ratte oder Katze verstärkten Pulsfrequenz;

(c) Blockierung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf das im Ratten-Herzmuskel enthaltene Adenylcyclaae-Enzym.

Beim Test (a) wurde die Stärke und äe. chvindiijkeit dtr Kontraktion und die Stromungsge^clVindi^Ii It lurch die Kcronar-Geiässe genescen. Die Ercpfinilicjikeit "für Standardgäben ei:ie3 oder mehrerer Gatecholru.'.ine vurao ermittelt, und .d:inn wurde die Teetverbindung verabreicht. Die Oatecholamine und· Teat-Verbindungen wurden in allen fällen direkt in die Schwemmflüssigkeit unmittelbar vor den Eintritt in die Koronargefässe injeziert. Die Catecholamin-Gaben wurden v;iederi]clt, und es wurde gemessen, inwieweit die i'estverbindung die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaninen verringerten,

Boim Test (b) wurden Gruppen von fünf mit Urethan anästheti-• eierten Ratten mit der Teatverbindun^ (10 mg/kg) subkutan behandelt« Die Herzfrequenz wurde vor dieser Behandlung und 30 Hinuten nachher gemessen, uni dann, wurde den Ratten subkutan Isoprenalin in einer ^enge von 0,1 mg/kg verabreicht, ■Die duroh Isoprenalin erhöhte Pulsfrequenz wurde in 15-Minuien-Intervallen gemessen. In ähnlicher Weise wurden mit Qhloral anäathetisierte Katzen mit 0,1 bis 1_f0 mg/kg der Teetverbindung intravenös beaarielt, \xnd die Wirkung des Isoprenalins auf die Herzfrequenz wurde bestimmt.

Beim Test (c) wurde homogenisiertes Rattenherz in einem

009822/1944

BAD ORIGINAL

Standard-Medium mit Adenosin-^-triphosphorsäure (ATP) in- . kubiert, die mit Tritium markiert war und zwar zusammen oder ohne Isoprenalin, und die Testverbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen mit dem Isoprenalin dem Homogenat zugesetzt. Nach Inkubation bei 3O⁰C wurde cyclische 3^f _f5'-Adenosin-5'-nionophosphorsäure (cyclische AMP), die eine bekannte Menge an mit Kohlenstoff ^ markiertem Material enthielt, zugegeben, und die Synthese von cyclischer AMP durch des Adenylcyclaae-Enzym wurde durch Erhöhung der Temperatur unterbrochen. i)ie cyclische AMP wurde abgetrennt und gereinigt, und die in jedem *'alle durch das Enzym synthetisierte Menge wurde anhand des ^ritium/Kohlenstoff Verhältnisses bestimmt. Diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 5O^c/oige Hemmung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf die Synthese von cyclischer AMP bewirkt, wurde als Mass für die Wirksamkeit genommen,

Nach diesen Kriterien sind die wirksamsten Verbindungen diejenigen, bei denen R in der 2- oder der 4-Position ist und aus einer Carbamoyl-ieinschlieeslich N-Aminocarbamoyl-,), Carbamoylmethyl-, Methoxycarbonyl- oder Cyan-ßruppe besteht, R Wasserstoff oder eine 1
ist und η den Wert 1 hat.

A R

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, R^ Wasserstoff

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als blutdrucksenkende M.ttel wurde an unbetäubten Ratten oder Hunden mit hohem Blutdruck unter subkutaner Verabreichung von 10 mg/kg bei der ^ette und oraler Verabreichung von 20 mg/kg beim Hund bewiesen. Die Verbindungen mit der höchsten Wirksamkeit in diesem Teat sind diejenigen, bei denen R⁵ eine Carbancyl- oder Nitro-Gruppe in der 2-Position ist, R Wasserstoff oder eine iiethylgruppe ist, R^ Wasserstoff ist und η den "ert 1 oder 2 hat.

Das nachstehe:: ;e Beispiel zeigt die therapeutische Wirksamkeit vieler der Verbindungen, deren : erstellung in den vor·* stehenden Beispielen beschrieben wurde,

009822/1944 BAo _OTlG,NA_t

	O O	Beispiel	40	Test (c)	Test (b)	Blutdrucksenkende Wirksamkeit	Test (b)	K.E. K.E.	Ratte	Hund
	<ο β»		Adenyl- cyclase		Chloraibetäub— Hemmung der Iso- te Katze; Hern- prenalin-Pulser- mung der Isopre- höhung nalin-Pulserhöhung Dosis: 10 mg/kg Dosis:0,1—1.0 mg/kg (subkutan) (intravenös)	**	Dosis: 10 mg/kg (subkutan)	Dosis: 20 mg/kg (oral) oder 5 mg/kg (intravenös)
	•ο	ß-Blockierende Wirksamkeit	K.E. K.E.		-	♦		-H-
			K.E.		*		+	0
	«0	„Beispiel Hr. Bezug	• K.E.	K.E.	♦	+	K.E.
		CVJ T-	1x10"⁶M	***	++	++	-H-
		4	K.E.	K.E.	■■*	-H-	K.E.
		5	K.E.	*■	##* **	-H-	-H-
		3	K.E.		**	-H-	+
		6	^1x10"⁶M 1x10"⁵M	*	**	+ +
		13 (D	3x10"⁶M	**	**	+	+
		13 (2)	5x10"⁶M	*** *	***	+	-Ι
		14 15	5x10"⁶M	##	***	+	Ο
		16	7x10""⁷M	■***		-H-	+
ο	17	.2x10"⁶M		0	0
ω	18	3x10"⁶M		0	9
ζ	11
Γ" Μ«	19
	20

Beispiel 40 (Portsetzung)

	ß-Blockierende Wirksamkeit	Test (c)	Test (b)
		Adenyl-	Chloralbetäub-
	Beispiel	cyclase	te Katze; Hem
	Nr.	ID j-p,	mung der Isopre-
	Bezug	ρ υ	nalin-Pulserhöhung
			Dosis:O_f1-1.0 mg/kg
			(intravenös)
		1x10"⁵M	K.E.
ο	22	2x10"⁶M
O	21	7.5adO"⁶M	*
co 0»	28	2x10"⁶M	#
KJ KJ	29	3x10"⁶M	*«
	30	2x10"⁶M	***
	31	1x10"⁶M	#**
	32	1x10"⁶M	WMt/ JV ¹Jf Jf
	33	1x10"⁶M	W W tJ Jf Jl H
	35	3x10"⁶M	**
	34	3x10"⁶M	**♦
	23	2x10"⁶M	**
	24	1x10"⁶M	***
	7	2x10"⁶M	K.E.
	25	2x10"⁶M	K.E.
	26	3x10"⁶M	K.E.
	27

Test (b)

Hemmung der Isoprenalin-Pulser- höhung

Dosis: 10 mg/kg

(subkutan)

#♦

-N-N-N-

K.E,

Blutdrucksenkende Wirksamkeit

Ratte

Hund

Dosis: 10 mg/kg (subkutan)	Dosis: 20 mg/kg oder 5 mg/kg (intravenös)	I O ■
K.E.	0	I
0 K.E. K.E.	+(i.v.)
K.E.	. K.E.
K.E.	K.E.
K.E.	K.E.
K.E.	K.E.

K.E.

+	.E.	+(	i.v
K	.E.	K.	E.
K	.E.	K.	E.
K	K.	E.

CD
O
CD
CD
IO

Beispiel 40 (Fortsetzung)

|3->Blockierende Wirksamkeit Test (c) Test (b) Blutdrucksenkende Wirksamkeit

Beispiel

Nr.
Bezug

9
10

y>

37
38
12

Adenyl- Chloralbetäubcyclase * te Katze; Hem— IDc_n mung der Iaopre-^ρυ nalin-Pulserhöhung Dosis :Ο,1-1·.Ο mg/kg (intravenös)

Test (b)

Hemmung der Iso-

prenalin-Pulser-

höhung

Dosis: 10 mg/kg

(üubkutan) Ratte

Hund

1x10"⁶M
2.3x10"⁶M 9.6x10"⁷M 4.7x10"⁶M 6.9x10"⁷M 3.5x1O"⁶M 4x10"⁶II .

♦»♦

K.E. K.E. K.E. K.E. K.E. K.E.

Dosis: · Dosis: rag/kg 20 mg/kg (subkutan) (oral) oder 5 mg/kg (intravenös)

K.E.	•	**	+	++
*	K.E.	K.E.	K.E.
**	E.E.	K.E.	K.E.
K.E.	K.E.
K.ü.	K.E.
	K.E.
K.E.	K.E.

Erläuterungen:

*** = Etwa gleichwirkend wie Propanolol

** = Etwas schwächer; * = viel schwächer als Propanolol K.E.= Keine Ergebnisse zur Verfügung

++ = gut, + = massig, O = keine blutdrucksenkende Wirkung ? = anormale Ergebnisse

Beispiel 41

Das I-Iydrocfclorid-Salz jeder der Verbindungen der Beispiele 1 bis 39 vmrde hergestellt, indem die Verbindung in Form ihrer freien Base in einer wässrigen Lösung aufgelöst wurde, die eine äquivalente Menge Salzsäure enthielt, und die entstandene lösung eingedampft wurde.

In ähnlicher Weise wurden andere Säureanlagerungssalze nach den gleichen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Säure hergestellt, nämlich Kydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate.oder saure Phosphate, Acetate, Maleate fumarate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Saccharate und p-Tοluolsulfonate.

Beispiel 42

Das Aldehi'd-Kon-ensationsprodukt jeder der Verbindungen, der <

Beispiele 1 bis 39 wurde hergestellt, indem die Verbindung in Form ihrer freien Base, bei der R Wasserstoff war, mit Fc rir alien yd in Äthanol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure oder Essigsäure, und bei erhöhten Temperaturen u^i'e^ctzt ir.;^: das irroiukt nach Entfernung des überschüssigen Wassers mittels azeotroper Destillation oder mittels eines

nitiührendf-u Lösungsmittels, wie benzol, gewonnen wurde.

In ähnlicher Weise wurden andere Aldehyd-Kondensationsprodukte unter Verven-u;^ von Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyr— aldehyd und Isobutyraldehyd hergestellt.

Beispiel 43

Der Carbonsäureester jeder der Verbindungen der Beispiele 1 bis 39 wurde hergestellt, indem die Verbindung in Form ihrer freien Base in herkömmlicher Weise mit Acetylchlorid umgesetzt und der -^ster gewonnen wurde.

009822/1944

BAD

In ähnlicher Weise wurden nach dem gleichen Verfahren andere Carbonsäureester unter Verwendung von Formylchlorid, Propionylohlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Benzoylohlorid, Acetanhydrid, i'ropionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Crotoneäureanhydrid und Crotonylchlorid hergestellt.

009822/194/»

Claims

PATENTANSPRÜCHE ι

in welcher R Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niedriger Alkyl-, niederiger Alkoxy-, Ihenyl- oder phenylsubstituier-

2 7

ter niederer Alkylrest ist, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogenatorae, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Reste sind, R^ ein Elektronen entziehender polarer Substituent, nämlich ein Carboxy-, niedriger Alkoxy carbonyl-, Formyl-, niedriger Alicanoyl-, Sulfo-, SuIfino-, niedriger Alkoxysulfonyl-, niedriger Alkoxysulfinyl-, Cyan-, Azid-, niedriger alkylsubstituierter Hydrazin-, Nitro-, Trifluormethyl-, CONR⁹R¹⁰-, SO₉NR⁹R¹⁰-, oder SO₂NHNR^R-ReSt ist, wobei B/ und R^IU gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein niedriger Alkyl- oder ein Phenylrest sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, näm-»· lieh eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder

,6

Morpholino-Gruppe bilden, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen sind, R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, niedrige Alkanoyl^

1 2 gruppe oder eine Benzylgruppe ist, wenn R Wasserstoff, eine niedrige Alkanoyl- oder Aroylgruppe ist, oder R und

12
R gemeinsam einen Teil eines Oxazolidinringes der Formel

009822/1944

-CH CH₀

R⁸

"bilden, in dar R Wasserstoff odor eine niedrige Allcylcruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist, Y Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Methylen- oder MR Gruppe ist, wobei R Wasserstoff oder ein niedriger Alkylrest ist, η einen Wert von 0 bis 3 hat und K einer, "ert von O bis 2 hat.
2. Verbindung nach Ansprucn 1, dadurch 'oekermzeiohnet, dass

.ylrest, Sauerstoff

2. Verbindung nach Ansprucn 1, dadurch oekermzeiohnet, R ein 2-CH--Rest, R^ Wasserstoff oder ein ilet.ylrest, R⁵, R⁶ und R^ Wasserstoff, X Sauerstoff und Y Sauersto

ist.

3, Verbindung nach Anspruch 2, dadurch ."ekennzeichiiet, dass R² Wasserstoff, ein Methyl-, Ι-iet..oxy- oder Chlor-Hest, R-⁵ ein Carbaraoyl-Resf, η = 1 und K=O oder 1 ist.

4_# Verbindung nach Anspruch 2, dadxu-ci. ;_:el:en izeic-.iet, dass R^ ein Carbamoyl-, !i-Aninocarbamoyl-, Iletiioxyc^r-honyl-Cyan- oder Nitro-Hest ist,

5. Verbindung nach Anspruch 4, d: durch ^ekenr.zeichnet, dass K * 1 ist.

6. DL-1-/2-(2-Carbainoylphenoxy)-1-methyläthylanino7-3-(2-raethylphenoxy)propan-2-ol.

7, 1-^2-(2-Carbamoyl-4-chlorphenoxy)-1-nethyläthylamino7 3-(2-niethylphenoxy)propan-2-ol.

009822/

it

8. 1-/2-(4-Gar'bamoylphenoxy)-1-inethyläthylaniino7-3 ^mcthylp^eiioxy )propan-2-ol.

9. 1-/2"-(2-Car;jar_;icyl-4-methylphenoxy)-1-niethyläthyl-

"lylphenoxy )propan-2-ol.

10. 1-/2"-(2-Gar".a;;:cyl-5-meth,vlphenoxy)-1-raethyläthyle.n;ino7-3-(2-iue+.liylphenoxy )propan-2-ol.

11. 1-/2"-( 4-Gc ri.aricyluothj'lpnencxy )-1-raethyläthylar;)ino7-

12. 1-^-(4-C- r'..=.:^yl-3-nethylp:.2i:oxy)-1-inethyläthyl-

1 ;. 1-/2"-(4-CarOainC3'l-2-.-nethojc3'p^l:t':ioxy)-1-n ethyl äthy 1-anii:_i£7-3-(2-r.:et;.ylpj"ienoxy)prcpaii-2-ol.

14. 1-/?-(2-Carbamcyl-4-niethcxyphenoxy)-1-methyläthyl-

15· 1-/2-(4-Carbar_lcylpaenox30äthylamino7~3-(2-i,iethyl ph one xy ) ρ .- ρ ar -2 -c 1.

1*:. 1-/2"-( 2-3ar^^::.:yl-4-methylpiiencxy )äthylanino7~3-(2-nethylphe;.cxy)propan-2-ol.

17. 1-/2-(2-Gar"Gamoyl-6-methylphencxy)-1-methyläthylanino7-3-(2-;.,ctr_iylpIiei.oxy)propan-2-cl.

18. Pharnakolο,.;isch verträgliche Säureanlagerungssalze der Verbiüiur-_Oen ge^rnäss Anspruch 1 bis 17.

19. Garbonsäureester der Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 17.

009822/1944

BAD

20. Aldehyd-Kondensationaprodukte der Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 17.

21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) eine Verbindung der Formel

-X - CH₉ - CH - CH₉ OR¹⁵ Z

mit einer Verbindung der Formel umsetzt ,2

, r-x .ι - Y - (GH₂) - C - W

₂)_k

in denen R¹, R², R⁵, R^4-, R⁵. R⁷, X₁Y,K und η die oben angegebene Bedeutung haben, R Wasserstoff ist, wenn Z ein Halogen oder eine andere geeignete, ausscheidende Gruppe, wie C⁶H⁵SO₂O- oder OCH₃C₆H₄SO₂O- ist, oder R¹³ und Z gemeinsam eine einzelne Bindung bilden, W eine -MIR-Gruppe ist, wobei R V/asserstoff ist oder W die vorstehend für Z angegebene Bedeutung oder Z die vorstehend für W angegebene

Bedeutung hat, oder wenn Z eine -NH₉-Gruppe und R Wasserstoff ist, W und R^ gemeinsam ein Carbonylsauerstoffatom bilden können, wobei sich eine Schiffsche Base bildet, die anschliessend reduziert wird,

(b) gegebenenfalls anschliesaend die gebildeten Produkte mit einem Aldehyd der Formel R umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, wobei eine Verbindung entsteht, in welcher R und R gemeinsam einen -CH(R )-Rest bilden, und/oder

0Q9822/19U

(c) gegebenenfalls die gebildeten Produkte mit einen niedrigen Alkanoyl- oder Aroyl-chlorid oder -anhydrid zu einer

Verbindung umsetzen, bei der R ein niedriger Alkanoyl—

oder Aroyl-Rest ist.

Für Pfizer Corporation

Colon, Panama

Rechtsanwalt

009822/1944