DE2309887A1

DE2309887A1 - Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2309887A1
Application number: DE19732309887
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Gojko Dr Muacevic; Helmut Dr Staehle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1973-02-28
Publication date: 1974-08-29
Also published as: RO63630A; DE2309887C2; RO63654A; BE811729A; CH605641A5; RO63534A; RO63533A; SU577972A3; RO63503A; RO63502A; YU109680A; SU588914A3; SU812169A3; ZA741301B; RO63633A

Description

Neue l-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue substituierte racemische oder optisch aktive l-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und deren Säureadditionssalze, die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Wirkstoffe in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 0-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -CH2)x-CN, -(CE2)x-NH2 oder -(CH2)X-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, -COOR6, wobei R6 einen Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen Alkenyloxy-oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen niederen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 0-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NHR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten oder einen ggf. mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy)rest, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 0-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 0-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl-oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -OH-OH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in 0-Stellung zueinander, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atosen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht.
Wenn R1 einen niederen aliphatischen Acylrest bedeutet, so kommt hierfür beispielsweise der Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylest infrage. Als araliphatischer Acylrest kann R1 beispielsweise den Phenacetylrest, der ggf.
am Phenyl mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkylgruppen, Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeuten.
In der Bedeutung aromatisches Acyl kann R1 beispielsweise einen ggf. mit Halogen, niederem Alkyl, Nitro, Cyano oder Carboxyl ein oder mehrfach substituierten Benzoylrest bedeuten.
Stellt R1 einen Acyloxy- oder Acylaminorest dar, so kann der Acylrest darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylgruppen verkörpert werden.
Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1 bis R3 wie in Formel I definiert sind und Z die Gruppe oder -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogen) bedeutet, mit einem hmin der allgemeinen Formel NH2-CR4R5-C=CH III in der R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
b) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel III in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine Acyl- oder eine Acetalgruppe, bedeutet.
c) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beissielsweise einen Acylrest oder den Carbobenzoxyrest, bedeutet.
d) Hydrolyse eines Oxazolidin-Derivates der allgemeinen Formel VI in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und X eine -CO-, -CH2- oder -CH-niederalkyl-Gruppe bedeuten, beispielsweise mit Natron- oder Kalilauge in Wasser oder in einer Alkohol-Wasser-Mischung.
Weitere Verfahrensmöglichkeiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind dadurch gegeben, daß bei Verbindungen, die bereits die 3-Alkinylaminopropanol-2-Kette tragen, bei denen jedoch einer der Substituenten R1, R2 oder R3 im Phenylkern noch nicht vorhanden ist, sondern eine in den betreffenden Rest überführbare Gruppe bedeutet, diese Gruppe nach üblichen Methoden in den Rest R1 bzw.R2 bzw. R3 überführt wird. So kann man z.B.
e) Verbindungen der Formel VIIa in der R2 bis R5 wie in Formel I definiert sind und A eine nach üblichen Methoden in R1 überführbare Gruppe wie z.B.
die -CONH2 oder -COOR6-Gruppe (wobei R6 wie in Formel I definiert ist), eine Alkoxy-, OAcyl- oder N02-Gruppe bedeutet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VII b in der R1 und R3 bis R5 wie in Formel I definiert sind und B eine nach üblichen Methoden in R2 überführbare Gruppe wie z.B. die -CONH2 oder N02-Gruppe bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführen, indem man die jeweils erforderliche Methode (Wasserabspaltung, Reduktion, Verseifung, Ätherspaltung, Alkylierung) anwendet.
Geeignet zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R2 oder R3 ein Halogenatom bedeutet, ist ferner f) die Einfuhrung eines Halogenatoms in Verbindungen der Formel VIII in denen R4 und R5 wie in Formel I definiert sind und Ar einen Rest mit der Teilformel bedeutet (worin R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben), beispielsweise mit einem Gemisch aus Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid bei erhöhter Temperatur.
Geeignet zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 eine CN-Gruppe bedeuten ist ferner g) die Einführung einer CN-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel IXa worin R und R5 wie in Formel I definiert sind und M 4 einen Rest mit der Teilformel bedeutet (worin R1, R2 und R3 wie in Formel I definiert sind) und C eine Aminogruppe oder Halogenbedeutet, Dies kann im Fall daß C eine Aminogruppe bedeutet, durch Diazotieren und Verkochen in Gegenwart von Cyaniden wie KCN und im Fall, daß C Halogen bedeutet, durch Umsetzung mit Cu(I)CN in einem hochsiedenden Lösungsmittel geschehen. Das flir die Durchflihrung der Verfahren a) bis g) benötigte Auogangsmaterial ist z.T. bereits bekannt, z.T. kann es nach Ublichen Vorfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxide der Formel II leicht durch Umsetzung mit einem enteprechenden Phenol bzw. Phenolat der Formel in der R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung haben und Kt Wasser stoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallkation) bedeutet, herstellen. Die Epoxide können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien herangezogen werden, s.B.
lassen sich die Dalogenhydrlne der Formel II durch Umsetzung der Epoxide mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.
Amine der Formel III sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. Verbindungen der Formel IV lassen sich eo gewinnen, daß man ein Balogenhydrin der Formel II mit einer die Schutzgruppe G ausbildenden Verbindung (wie etwa einen Vinyläther oder Dihydropyran) umsetzt, und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel Die tertiären Amine der Formel V werden so erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R4, R5 und Sch die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt. Die Oxazolidinone der Formel VII (d.h. Verbindungen, bei denen X = CO darstellt) sind beispielsweise ausgehend von den Epoxiden der Formel II herstellbar, indem man letztere mit einem (aus Chlorameisensäureäthylester und einem Amin der Formel II darstellbaren) Urethan der Formel in der R4 und R5 die obenbezeichneten Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln VIIa, VIIb, VIII, IXa und IXb enthalten bereits das fertige l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinylaminXropan-GerUst und lassen sichdaher analog dem oben beschriebenen Verfahren a), ausgehend von dem entsprechenden Phenol, über das (durch Reaktion mit Epichlorhydrin daraus herstellbare) entsprechende l-Phenoxy-2,3-epoxypropan durch Umsetzung mit einem Alkinylamin der Formel III darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl- (bzw. Di-p-Toluyl-)D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinyl aminopropane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere B-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten ß-Rezeptorenblockern, z.B. dem Handelsprodukt l-(l-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (Propranolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung.
Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R4 und R5 jeweils eine Methylgruppe darstellen (substituierte l-Phenoxy-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanole).
Unter den bevorzugten Bedeutungen für R1 sind die ungesättigten Substituenten wie Alkenyl (z.B. Allyl), Alkinyl (z.B.
Äthinyl, Propinyl), Alkenyloxy (z.B. Allyloxy), Alkinyloxy (z.B. Propargyloxy) oder Cyan besonders hervorzuheben, insbesondere dann, wenn sie in 2-Stellung. zur Propanolamin-Seitenkette stehen. R2 kann in diesem Falle vorzugsweise Wasserstoff, ferner auch niederes Alkyl (z.B. Methyl) - vorzugsweise in 5-Stellung zur Propanolamin-Seitenkette -bedeuten, während R3 in der Regel Wasserstoff bedeutet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe wird gebildet von solchen Substanzen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 einen Hydroxyalkyl- insbesondere den Hydroxymethylrest; ferner einen Amino- oder Acylamino-, insbesondere Acetylaminorest bedeuten, wobei R2 und R3 im ersten Fall Wasserstoff, im zweiten Fall Wasserstoff oder auch Halogen bzw. niederes Alkyl bedeuten können. Wichtige Einzelverbindungen sind insbesondere das l-(2-Cyano-phenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3 amino-2)-2-propanol und das 1-( 2-Äthinylphenoxy)-3-( 2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol, ferner das 1-(3,5-flibrom-4-aminophenoxy)-3-( 2-methylbutinyl-3-amino-2- ) -2-propanol, das l-( 2-Hydroxymethylphenoxy) -3- ( 2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol und das l-( 4-Acetamidophenoxy)-3-( 2-methylbutinyl-3-amino-2- )-2-propanol bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Substanzen liegt bei 1-300 mg, vorzugsweise 5-100 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in die üblichen galeniechen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfastoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Mllchzucker,.Sprengsitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulope, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können such aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragee durch Uberziehen von analog den Tabletten hergeetellten Kernen mit ütlicherweise in DragéedberzUgen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schtlack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffekte oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.
Desgleichen kann auch die Dragéehüll zur Erzielung eines Depoteffekte aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfeetoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungnmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirketoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen laseen sich beispielsweise durch Vermischen der daftir vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit Ublichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirkeamen Stoffen wie z.B. Coronardilatatoren, Sympathicomimetica, Herzglykosiden oder Tranquilizern geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 l-a-NaphthoxY-3-(3-äthylpentinyl-4-amino-3)-2-propanol HOl (nach Verfahren a) 10 g (0,05 Mol) l-a-Naphthoxy-2,3-epoxypropan werden in 80 ml Äthanol gelöst, 5,55 g (0;05 Mol) 3-Äthylpentin-4-amin-3 zugegeben und zwei Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird nach Abkühlen abdestilliert, der Rückstand in Äther gelöst und mit alkoholischer HC1 angesäuert. Die kristallisierende Verbindung wird isoliert und aus einem Gemisch aus Acetonitril und Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 9,5 g, Fp: 195 - 19600.
Beispiel 2 l-m-Tolyloxy-3-(2-methylbutin.yl-5-amino-2)-propanol HC1 (nach Verfahren a) 8,2 g (0,05 Mol) l-m-Tolyloxy-2,3-epoxypropan werden in 90 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 6,25 g (0,075 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
Die kristalline Base wird in Acetonitril gelöst, alkoholische HC1 zugegeben und durch Ätherzugabe die Kristallisation in Gang gesetzt. Es werden 6,5 g farblose Kristalle gewonnen, die chromatographisch rein sind.
Fp.: 139 - 14100.
Beispiel 3 1-(2-Allylphenox.v)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-Propan oxalat (nach Verfahren a) 9,5 g (0,05 Mol) 1-(2-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 60 ml Methanol gelöst, 8,3 g (0,1 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der basische Rückstand in Aceton gelöst und eine Lösung von 6 g Oxalsäure in Aceton zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Oxalat wird nochmals aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 4,7 g, Fp: 114 - 14600.
Beispiel 4 1-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HOl (nach Verfahren a) 17,5 g (0,1 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 130 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 16,6 g (0,2 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 zwei Stunden zum Sieden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand mit HC1 angesäuert und ausgeschüttelt. Nach Absaugen unlöslicher Anteile wird das Filtrat mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Chloroform gelöst und die organische Phase nach Abtrennen über Na2S04 getrocknet. Nach Filtration wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die Base wird in Acetonitril gelöst und mit alkoholischer HC1 angesäuert. Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus.
Ausbeute: 13,9 g (im Dünnschicht-Chromatogramm einheitliche Substan Fp: 169 - 171°C.
Beispiel 5 1-(2-Cyanophenox.Y)-3-(1-äthinylcyclohexylamino)-2-propanol HOl (nach Verfahren a) 9 g (o,os Mol) l-Äthinylcyclohexylamin werden zusammen mit 8,7 g (0,05 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan in 100 ml Äthanol gelöst und unter Rückfluß zwei Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester gelöst und mit verdünnter HC1 ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester unter Zugabe von Ligroin umkristallisiert. Die farblose kristalline Base wird in Alkohol gelöst, alkoholische HC1 zugegeben und das Hydrochlorid durch Zutropfen von Äther zur Kristallisation gebracht. Nach Abtrennung wird das Salz nochmals aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute 6,4 g, Fp: 176 - l770C.
In Analogie zu den Beispiel 1 bis 5 wurden nachfolgende Verbindungen der Formel I nach Verfahren a), d.h. durch Reaktion des entsprechenden substituierten l-Phenoxy-2,3-epoxypropans gemäß Formel II mit dem entsprechenden Amin gemäß Formel III in Äthanol, hergestellt: R1 R2 R3 R4 R5 Fp des HClnicht anders angegeben 2-CN H H C2H5 C2H5 170-171° 3-CH3 H H C2H5 C2H5 143-145° 2-O-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 112-113° 2-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 128-129° 2,3-CH=CH-CH=CH- H CH3 CH3 159-161° 2-0-CH2-CH=CH2 H H CH3 CH3 100-103° 3-CH3 H H -(CH2)5- 159-160° 2-CH2-CH=CH2 H H -(CH2)5- 120-22° 2-Br H H CH3 CH3 138-139° 4-CN H H CH3 CH3 194-196° 4-NO2 H H CH3 CH3 183-184° 4-CH2OH H H CH3 CH3 108-110° (Base) 2-OCH3 H H CH3 CH3 161-163° 4-COOCH3 H H CH3 CH3 127-129° 3,4-(CH2)3- H CH3 CH3 139-140° 4-tert.C4H9 H H CH3 CH3 146-147° 2-isoC3H7 H H CH3 CH3 157-158° 2-C#CH H H CH3 CH3 165-167° 4-NH-CO-NHCH3 H H CH3 CH3 107-109° (Base) R1 R2 R3 R4 R5 Fp des HClnicht anders angegeben 4-COOH H H CH3 CH3 159-162° 4-NH-COCH3 H H CH3 CH3 137-138° (Base) 2-CH2OH H H CH3 CH3 150-152° (Oxalat) 2-C6H11 H H CH3 CH3 150-152° 2-C1 4-C1 H CH3 CH3 170-171° 3-Cl H H CH3 CH3 142-144° 2-CONH2 H H CH3 CH3 230-233° 2-CN 4-Cl H CH3 CH3 176-177° 3-Br 4-NH2 6-Br CH3 CH3 183-185° (Dihydrochlorid) 2-C#C-CH3 H H CH3 CH3 164-166° 3,4-O-(CH2)-O- H CH3 CH3 175-176° 4-CO-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4-OH H H CH3 CH3 2-C6H5 H H CH3 CH3 157-158° 2-Cl H H CH3 CH3 150-151° Beispiel 6 1-(2-Allyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino2-)-2-propanol ROl (nach Verfahren b) Zu 6,42 g (0,025 Mol) l-(2-Allyloxyphenoxy)-3-brom-2-propano4 und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfasäure werden bei 20 bis 250C 2,4 g (0,025 Mol) Tetrahydropyran langsam zugetropft. Danach wird 30 Minuten auf 4000 erwärmt, in 40 ml Benzol gelöst und 5 g (0,06 Mol) 2-Methylbutin-3-amin-2 zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure 15 Minuten auf 800C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die organische Phase mit MgS04 getrocknet und nach Filtration der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, ätherische HC1 zugegeben und das kristalline Hydrochlorid noch zweimal umkristallisiert.
Fp: 99 - 102°C.
Beispiel 7 l-(4-Nitrophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2 )-proanol HOl (nach Verfahren c) 2,7 g (ca. 0,008 Mol) 1-(4-Nitrophenoxy)-3-(N-acetyl-2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol werden in 25 ml Äthanol mit 1 g KOH zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein viskoser Rückstand, der mit verdünnter HC1 digeriert wird. Nach Ausschütteln mit Chloroform wird die wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gemacht und das ausfallende Amin in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen über NaSO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g, Fp: 125 . 1270 (Base). Mischschmelzpunkt mit nach Verfahren a gewonnener Substanz: 126 - 12700.
Beispiel 8 1-(2-Cyanophenox.y)-3-(2-methylbutin-3-amin-2)-2-propanol HC1 (nach Verfahren d) 2,84 g (0,01 Mol) 3-(2-Methylbutin-3-yl-2)-5-(2-cyanophenoxymethyl)-oxazalidin-2-on werden in 20 ml Äthanol nach Zugabe von 3 g KOH in 6 ml H20 drei Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit H20 digeriert und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird dann mit verdünnter HC1 ausgeschüttelt und die abgetrennte wäßrige Phase mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallende Base wird in Chloroform aufgenommen, die organische Phase mit H20 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird CHC13 abdestilliert und der Rückstand aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,3 g, Fp: 84 - 860 (Base). Mischschmelzpunkt mit identischer Substanz: 83 - 850C.
Beispiel 9 1-(4-Aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol RC1 (nach Verfahren e) Eine Mischung von 8,1 g Zinn-II-chlorid in 20 ml conc. HCl wird auf 60°C erhitzt und portionsweise 2,62 g (0,01 Mol) 1-(4-Nitrophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol eingetragen, so daß die Temperatur 65 0C nicht übersteigt.
Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 Minuten gerührt und nach Abkühlung mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden mit Chloroform ausgeschüttelt, die Ohloroformlösung mit H20 gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des CHCl3 verbleibt ein fester Rückstand, der aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 1,4 g, Fp: 122 - 1230 (Base).
Beispiel 10 1-(2-Cyano-4-chlorphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol . HC1 (nach Verfahren f) 3,87 g (0,015 Mol) l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol werden in 25 ml conc. HC1 eingetragen und auf 450C erwärmt. Unter Kühlung werden 1,7 g (0,015 Mol) 30 kiges H202 so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 650C steigt. Nachdem der Ansatz noch 30 Minuten nachgerührt hat, wird die breiige Kristalimasse abgesaugt und mit H20 gewaschen. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,95g, Schmelzpunkt: 176 - 177°C.
Beispiel 11 1-(2-CyanoPhenoxy)-3-(2-methylbutin.yl-3-amino-2)-2-propan HCl (nach Verfahren g) 0,697 g (0,002 Mol) 1-(2-Bromphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol-hydrochlorid werden mit 0,376 (0,0042 Mol) Cu(I)CN und 0,4 g Dimethylformamid vermischt und zwei Stunden auf 190°C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit H2O digeriert und mit NaOH alkalisch gestellt. Die basischen Anteile werden in CHC13 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die so gewonnene reine Base wird in Acetonitril gelöst und mit alkoholischer HC1 angesäuert. Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus.
Fp: 168 - 171°C.
Beispiel 12 1-(4-Hydroxycarbonylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol # HCl (nach Verfahren e) 5 g 1-(4-Äthoxycarbonylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2) 2-propanol-hydrochlorid werden in 30 ml conc. HCl zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird die durch Hydrolyse entstandene kristalline Masse abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther zweimal umkristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g, Fp: 159 - 16200.
Beispiel 13 1-(3,5-Dibrom-4-aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-Propanol # 2 EC1 (nach Verfahren f) 4,96 g (0,02 Mol) 1-(4-Aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl)-3-amino-2) 2-propanol werden in eine Mischung von 30 ml HBr (65 %ig) und 10 ml H20 eingetragen und auf 4500 erwärmt. Unter Rühren und Ktihlen werden dann 4,54 g (0,04 Mol) H202 30 %ig so eingetropft, daß die Temperatur 650C nicht übersteigt. Nachdem weitere 30 Minuten auf ca. 65°C gehalten wird, wird die kristalline Substanz nach Abkühlung abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Das Hydrochlorid wird dann in Wasser gelöst, NaOH zugegeben, die Base mit CHC13 extrahiert und nach Verdampfen des Lösungsmittels aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert. Die chromatographisch reine Base wird in Äthanol gelöst, alkoholische HC1 zugegeben und das Di-Hydrochlorid durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 3,8 g, Fp: 183 - 18500.
Formulierungsbeispiele 1. Tabletten 1-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HOl 40,0 mg Maisstärke 164,0 mg sek. Calciumphosphat 240,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 445,0 mg Herstellung: Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt unddie Mischung in üblicher Weise granuliert. Das Granulat wird zu Tabletten von 445 mg Gewicht verpreßt, von denen Jede 40 mg Wirkstoff enthält.
Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs können auch die Substanzen 1-(2-Cyanophenoxy)-3-(1-äthinylcyclohexylamino)-2-propanol HOl und 1-(2-Cyano-4-chlorphenoxy)-5-(2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol HC1 in gleicher Menge verwendet werden.
2. Ge1atine-Kaseln Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen: 1-(2-Äthinylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HOl 25,0 mg Maisstärke 175,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt und 200 mg-Portionen der Mischung werden in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
3. Injektionslösung Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HOl 2,5 Teile Natriumsalz der EDTA (Äthylendiamintetraessigsäure 0,2 Teile dest. Wasser ad 100,0 Teile Herstellung: Der Wirkstoff und das ED?A-Salz werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird frei von suspendierten Partik-eln filtriert und in leem-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.
Anstelle des in diesem Beispiel genannten Wirkstoffs kann auch 1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-3-( 2-methylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol . HC1 oder 1-(2-Allylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HOl in gleicher Menge verwendet werden.
4. DePotdraSes Kern: (-)-l-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HC1 25,0 g Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g Stearinsäure 20,0 g Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g 380,0 g Herstellung: Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5 zeigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden.
Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.
5. Tabletten 1-α-Naphthoxy-3-(3-äthylpentinyl-4-amino-3-) 2-propanol #HCl 35,0 g 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,7-dipiperidinopyrimido [5,4-d]-pyrimidin 75,0 g Milchzucker 164,0 g 274,0 g 274,0 g Maisstärke 194,0 g kolloidale Kieselsäure 14,0 g Polyvinylpyrrolidon 6,0 g Magnesiumstearat 2,0 g lösliche Stärke 10,0 g 500,0 g Anstelle des in diesem Beispiel genannten B-adrenolytisch wirksamen Stoffs können auch die Substanzen 1-(2-Allyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol HOl und l-(2-Propargyloxyphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2).
2-propanol . HC1 in gleicher Menge verwendet werden.
Herstellung: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht verpreßt, die je 35 mg des ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.

Claims

Patentansprüche

D Neue Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 0-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 0-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -CH2)x-CN, -(0H2)1-NH2 oder -(CH2)x-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, -COOR6, wobei R6 einen Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen Alkenyloxy-oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 C-Atomen, einen niederen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 0-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NHR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten oder einen ggf. mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy)rest, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht.und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung haben und R4 sowie R5 Methyl bedeuten und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 einen Alkenylrest, einen Alkinylrest,einen Alkenyloxyrest, einen Alkinyloxyrest oder eine Cyanogruppe bedeuten, R2 und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R4 und R5 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

4.Neue Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4 sowie R5 Methyl bedeuten und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

5. Neue Verbindungen nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 einen Allyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Allyloxy-, Propargyloxyrest oder eine Cyanogruppe bedeuten und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

6. Neue Verbindungen nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R1 in 2-Stellung zur Propanolamin-Seitenkette steht und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

7. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Hydroxyalkylgruppe sowie R1 und R2 Wasserstoff bedeuten und R4 sowie R5 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

8. NU Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

9. Neue Verbindungen nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß R4 und R5 Methyl bedeuten und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

10. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, R2 und R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten und R4 und R5 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

11. Neue Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Acetylaminogruppe bedeutet und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

12. Neue Verbindungen nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß R4 sowie R5 Methyl bedeuten und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

13. 1-(2-Cyanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

14. 1-(2-Äthinylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

15. 1-(3, 5-Dibrom-4-aminophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2) 2-propanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

16. 1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

17. 1-(4-Acetamidophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

18. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

19. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs-und/oder Trägerstoffen. hændiung Tac e - 2rttels » Estånzen - der alTgemeinen Formel I bzw. ihrer physiolo sch ver- der träglichen Säureadditionssalze. -Xu 21. Methode zur Behandlung von Hypertonie mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch ver- träglichen Sä g adaitionssalze. Ü 22. Methode ap Ble'andlung und Prophylaxe von Erkr-akungen 22. HeEzkcaiizgeäe Methode » r Bhadlung und Prophylaxe von der H zkranzgefäße mittels Substanzen der allgemeDnaR Fo H bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säure- i t,

2;. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

D4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch?n Zubereitungen nach Anspruch 25, datiurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinden Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen galenischen Hilfs-und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 0-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 oder -(CH2)X-OR, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, -COOR6, wobei R6 einen Alkylrest von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, einen Alkenyloxy-oder Alkinyloxyrest mit 3 bis 6 0-Atomen, einen niederen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminorest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 0-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NHR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocycles wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten oder einen ggf. mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy)rest, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 0-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 0-Atomen, eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3,4-Methylendioxygruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine der ganzen Zahlen 4 bis 6 steht. und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 wie in Formel I definiert sind und Z die Gruppe oder -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogen) bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH 2-CR4R5 -C=CH III in der R4 und R5 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man b) in einer Verbindung der allgemeinen Forml in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und G eine leicht hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder'daß man c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und Sch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Gruppe Sch durch Wasserstoff ersetzt, oder daß man d) ein Oxazolidin-Derivat der allgemeinen Formel in der R1 bis R5 wie in Formel I definiert sind und X eine -CO-, -CH2- oder -CH niederalkyl-Gruppe bedeuten, hydrolysiert, oder daß man e) eine Verbindung der Formel in der R2 bis R5 wie in Formel I definiert sind und A eine in R1 überführbare Gruppe bedeutet oder eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R3 bis R5 wie in Formel I definiert sind und B eine in R2 überführbare Gruppe bedeutet, durch Umwandlung von A in R1 bzw. B in R2 in Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oder daß man f) in eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie in Formel I definiert sind und Ar eine Rest mit der Teilformel (worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben-) bedeutet, ein Halogenatom einführt, oder daß man g) in eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R4 und R5 wie in Formel I definiert sind und M einen Rest mit der Teilformel (worin R1, R2 und R3 wie in Formel I definiert sind und C eine Aminogruppe oder Halogen bedeutet,- den Rest C gegen eine Cyanogruppe austauscht.

2 26. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.

27. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit geeigneten Hilfssäuren in ihre diastereomeren Salze überführt und letztere durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.